Luxturna

2.1 Opis ogólny

Woretygen neparwowek jest wektorem transferu genów, który wykorzystuje kapsyd wirusa zależnego od adenowirusów o serotypie 2 (AAV2), jako nośnik cDNA ludzkiego białka nabłonka barwnikowego siatkówki o masie 65 kDa (hRPE65) do siatkówki. Woretygen neparwowek jest otrzymywany z AAV2 typu dzikiego z zastosowaniem technik rekombinacji DNA.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każdy ml koncentratu zawiera 5 × 1012 genomów wektora (vg).

Każda fiolka produktu leczniczego Luxturna zawiera 0,5 ml ekstrahowalnego koncentratu (co odpowiada 2,5 × 1012 genomów wektora), który wymaga rozcieńczenia w proporcji 1:10 przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Po rozcieńczeniu 0,3 ml koncentratu przy użyciu 2,7 ml rozpuszczalnika, każdy ml zawiera 5 × 1011 genomów wektora. Każda dawka 0,3 ml produktu leczniczego Luxturna zawiera 1,5 × 1011 genomów wektora.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Po rozmrożeniu, zarówno koncentrat jak i rozpuszczalnik są przezroczystymi, bezbarwnymi płynami, których pH wynosi 7,3.

Produkt leczniczy Luxturna jest wskazany w leczeniu dorosłych oraz dzieci i młodzieży z utratą wzroku z powodu dziedzicznej dystrofii siatkówki spowodowanej przez potwierdzone bialleliczne mutacje genu RPE65 oraz u których zachowała się wystarczająca liczba żywych komórek siatkówki.

Leczenie powinno być rozpoczynane i podawane przez chirurga witreoretinalnego z doświadczeniem w przeprowadzaniu zabiegów chirurgicznych w obrębie plamki.

Dawkowanie

Pacjenci otrzymają pojedynczą dawkę 1,5 × 1011 genomów wektora woretygen neparwowek do każdego oka. Każda dawka o całkowitej objętości 0,3 ml zostanie podana do przestrzeni podsiatkówkowej. Procedura podania dawki do każdego oka jest wykonywana w różne dni w krótkim odstępie czasu, nie krótszym niż 6 dni.

Schemat leczenia immunomodulującego Przed rozpoczęciem stosowania schematu leczenia immunomodulującego i przed podaniem woretygenu neparwowek, należy sprawdzić stan pacjenta pod kątem czynnych chorób zakaźnych wszelkiego rodzaju, a w przypadku wykrycia takiego zakażenia rozpoczęcie leczenia musi zostać odłożone do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

Zaleca się, aby 3 dni przed podaniem woretygenu neparwowek do pierwszego oka rozpocząć leczenie immunomodulujące według schematu przedstawionego poniżej (tabela 1). Rozpoczęcie leczenia immunomodulującego dla drugiego oka powinno przebiegać według tego samego schematu i powinno nastąpić po zakończeniu leczenia immunomodulującego pierwszego oka.

Tabela 1 Schemat leczenia immunomodulującego w okresie przed- i pooperacyjnym do każdego oka

Okres przedoperacyjny	3 dni przed podaniem produktu leczniczego Luxturna	Prednizon (lub jego odpowiednik) 1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 40 mg/dobę)
Okres pooperacyjny	4 dni (z dniem podania włącznie)	Prednizon (lub jego odpowiednik) 1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 40 mg/dobę)
	Kontynuowany przez 5 dni	Prednizon (lub jego odpowiednik) 0,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 20 mg/dobę)
	Kontynuowany przez 5 dni, jedna dawka co drugi dzień	Prednizon (lub jego odpowiednik) 0,5 mg/kg mc. co drugi dzień (maksymalnie 20 mg/dobę)

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności woretygenu neparwowek u pacjentów w wieku ≥65 lat. Dane są ograniczone. Jednak dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności woretygenu neparwowek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z tej grupy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności woretygenu neparwowek u dzieci w wieku poniżej 4 lat. Dane są ograniczone. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży nie jest wymagane.

Sposób podawania

Podanie podsiatkówkowe.

Produkt leczniczy Luxturna to jałowy koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podsiatkówkowych, który wymaga rozmrożenia i rozcieńczenia przed podaniem (patrz punkt 6.6).

Tego produktu leczniczego nie wolno podawać we wstrzyknięciu do ciała szklistego.

Produkt leczniczy Luxturna to fiolka jednorazowego użytku do jednorazowego podania tylko do jednego oka. Produkt podaje się we wstrzyknięciu podsiatkówkowym po przeprowadzeniu witrektomii w każdym oku. Nie należy podawać produktu leczniczego do bezpośredniego sąsiedztwa dołka siatkówki, aby zachować ciągłość dołka siatkówki (patrz punkt 4.4).

Podanie woretygenu neparwowek należy przeprowadzać w sali operacyjnej w kontrolowanych warunkach aseptycznych. Przed zabiegiem należy zastosować odpowiednie znieczulenie. Źrenica oka, w którym przeprowadzane jest wstrzyknięcie musi być rozszerzona; przed zabiegiem należy zastosować miejscowo produkt bakteriobójczy o szerokim spektrum działania, zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Informacje dotyczące przygotowania, przypadkowej ekspozycji na lek i usuwania produktu leczniczego Luxturna, patrz punkt 6.6.

