Lutetium (177Lu) chloride Billev
Prekursor radiofarmaceutyku, roztwór
Podmiot odpowiedzialny: Billev pharma aps
Lutetium (177Lu) chloride Billev
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Jeden ml roztworu zawiera 51,8 GBq lutetu chlorku (177Lu) w czasie aktywności referencyjnej (ART), odpowiadających 12,6 mikrogramom lutetu (177Lu) (w postaci chlorku).
Czas ART został zdefiniowany jako koniec produkcji. Minimalna aktywność swoista wynosi 3 000 GBq/mg lutetu (177Lu) w czasie ART.
Każda fiolka o objętości 5 ml zawiera objętość od 0,1 do 4 ml, odpowiadającą aktywności od 5,2 do 207,2 GBq w czasie ART.
Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera objętość od 0,1 ml do 8 ml odpowiadającą aktywności od 5,2 to 414,4 GBq w czasie ART.
Aktywność w dniu i godzinie zleconej przez klienta, oznaczona jako CAL (kalibracja), jest określona przez czas, jaki upłynął od czasu ART i okres półtrwania lutetu (177Lu).
Okres półtrwania lutetu (177Lu) wynosi 6,7 dnia. Lutet (177Lu) bez dodanego nośnika (n.c.a.) jest wytwarzany poprzez napromienianie neutronami wzbogaconego iterbu (176Yb). Lutet (177Lu) rozpada się poprzez emisję promieniowania β-minus do stabilnego hafnu (177Hf), przy czym najbardziej obfite promieniowanie β-minus (79,3%) ma maksymalną energię wynoszącą 497 keV. Emitowana jest również niska energia promieniowania gamma, na przykład przy 113 keV (6,2%) i 208 keV (11%).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Prekursor radiofarmaceutyku, roztwór.
Przejrzysty, bezbarwny roztwór.
Produkt leczniczy Lutetium (177Lu) chloride Billev jest prekursorem radiofarmaceutyku i z tego względu nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów. Przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w celu radioznakowania produktów leczniczych (molekuł nośnikowych), specjalnie opracowanych i dopuszczonych do stosowania w celu znakowania chlorkiem lutetu (177Lu).
Produkt leczniczy Lutetium (177Lu) chloride Billev może być stosowany wyłącznie przez fachowy personel medyczny posiadających doświadczenie w zakresie radioznakowania in vitro.
Dawkowanie
Ilość produktu leczniczego Lutetium (177Lu) chloride Billev niezbędnego do radioznakowania oraz dawka produktu leczniczego radioznakowanego lutetem (177Lu) podawanego następnie pacjentowi zależą od rodzaju radioznakowanego produktu leczniczego oraz zamierzonego sposobu jego użycia.
Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.
Dzieci i młodzież Szczegółowe informacje na temat stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) u dzieci i młodzieży dostępne są w charakterystyce produktu leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Lutetium (177Lu) chloride Billev przeznaczony jest do radioznakowania in vitro produktów leczniczych, które są następnie podawane pacjentom określoną drogą podania.
Produktu leczniczego Lutetium (177Lu) chloride Billev nie należy podawać bezpośrednio pacjentowi.
Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Stwierdzona lub podejrzewana ciąża, lub jeśli ciąży nie można wykluczyć (patrz punkt 4.6).
Informacje na temat przeciwwskazań do stosowania poszczególnych produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Lutetium (177Lu) chloride Billev dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.
Indywidualne uzasadnienie korzyści do ryzyka
W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione możliwą korzyścią. Podawana aktywność powinna być w każdym przypadku możliwie najniższa ale jednocześnie wystarczająca do uzyskania wymaganego efektu terapeutycznego.
Produkt leczniczy Lutetium (177Lu) chloride Billev nie jest przeznaczony do bezpośredniego podania pacjentowi, lecz powinien być używany do celów radioznakowania molekuł nośnikowych, takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty.
Zaburzenia czynności nerek i zaburzenia hematologiczne
W tych populacjach pacjentów należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, gdyż możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Zaleca się przeprowadzenie indywidualnych pomiarów dozymetrycznych promieniowania dla poszczególnych narządów, które mogą nie być docelowymi narządami poddawanymi leczeniu.
Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka Przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML) zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych izotopem lutetu (177Lu) w leczeniu guzów neuroendokrynnych (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę, rozważając stosunek korzyści i ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z możliwymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza ekspozycja na chemioterapeutyki (takie jak produkty alkilujące).
