Lyfnua

Każda tabletka powlekana zawiera gefapiksantu cytrynian w ilości odpowiadającej 45 mg gefapiksantu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Różowa, 10 milimetrowa, okrągła i wypukła tabletka z wytłoczoną liczbą „777” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Lyfnua jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłego kaszlu opornego na leczenie lub o niewyjaśnionym pochodzeniu.

Dawkowanie

Zalecana dawka gefapiksantu to jedna tabletka 45 mg przyjmowana doustnie dwa razy na dobę podczas posiłku lub niezależnie od posiłku.

Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że w razie pominięcia dawki powinni opuścić pominiętą dawkę i powrócić do normalnego schematu dawkowania. Pacjenci nie powinni podwajać następnej dawki, ani przyjmować większej dawki niż przepisana.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Wiadomo, że gefapiksant jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek jest większe, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych gefapiksantu może być zwiększone u tych pacjentów. Należy zachować ostrożność ustalając początkową częstość dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2) niewymagających dializowania. Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki 45 mg przyjmowanej raz na dobę. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagają dializowania ilość dostępnych danych jest niewystarczająca do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że metabolizm w wątrobie ma niewielki udział w procesie eliminacji gefapiksantu, nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Lyfnua u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu przewlekły kaszel oporny na leczenie lub o niewyjaśnionym pochodzeniu.

Sposób podawania

Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości i można je przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Pacjentów należy poinstruować, aby nie przełamywali, nie kruszyli ani nie żuli tabletek.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Obturacyjny bezdech senny

U pacjentów z umiarkowanie ciężkim do ciężkiego obturacyjnym bezdechem sennym (ang. obstructive sleep apnoea, OSA, n=19), u których nie stosowano leczenia dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (ang. positive airway pressure, PAP), podawanie gefapiksantu w dawce 180 mg na dobę przed snem wiązało się z mniejszą średnią wartością SaO 2 i wydłużeniem średniego czasu z wartością SaO 2 < 90% we wszystkich fazach snu w porównaniu z placebo. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych danych dla stosowania gefapiksantu w dawce 45 mg dwa razy na dobę u pacjentów z przewlekłym kaszlem opornym na leczenie (ang. refractory chronic cough, RCC) lub przewlekłym kaszlem o niewyjaśnionym pochodzeniu (ang. unexplained chronic cough, UCC) ze współistniejącym OSA. U pacjentów z OSA należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia OSA przed rozpoczęciem leczenia gefapiksantem.

Nadwrażliwość

Gefapiksant zawiera grupę sulfonamidową, ale uważany jest za nie-aminoarylowy sulfonamid. Nie prowadzono badań dotyczących gefapiksantu u pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy w wywiadzie, dlatego nie można wykluczyć nadwrażliwości krzyżowej z nadwrażliwością na sulfonamidy. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania gefapiksantu u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwością na sulfonamidy.

Ostre zakażenie dolnych dróg oddechowych

U pacjentów, u których rozwinie się ostre zakażenie dolnych dróg oddechowych, leczenie gefapiksantem należy ocenić i dostosować indywidualnie do pacjenta (patrz punkt 5.1).

Działania niepożądane związane ze smakiem

W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano działania niepożądane związane ze smakiem. U większości pacjentów te działania niepożądane ustąpiły wkrótce po przerwaniu stosowania gefapiksantu (mediana czasu 5 dni). U kilku pacjentów te działania utrzymywały się przez ponad rok po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Na podstawie badań in vitro (patrz punkt 5.2) przeprowadzono odpowiednie badania dotyczące interakcji klinicznych i nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania gefapiksantu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Lyfnua w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie gefapiksantu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Lyfnua biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu gefapiksantu na płodność u ludzi. Leczenie gefapiksantem nie wpływało na zdolność krycia ani na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

Gefapiksant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W pojedynczych przypadkach po podaniu gefapiksantu mogą wystąpić zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia smaku (41%), utrata zdolności odczuwania smaku (15%) i osłabienie zdolności odczuwania smaku (11%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania gefapiksantu oceniono w dwóch, trwających 52 tygodnie badaniach klinicznych fazy 3 (COUGH-1 i COUGH-2), w których wzięło udział łącznie 1369 pacjentów z RCC lub UCC, leczonych gefapiksantem (w dawce 15 mg lub 45 mg dwa razy na dobę) (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania potwierdzono w dwóch, trwających 12 tygodni badaniach klinicznych fazy 3b. Do tych badań włączono dodatkowych 391 pacjentów z RCC lub UCC, leczonych gefapiksantem (w dawce 45 mg dwa razy na dobę), w tym 185 pacjentek z wysiłkowym nietrzymaniem moczu podczas kaszlu (ang. cough induced stress urinary incontinence, C-SUI).