Podanie W celu podania pacjentom woretygenu neparwowek należy stosować się do niżej wymienionych kroków:

• Należy sprawdzić wzrokowo rozcieńczony produkt leczniczy Luxturna przed podaniem. Jeżeli widoczne są cząstki, zmętnienie lub przebarwienia, nie należy stosować produktu leczniczego.
• Podłączyć strzykawkę zawierającą rozcieńczony produkt leczniczy do rurki pośredniej i kaniuli do wstrzykiwań podsiatkówkowych. Produkt jest powoli wstrzykiwany przez rurkę pośrednią i kaniulę do wstrzykiwań podsiatkówkowych, aby wyeliminować wszystkie pęcherzyki powietrza z zestawu.
• Objętość produktu dostępna do wstrzyknięcia jest potwierdzona w strzykawce poprzez ustawienie końcówki tłoka w linii z oznaczeniem objętości 0,3 ml.
• Po zakończeniu witrektomii produkt leczniczy Luxturna podaje się we wstrzyknięciu podsiatkówkowym za pomocą kaniuli do wstrzykiwań podsiatkówkowych wprowadzonej przez część płaską ciała rzęskowego (pars plana) (rycina 1A).
• Stosując bezpośrednie obrazowanie koniec kaniuli do wstrzykiwań podsiatkówkowych umieszcza się tak, aby miał styczność z powierzchnią siatkówki. Zalecane miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się wzdłuż górnej arkady naczyniowej, przynajmniej 2 mm dystalnie od środka dołka (rycina 1B). Niewielką ilość produktu wstrzykuje się powoli do czasu zaobserwowania początkowego pęcherzyka podsiatkówkowego, a następnie powoli wstrzykuje się pozostałą ilość, aż do podania łącznej objętości 0,3 ml produktu.

Rycina 1A Kaniula do wstrzykiwań podsiatkówkowych wprowadzana przez pars plana

Trokar do witrektomii Kaniula do wstrzykiwań podsiatkówkowych Zalecany obszar wstrzyknięcia

Rycina 1B Koniec kaniuli do wstrzykiwań podsiatkówkowych umieszczony w zalecanym miejscu wstrzyknięcia (widok z perspektywy chirurga)

Dolny Nosowy Skroniowy Kaniula do wstrzyki podsiatkówkowych Zalecany obszar Górny wstrzyknięcia

wań

• Po zakończeniu wstrzyknięcia kaniula do wstrzykiwań podsiatkówkowych jest usuwana z oka.
• Po wstrzyknięciu wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy wyrzucić. Nie należy zachowywać zapasowej strzykawki.
• Przeprowadza się wymianę płynu na powietrze, ostrożnie unikając przesięku płynu w pobliżu miejsca retinotomii powstałej na potrzeby wstrzyknięcia podsiatkówkowego.
• W okresie bezpośrednio po zabiegu głowę pacjenta należy utrzymywać w pozycji leżącej na wznak; pozycja leżąca na wznak powinna zostać zachowana przez pacjenta przez 24 godziny od wypisu.

Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zakażenie wewnątrz gałki ocznej lub zakażenie okołogałkowe. Czynne zapalenie wewnątrzgałkowe.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje związane ze wstrzyknięciem podsiatkówkowym

Przygotowując i podając produkt leczniczy Luxturna należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki.

Następujące działania niepożądane obserwowano podczas zabiegu podania produktu:

• Zapalenie struktur oka (w tym zapalenie wnętrza gałki ocznej), przedarcie siatkówki i odwarstwienie siatkówki. Należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszystkie objawy mogące sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub odwarstwienie siatkówki; należy wdrożyć odpowiednie leczenie.
• Choroba siatkówki (ścieńczenie dołka siatkówki, utrata funkcji dołka siatkówki), otwór w plamce, makulopatia (błona nasiatkówkowa, zespół pomarszczenia plamki żółtej) i choroba oka (rozejście się dołka).
• Wzrost ciśnienia śródgałkowego. Należy monitorować ciśnienie śródgałkowe przed i po podaniu produktu leczniczego oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy poinstruować pacjentów, aby unikali podróży samolotem lub innych podróży na dużej wysokości do czasu, gdy pęcherzyk powietrza, który powstał w wyniku podania produktu leczniczego Luxturna, rozproszy się całkowicie w oku. Rozproszenie się pęcherzyka może potrwać do jednego tygodnia lub dłużej od momentu wstrzyknięcia; rozproszenie pęcherzyka należy zweryfikować w badaniu okulistycznym. Szybki wzrost wysokości w czasie, gdy pęcherzyk powietrza jest nadal obecny może powodować wzrost ciśnienia w oku i nieodwracalną utratę wzroku.