Mielosupresja Niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia i rzadziej neutropenia mogą wystąpić podczas terapii radioligandami znakowanymi lutetem (177Lu). Większość działań niepożądanych jest łagodna i przemijająca, ale w niektórych przypadkach pacjenci wymagali transfuzji krwi i płytek krwi. U niektórych pacjentów może to dotyczyć więcej niż jednej linii komórek i opisywano pancytopenię wymagającą przerwania leczenia. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać morfologię krwi i monitorować ją regularnie podczas leczenia.
Napromienianie nerek Radioznakowane analogi somatostatyny są usuwane przez nerki. Nefropatię spowodowaną promieniowaniem zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny w leczeniu guzów neuroendokrynnych z użyciem innych radioizotopów. Czynność nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia oraz należy rozważyć zastosowanie ochrony nerek, zgodnie z wytycznymi klinicznymi.
Hepatotoksyczność
Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz w piśmiennictwie zgłaszano przypadki hepatotoksyczności u pacjentów z przerzutami do wątroby poddawanych terapii guzów neuroendokrynnych z użyciem radionuklidów znakowanymi lutetem (177Lu) celowanych na receptory peptydowe. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiły ww. reakcje, konieczne może być zmniejszenie dawki.
Zespoły uwalniania hormonów
Odnotowano przypadki przełomu rakowiaka i innych zespołów związanych z uwalnianiem hormonów z guzów neuroendokrynnych hormonalnie czynnych po zastosowaniu terapii z użyciem radionuklidów znakowanymi lutetem (177Lu) celowanych na receptory peptydowe, które mogą być związane z napromienianiem komórek guza. Zgłoszone działania niepożądane obejmują nagłe zaczerwienienie twarzy i biegunkę związane z niedociśnieniem. W niektórych przypadkach (np. u pacjentów z niedostateczną farmakologiczną kontrolą działań niepożądanych) należy rozważyć obserwację pacjentów podczas dobowej hospitalizacji. W przypadku kryzysów hormonalnych leczenie może obejmować: podanie dożylne dużej dawki analogów somatostatyny, podanie dożylne płynów, podanie kortykosteroidów i skorygowanie zaburzeń elektrolitowych u pacjentów, u których występuje biegunka i (lub) wymioty.
Zespół rozpadu guza (TLS)
Zespół rozpadu guza (TLS) zgłaszano po terapii radioligandami znakowanymi lutetem (177Lu). Pacjenci z niewydolnością nerek w wywiadzie oraz z nowotworem o dużej masie mogą być narażeni na większe ryzyko i powinni być leczeni przy zachowaniu większej ostrożności. Czynność nerek, a także równowagę elektrolitową należy ocenić podczas wizyty wstępnej oraz w trakcie leczenia.
Wynaczynienie
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wynaczynienia ligandów znakowanych lutetem (177Lu). W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję produktu leczniczego oraz niezwłocznie poinformować o tym lekarza medycyny nuklearnej oraz radiofarmaceutę. Postępowanie powinno być zgodne z lokalnymi protokołami.
Ochrona radiologiczna
Oszacowanie emisji z punktów źródłowych pokazuje, że średnia moc dawki 20 godzin po podaniu dawki 7,3 GBq radiofarmaceutyku znakowanego produktem leczniczym Lutetium (177Lu) chloride Billev (radioaktywność resztkowa 1,5 GBq), na jaką narażona jest osoba znajdująca się w odległości 1 metra od środka ciała pacjenta o promieniu brzusznym wynoszącym 15 cm, to 3,5 µSv/godzinę. Dwukrotne zwiększenie odległości od pacjenta do 2 metrów zmniejsza moc dawki czterokrotnie, do wartości 0,9 µSv/godzinę. Ta sama dawka u pacjenta z promieniem brzusznym wynoszącym 25 cm daje moc dawki rzędu 2,6 µSv/godzinę przy odległości 1 m. Próg uznany ogólnie za dopuszczalny przy wypisie ze szpitala leczonego pacjenta wynosi 20 µSv/godzinę.
W większości krajów limit ekspozycji dla personelu szpitala ustalono na tym samym poziomie jak dla ogółu społeczeństwa i wynosi on 1 mSv/rok. Przy założeniu średniej aktywności dawki na poziomie 3,5 µSv/godzinę pozwoliłoby to personelowi szpitala pracować około 300 godzin/rok w bliskim otoczeniu pacjentów leczonych radiofarmaceutykami znakowanymi produktem leczniczym Lutetium (177Lu) chloride Billev bez stosowania środków ochrony indywidualnej przeciw promieniowaniu. Naturalnie oczekuje się, że personel zakładu medycyny nuklearnej będzie stosował standardowe środki ochrony radiologicznej. Wszelkie inne osoby przebywające w bliskim otoczeniu leczonego pacjenta należy poinformować o możliwych metodach zmniejszenia ekspozycji na promieniowanie emitowane przez pacjenta.