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych z zastosowaniem gefapiksantu wymieniono w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstości występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia smaku*, Utrata zdolności odczuwania smaku, Osłabienie zdolności odczuwania smaku
Często	Zaburzenia odczuwania smaku, Zawroty głowy, Ból głowy†
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Kaszel‡, Ból gardła i jamy ustnej
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności, Biegunka, Suchość w jamie ustnej, Nadmierne wydzielanie śliny, Ból w nadbrzuszu, Niestrawność, Niedoczulica jamy ustnej, Parestezje w jamie ustnej
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Kamica moczowa, Kamica nerkowa, Kamica pęcherza moczowego

*Zaburzenia smaku zgłaszano często jako gorzki smak, metaliczny smak lub słony smak. †Ból głowy zgłaszano w badaniu klinicznym fazy 3b u pacjentek z C-SUI. ‡Kaszel, w tym zgłoszenia o „pogorszeniu”, „nasileniu”, „zaostrzeniu” lub „zwiększeniu” kaszlu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane związane ze smakiem U większości pacjentów z działaniami niepożądanymi związanymi ze smakiem (zaburzenia smaku, utrata zdolności odczuwania smaku, osłabienie zdolności odczuwania smaku i zaburzenia odczuwania smaku) działania niepożądane wystąpiły w ciągu 9 dni od rozpoczęcia stosowania gefapiksantu; w większości przypadków ich nasilenie było łagodne (65%) do umiarkowanego (32%). U 96% pacjentów działania niepożądane związane ze smakiem ustąpiły, przy czym 25% pacjentów zgłosiło ich ustąpienie w dniu przyjęcia ostatniej dawki gefapiksantu lub wcześniej. U 1,6% (7/447) pacjentów w grupie otrzymującej gefapiksant oraz u 12,8% (6/47) pacjentów w grupie otrzymującej placebo działania niepożądane związane ze smakiem utrzymywały się przez ponad rok po przerwaniu leczenia. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 22% pacjentów otrzymujących gefapiksant. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: zaburzenia smaku (9%) i utrata zdolności odczuwania smaku (4%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniu klinicznym prowadzonym z udziałem 8 zdrowych pacjentów, którym podawano gefapiksant w dawce 1800 mg dwa razy na dobę (40 razy większej niż dawka zalecana u ludzi) przez okres do 14 dni, u uczestników wykryto w moczu kryształy składające się z gefapiksantu. Nie zaobserwowano cech uszkodzenia nerek ani układu moczowego.

W przypadkach przedawkowania zgłoszonych podczas badań fazy 3 nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

W razie przedawkowania należy monitorować pacjenta, czy nie występują u niego działania niepożądane i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające. Gefapiksant jest częściowo usuwany podczas hemodializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki hamujące kaszel, kod ATC: R05DB29

Mechanizm działania

Gefapiksant jest selektywnym antagonistą receptora P2X3. Gefapiksant wykazuje również aktywność wobec podtypu receptora P2X2/3. Receptory P2X3 są kanałami jonowymi bramkowanymi ATP występującymi na włóknach czuciowych C nerwu błędnego w drogach oddechowych. Włókna C są aktywowane w odpowiedzi na stan zapalny lub działanie chemicznych substancji drażniących. W warunkach stanu zapalnego ATP jest uwalniany z komórek błony śluzowej dróg oddechowych. Wiązanie pozakomórkowego ATP z receptorami P2X3 jest odczuwane przez włókna C jako sygnał uszkodzenia. Aktywacja włókien C, odbierana przez pacjenta jako pilna potrzeba kaszlu, wyzwala odruch kaszlowy. Zablokowanie sygnalizacji ATP przy udziale receptorów P2X3 zmniejsza nadmierną aktywację nerwu czuciowego oraz nadmierny kaszel indukowane przez pozakomórkowy ATP.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania dotyczące przewlekłego kaszlu opornego na leczenie lub o niewyjaśnionym pochodzeniu, mające na celu ocenę obiektywnej częstości występowania kaszlu