W ciągu kilku tygodni po podaniu produktu mogą wystąpić czasowo zaburzenia widzenia, takie jak niewyraźne widzenie i światłowstręt (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z przedstawicielem fachowego personelu medycznego, jeżeli zaburzenia widzenia będą się utrzymywać. Pacjenci powinni unikać pływania z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju zakażenia oka. Pacjenci powinni unikać forsownej aktywności fizycznej z powodu zwiększonego ryzyka urazu oka. Pacjenci mogą powrócić do pływania i forsownej aktywności po upływie przynajmniej jednego do dwóch tygodni, w zależności od zaleceń przedstawiciela fachowego personelu medycznego.

Wydalanie wirusa

We łzach pacjentów może wystąpić przejściowo wydalanie wektora o małym nasileniu (patrz punkt 5.2). Pacjentów/opiekunów należy poinstruować, aby odpowiednio obchodzili się z odpadami z opatrunków, łez i wydzielin z nosa, co może obejmować przechowywanie odpadów w szczelnie zamykanych torebkach przed ich usunięciem. Wymienione środki ostrożności związane z obchodzeniem się z odpadami należy zachowywać przez 14 dni po podaniu woretygenu neparwowek. Zaleca się, aby pacjenci/opiekunowie zakładali rękawiczki na czas zmiany opatrunku i usuwania odpadów, zwłaszcza w przypadku trwającej ciąży, karmienia piersią lub niedoboru odporności u opiekuna.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Luxturna nie mogą zostawać dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych.

Immunogenność

W celu redukcji potencjalnej immunogenności pacjentom należy podawać kortykosteroidy ogólnoustrojowo przed oraz po wstrzyknięciu podsiatkówkowym woretygenu neparwowek do każdego oka (patrz punkt 4.2). Kortykosteroidy mogą zmniejszyć nasilenie potencjalnych reakcji immunologicznych na kapsyd wektora (wirus zależny od adenowirusów o serotypie 2 [AAV2] jako wektor) lub na produkt transgeniczny (białko nabłonka barwnikowego siatkówki o masie 65 kDa [RPE65]).

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Brak jest znanych, klinicznie istotnych interakcji. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Na podstawie danych pochodzących z badań nieklinicznych i klinicznych nad wektorami AAV2 oraz biorąc pod uwagę podsiatkówkową drogę podania produktu leczniczego Luxturna, przypadkowe przeniesienie do linii zarodkowej z wektorami AAV jest wysoce mało prawdopodobne.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczące stosowania woretygenu neparwowek u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Luxturna w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Luxturna u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy woretygen neparwowek przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub czy przerwać podawanie woretygenu neparwowek, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych pochodzących z badań klinicznych na temat wpływu produktu leczniczego na płodność. Nie przeprowadzono badań płodności samców i samic w badaniach na zwierzętach.

Woretygen neparwowek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci mogą doświadczać przejściowo zaburzeń widzenia po otrzymaniu wstrzyknięcia podsiatkówkowego produktu leczniczego Luxturna. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać ciężkich urządzeń mechanicznych do czasu powrotu prawidłowego widzenia, zgodnie z zaleceniami okulisty.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fazy I i fazy III wystąpiły trzy, nieciężkie działania niepożądane w postaci złogów w siatkówce u trzech spośród 41 (7%) uczestników badania, które uznano za związane z woretygenem neparwowek. Wszystkie trzy zdarzenia były przejściowym wystąpieniem bezobjawowych złogów w siatkówce poniżej miejsca wstrzyknięcia w siatkówce, 1-6 dni po wstrzyknięciu i które ustąpiły bez następstw.

Ciężkie działania niepożądane związane z procedurą podania produktu zgłoszono u trzech pacjentów. U jednego (2%) spośród 41 pacjentów zgłoszono ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci podwyższonego ciśnienia śródgałkowego (wtórne do podania steroidów o przedłużonym uwalnianiu) w przebiegu leczenia zapalenia wnętrza gałki ocznej związanego z procedurą podania produktu i które doprowadziło do zaniku nerwu wzrokowego; u jednego (2%) spośród 41 pacjentów zgłoszono ciężkie zdarzenie niepożądane dotyczące zaburzeń siatkówki (utrata czynności dołka siatkówki), które oceniono jako związane z procedurą podania produktu. U jednego (2%) spośród 41 pacjentów zgłoszono ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci odwarstwienia siatkówki, które oceniono jako związane z procedurą podania produktu.

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 5%) związanymi z procedurą podania leku były: przekrwienie spojówki, zaćma, podwyższone ciśnienie śródgałkowe, przedarcie siatkówki, dellen, otwór w plamce, złogi podsiatkówkowe, zapalenie struktur oka, podrażnienie oka, ból oka i makulopatia (zmarszczenie powierzchni plamki).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2 Działania niepożądane związane z woretygenem neparwowek

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia oka	Często	Złogi siatkówkowe
	Nieznana	Zanik naczyniówkowo-siatkówkowy*
*Obejmuje zwyrodnienie siatkówki, depigmentacja siatkówki i zanik w miejscu wstrzyknięcia