Szczególne ostrzeżenia
Informacje o specjalnych ostrzeżeniach i szczególnych środkach ostrożności dotyczących stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) dostępne są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.
Informacje na temat środków ostrożności dla krewnych, opiekunów oraz personelu szpitala zamieszczono w punkcie 6.6.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji chlorku lutetu (177Lu) z innymi produktami leczniczymi.
Informacje dotyczące interakcji w związku z użyciem produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.
Kobiety w okresie rozrodczym
Jeśli zachodzi potrzeba podania produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) kobiecie w wieku rozrodczym, konieczne jest ustalenie, czy nie jest ona w ciąży. Jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka w przewidywanym terminie, należy uznać, że jest ona w ciąży do chwili, gdy ciąża nie zostanie wykluczona. W razie wątpliwości dotyczących możliwej ciąży (jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce alternatywne metody terapii, bez użycia promieniowania jonizujacgo (jeśli takieistnieją). Ciążę należy wykluczyć za pomocą odpowiedniego, zatwierdzonego testu przed podaniem produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu).
Ciąża
Ze względu na zagrożenie dla płodu związane z ekspozycją na promieniowanie jonizujące stosowanie produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) jest przeciwwskazane w przypadku stwierdzenia podejrzenia ciąży, lub jeśli ciąży nie wykluczono (patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią
Przed podaniem preparatów radiofarmaceutycznych matce karmiącej piersią należy rozważyć ewentualne odroczenie podania radiofarmaceutyku do chwili zakończenia karmienia piersią oraz wybór najkorzystniejszego preparatu radiofarmaceutycznego pod względem przenikania aktywności do mleka. Jeśli podanie produktu leczniczego uznano za konieczne, należy zaprzestać karmienia piersią i odrzucić cały ściągnięty pokarm.
Płodność
Wpływ chlorku lutetu (177Lu) na płodność samców i samic nie był badany na zwierzętach. Niskie narażenie można było wykazać dla męskich i żeńskich narządów płciowych. Nie można wykluczyć, że produkty lecznicze znakowane lutetem (177Lu) mają szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na uszkodzenia w procesie spermatogenezy w męskich jądrach ani na uszkodzenia genetyczne w jądrach lub jajnikach.
Dalsze informacje dotyczące stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) w odniesieniu do płodności przedstawiono w Charakterystyce Produktu Leczniczego danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.
Informacje dotyczące wpływu produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane występujące w wyniku podania znakowanego lutetem (177Lu) produktu leczniczego przygotowanego w drodze radioznakowania produktem leczniczym Lutetium (177Lu) chloride Billev są zależne od zastosowanego produktu leczniczego. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.
Narażenie na promieniowanie jonizujące jest powiązane z ryzykiem wywołania chorób nowotworowych i wad wrodzonych.
Dawka promieniowania pochłonięta w wyniku ekspozycji terapeutycznej może powodować częstsze występowanie raka oraz mutacji. W każdym przypadku należy ocenić ryzyko stosowania produktu leczniczego, czyli czy zagrożenie wynikające z napromieniowania jest mniejsze niż ryzyko wynikające z samej choroby.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane podzielono na grupy zgodnie z konwencją częstości występowania według MedDRA: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1. Zestawienie działań niepożądanych
| Klasyfikacja MedDRA | ||||
|---|---|---|---|---|
| Klasyfikacja | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Nieznana |
| układów i narządów | ||||
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | Oporna na leczenie cytopenia z dysplazją wieloliniową (zespołem mielodysplastycz | Ostra białaczka szpikowa (patrz punkt 4.4) |
| nym) (patrz punkt 4.4) | |||
|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość Trombocytopenia Leukopenia Limfopenia | Neutropenia | Pancytopenia |
| Zaburzenia endokrynologicz ne | Przełom rakowiaka | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Zespół rozpadu guza | ||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności tómioty | Suchość w ustach | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie |
Opis wybranych działań niepożądanych
Suchość w jamie ustnej Wśród pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami otrzymujących radioligandy znakowane lutetem (177Lu) celowane na specyficzny antygen błony gruczołu krokowego (PSMA) zgłaszano suchość w jamie ustnej, która była przemijająca.