Skuteczność produktu leczniczego Lyfnua w leczeniu przewlekłego kaszlu opornego na leczenie lub o niewyjaśnionym pochodzeniu badano w dwóch trwających 52 tygodnie, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z udziałem osób dorosłych z przewlekłym kaszlem opornym na leczenie lub o niewyjaśnionym pochodzeniu. Przewlekły kaszel oporny na leczenie (ang. RCC) zdefiniowano jako kaszel związany z chorobą współistniejącą (np. astmą, chorobą refluksową przełyku lub zespołem kaszlu z górnych dróg oddechowych), który utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia współistniejącego stanu chorobowego. Przewlekły kaszel o niewyjaśnionym pochodzeniu (ang. UCC) zdefiniowano jako kaszel, który nie był związany z chorobą współistniejącą pomimo dokładnej oceny klinicznej.

Pierwszorzędowym celem obydwu badań fazy 3 była ocena skuteczności produktu leczniczego Lyfnua pod względem zmniejszania częstości kaszlu w okresie 24 godzin w stosunku do placebo. Celami drugorzędowymi były: zmniejszenie częstości kaszlu w okresie czuwania oraz jakość życia związana z kaszlem. W obydwu badaniach pacjentów przydzielano w sposób losowy do grup otrzymujących produkt leczniczy Lyfnua w dawce 45 mg dwa razy na dobę, w dawce 15 mg dwa razy na dobę lub placebo. Głównym okresem oceny skuteczności w badaniu COUGH-1 (NCT03449134) był okres 12 tygodni z następującym po nim okresem kontynuacji leczenia w warunkach zaślepienia trwającym 40 tygodni. Głównym okresem oceny skuteczności w badaniu COUGH-2 (NCT03449147) był okres 24 tygodni z następującym po nim okresem kontynuacji leczenia w warunkach zaślepienia trwającym 28 tygodni.

Do badań COUGH-1 i COUGH-2 włączono pacjentów, którzy aktualnie nie palili tytoniu i nie stosowali inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme, ACE), u których rozpoznano RCC lub UCC i u których przewlekły kaszel występował dłużej niż przez 1 rok. Większość pacjentów stanowiły kobiety (75%), osoby rasy białej (80%) i osoby z Europy (53%) w wieku wynoszącym średnio 58 lat (zakres od 19 do 89), a 7% pacjentów było w wieku ponad 75 lat. RCC rozpoznano łącznie u 61,5% pacjentów, UCC u 38,5% pacjentów, a średni czas trwania przewlekłego kaszlu wynosił 11 lat.

Częstość kaszlu W badaniach COUGH-1 i COUGH-2 u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lyfnua podawanym w dawce 45 mg dwa razy na dobę wykazano istotne zmniejszenie częstości kaszlu w okresie 24 godzin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 2). Przed upływem 4. tygodnia zaobserwowano zmniejszenie częstości kaszlu w okresie 24 godzin, które utrzymywało się przez cały pierwszorzędowy okres oceny skuteczności (12 tygodni w badaniu COUGH-1 oraz 24 tygodnie w badaniu COUGH-2; rycina 1).

W żadnym z tych badań nie wykazano istotnego zmniejszenia częstości kaszlu w okresie 24 godzin w grupie otrzymującej gefapiksant w dawce 15 mg dwa razy na dobę.

Tabela 2: Wyniki oceny produktu leczniczego Lyfnua podawanego w dawce 45 mg dwa razy na dobę dotyczące częstości kaszlu w okresie 24 godzin (COUGH-1 i COUGH-2)

	COUGH-1		COUGH-2
	Produkt leczniczy Lyfnua	Placebo	Produkt leczniczy Lyfnua	Placebo
N	243	243	439	435
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności
Częstość kaszlu w okresie 24 godzin (liczba epizodów kaszlu na godzinę)
Punkt początkowy (średnia geometryczna)	18,24	22,83	18,55	19,48
Tydzień 12. (COUGH-1) lub Tydzień 24. (COUGH-2) (średnia geometryczna)	7,05	10,33	6,83	8,34
Tydzień 12. (COUGH-1) lub Tydzień 24. (COUGH-2) (%-zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej)	-61,35	-54,77	-63,17	-57,19
Zmniejszenie w stosunku do placebo (%-zmniejszenie i 95% CI)†	-18,52 (-32,76; -1,28)		-13,29 (-24,74; -0,10)
Wartość p	0,036		0,048