Tabela 3 Działania niepożądane związane z procedurą podania produktu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka	Bardzo często	Przekrwienie spojówek, zaćma
	Często	Przedarcie siatkówki, dellen, otwór w plamce, zapalenie oka, podrażnienie oka, ból oka, makulopatia, krwotok naczyniówkowy, torbiel spojówki, choroba oka, opuchnięcie oka, uczucie obecności ciała obcego w oczach, degeneracja plamki żółtej, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, choroba siatkówki, krwotok siatkówkowy
	Nieznana	Zmętnienia w ciele szklistym, zanik naczyniówkowo-siatkówkowy*
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, ból wargi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, opuchnięcie twarzy
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Wzrost ciśnienia śródgałkowego
	Często	Odwrócenie załamka T w badaniu elektrokardiograficznym
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często	Powikłanie intubacji dotchawiczej, rozejście się brzegów rany
*Obejmuje zwyrodnienie siatkówki, depigmentację siatkówki i zanik w miejscu wstrzyknięcia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zanik naczyniówkowo-siatkówkowy U niektórych pacjentów opisywano postępujący zanik naczyniówkowo-siatkówkowy jako działanie niepożądane występujące w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zdarzenia były czasowo związane z leczeniem i występowały w przewidywanym obszarze miejsca pęcherzyka i poza jego obszarem. Atrofia siatkówki może dotyczyć dołka i mieć negatywny wpływ na widzenie centralne.

Po otrzymaniu zgłoszeń zaniku naczyniówkowo-siatkówkowego w okresie po wprowadzeniu do obrotu dokonano retrospektywnego przeglądu zdjęć dna oka uzyskanych od 39 z 41 pacjentów włączonych do badań klinicznych.

W badaniu III fazy zanik naczyniówkowo-siatkówkowy plamki w leczonych oczach stwierdzono w 15,4% przypadków przed leczeniem, w 42,6% przypadków po 1 roku i w 55,6% przypadków później niż po upływie 1 roku. W badaniu I fazy zanik naczyniówkowo-siatkówkowy plamki był obecny w 35% leczonych oczu przed leczeniem, w 66,7% leczonych oczu po 1 roku i w 73,9% leczonych oczu później niż po upływie 1 roku. W nieleczonych oczach stanowiących grupę kontrolną stwierdzono następujące odsetki zaniku naczyniówkowo-siatkówkowego: 5,9% w punkcie początkowym i 11,1% po 1 roku w badaniu III fazy; 40% w punkcie początkowym, 42,9% po 1 roku i 41,7% później niż po upływie 1 roku w badaniu I fazy.

Niektóre przypadki zaniku dotyczyły dołka. W badaniu III fazy zanik sięgający dołka stwierdzono w 1,9% leczonych oczu przed leczeniem, a także po 1 roku oraz w 5,6% leczonych oczu później niż po upływie 1 roku. W badaniu I fazy zanik sięgający dołka stwierdzono w 30% leczonych oczu przed leczeniem, w 38,9% leczonych oczu po 1 roku i w 47,8% leczonych oczu później niż po upływie 1 roku. W badaniu III fazy zaniki w nieleczonych oczach stanowiących grupę kontrolną nie obejmowały dołka. W badaniu I fazy 40% zaników w nieleczonych oczach stanowiących grupę kontrolną sięgały dołka w punkcie początkowym, 42,9% - po 1 roku, a 33,3% - później niż po upływie 1 roku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego przedawkowania woretygenu neparwowek. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego i wspomagającego, w zależności od oceny lekarza prowadzącego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki okulistyczne, inne leki okulistyczne, kod ATC: S01XA27.

Mechanizm działania

Białko nabłonka barwnikowego siatkówki o masie 65 kilodaltonów (RPE65) znajduje się w komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki i przekształca all-trans-retinol w 11-cis-retinol, który następnie tworzy chromofor, 11-cis-retinal, podczas cyklu widzenia (retinoidowego). Te etapy mają krytyczne znaczenie dla biologicznej konwersji fotonu światła w sygnał elektryczny w obrębie siatkówki. Mutacje genu RPE65 prowadzą do zmniejszonej aktywności lub braku aktywności izomerazy RPE65 all-trans-retinylowej, blokując cykl widzenia i skutkując utratą wzroku. Wraz z upływem czasu akumulacja toksycznych prekursorów prowadzi do obumierania komórek nabłonka barwnikowego siatkówki, a w konsekwencji do postępującego obumierania fotoreceptorów. Osoby z dystrofią siatkówki spowodowaną przez bialleliczne mutacje genu RPE65 przejawiają utratę wzroku, w tym pogorszenie parametrów widzenia, takich jak ostrość wzroku i pole widzenia, które często występuje w dzieciństwie lub okresie dorastania; utrata wzroku postępuje aż do ostatecznej całkowitej utraty wzroku.