Łysienie Wśród pacjentów otrzymujących terapię z użyciem radionuklidów znakowanych lutetem (177Lu) celowanych na receptory peptydowe w leczeniu guzów neuroendokrynnych obserwowano łysienie, opisywane jako łagodne i przemijające.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Obecność wolnego chlorku lutetu (177Lu) w organizmie w wyniku nieumyślnego podania produktu leczniczego Lutetium (177Lu) chloride Billev prowadzi do nasilonego działania toksycznego na szpik kostny i uszkodzenia hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego w przypadku nieumyślnego podania produktu leczniczego Lutetium (177Lu) chloride Billev radiotoksyczność w organizmie pacjenta musi zostać zmniejszona przez natychmiastowe podanie (tj. w ciągu 1 godz.) substancji chelatujących, takich jak sole wapniowo-sodowe Ca-DTPA lub Ca-EDTA, w celu przyśpieszenia eliminacji radionuklidu z organizmu.
Placówki medyczne stosujące produkt leczniczy Lutetium (177Lu) chloride Billev do znakowania molekuł nośnikowych dla celów terapeutycznych muszą dysponować następującymi substancjami:
- Ca-DTPA (dietylenodiaminooctan trisodu wapnia) lub
- Ca-EDTA (etylenodiaminooctan disodu wapnia).
Powyższe produkty chelatujące eliminują radiotoksyczność lutetu (177Lu) poprzez wymianę jonów wapnia w kompleksie na jony lutetu (177Lu). Dzięki zdolności do tworzenia rozpuszczalnych w wodzie kompleksów z ligandami chelatującymi (DTPA, EDTA) kompleksy lutetu (177Lu) są szybko usuwane przez nerki.
Jeden gram substancji chelatującej należy podać w postaci powolnego, trwającego 3–4 minuty dożylnego wstrzyknięcia lub wlewu (1 g na 100–250 ml roztworu glukozy lub 9 mg/ml [0,9 %] roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań).
Skuteczność chelatowania jest największa bezpośrednio po podaniu lub w ciągu jednej godziny od podania, kiedy radionuklid ciągle jeszcze krąży lub dostępny jest w płynach tkankowych i osoczu. Nawet po upływie więcej niż 1 godziny od ekspozycji nie należy rezygnować z podania czynnika chelatującego, który jednak będzie miał ograniczoną skuteczność. Dożylne podawanie znakowanego produktu leczniczego nie powinno trwać dłużej niż 2 godziny.
Należy zawsze monitorować parametry krwi pacjenta i natychmiast podjąć stosowne działania w przypadku wystąpienia objawów radiotoksyczności.
Toksyczność wolnego lutetu (177Lu) z powodu jego uwalniania się in vivo ze znakowanych produktów leczniczych do organizmu w trakcie terapii może zostać zmniejszona poprzez podanie czynników chelatujących.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: inne terapeutyczne preparaty radiofarmaceutyczne, kod ATC: V10X
Właściwości farmakodynamiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Lutetium (177Lu) chloride Billev przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego poddanego radioznakowaniu. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.
Lutet (177Lu) emituje cząstki β minus o średniej maksymalnej energii (0,498 MeV) przy maksymalnej penetracji tkanki na głębokość około 2 mm. Lutet (177Lu) emituje również niskoenergetyczne promieniowanie γ, które umożliwia scyntygrafię, badania biodystrybucji i dozymetrii z użyciem tych samych produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lutetium (177Lu) chloride Billev we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży na podstawie tego, że określony produkt leczniczy nie niesie ze sobą istotnych korzyści terapeutycznych w stosunku do istniejącego leczenia w przypadku dzieci i młodzieży. Uchylenie obowiązku nie obejmuje jednak zastosowań terapeutycznych produktu leczniczego, gdy jest połączony z molekułą nośnikową (informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży można znaleźć w punkcie 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Lutetium (177Lu) chloride Billev przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego poddanego radioznakowaniu.
Dystrybucja po nieumyślnym dożylnym podaniu chlorku lutetu (177Lu)
Dane z eksperymentów na myszach, szczurach i królikach wskazują, że ponad połowa lutetu (177Lu) trafiającego do krążenia ogólnoustrojowego odkłada się w szkielecie, a tylko niewielkie ilości trafiają do wątroby i nerek. Lutet (177Lu) ma biologiczny okres półtrwania wynoszący od 10 do 40 dni w tkankach miękkich myszy i szczurów, ale ma bardzo długi biologiczny okres półtrwania w szkielecie. Jednak te wartości długiego okresu półtrwania w szkielecie nie mają znaczenia dla chlorku lutetu (177Lu) n.c.a., ponieważ ulega on całkowitemu rozpadowi, z okresem półtrwania wynoszącym 6,7 dnia po podaniu, co zapobiega jego kumulacji z upływem czasu. Po dożylnym wstrzyknięciu chlorku lutetu (177Lu) lutet (177Lu) jest on powoli wydalany głównie z moczem. Obserwuje się również pewną eliminację z kałem.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Właściwości toksykologiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Lutetium (177Lu) chloride Billev przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego poddanego radioznakowaniu.