N = liczba uczestników włączonych do analizy. CI (ang. confidence interval) = przedział ufności. † Brakujące wartości początkowe zostały przypisane na podstawie płci oraz regionu, a następnie dokonano wielokrotnej imputacji brakujących danych (m = 50 przypisanych zestawów danych) dla wszystkich wizyt kontrolnych przy użyciu leczenia, płci, regionu i innych wizyt kontrolnych jako współzmiennych. Po imputacji przeprowadzono model analizy kowariancji (ang. ANCOVA) w interesującym punkcie czasowym, dostosowując go do współzmiennych leczenia, wartości początkowej, płci oraz regionu.

Rycina 1: Analiza zmian częstości kaszlu w okresie 24 godzin zachodzących wraz z upływem czasu w przypadku stosowania produktu leczniczego Lyfnua w dawce 45 mg dwa razy na dobę (COUGH-1 i COUGH-2)

COUGH - 1 COUGH - 2 1,0 ej n z c y tr e m I o C e 0,8 g % j 5 ie 9 n d z a re r ś o 0,6 k e n u s ot S 0,4

Dzień 1 Tydzień 4 Tydzień 8 Tydzień 12

Placebo Produkt leczniczy Lyfnua

Jakość życia związana z kaszlem Plan badania COUGH-2 sporządzono specjalnie, aby ocenić wpływ produktu leczniczego Lyfnua na jakość życia związaną z kaszlem w porównaniu z placebo na podstawie kwestionariusza kaszlu z Leicester (ang. Leicester Cough Questionnaire, LCQ) (wyniki możliwe w zakresach od 3 do 21, przy czym wyższe wyniki wskazują na lepszą jakość życia). Zwiększenie łącznego wyniku w skali LCQ o ≥ 1,3 punktu w porównaniu z wynikiem początkowym zdefiniowano jako znaczący klinicznie. W badaniu COUGH-2 szansa uzyskania znaczącej klinicznie poprawy jakości życia swoistej dla kaszlu była istotnie większa w grupie leczonej produktem leczniczym Lyfnua w dawce 45 mg niż w grupie otrzymującej placebo według oceny w tygodniu 24. (patrz tabela 3).

Tabela 3: Jakość życia swoista dla kaszlu podczas stosowania produktu leczniczego Lyfnua w dawce 45 mg dwa razy na dobę (COUGH-2): odsetek pacjentów, u których w 24. Tygodniu stwierdzono zwiększenie łącznego wyniku w skali LCQ o ≥ 1,3 punktu w porównaniu z wynikiem początkowym

	Produkt leczniczy Lyfnua	Placebo
N	439	435
Osoby odpowiadające na leczenie* (%)	75,7	68,1
Szacowany iloraz szans w porównaniu z placebo (95% CI)†	1,46 (1,07; 1,99)
Szacowana różnica† w porównaniu z placebo (95% CI)††	7,63 (1,34; 13,76)
Wartość p†	0,016
N = Liczba pacjentów z dostępnymi danymi w tygodniu 24. * Odsetek osób odpowiadających na leczenie w tygodniu 24. Liczbę osób odpowiadających na leczenie obliczono przez uśrednienie z wielu imputacji; było odpowiednio około 332 i 296 osób odpowiadających na leczenie w grupie otrzymującej produkt leczniczy Lyfnua i w grupie otrzymującej placebo. CI = przedział ufności. LCQ (ang. Leicester Cough Questionnaire) = kwestionariusz kaszlu z Leicester. † Brakujące wartości początkowe zostały przypisane na podstawie płci oraz regionu, a następnie dokonano wielokrotnej imputacji brakujących danych (m = 50 przypisanych zestawów danych) dla wszystkich wizyt kontrolnych przy użyciu leczenia, płci, regionu i innych wizyt kontrolnych jako współzmiennych. Po imputacji przeprowadzono regresję logistyczną na dychotomizowanych wynikach w interesującym punkcie czasowym, dostosowując je do współzmiennych leczenia, początkowego całkowitego (ciągłego) wyniku LCQ, płci i regionu. ††W oparciu o metodę bootstrap.