Wstrzyknięcie woretygenu neparwowek do przestrzeni podsiatkówkowej skutkuje transdukcją cDNA kodującego prawidłowe ludzkie białko RPE65 do komórek nabłonka barwnikowego w siatkówce (uzupełniająca terapia genowa), zapewniając możliwość przywrócenia cyklu widzenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Długookresowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Luxturna oceniono w badaniu I fazy nad bezpieczeństwem stosowania i eskalacją dawki (101), w którym 12 pacjentów otrzymywało jednostronne podsiatkówkowe wstrzyknięcia woretygenu neparwowek; w badaniu obejmującym okres obserwacji (102), w którym woretygen neparwowek podawano do drugiego oka u 11 spośród 12 pacjentów uczestniczących w badaniu z eskalacją dawki; jednorocznym, otwartym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy (301), w którym 31 pacjentów zostało poddanych randomizacji w dwóch ośrodkach badawczych; oraz w kontynuacji badania klinicznego III fazy, w którym 9 osób z grupy kontrolnej zmieniło grupę i poddanych zostało zabiegowi. W programie klinicznym wzięło udział łącznie 41 pacjentów (wstrzyknięcia do 81 oczu [jedna osoba badana z I fazy nie spełniła kryteriów kwalifikacyjnych do drugiego wstrzyknięcia]). Wszyscy uczestnicy mieli rozpoznanie wrodzonej ślepoty Lebera, a niektórzy mieli także wcześniejsze lub dodatkowe rozpoznania kliniczne, w tym retinopatię barwnikową. Potwierdzone bialleliczne mutacje genu RPE65 i obecność wystarczającej liczby żywych komórek siatkówki (obszar siatkówki w obrębie tylnego bieguna > 100 mikronów grubości, co oszacowano w optycznej tomografii koherencyjnej [OCT]) zostały ustalone dla wszystkich uczestników.

Badanie III fazy Badanie 301 było otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym. Do badania włączono 31 osób, 13 mężczyzn i 18 kobiet. Średni wiek wyniósł 15 lat (zakres od 4 do 44 lat), w tym 64% stanowiły dzieci i młodzież (n=20, w wieku od 4 do 17 lat), a 36% dorośli (n=11). Wszystkie osoby badane miały rozpoznanie wrodzonej ślepoty Lebera z mutacjami genu RPE65 potwierdzonymi w badaniach genetycznych przeprowadzonych w certyfikowanym laboratorium.

Dwadzieścia jeden osób badanych zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej podsiatkówkowe wstrzyknięcia woretygenu neparwowek. Wyjściowa ostrość wzroku (tablica LogMAR) pierwszego oka u tych osób wyniosła 1,18 (0,14), średnia (SE). Jedna osoba badana przerwała udział w badaniu przed leczeniem. Dziesięć osób zostało losowo przydzielonych do grupy kontrolnej (brak interwencji). Wyjściowa ostrość wzroku (tablica LogMAR) pierwszego oka u tych osób wyniosła 1,29 (0,21), średnia (SE). Jedna osoba w grupie kontrolnej wycofała zgodę i przerwała swój udział. Dziewięć osób badanych, które zostały losowo przydzielone do grupy kontrolnej przeszło do innej grupy i otrzymywało podsiatkówkowe wstrzyknięcia woretygenu neparwowek po roku obserwacji. Do każdego oka podano jedno wstrzyknięcie podsiatkówkowe 1,5 × 1011 genomów wirusa woretygen neparwowek o całkowitej objętości 300 μl. Przerwa pomiędzy wstrzyknięciami do oczu u każdego pacjenta wyniosła od 6 do 18 dni.

W ramach pierwszorzędowego punktu końcowego badania klinicznego III fazy mierzono średnią zmianę od wartości wyjściowej do jednego roku w obuocznym teście mobilności multiluminancji (ang. multi-luminance mobility testing, MLMT) pomiędzy grupą z interwencją a grupą kontrolną. MLMT opracowano w celu pomiaru zmian widzenia funkcjonalnego, a w szczególności zdolności osoby badanej do utrzymywania kierunku precyzyjnie i w rozsądnym tempie w różnie oświetlonym otoczeniu. Taka zdolność zależy od ostrości wzroku osoby badanej, pola widzenia i zakresu ślepoty zmierzchowej (obniżona zdolność do odbierania i (lub) widzenia w przyćmionym świetle), przy czym każda z tych funkcji zmienia się pod wpływem chorób siatkówki związanych z mutacjami RPE65 W badaniu klinicznym III fazy w MLMT stosowano siedem stopni oświetlenia w zakresie od 400 luksów do 1 luksa (co odpowiada, przykładowo, od jasno oświetlonego biura do bezksiężycowej letniej nocy). Badanie każdej osoby nagrywano na taśmie wideo, która była oceniana przez niezależnych weryfikatorów. Wynik dodatni zmiany oznacza przejście MLMT przy niższym poziomie oświetlenia, a wynik 6 luksów oznacza maksymalną możliwą poprawę MLMT. Sprawdzono także trzy drugorzędowe punkty końcowe: badanie progu czułości na światło w pełnym polu (FST) z wykorzystaniem białego światła; zmiana wyniku MLMT dla oka wyznaczonego jako pierwsze; oraz badanie ostrości wzroku (VA).

W pomiarze wyjściowym, osoby badane osiągnęły oceny pozytywne w teście mobilności pomiędzy 4 a 400 luksów w otoczeniu.