Toksyczność nieradioaktywnego chlorku lutetu była przedmiotem badań na różnych ssakach i z wykorzystaniem różnych dróg podania. Po podaniu dootrzewnowym wartość LD u myszy 50 wyniosła około 315 mg/kg. U kotów nie obserwowano żadnego wpływu farmakologicznego na czynność układu oddechowego i układu krążenia w przypadku dożylnego podania dawki kumulacyjnej wynoszącej do 10 mg/kg. Wysoka dawka 10 GBq chlorku lutetu (177Lu) zawiera 2,4 µg lutetu, co odpowiada dawce u człowieka wynoszącej 0,034 µg/kg. Ta dawka jest o około 7 rzędów wielkości niższa od wartości LD50 po podaniu dootrzewnowym u myszy i o ponad 5 rzędów wielkości niższa od poziomu NOEL obserwowanego u kotów. Dlatego można wykluczyć toksyczność jonów lutetu w produktach leczniczych znakowanych produktem Lutetium (177Lu) chloride Billev.
6.1 Substancje pomocnicze
Kwas chlorowodorowy, rozcieńczony
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Radioznakowanie produktów leczniczych takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty chlorku lutetu (177Lu) jest bardzo czułe na obecność śladowych zanieczyszczeń metalami.
Stąd bardzo ważne jest, aby wszelkie naczynia szklane, igły do strzykawek itp., używane do sporządzania radioznakowanego produktu leczniczego, zostały uprzednio dokładnie wyczyszczone w celu wyeliminowania możliwości wystąpienia takich śladowych zanieczyszczeń metalami. W celu zminimalizowania śladowych zanieczyszczeń metalami należy używać tylko igieł odpornych na rozcieńczone kwasy (np. innych niż metalowe).
Nie mieszać niniejszego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi innymi niż produkt leczniczy do znakowania, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
6.3 Okres ważności
Do 11 dni od daty produkcji.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda pobrania produktu leczniczego z fiolki lub wstrzyknięcia innej substancji do fiolki nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu leczniczego odpowiada użytkownik.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed promieniowaniem.
Przechowywanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno odbywać się zgodnie z obowiązującymi w danym kraju przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych.
Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka z przezroczystego szkła typu I o pojemności 5 ml lub 10 ml – odpowiednio – w kształcie stożka lub z płaskim dnem, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytym teflonem oraz zabezpieczona aluminiowym uszczelnieniem.
Fiolki znajdują się w ołowianym pojemniku w celu zapewnienia ochrony i są zapakowane w pudełko z polistyrenu i zewnętrzne pudełko tekturowe.
Wielkośći opakowań: 5 ml fiolka: 1, 2 lub 3 fiolki 10 ml fiolka: 1, 2 lub 3 fiolki
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Produkt leczniczy Lutetium (177Lu) chloride Billev nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów.
Ostrzeżenie ogólne
Preparaty radiofarmaceutyczne mogą być odbierane, przygotowywane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w odpowiednich warunkach klinicznych. Odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie preparatów radiofarmaceutycznych regulują rozporządzenia i (lub) odpowiednie pozwolenia wydawane przez właściwe organy. Przygotowanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno odbywać się w sposób odpowiadający zarówno wymaganiom ochrony radiologicznej, jak i tym dotyczącym jakości produktów farmaceutycznych. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności w zakresie aseptyki.
Instrukcja dotycząca sporządzenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12.
Jeżeli w dowolnym momencie sporządzania produktu leczniczego dojdzie do uszkodzenia pojemnika, nie należy stosować produktu.
Produkt leczniczy należy podawać w sposób minimalizujący ryzyko jego zanieczyszczenia oraz narażenia operatorów na promieniowanie. Należy obowiązkowo stosować odpowiednią osłonę.
Wskaźniki dawki powierzchniowej oraz dawka skumulowana zależą od wielu czynników. Pomiary wykonywane w placówce oraz podczas pracy mają krytyczne znaczenie i należy je wykonywać w celu dokładnego określenia i poinformowania o ogólnej dawce promieniowania przyjętego przez personel. Zaleca się, aby fachowy personel medyczny ograniczył czas bliskiego kontaktu z pacjentami, którym wstrzyknięto radiofarmaceutyki znakowane lutetem (177Lu). Do monitorowania pacjentów zaleca się stosowanie systemu monitorów telewizyjnych. Biorąc pod uwagę okres półtrwania lutetu (177Lu), jest to szczególnie zalecane dla uniknięcia skażenia wewnętrznego. Z tego względu w przypadku każdego bezpośredniego kontaktu z radiofarmaceutykiem (fiolką i strzykawką) i pacjentem obowiązkowe jest stosowanie rękawic ochronnych (lateksowych lub nitrylowych) wysokiej jakości. Nie ma konkretnych zaleceń w celu zminimalizowania narażenia na promieniowanie w wyniku wielokrotnego narażenia poza ścisłym przestrzeganiem powyższych zasad.