Badania dotyczące przewlekłego kaszlu opornego na leczenie lub o niewyjaśnionym pochodzeniu, o niedawnym początku, mające na celu ocenę wyników zgłaszanych przez pacjentów

Skuteczność produktu leczniczego Lyfnua u osób dorosłych z RCC lub UCC o niedawnym początku oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (NCT04193202). Niedawny początek zdefiniowano jako występowanie RCC lub UCC od > 8 tygodni, ale ˂ 12 miesięcy.

Pierwszorzędowym celem badania było wykazanie, że produkt leczniczy Lyfnua jest skuteczny w poprawianiu jakości życia związanej ze zdrowiem, swoistej dla kaszlu, mierzonej jako zmiana od wartości początkowej w łącznym wyniku w skali LCQ po 12 tygodniach. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących dwa razy na dobę produkt leczniczy Lyfnua w dawce 45 mg lub placebo.

Do badania włączono pacjentów, którzy aktualnie nie palili tytoniu i nie stosowali inhibitorów ACE, u których rozpoznano RCC lub UCC, z wynikiem ≥ 40 mm w wizualnej skali analogowej nasilenia kaszlu (ang. visual analogue scale, VAS) i przewlekłym kaszlem trwającym ˂ 12 miesięcy. Większość pacjentów stanowiły kobiety (65%), osoby rasy białej (72%) i osoby z Europy (59%) w wieku wynoszącym średnio 53 lata (zakres od 18 do 83 lat). RCC rozpoznano łącznie u 70,8% pacjentów, UCC u 29,2% pacjentów, a średni czas trwania przewlekłego kaszlu wynosił 7,2 miesiąca.

Jakość życia związana z kaszlem U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lyfnua w dawce 45 mg dwa razy na dobę wykazano istotnie większą poprawę łącznego wyniku w skali LCQ od wartości początkowej w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (patrz tabela 4).

Tabela 4: Analiza łącznego wyniku w skali LCQ dla produktu leczniczego Lyfnua w dawce 45 mg dwa razy na dobę

Leczenie	N	Wartość początkowa średnia (SD)	Tydzień 12. średnia (SD)	Zmiana od wartości początkowej średnia LS (95% CI)*
Placebo	199	11,30 (2,80)	14,73 (3,48)	3,59 (3,09; 4,09)
Lyfnua	199	10,82 (3,08)	15,32 (3,91)	4,34 (3,84; 4,83)
Różnica spowodowana leczeniem		Szacowana różnica oraz (95% CI)		Wartość p
Lyfnua w porównaniu z placebo		0,75 (0,06; 1,44)		0,034
N = liczba uczestników włączonych do analizy. CI = przedział ufności. SD (ang. standard deviation) = odchylenie standardowe. LCQ = kwestionariusz kaszlu z Leicester. LS (ang. least square) = metoda najmniejszych kwadratów. *Obliczane jako (12. tydzień – wartość początkowa)/ wartość początkowa i oparte na longitudinalnej analizie modelu kowariancji składającego się ze zmiany od wartości początkowej w łącznym wyniku w skali LCQ podczas każdej wizyty po punkcie początkowym badania (do 12. tygodnia) jako odpowiedzi. Model uwzględnia zmienne dotyczące leczenia, wizyty, interakcję leczenia z wizytą, płeć oraz łączny wynik w skali LCQ w wartościach początkowych.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lyfnua we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego kaszlu opornego na leczenie lub o niewyjaśnionym pochodzeniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Przeprowadzono badania farmakokinetyki gefapiksantu u zdrowych osób dorosłych oraz u dorosłych z RCC lub UCC i w obydwu tych populacjach uzyskano podobne wyniki. Średnia wartość AUC i stężenie maksymalne (C max) w osoczu w stanie stacjonarnym wyniosły odpowiednio 4144 ng∙h/ml oraz 531 ng/ml w przypadku leczenia gefapiksantem w dawce 45 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 2 dni, przy współczynniku kumulacji wynoszącym od 1,4 do 1,5.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym gefapiksantu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosił od 1 godziny do 4 godzin. Zwiększenie ekspozycji po podaniu w dawkach wielokrotnych wynoszących maksymalnie 300 mg dwa razy na dobę jest proporcjonalne do dawki. Frakcja wchłonięta gefapiksantu wynosi co najmniej 78%.