Tabela 4 Zmiany wyniku MLMT: rok 1., w porównaniu z wartościami wyjściowymi (populacja ITT: n=21 grupa z interwencją, n=10 grupa kontrolna)

Zmiana wyniku MLMT	Różnica (95% CI) interwencja – grupa kontrolna	Wartość p
z widzeniem obuocznym	1,6 (0,72, 2,41)	0,001
tylko oko wyznaczone jako pierwsze	1,7 (0,89, 2,52)	0,001
tylko oko wyznaczone jako drugie	2,0 (1,14, 2,85)	< 0,001

Zmiana wyniku MLMT w widzeniu jednym okiem znacząco poprawiła się w grupie leczonej i była podobna do wyników MLMT dla widzenia obuocznego (patrz Tabela 4).

Na rycinie 2 pokazano działanie produktu leczniczego przez okres trzech lat w grupie leczonej woretygenem neparwowek, jak również wyniki w grupie kontrolnej po przejściu do grupy otrzymującej wstrzyknięcia podsiatkówkowe woretygenu neparwowek. Znamienne różnice wyniku MLMT w widzeniu obuocznym obserwowano w grupie leczonej woretygenem neparwowek w dniu 30.; wyniki te utrzymywały się na pozostałych wizytach w okresie obserwacji przez 3 lata, w porównaniu z brakiem zmian w grupie kontrolnej. Jednak po przejściu do grupy otrzymującej woretygen neparwowek we wstrzyknięciu podsiatkówkowym, osoby badane z grupy kontrolnej wykazywały podobną odpowiedź na leczenie woretygenem neparwowek jak osoby w grupie leczonej woretygenem neparwowek.

Rycina 2 Zmiana wyniku MLMT z zastosowaniem widzenia obuocznego w porównaniu z czasem przed / po ekspozycji na woretygen neparwowek

Grupa kontrolna/grupa z interwencją (N = 9) Interwencja początkowa (N = 20) Zmiana w obustronnym wyniku MLMT BL D30 D90 D180 R1 R2 R3
XBLXD30 XD90 XD180 XR1 XR2 Wizyta

Każda ramka przedstawia środek 50% rozkładu zmiany wyniku MLMT. Pionowe linie przerywane przedstawiają dodatkowe 25% powyżej i poniżej ramki. Poziomy pasek w każdej ramce przedstawia medianę. Kropka w każdej ramce przedstawia średnią wartość. Linia ciągła łączy zmiany średniego wyniku MLMT na kolejnych wizytach dla grupy leczonej. Linia przerywana łączy zmianę średnich wyników MLMT na kolejnych wizytach dla grupy kontrolnej, w tym na pięciu wizytach w pierwszym roku, w którym nie podawano woretygenu neparwowek. Grupa kontrolna otrzymała woretygen neparwowek po 1 roku obserwacji. BL (Baseline): wartość wyjściowa; D30, D90, D180: 30, 90 i 180 dni od rozpoczęcia badania; R1, R2, R3: jeden rok, dwa i trzy lata od rozpoczęcia badania. XBL; XD30; XD90; XD180: wartość wyjściowa, 30, 90 i 180 dni od rozpoczęcia badania dla grupy kontrolnej po zmianie grupy; XR1; XR2: jeden rok, dwa lata od rozpoczęcia badania dla grupy kontrolnej po zmianie grupy.

Wyniki badania progu czułości na światło w pełnym polu w pierwszym roku trwania badania klinicznego: światło białe [Log10(cd.s/m2)] pokazano w Tabeli 5 poniżej.

Tabela 5 Badanie progu czułości na światło w pełnym polu

Badanie progu czułości na światło w pełnym polu – Oko wyznaczone jako pierwsze (ITT)
	Interwencja, N = 21
	Wartość wyjściowa Rok 1 Zmiana
N	20 20 19
Średnia (SE)	-1,23 (0,10) -3,44 (0,30) -2,21 (0,30)
	Grupa kontrolna, N = 10
N	9 9 9
Średnia (SE)	-1,65 (0,14) -1,54 (0,44) 0,12 (0,45)
	Różnica (95% CI) (interwencja–grupa kontrolna) -2,33 (-3,44, -1,22), p<0,001
Badanie progu czułości na światło w pełnym polu – Oko wyznaczone jako drugie (ITT)
	Interwencja, N = 21
	Wartość wyjściowa Rok 1 Zmiana
N	20 20 19
Średnia (SE)	-1,35 (0,09) -3,28 (0,29) -1,93 (0,31)
	Grupa kontrolna, N = 10
N	9 9 9
Średnia (SE)	-1,64 (0,14) -1,69 (0,44) 0,04 (0,46)
	Różnica (95% CI) (interwencja–grupa kontrolna) -1,89 (-3,03, -0,75), p=0,002
Badanie progu czułości na światło w pełnym polu - Wyniki uśrednione dla obojga oczu (ITT) Różnica (95% CI) (interwencja–grupa kontrolna): -2,11 (-3,19, -1,04), p<0,001

Poprawa progu czułości na światło w pełnym polu utrzymywała się przez okres do 3 lat od ekspozycji na woretygen neparwowek.

Po jednym roku od ekspozycji na woretygen neparwowek, poprawa ostrości wzroku o przynajmniej 0,3 LogMAR wystąpiła u 11/20 (55%) oczu leczonych jako pierwsze i 4/20 (20%) oczu leczonych jako drugie w grupie z interwencją; u nikogo z grupy kontrolnej nie obserwowano takiej poprawy ostrości wzroku ani w pierwszym, ani w drugim oku.

5.2 Farmakokinetyka

Oczekuje się, że woretygen neparwowek jest wychwytywany przez komórki za pośrednictwem receptorów proteoglikanu siarczanu heparyny i jest rozkładany przez białka endogenne i szlaki kataboliczne DNA.

Biodystrybucja niekliniczna

Biodystrybucję woretygenu neparwowek oceniano przez trzy miesiące po podsiatkówkowym podaniu produktu zwierzętom naczelnym. Najwyższe poziomy sekwencji wektora DNA wykryto w płynach wewnątrzgałkowych (płyn w komorze przedniej i ciele szklistym) w oczach, do których wstrzyknięto wektor. Niskie poziomy sekwencji DNA wektora wykryto w nerwie wzrokowym oczu, do których wstrzyknięto wektor, skrzyżowaniu wzrokowym, śledzionie i wątrobie, oraz sporadycznie w żołądku i węzłach chłonnych. U jednego ze zwierząt, któremu podano woretygen neparwowek w dawce 7,5 × 1011 genomów wirusa (5-krotność zalecanej dawki dla oka), sekwencje DNA wektora wykryto w okrężnicy, dwunastnicy i tchawicy. Sekwencji DNA wektora nie wykryto w gonadach.

Farmakokinetyka kliniczna i wydalanie wirusa

Wydalanie wektora i biodystrybucję oceniono we łzach z obojga oczu, w surowicy i krwi pełnej pacjentów uczestniczących w badaniu klinicznym III fazy. U 13/29 (45%) badanych otrzymujących podanie dwustronne, sekwencje DNA wektora w woretygenie neparwowek wykryto w próbkach łez; u większości badanych wynik był negatywny podczas wizyty po 1 dniu po wstrzyknięciu, jednak u czterech spośród tych osób wynik był dodatni w próbkach łez, później niż w dniu pierwszym, a u jednego badanego do 14 dni po wstrzyknięciu do drugiego oka. Sekwencje DNA wektora wykryto w surowicy u 3/29(10%) badanych, w tym dwa dodatnie wyniki w próbkach łez i tylko do dnia 3 po każdym wstrzyknięciu. Łącznie, przejściowe i niskie poziomy DNA wektora wykryto we łzach i nielicznych próbkach surowicy u 14/29 (48%) uczestników badania klinicznego III fazy.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki woretygenu neparwowek w szczególnych populacjach pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek Produkt leczniczy Luxturna jest wstrzykiwany bezpośrednio do oka. Nie należy spodziewać się, że czynność wątroby i nerek, polimorfizm cytochromu P450 oraz starzenie się wpłyną na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo stosowania produktu. W związku z tym dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek nie jest konieczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie histopatologiczne oczu psów i zwierząt naczelnych po ekspozycji na woretygen neparwowek wykazało jedynie łagodne zmiany, spośród których większość była związana głównie z gojeniem się po urazach wynikających z zabiegu chirurgicznego. W przeprowadzonym wcześniej badaniu nad działaniem toksycznym podobny wektor AAV2 podawano psom podsiatkówkowo w dawce 10-krotnie przewyższającej zalecaną dawkę, co skutkowało miejscowym działaniem toksycznym na siatkówkę i obserwowanymi w badaniach histologicznych naciekami komórek zapalnych w miejscach poddanych ekspozycji na wektor. Do innych wyników nieklinicznych badań woretygenu neparwowek należało występowanie sporadycznych i izolowanych komórek zapalnych w siatkówce, bez wyraźnej degeneracji siatkówki. Po pojedynczym podaniu wektora u psów powstawały przeciwciała przeciwko kapsydowi wektora AAV2, który był nieobecny u zwierząt naczelnych niepoddanych ekspozycji.

6.1 Substancje pomocnicze

Koncentrat

Sodu chlorek Sodu diwodorofosforan jednowodny (w celu ustalenia pH) Disodu wodorofosforan dwuwodny (w celu ustalenia pH) Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań

Rozpuszczalnik

Sodu chlorek Sodu diwodorofosforan jednowodny (w celu ustalenia pH) Disodu wodorofosforan dwuwodny (w celu ustalenia pH) Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwierane zamrożone fiolki 3 lata

Po rozmrożeniu

Po rozmrożeniu produktu leczniczego nie należy zamrażać ponownie i należy pozostawić go w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C).

Po rozcieńczeniu

Po rozcieńczeniu w warunkach aseptycznych roztwór należy natychmiast zużyć; jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, nie należy go przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C) dłużej niż przez 4 godziny.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Koncentrat i rozpuszczalnik muszą być przechowywane i transportowane zamrożone w temperaturze ≤ -65 ºC.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i rozcieńczeniu — patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat 0,5 ml ekstrahowalnej objętości koncentratu w fiolce 2 ml z cyklicznego polimeru olefinowego z korkiem z kauczuku chlorobutylowego zabezpieczonego aluminowym kapslem typu flip-off.

Rozpuszczalnik 1,7 ml ekstrahowalnej objętości rozpuszczalnika w fiolce 2 ml z cyklicznego polimeru olefinowego z korkiem z kauczuku chlorobutylowego zabezpieczonego aluminowym kapslem typu flip-off.

Każda saszetka foliowa zawiera opakowanie kartonowe zawierające 1 fiolkę koncentratu o objętości 0,5 ml i 2 fiolki rozpuszczalnika (po 1,7 ml każda).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera organizmy modyfikowane genetycznie. Należy założyć odzież ochronną (do której zaliczamy fartuch laboratoryjny, okulary ochronne i rękawiczki) podczas przygotowania i podawania woretygenu neparwowek.

Przygotowanie przed podaniem

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę koncentratu i 2 fiolki rozpuszczalnika przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Należy sprawdzić wzrokowo produkt leczniczy Luxturna przed podaniem. Jeżeli widoczne są cząstki, zmętnienie lub przebarwienia, nie wolno stosować fiolki produktu leczniczego przeznaczonej do jednorazowego podania.

Przygotowanie produktu leczniczego Luxturna należy wykonać w ciągu 4 godzin przed rozpoczęciem procedury podawania produktu, zgodnie z poniższymi zalecanymi procedurami przeprowadzanymi w warunkach aseptycznych.

Rozmrozić jedną fiolkę koncentratu z pojedynczą dawką i dwie fiolki rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej. Po rozmrożeniu wszystkich 3 fiolek (1 fiolka koncentratu i 2 fiolki rozpuszczalnika), należy rozpocząć rozcieńczanie. Delikatnie odwrócić fiolki pięć razy w celu wymieszania zawartości.

Sprawdzić wzrokowo, czy produkt nie zawiera widocznych cząstek lub pod kątem wszelkich nieprawidłowości. Wszystkie nieprawidłowości lub obecność widocznych cząstek, należy zgłosić podmiotowi odpowiedzialnemu posiadającemu pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, a produktu nie używać.

Przenieść 2,7 ml rozpuszczalnika pobranego z dwóch rozmrożonych fiolek do pustej jałowej szklanej fiolki o objętości 10 ml, używając strzykawki o objętości 3 ml.

W celu rozcieńczenia, pobrać 0,3 ml rozmrożonego koncentratu do strzykawki o objętości 1 ml i dodać do zawierającej rozpuszczalnik jałowej fiolki o objętości 10 ml. Delikatnie odwrócić fiolkę przynajmniej pięć razy w celu właściwego wymieszania. Sprawdzić wzrokowo czy nie zawiera widocznych cząstek. Rozcieńczony roztwór powinien być przezroczysty do nieznacznie opalizującego. Oznaczyć szklaną fiolkę o objętości 10 ml, która zawiera rozcieńczony koncentrat w następujący sposób: „Rozcieńczony produkt Luxturna”.

Nie przygotowywać strzykawek, jeżeli na fiolce widoczne są ślady uszkodzenia lub jeżeli zaobserwowano widoczne cząstki. Przygotować strzykawki do wstrzyknięcia pobierając 0,8 ml rozcieńczonego roztworu do jałowej strzykawki o objętości 1 ml. Powtórzyć tę samą procedurę, aby przygotować zapasową strzykawkę. Następnie strzykawki wypełnione produktem należy przenieść na salę operacyjną w wyznaczonym do tego celu pojemniku transportowym.

Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia

Unikać przypadkowej ekspozycji. Należy stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa biologicznego podczas przygotowania, podania i obchodzenia się z woretygenem neparwowek.

• Należy założyć odzież ochronną (obejmującą fartuch laboratoryjny, okulary ochronne i rękawiczki) podczas postępowania z woretygenem neparwowek lub jego podawania.
• Unikać przypadkowej ekspozycji na woretygen neparwowek, w tym kontaktu ze skórą, oczami i błonami śluzowymi. Wszystkie odsłonięte rany należy zasłonić przed przystąpieniem do postępowania z produktem.
• Wszystkie wycieki woretygenu neparwowek należy poddać działaniu produktu wirusobójczego, takiego jak 1% roztwór podchlorynu sodu i osuszyć absorbentem.
• Wszystkie materiały, które mogły mieć kontakt z woretygenem neparwowek (np. fiolka, strzykawka, igła, gaza, rękawiczki, maski i opatrunki) należy usunąć zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi w zakresie bezpieczeństwa biologicznego.

Przypadkowa ekspozycja

• W sytuacji przypadkowej ekspozycji zawodowej (np. rozprysk do oczu lub na błony śluzowe), spłukiwać produkt czystą wodą przez przynajmniej 5 minut.
• W sytuacji ekspozycji uszkodzonej skóry lub zakłucia igłą, dokładnie wyczyścić takie miejsce mydłem i wodą i (lub) produktem dezynfekującym.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera organizmy modyfikowane genetycznie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

7. Podmiot odpowiedzialny

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1331/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 listopada 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 lipca 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.