Podawanie radiofarmaceutyków stwarza ryzyko dla innych osób związane z zewnętrznym promieniowaniem lub skażeniem spowodowanym rozlaniem moczu, wymiocin itp. W związku z tym należy zastosować środki ochrony radiologicznej zgodne z krajowymi przepisami.
Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Billev Pharma ApS Slotsmarken 10
2970 Hørsholm
Dania
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1680/001 EU/1/22/1680/002 EU/1/22/1680/003 EU/1/22/1680/004 EU/1/22/1680/005 EU/1/22/1680/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2022
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
- DOZYMETRIA
Dawka promieniowania pochłonięta przez poszczególne narządy w wyniku dożylnego podania produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) zależy od typu cząsteczki poddanej radioznakowaniu.
Informacje dotyczące dozymetrii radiacyjnej każdego produktu leczniczego po podaniu produktu leczniczego radioznakowanego są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.
Poniższe tabele dozymetryczne umożliwiają ocenę udziału niezwiązanego lutetu (177Lu) w dawce promieniowania przyjętej po podaniu produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) lub w wyniku przypadkowego dożylnego wstrzyknięcia produktu leczniczego Lutetium (177Lu) chloride Billev.
Obliczanie dawki Znormalizowane dawki promieniowania pochłanianego przez narządy docelowe [mGy/MBq] i znormalizowane dawki skuteczne [mSv/MBq]) obliczono w kalkulatorze dawki Olinda/EXM 2 przy użyciu średniej wartości  (średniej między wartościami  uzyskanymi z każdego badania na zwierzętach) dla każdego narządu źródłowego po podaniu 1 000 MBq. Dawki pochłaniane przez dany narząd są podane poniżej dla dorosłego modelu męskiego i żeńskiego, a także dla modelu męskiego i żeńskiego 15-letniego, 10-letniego, 5-letniego, 1-rocznego i noworodka, zgodnie z ICRP 89 (ang. International Commission on Radiological Protection, Międzynarodowa Komisja Ochrony Radiologicznej). Wyniki pokazują, że komórki osteogenne, wątroba, nerki, szpik kostny czerwony i śledziona są ważnymi narządami docelowymi dla biodystrybucji chlorku lutetu (177Lu).
Tabela 2. Szacunkowe znormalizowane dawki promieniowania pochłoniętego przez dany narząd (mSv/MBq) i znormalizowana dawka skuteczna (mSv/MBq) w modelach męskich obliczone przy pomocy kalkulatora dawki 177LuCl3 Olinda/EXM 2
| Narząd docelowy | Dorośli | 15 lat | 10 lat | 5 lat | 1 rok | Noworodek |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Nadnercza | 2,25E-02 | 2,78E-02 | 4,44E-02 | 6,60E-02 | 1,31E-01 | 2,31E-01 |
| Mózg | 1,44E-02 | 7,41E-02 | 2,47E-02 | 3,69E-02 | 5,45E-02 | 1,30E-01 |
| Przełyk | 1,08E-02 | 1,23E-02 | 1,75E-02 | 2,55E-02 | 3,78E-02 | 7,87E-02 |
| Oczy | 1,00E-02 | 1,21E-02 | 1,48E-02 | 2,03E-02 | 2,30E-02 | 4,02E-02 |
| Ściana | ||||||
| pęcherzyka | 1,67E-02 | 1,98E-02 | 3,10E-02 | 4,90E-02 | 9,14E-02 | 2,22E-01 |
| żółciowego | ||||||
| Okrężnica, lewa strona | ||||||
| Jelito cienkie | 1,95E-01 | 2,53E-01 | 5,01E-01 | 7,43E-01 | 9,47E-01 | 2,16E+00 |