Wpływ pokarmu W porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo, podanie doustne pojedynczej dawki gefapiksantu wynoszącej 50 mg ze standardowym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokiej wartości kalorycznej nie wpłynęło na wartość AUC ani Cmax gefapiksantu.

Dystrybucja

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej szacuje się, że po podaniu doustnym dawki 45 mg średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniesie 138 l.

W warunkach in vitro gefapiksant w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (55%), a stosunek jego stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,1. Na podstawie badań przedklinicznych gefapiksant w niewielkim stopniu przenika do ośrodkowego układu nerwowego.

Metabolizm

Metabolizm wątrobowy stanowi drugorzędną drogę eliminacji gefapiksantu i zachodzi w drodze utleniania oraz glukuronidacji. Po podaniu doustnym gefapiksantu znakowanego izotopem [14C], 14% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów w moczu i kale. Gefapiksant w postaci niezmienionej jest głównym składnikiem związanym z produktem leczniczym w osoczu (87%), a każdy metabolit krążący we krwi stanowi mniej niż 10% całkowitej wykrytej radioaktywności.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji gefapiksantu jest wydalanie przez nerki, które zachodzi zarówno w mechanizmie biernej filtracji, jak i aktywnego transportu. Gefapiksant jest wydalany w moczu jako związek macierzysty (~64%) lub w postaci metabolitów (~12%), a pozostała część jest wydalana w kale, jako związek macierzysty (~20%) lub metabolity (~2%). Szacuje się, że aktywne wydzielanie nerkowe odpowiada za ≤ 50% całkowitej eliminacji. Gefapiksant jest substratem transporterów MATE1, MATE2K, P-gp i BCRP in vitro. Okres półtrwania gefapiksantu w końcowej fazie eliminacji (t½) wynosi 6 – 10 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Główną drogą eliminacji gefapiksantu jest wydalanie przez nerki. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na stopień ekspozycji na gefapiksant.

W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej pacjentów z przewlekłym kaszlem opornym na leczenie lub o niewyjaśnionym pochodzeniu, przewidywano zwiększenie średnich wartości AUC i Cmax gefapiksantu odpowiednio o 89% i 54% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaleca się dostosowanie dawki w celu utrzymania ekspozycji ogólnoustrojowej podobnej, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm w wątrobie stanowi drugorzędną drogę eliminacji. Większość dawki podanej doustnie odzyskiwano w postaci niezmienionego związku macierzystego w moczu (64%) lub w kale (20%). Nie przeprowadzono specjalnego badania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ znaczący klinicznie wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję jest mało prawdopodobny (patrz punkt 4.2).

Wpływ wieku, masy ciała, płci, przynależności do grupy etnicznej i rasy Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek, masa ciała, płeć, przynależność do grupy etnicznej ani rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gefapiksantu.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę gefapiksantu Metabolizm wątrobowy stanowi drugorzędną drogę eliminacji gefapiksantu i możliwość znaczących klinicznie interakcji gefapiksantu z podawanymi jednocześnie inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP) lub enzymów glukuronozylotransferazy kwasu urydyno-5'-difosfo glukuronowego (UGT) jest niewielka.

Jednoczesne stosowanie inhibitora pompy protonowej, omeprazolu, nie miało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gefapiksantu.

Na podstawie badań in vitro ustalono, że gefapiksant jest substratem transporterów typu pompy wypływu wielu leków i toksyn 1 (ang. multidrug and toxin extrusion 1, MATE1), MATE2K, glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności w raku piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). W badaniu klinicznym fazy 1, podanie pojedynczej dawki inhibitora MATE1/MATE2K, pirymetaminy, spowodowało zwiększenie wartości AUC gefapiksantu o 24%, co nie jest wartością znaczącą klinicznie i nie wpłynęło na Cmax gefapiksantu.