| Ściana żołądka | 8,24E-02 | 1,07E-01 | 1,85E-01 | 3,08E-01 | 5,82E-01 | 1,62E+00 |
| Okrężnica, prawa strona | ||||||
| 8,16E-03 | 9,80E-03 | 1,60E-02 | 2,45E-02 | 4,11E-02 | 8,27E-02 | |
| Odbytnica | 6,95E-03 | 8,37E-03 | 1,31E-02 | 1,96E-02 | 3,13E-02 | 5,59E-02 |
| Ściana serca | 3,93E-02 | 5,05E-02 | 8,46E-02 | 1,39E-01 | 2,59E-01 | 7,14E-01 |
| Nerki | 2,91E-01 | 3,78E-01 | 6,57E-01 | 1,10E+00 | 2,08E+00 | 5,86E+00 |
| Wątroba | 3,98E-01 | 5,16E-01 | 8,95E-01 | 1,50E+00 | 2,83E+00 | 7,98E+00 |
| Płuca | 9,22E-02 | 1,20E-01 | 2,06E-01 | 3,42E-01 | 6,47E-01 | 1,79E+00 |
| Trzustka | 2,83E-02 | 3,51E-02 | 5,85E-02 | 9,56E-02 | 1,79E-01 | 4,60E-01 |
| Gruczoł krokowy | 3,95E-03 | 5,24E-03 | 9,57E-03 | 1,21E-02 | 2,32E-02 | 4,01E-02 |
| Gruczoły ślinowe | 6,43E-03 | 7,49E-03 | 9,02E-03 | 1,27E-02 | 1,69E-02 | 3,23E-02 |
| Szpik kostny czerwony | ||||||
| Komórki osteogenne | ||||||
| 4,28E+00 | 5,35E+00 | 8,72E+00 | 1,36E+01 | 2,92E+01 | 7,83E+01 | |
| Śledziona | 2,45E-01 | 3,19E-01 | 5,53E-01 | 9,29E-01 | 1,76E+00 | 9,28E-02 |
| Jądra | 3,40E-03 | 3,99E-03 | 5,59E-03 | 8,02E-03 | 1,41E-02 | 2,87E-02 |
| Grasica | 6,27E-03 | 7,74E-03 | 1,09E-02 | 1,75E-02 | 2,97E-02 | 6,92E-02 |
| Tarczyca | 7,28E-03 | 8,04E-03 | 1,06E-02 | 1,51E-02 | 2,04E-02 | 4,22E-02 |
| Ściana pęcherza moczowego | ||||||
| Reszta organizmu | 1,21E-01 | 1,53E-01 | 2,64E-01 | 4,20E-01 | 7,35E-01 | 1,84E+00 |
| Dawka skuteczna [mSv/MBq] | ||||||
| 1,22E-01 | 1,55E-01 | 2,76E-01 | 4,78E-01 | 1,02E+00 | 2,73E+00 |
9,62E-03 1,20E-02 1,94E-02 2,94E-02 4,99E-02 9,38E-02 2,70E-01 3,38E-01 6,98E-01 1,41E+00 3,44E+00 9,25E+00 3,64E-03 4,78E-03 8,85E-03 1,10E-02 2,11E-02 3,57E-02
Tabela 3. Szacunkowe znormalizowane dawki promieniowania pochłoniętego przez dany narząd i znormalizowana dawka skuteczna (mSv/MBq) w modelach żeńskich obliczone przy pomocy kalkulatora dawki 177LuCl3 Olinda/EXM 2
| Narząd docelowy | Dorośli | 15 lat | 10 lat | 5 lat | 1 rok | Noworodek |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Nadnercza | 2,66E-02 | 2,93E-02 | 4,65E-02 | 7,15E-02 | 1,36E-01 | 2,50E-01 |
| Mózg | 1,59E-02 | 1,71E-02 | 2,47E-02 | 3,72E-02 | 5,49E-02 | 1,31E-01 |
| Piersi | 4,10E-03 | 4,31E-03 | - | - | - | - |
| Przełyk | 1,17E-02 | 1,24E-02 | 1,80E-02 | 2,67E-02 | 4,75E-02 | 1,25E-01 |
| Oczy | 1,06E-02 | 1,11E-02 | 1,48E-02 | 2,04E-02 | 2,30E-02 | 4,04E-02 |
| Ściana pęcherzyka żółciowego | ||||||
| Okrężnica, lewa strona | ||||||
| 9,92E-03 | 1,07E-02 | 1,71E-02 | 2,58E-02 | 4,27E-02 | 9,56E-02 | |
| Jelito cienkie | 2,59E-01 | 2,67E-01 | 5,01E-01 | 7,44E-01 | 9,50E-01 | 2,17E+00 |
| Ściana żołądka | 9,99E-02 | 1,12E-01 | 1,84E-01 | 3,07E-01 | 5,81E-01 | 1,63E+00 |
| Okrężnica, prawa strona | ||||||
| Odbytnica | 7,22E-03 | 7,73E-03 | 1,25E-02 | 1,85E-02 | 2,99E-02 | 5,16E-02 |
| Ściana serca | 4,52E-02 | 5,05E-02 | 8,92E-02 | 1,35E-01 | 2,23E-01 | 6,98E-01 |
| Nerki | 3,53E-01 | 3,99E-01 | 6,58E-01 | 1,10E+00 | 2,08E+00 | 5,87E+00 |
| Wątroba | 4,82E-01 | 5,45E-01 | 8,95E-01 | 1,50E+00 | 2,83E+00 | 7,99E+00 |
| Płuca | 1,11E-01 | 1,25E-01 | 2,05E-01 | 3,42E-01 | 6,46E-01 | 1,79E+00 |
| Jajniki | 7,16E-03 | 7,70E-03 | 1,15E-02 | 1,64E-02 | 2,76E-02 | 5,59E-02 |
| Trzustka | 3,55E-02 | 3,95E-02 | 6,28E-02 | 1,04E-01 | 1,87E-01 | 5,10E-01 |
| Gruczoły ślinowe | 6,51E-03 | 6,66E-03 | 8,99E-03 | 1,26E-02 | 1,67E-02 | 3,23E-02 |
| Szpik kostny czerwony | ||||||
| 3,09E-01 | 3,50E-01 | 6,97E-01 | 1,41E+00 | 3,44E+00 | 9,25E+00 | |
| Komórki osteogenne | ||||||
| Śledziona | 2,98E-01 | 3,37E-01 | 5,54E-01 | 9,32E-01 | 1,76E+00 | 4,96E+00 |
| Grasica | 7,49E-03 | 7,79E-03 | 1,16E-02 | 1,75E-02 | 2,86E-02 | 7,00E-02 |
| Tarczyca | 7,37E-03 | 7,59E-03 | 1,04E-02 | 1,46E-02 | 1,97E-02 | 3,86E-02 |
| Ściana pęcherza moczowego | ||||||
| Macica | 6,00E-03 | 6,43E-03 | 9,67E-03 | 1,42E-02 | 2,38E-02 | 5,36E-02 |
| Reszta organizmu | 1,33E-01 | 1,55E-01 | 2,64E-01 | 4,20E-01 | 7,36E-01 | 1,85E+00 |
| Dawka skuteczna [mSv/MBq] |
1,34E-02 1,45E-02 2,28E-02 3,31E-02 6,25E-02 1,21E-01 8,06E-03 8,68E-03 1,41E-02 2,28E-02 4,30E-02 9,95E-02 3,79E+00 5,17E+00 8,72E+00 1,36E+01 2,92E+01 7,83E+01 4,40E-03 4,59E-03 8,53E-03 1,04E-02 2,02E-02 3,30E-02 1,32E-01 1,58E-01 2,76E-01 4,78E-01 1,02E+00 2,78E+00
- INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PRODUKTÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH
Przed użyciem produktu leczniczego należy sprawdzić opakowanie oraz poziom radioaktywności. Aktywność można zmierzyć za pomocą komory jonizacyjnej.
Lutet (177Lu) jest źródłem promieniowania beta (-) oraz gamma. Pomiary aktywności przy użyciu komory jonizacyjnej są bardzo wrażliwe na czynniki geometryczne, dlatego powinny być wykonywane wyłącznie w odpowiednio zwalidowanych warunkach geometrycznych.
Należy zachować ogólne środki ostrożności dotyczące sterylności i radioaktywności.
Produkt leczniczy należy pobrać z fiolki w warunkach aseptycznych. Fiolki można otwierać dopiero po uprzednim zdezynfekowaniu korka. Roztwór należy pobrać z fiolki przez korek przy użyciu jednodawkowej strzykawki pokrytej odpowiednią osłoną ochronną i sterylnej igły jednorazowego użytku, bądź za pomocą zarejestrowanego automatycznego systemu podawania.
W przypadku uszkodzenia fiolki nie należy stosować produktu leczniczego.
Środek kompleksujący i inne odczynniki należy dodać do fiolki z chlorkiem lutetu (177Lu). Wolny lutet (177Lu) jest wychwytywany i gromadzony w kościach. Może to skutkować rozwojem kostniakomięsaków. Przed dożylnym podaniem koniugatów znakowanych lutetem (177Lu) zaleca się dodanie środka wiążącego, np. DTPA, aby utworzył on kompleks z potencjalnie występującym wolnym lutetem (177Lu) umożliwiający szybkie wydalenie lutetu (177Lu) przez nerki.
Należy zapewnić odpowiednią kontrolę czystości radiochemicznej gotowych do użycia preparatów radiofarmaceutycznych uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Lutetium (177Lu) chloride Billev. Graniczne poziomy zanieczyszczeń radiochemicznych należy ustalić, uwzględniając radiotoksyczny potencjał lutetu (177Lu). W konsekwencji należy zminimalizować ilość wolnego, niezwiązanego lutetu (177Lu).
Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.