Wpływ gefapiksantu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że możliwość zahamowania lub indukcji CYP przez gefapiksant jest niewielka i dlatego wpływ gefapiksantu na metabolizm innych leków zależny od enzymów CYP jest mało prawdopodobny. Gefapiksant jest inhibitorem MATE1, MATE2K i polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) i OATP1B3 in vitro. Jednak ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi w wyniku zahamowania tych transporterów jest niewielkie w przypadku gefapiksantu podawanego w dawce 45 mg dwa razy na dobę. Nie określono znaczenia klinicznego hamowania in vitro transportera kationów organicznych 1 (ang. organic cation transporter 1, OCT1) przez gefapiksant. W badaniu klinicznym fazy 1 podawanie gefapiksantu w dawkach wielokrotnych wynoszących 45 mg nie wpłynęło na ekspozycję na substrat OATP1B - pitawastatynę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

U zwierząt laboratoryjnych, którym podawano gefapiksant, wystąpiła krystaluria, a większość kryształów obecnych w moczu zbudowanych było z gefapiksantu.

W trwającym sześć miesięcy badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zaobserwowano mikroskopowe zmiany w nerkach (rozszerzenie kanalików nerkowych w wyniku obecności materiału krystalicznego, zwyrodnienie komórek nabłonka wyściełającego kanaliki oraz odczyn zapalny w śródmiąższu nerki), moczowodach (poszerzenie i zapalenie) oraz pęcherzu moczowym (rozrost komórek przejściowych), gdy narażenie 9-krotnie przekraczało narażenie u ludzi przy maksymalnej dawce zalecanej dla ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD).

W trwającym dziewięć miesięcy badaniu toksyczności po podaniu doustnym w dawkach wielokrotnych u psów zaobserwowano obecność kryształów w moczu oraz mikroskopowe zmiany w postaci ogniskowego, minimalnego zwyrodnienia kanalików dotyczące niektórych kanalików kory nerkowej u jednego osobnika płci męskiej, gdy narażenie było 35-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi przy MRHD.

Rakotwórczość

W badaniach rakotwórczości u szczurów (trwających 2 lata) i transgenicznych myszy rasH2 (trwających 6 miesięcy) z zastosowaniem gefapiksantu nie wykazano działania rakotwórczego (brak nowotworów związanych z leczeniem), gdy ekspozycja była maksymalnie 9-krotnie (u szczurów) i 4-krotnie (u myszy) większa niż ekspozycja przy MRHD.

Działanie mutagenne

Gefapiksant nie wykazywał działania genotoksycznego w szeregu testów in vitro i in vivo, takich jak bakteryjny test mutagenności, test aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej i test mikrojądrowy in vivo u szczurów.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

W badaniach wpływu na rozrodczość u zwierząt po podaniu doustnym gefapiksantu ciężarnym samicom szczurów i królików podczas okresu organogenezy nie wykazano działania teratogennego, ani śmiertelności zarodków i płodów, gdy ekspozycja (AUC) była 6-krotnie (u szczurów) i 34-krotnie (u królików) większa niż ekspozycja przy MRHD. Zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów, które było związane z toksycznym wpływem na matkę, gdy ekspozycja była około 11-krotnie większa niż ekspozycja przy MRHD.

W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazano, że gefapiksant przenika przez łożysko do organizmu płodu, przy czym stężenie leku w osoczu płodów wynosiło maksymalnie 21% (u szczurów) i 25% (u królików) stężenia odnotowanego u matek w 20. dniu ciąży.

W badaniu dotyczącym laktacji, gefapiksant podawany doustnie (ekspozycja do 9 razy większa niż ekspozycja przy MRHD) przenikał do mleka samic szczurów w 10. dniu laktacji, przy czym stężenie w mleku 4-krotnie przekraczało stężenie w osoczu matki obserwowane 1 godzinę po podaniu dawki w 10. dniu laktacji. Nie wykazano wpływu na płodność, zdolność krycia ani wczesną fazę rozwoju zarodkowego u szczurów w przypadku podawania gefapiksantu osobnikom płci żeńskiej i męskiej, gdy ekspozycja była do 9 razy większa niż ekspozycja przy MRHD.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Krzemionka, koloidalna bezwodna (E551) Krospowidon (E1202) Hypromeloza (E464) Magnezu stearynian (E470b) Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba (E903)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste, białe blistry PVC/PE/PVdC pokryte folią aluminiową, przez którą można wypychać tabletki. Opakowania zawierające 28, 56 i 98 tabletek powlekanych w nieperforowanych blistrach (14 tabletek w blistrze) i opakowania zbiorcze zawierające 196 (2 opakowania po 98) tabletek powlekanych w nieperforowanych blistrach.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1613/001 EU/1/21/1613/002 EU/1/21/1613/003 EU/1/21/1613/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu