Lynkuet
Kapsułki miękkie
Podmiot odpowiedzialny: Bayer ag
Lynkuet
Opakowania i refundacja
Dawka 60 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 24 kaps. | Pełna odpłatność |
| 60 kaps. | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: 120 mg (dwie kapsułki po 60 mg) elinzanetantu doustnie raz na dobę, przed snem. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą; można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Każda kapsułka miękka zawiera 60 mg elinzanetantu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka miękka zawiera 71 mg sorbitolu (E 420).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka miękka (kapsułka)
Nieprzezroczysta czerwona, podłużna, o długości około 24 mm i średnicy 11 mm, z białym napisem „EZN60”.
Produkt leczniczy Lynkuet jest wskazany do leczenia umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych (ang. vasomotor symptom, VMS):
- związanych z menopauzą (patrz punkt 5.1)
- spowodowanych adjuwantową terapią hormonalną (ang. adjuvant endocrine therapy, AET) związaną z rakiem piersi (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Zalecana dawka dobowa to 120 mg (dwie kapsułki 60 mg) elinzanetantu, przyjmowane przed snem.
Należy okresowo oceniać korzyści z leczenia objawowego (np. podczas rutynowych i (lub) onkologicznych wizyt kontrolnych), ponieważ zapotrzebowanie na leczenie może być różne u różnych pacjentek lub zmieniać się w czasie.
Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 Zalecana dawka dobowa w przypadku stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 to 60 mg (jedna kapsułka 60 mg) elinzanetantu przed snem (patrz punkt 4.5). Po przerwaniu stosowania umiarkowanego inhibitora (po 3 do 5 okresach półtrwania inhibitora) elinzanetant należy stosować w standardowej dawce 120 mg raz na dobę.
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie następnego dnia. Pacjentki nie powinny przyjmować 2 dawek tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności elinzanetantu u kobiet w wieku powyżej 65 lat. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania dla tej populacji.
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie zaleca się stosowania elinzanetantu u pacjentek z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m²) zalecana dawka dobowa wynosi 60 mg (jedna kapsułka 60 mg) elinzanetantu przed snem (patrz punkt 5.2).
Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek.
Dzieci i młodzież Stosowanie elinzanetantu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą lub spowodowanych przez AET.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Lynkuet jest przeznaczony do podawania doustnego.
Kapsułki należy przyjmować doustnie, raz na dobę, przed snem. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy przecinać, żuć ani rozgniatać, ponieważ zawierają oleisty roztwór.
Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2), ale nie należy ich przyjmować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Stwierdzona lub podejrzewana ciąża (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi
Inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) mogą zmniejszać klirens elinzanetantu, powodując zwiększenie ekspozycji. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania elinzanetantu z silnymi inhibitorami CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę elinzanetantu (patrz punkt 4.5).
Elinzanetant w skojarzeniu z innymi metodami leczenia raka piersi
Stosowanie elinzanetantu oceniano w skojarzeniu z AET składającą się z inhibitorów aromatazy lub tamoksyfenu, z agonistami GnRH lub bez nich. Decyzję o leczeniu elinzanetantem kobiet, które otrzymują leki inne niż oceniane w badaniach klinicznych, należy podjąć na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Jednoczesne stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) zawierającej estrogeny w leczeniu VMS związanych z menopauzą.
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania elinzanetantu i HTZ zawierającej estrogeny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Mogą być stosowane miejscowe preparaty dopochwowe.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol zawarty w produktach leczniczych może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.
Wpływ innych produktów leczniczych na elinzanetant
Elinzanetant jest metabolizowany przez CYP3A4 oraz jest substratem dla białka transportera glikoproteiny P (P-gp).
Inhibitory CYP3A4 (substancje zwiększające ekspozycję na elinzanetant) Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych itrakonazolu (200 mg), silnego inhibitora CYP3A4, P-gp, i elinzanetantu w dawce 120 mg prowadziło do około 3,3-krotnego zwiększenia Cmax i od 4,6- krotnego do 6,3-krotnego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) elinzanetantu. Modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) przewiduje, że jednoczesne podanie 120 mg elinzanetantu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 erytromycyną powoduje 3,0-krotne zwiększenie AUC i 2,0-krotne zwiększenie Cmax elinzanetantu. PBPK przewiduje, że jednoczesne podanie 60 mg elinzanetantu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 erytromycyną powoduje 1,4-krotne zwiększenie AUC i brak zwiększenia C max w porównaniu z elinzanetantem w dawce 120 mg w monoterapii. PBPK przewiduje, że jednoczesne podanie 120 mg elinzanetantu ze słabym inhibitorem CYP3A4 cymetydyną spowoduje 1,5-krotne zwiększenie AUC i 1,3-krotne zwiększenie Cmax elinzanetantu.
Elinzanetantu nie należy stosować jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, klarytromycyną, rytonawirem, kobicystatem lub rybocyklibem) (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania elinzanetantu z grejpfrutami (sokiem grejpfrutowym).
W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, cyprofloksacyną, flukonazolem, werapamilem) zalecana dawka dobowa elinzanetantu wynosi 60 mg (patrz punkt 4.2).
Nie jest wymagana modyfikacja dawki w przypadku słabych inhibitorów CYP3A4.
Wpływ elinzanetantu na inne produkty lecznicze
Elinzanetant jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, i wielokrotnych dawek dobowych elinzanetantu 120 mg powodowało 1,5-krotne zwiększenie Cmax i 1,8-krotne zwiększenie AUC midazolamu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania elinzanetantu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, fentanyl lub takrolimus). Należy przestrzegać odpowiednich zaleceń zawartych w drukach informacyjnych tych substratów CYP3A4.
Ciąża
Produkt Lynkuet jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Lynkuet należy przerwać leczenie. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania elinzanetantu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Dla tej populacji zaleca się stosowanie środków niehormonalnych antykoncepcyjnych.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy elinzanetant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie elinzanetantu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu Lynkuet, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu elinzanetantu na płodność ludzi. W badaniu płodności u samic szczurów elinzanetant nie wpływał na płodność (patrz punkt 5.3).
Elinzanetant wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Senność i zmęczenie są prawdopodobnymi działaniami niepożądanymi elinzanetantu. Dlatego należy zalecić pacjentkom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia elinzanetantem wystąpią u nich takie reakcje (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥5%) elinzanetantu były
- w leczeniu VMS związanych z menopauzą: ból głowy (7,8%) i zmęczenie (5,0%)
- w leczeniu VMS spowodowanych przez AET: zmęczenie (14,2%), senność (9,5%), biegunka (7,1%), depresja (6,2%) i skurcze mięśni (5,2%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Profil bezpieczeństwa elinzanetantu opiera się na danych pochodzących od kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę 120 mg elinzanetantu:
- 1 113 kobiet leczonych z powodu VMS związanych z menopauzą w 3 badaniach klinicznych fazy III (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) oraz 1 badaniu klinicznym fazy II (SWITCH-1) i
- 465 kobiet leczonych z powodu VMS spowodowanych AET, w osobnym badaniu klinicznym fazy III (OASIS 4).
Działania niepożądane wymieniono w tabeli 1. Są one klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | VMS związane z menopauzą | VMS spowodowane przez AET |
|---|---|---|---|
| Zaburzenia psychiczne | Często | Depresja Nastrój depresyjny | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Zawroty głowy Ból głowy Senność | Zawroty głowy Senność Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | Ból brzucha Biegunka | Biegunka |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)* | |
| Niezbyt często | Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)* Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)* | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)* | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często | Wysypka | Łysienie |
| Niezbyt często | Reakcje nadwrażliwości na światło* | Reakcje nadwrażliwości na światło* | |
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Często | Skurcze mięśni | Skurcze mięśni |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | Zmęczenie | |
| Często | Zmęczenie |
- patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje nadwrażliwości na światło W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania do 52 tygodni, reakcje nadwrażliwości na światło zgłaszano u 0,4% pacjentek leczonych elinzanetantem oraz u 0,1% pacjentek otrzymujących placebo. W badaniu OASIS 4 do 52 tygodni, reakcje nadwrażliwości na światło zgłaszano u 0,9% pacjentek leczonych elinzanetantem i u 0,6% pacjentek otrzymujących placebo.
Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT W zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania do 52 tygodni, zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT u 0,6% pacjentek leczonych elinzanetantem i u 0,5% pacjentek otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności AspAT zgłaszano u 0,4% pacjentek leczonych elinzanetantem i u 0,5% pacjentek otrzymujących placebo. W badaniu OASIS 4 do 52 tygodni, zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT u 1,1% pacjentek leczonych elinzanetantem i u 0,6% pacjentek otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności AspAT zgłaszano u 0,6% pacjentek leczonych elinzanetantem i u żadnej z pacjentek otrzymujących placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników badano pojedyncze dawki elinzanetantu do 600 mg.
Działania niepożądane przy większych dawkach były podobne do obserwowanych przy dawce terapeutycznej, ale występowały nieco częściej i z umiarkowanie większym nasileniem. Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja wielokrotnych dawek raz na dobę do 240 mg przez 5 dni były podobne w porównaniu z zalecaną dawką dobową 120 mg elinzanetantu.
W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentkę i rozważyć leczenie wspomagające w zależności od objawów przedmiotowych i podmiotowych.
Nie ma specyficznego antidotum na produkt leczniczy Lynkuet.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki ginekologiczne, inne leki ginekologiczne, kod ATC: G02CX07
Mechanizm działania
Elinzanetant jest niehormonalnym, selektywnym antagonistą receptorów neurokininowych typu 1 (NK-1) i typu 3 (NK-3). Blokuje sygnalizację receptorów NK-1 i NK-3 na neuronach kisspeptyna/neurokinina B/dynorfina (KNDy), co ma na celu normalizację aktywności neuronów zaangażowanych w regulację temperatury i snu.
Działanie farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc po pojedynczym doustnym podaniu elinzanetantu w dawkach do 5 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki.
U zdrowych kobiet przed menopauzą, które otrzymywały elinzanetant przez 21 dni, wyniki wykazały zmiany stężenia hormonów płciowych w osoczu (np. zależne od dawki zmniejszenie stężenia LH, estradiolu i progesteronu) oraz wydłużenie cyklu miesiączkowego. Zaobserwowane zmiany stężeń żeńskich hormonów płciowych są zgodne z przewidywanym działaniem farmakologicznym elinzanetantu na neurony podwzgórza wydzielające kisspeptynę, neurokininę B i dynorfinę.
U kobiet po menopauzie leczonych elinzanetantem obserwowano przemijające zmniejszenie stężenia hormonu luteinizującego (LH). Nie odnotowano istotnych zmian stężenia estrogenów, hormonu folikulotropowego (FSH) i testosteronu w tej populacji. Działania te nie mają znaczenia klinicznego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Leczenie umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą (OASIS 1-3) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania elinzanetantu w leczeniu umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą badano w 3 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III (OASIS 1, 2 i 3). W badaniach OASIS 1 i 2 łącznie 796 kobiet po menopauzie przydzielono losowo, w stosunku 1:1 do grup otrzymujących 120 mg elinzanetantu lub placebo, raz na dobę przed snem przez 12 tygodni, a następnie elinzanetant przez 14 tygodni, co łącznie dawało do 26 tygodni leczenia. Do badań OASIS 1 i 2 włączono kobiety, u których występowało co najmniej 50 umiarkowanych do ciężkich VMS, w tym VMS w nocy, na tydzień. W badaniu OASIS 3 łącznie 628 kobiet po menopauzie przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących 120 mg elinzanetantu lub placebo, raz na dobę przed snem przez 52 tygodnie. Włączenie do badania nie wymagało minimalnej liczby VMS.
W badaniach OASIS 1 i 2 następujące dane demograficzne pacjentek były zrównoważone między grupami leczenia. Średni wiek kobiet wynosił 54,6 lat (zakres 40-65 lat). Większość kobiet była rasy białej (80,4%), 17,1% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 0,5% pochodzenia azjatyckiego i 8,5% pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Badana populacja obejmowała kobiety po menopauzie z samoistnym brakiem miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy (62,1%), samoistnym brakiem miesiączki/histerektomią przez ≥6 miesięcy ze stężeniem FSH >40 IU/l (29,4%) lub jednostronną-/obustronną ooforektomią (20,6%). 31,4% kobiet stosowało wcześniej hormonalną terapię zastępczą (HTZ).
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącym skuteczności w badaniach OASIS 1 i 2 była średnia zmiana częstości umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do 4. i 12. tygodnia, w tym dziennych i nocnych VMS, mierzonych za pomocą dzienniczka uderzeń gorąca (ang. hot flash daily diary, HFDD).
W badaniach OASIS 1 i 2 u kobiet leczonych elinzanetantem wykazano statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do 4. i 12. tygodnia w porównaniu z placebo. Wyniki średniej zmiany częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS w ciągu 24 godzin z badań OASIS 1 i 2 przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2: Średnia zmiana częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 12. (OASIS 1 i 2)
| Parametr | OASIS 1 | OASIS 2 | Połączone badania (OASIS 1 i 2) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Elinzanetant 120 mg (N=199) | Placebo (N=197) | Elinzanetant 120 mg (N=200) | Placebo (N=200) | Elinzanetant 120 mg (N=399) | Placebo (N=397) | |
| W ciągu 24 godzin | ||||||
| Punkt początkowy | ||||||
| Średnia (SD) | 13,38 (6,57) | 14,26 (13,94) | 14,66 (11,08) | 16,16 (11,15) | 14,02 (9,12) | 15,22 (12,63) |
| Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 4. | ||||||
| Średnia LS (SE) | -7,60 (0,43) | -4,31 (0,43) | -8,58 (0,49) | -5,54 (0,49) | -8,05 (0,34) | -4,94 (0,34) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -3,29 (0,61) | -3,04 (0,69) | -3,11 (0,48) | |||
| 95% CI | -4,47; -2,10 | -4,40; -1,68 | -4,06; -2,16 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001b | |||
| Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||||||
| Średnia LS (SE) | -8,66 (0,58) | -5,44 (0,59) | -9,72 (0,50) | -6,48 (0,49) | -9,16 (0,39) | -5,97 (0,39) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -3,22 (0,81) | -3,24 (0,69) | -3,19 (0,54) | |||
| 95% CI | -4,81; -1,63 | -4,60; -1,88 | -4,26; -2,13 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001b |
a jednostronna wartość p (α=0,025) b nominalna wartość p CI: ang. confidence interval = przedział ufności, średnia LS: ang. least squares = średnia najmniejszych kwadratów oszacowana z modelu mieszanego dla analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami, SD: ang. standard deviation = odchylenie standardowe, SE: ang. standard error = błąd standardowy
W badaniach OASIS 1 i 2 u kobiet leczonych elinzanetantem wykazano statystycznie istotne wyniki w porównaniu z placebo w zakresie kluczowych drugorzędowych punktów końcowych:
- zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodnia 1.
- zmniejszenie nasilenia umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 12.
- poprawa całkowitego wyniku w skali PROMIS SD SF 8b (zaburzenia snu), wyrażonego współczynnikiem T, od punktu początkowego do tygodnia 12.
- poprawa całkowitego wyniku w skali MENQOL (jakość życia związana z menopauzą) od punktu początkowego do tygodnia 12. Wyniki badań OASIS 1 i 2 przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3: Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe (OASIS 1 i 2)
| OASIS 1 | OASIS 2 | Połączone badania (OASIS 1 i 2) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Parametr | Elinzanetant 120 mg (N=199) | Placebo (N=197) | Elinzanetant Placebo 120 mg (N=200) (N=200) | Elinzanetant 120 mg (N=399) | Placebo (N=397) |
| W ciągu 24 godzin | |||||
| Częstość występowania VMS - punkt początkowy | |||||
| Średnia (SD) | 13,38 (6,57) | 14,26 (13,94) | 14,66 16,16 (11,08) (11,15) | 14,02 (9,12) | 15,22 (12,63) |
| Częstość VMS - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 1. | |||||
| Średnia LS (SE) | -5,13 (0,33) | -2,68 (0,33) | -4,93 (0,39) -3,28 (0,39) | -5,01 (0,26) | -2,98 (0,26) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -2,45 (0,46) | -1,66 (0,55) | -2,03 (0,37) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 95% CI | -3,36; -1,55 | -2,73; -0,58 | -2,75; -1,31 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | 0,0013 | <0,0001b | |||
| Nasilenie VMS - punkt początkowy | ||||||
| Średnia (SD)c | 2,56 (0,22) | 2,53 (0,23) | 2,53 (0,24) | 2,54 (0,24) | 2,54 (0,23) | 2,53 (0,24) |
| Nasilenie VMS - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 4. | ||||||
| Średnia LS (SE) | -0,55 (0,04) | -0,17 (0,05) | -0, 56 (0,05) | -0,30 (0,05) | -0,55 (0,03) | -0,24 (0,03) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -0,38 (0,06) | -0,25 (0,07) | -0,32 (0,05) | |||
| 95% CI | -0,51; -0,26 | -0,39; -0,11 | -0,41; -0,22 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | 0,0002 | <0,0001b | |||
| Nasilenie VMS - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||||||
| Średnia LS (SE) | -0,80 (0,06) | -0,33(0,06) | -0,71 (0,07) | -0,41 (0,06) | -0,80 (0,04) | -0,37 (0,05) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -0,47 (0,08) | -0,38 (0,09) | -0,42 (0,06) | |||
| 95% CI | -0,64; -0,31 | -0,56; -0,20 | -0,55; -0,30 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001b | |||
| W ciągu 7 dni | ||||||
| Całkowity wynik w skali PROMIS SD SF 8b wyrażony współczynnikiem T - punkt początkowy | ||||||
| Średnia (SD) | 61,0 (7,7) | 60,2 (7,2) | 61,7 (6,2) | 60,7 (7,2) | 61,4 (7,0) | 60,5 (7,2) |
| Całkowity wynik w skali PROMIS SD SF 8b wyrażony współczynnikiem T - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||||||
| Średnia LS (SE) | -10,41 (0,60) | -4,83 (0,62) | -10,28 (0,54) | -5,97 (0,53) | -10,33 (0,40) | -5,39 (0,41) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -5,58 (0,82) | -4,32 (0,74) | -4,94 (0,55) | |||
| 95% CI | -7,18; -3,98 | -5,77; -2,86 | -6,02; -3,85 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001b | |||
| Całkowity wynik w skali MENQOL - punkt początkowy | ||||||
| Średnia (SD) | 4,56 (1,27) | 4,49 (1,31) | 4,48 (1,14) | 4,49 (1,17) | 4,52 (1,20) | 4,49 (1,24) |
| Całkowity wynik w skali MENQOL - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||||||
| Średnia LS (SE) | -1,36 (0,08) | -0,94 (0,08) | -1,29 (0,09) | -1,00 (0,08) | -1,32 (0,06) | -0,96 (0,06) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -0,42 (0,11) | -0,30 (0,12) | -0,36 (0,08) | |||
| 95% CI | -0,64; -0,20 | -0,53; -0,07 | -0,52; -0,20 | |||
| Wartość pa | <0,0001 | 0,0059 | <0,0001b |
a jednostronna wartość p (α=0.025) b nominalna wartość p c zgłaszane w skali od 1 (łagodne) do 3 (ciężkie): dane z analizy post hoc dotyczącej umiarkowanych do ciężkich objawów VMS. CI: ang. confidence interval = przedział ufności, średnia LS: ang. least squares = średnia najmniejszych kwadratów oszacowana z modelu mieszanego dla analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami, MENQOL: ang. menopause-specific quality of life = jakość życia związana z menopauzą, PROMIS SD SF 8b: ang. patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b = skala zaburzeń snu wg systemu PROMIS, skrócony formularz 8b, SD: ang. standard deviation = odchylenie standardowe, SE: ang. standard error = błąd standardowy
Leczenie umiarkowanych do ciężkich VMS spowodowanych adjuwantową terapią hormonalną (OASIS 4) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania elinzanetantu w leczeniu umiarkowanych do ciężkich VMS spowodowanych adjuwantową terapią hormonalną badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy III (OASIS 4) u kobiet z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych lub z wysokim ryzykiem wystąpienia raka. Łącznie 474 kobiety przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grup otrzymujących 120 mg elinzanetantu lub placebo, raz na dobę przed snem przez 12 tygodni, a następnie elinzanetant przez 40 tygodni, łącznie do 52 tygodni leczenia. Spośród nich 473 kobiety miały raka piersi w wywiadzie, a 1 kobieta miała wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi. Do badania OASIS 4 włączono kobiety, u których występowało co najmniej 35 umiarkowanych do ciężkich VMS, w tym VMS w nocy, na tydzień. Wszystkie kobiety otrzymywały jednocześnie adjuwantową terapię hormonalną: tamoksyfen (55,4%) lub inhibitory aromatazy (44,6% np. anastrozol), z analogami GnRH lub bez nich.
Dane demograficzne pacjentek były ogólnie zrównoważone między grupami terapeutycznymi. Średni wiek wynosił 51 lat (zakres 28-70 lat), przy czym 18 kobiet (3,8%) było w wieku 65 lat lub starszych. Większość kobiet była rasy białej (88,2%), 1,5% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 0,4% pochodzenia azjatyckiego i 2,5% pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Badana populacja obejmowała kobiety z wcześniejszą histerektomią (12,4%) lub wcześniejszą jednostronną/obustronną ooforektomią (12,2%).
Spośród 474 kobiet, 321 (67,7%) sklasyfikowano jako kobiety niezdolne do zajścia w ciążę, a 153 (32,3%) jako kobiety zdolne do zajścia w ciążę (ang. women of child-bearing potential, WOCBP). U kobiet sklasyfikowanych jako WOCBP wymagane było stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności była średnia zmiana częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 12., w tym dziennych i nocnych VMS mierzonych za pomocą HFDD.
W badaniu OASIS 4 u kobiet leczonych elinzanetantem wykazano statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 12. w porównaniu z placebo, ze stabilnym efektem do tygodnia 50. Wyniki zmiany średniej częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS w ciągu 24 godzin z badania OASIS 4 przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4: Średnia zmiana częstości występowania umiarkowanych do ciężkich VMS od punktu początkowego do tygodni 4. i 1.2 (OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
|---|---|---|
| Parametr | Elinzanetant 120 mg (N=316) | Placebo (N=158) |
| W ciągu 24 godzin | ||
| Punkt początkowy | ||
| Średnia (SD) | 11,41 (6,89) | 11,52 (6,43) |
| Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 4. | ||
| Średnia LS (SE) | -6,47 (0,26) | -2,99 (0,36) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -3,48 (0,44) | |
| 95% CI | -4,35; -2,61 | |
| Wartość pa | <0,0001 | |
| Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||
| Średnia LS (SE) | -7,53 (0,25) | -4,16 (0,35) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -3,38 (0,43) | |
| 95% CI | -4,21; -2,54 | |
| Wartość pa | <0,0001 |
a jednostronna wartość p (α=0,025) CI: ang. confidence interval = przedział ufności, średnia LS: ang. least squares = średnia najmniejszych kwadratów oszacowana z modelu mieszanego dla analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami, SD: ang. standard deviation = odchylenie standardowe, SE: ang. standard error = błąd standardowy
W badaniu OASIS 4ukobiet leczonych elinzanetantem wykazano statystycznie istotne wyniki w porównaniu do placebo dla kluczowych punktów końcowych drugorzędowych:
- poprawa w całkowitego wyniku w skali PROMIS SD SF 8b (zaburzenia snu), wyrażonego współczynnikiem T od punktu początkowego do 12. tygodnia
- poprawa w całkowitym wyniku MENQOL (jakość życia związana z menopauzą) od punktu początkowego do 12. tygodnia Odpowiednie wyniki badania OASIS 4 były zgodne z wynikami uzyskanymi u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkich VMS związanymi z menopauzą (OASIS 1 i 2). Wyniki kluczowych drugorzędowych punktów końcowych badania OASIS 4 przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5: Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe (OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
|---|---|---|
| Parametr | Elinzanetant 120 mg (N=316) | Placebo (N=158) |
| W ciągu 7 dni | ||
| Całkowity wynik w skali PROMIS SD SF 8b wyrażony współczynnikiem T - punkt początkowy | ||
| Średnia (SD) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| Całkowity wynik w skali PROMIS SD SF 8b wyrażony współczynnikiem T - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||
| Średnia LS (SE) | -10,06 (0,41) | -3,94 (0,57) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -6,12 (0,70) | |
| 95% CI | -7,49; -4,75 | |
| Wartość pa | <0,0001 | |
| Całkowity wynik w skali MENQOL - punkt początkowy | ||
| Średnia (SD) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| Całkowity wynik w skali MENQOL - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12. | ||
| Średnia LS (SE) | -1,23 (0,06) | -0,55 (0,08) |
| Średnia LS różnica vs placebo (SE) | -0,68 (0,10) | |
| 95% CI | -0,88; -0,48 | |
| Wartość pa | <0,0001 |
a jednostronna wartość p (α=0.025) CI: ang. confidence interval = przedział ufności, średnia LS: ang. least squares = średnia najmniejszych kwadratów oszacowana z modelu mieszanego dla analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami. MENQOL: ang. menopause-specific quality of life = jakość życia związana z menopauzą, PROMIS SD SF 8b: ang. patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b = skala zaburzeń snu wg systemu PROMIS, skrócony formularz 8b, SD, SD: ang. standard deviation = odchylenie standardowe, SE: ang. standard error = błąd standardowy
Bezpieczeństwo endometrium
Bezpieczeństwo endometrium podczas stosowania elinzanetantu oceniano głównie w badaniu klinicznym OASIS 3 za pomocą przezpochwowego badania ultrasonograficznego i 142 biopsji endometrium pobranych po 52 tygodniach leczenia elinzanetantem. Przezpochwowe badania ultrasonograficzne nie wykazały zwiększonej grubości endometrium. Na podstawie biopsji endometrium nie stwierdzono przypadków hiperplazji endometrium ani nowotworów złośliwych.
Bezpieczeństwo piersi
W badaniu klinicznym OASIS 4 do 52. tygodnia, odnotowano wskaźnik nawrotu raka piersi wynoszący 0,4% u pacjentek dla stosujących tamoksyfen oraz 1,9% u pacjentek stosujących inhibitory aromatazy, w porównaniu do odpowiednio 3,4% i 2,1%, w opublikowanej literaturze.
Bezpieczeństwo kości
Bezpieczeństwo kości podczas stosowania elinzanetantu oceniano u 343/628 kobiet w badaniu klinicznym OASIS 3 na podstawie pomiarów gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). Po 52 tygodniach leczenia zaobserwowana średnia procentowa zmiana BMD w odniesieniu do punktu początkowego w grupie przyjmującej elinzanetant była porównywalna do zmiany w grupie placebo i mieściła się w zakresie oczekiwanych rocznych zmian związanych z wiekiem.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lynkuet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą lub spowodowanych adjuwantową terapią hormonalną w raku piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Kapsułki miękkie elinzanetantu wykazują proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax w zakresie dawek od 25 mg do 600 mg. AUC zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg oraz w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 160 mg do 600 mg. Stężenie elinzanetantu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągano po 5-7 dniach podawania dawki dobowej, z <2-krotną kumulacją.
Wchłanianie
Bezwzględna biodostępność elinzanetantu wynosi 52%. Stosowanie 120 mg elinzanetantu z jedzeniem zmniejsza Cmax o 60–70% oraz AUC (0–24) o 20–40%, ale nie zaobserwowano wpływu na AUC. Tmax zmienił się z 1–1,5 godziny w warunkach na czczo do 3–4 godzin w warunkach po posiłku. Wpływ jedzenia nie jest uważany za klinicznie istotny dla skuteczności. Lynkuet można stosować z jedzeniem lub niezależnie od jedzenia (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Elinzanetant wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (> 99%) i podlega wpływowi fluktuacji dobowych. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi od 0,6 do 0,7. Średnia objętość dystrybucji elinzanetantu po podaniu dożylnym w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 137 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. Ekspozycję elinzanetantu w ludzkim mózgu wykazano w klinicznych badaniach z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).
Metabolizm
Elinzanetant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do 3 aktywnych metabolitów (M30/34 [13,7%], M27 [7,6%], M18/21 [4,9%]). Elinzanetant jest również metabolizowany w niewielkim stopniu przez CYP3A5 i UGT. Aktywne metabolity mają podobną siłę działania na ludzkie receptory NK-1 i NK-3 jak elinzanetant i odpowiadają za < 50% działania farmakologicznego. Stosunek stężenia tych metabolitów do stężenia substancji macierzystej w osoczu wynosi około 0,39.
Eliminacja
Elinzanetant jest eliminowany głównie przez metabolizm. Klirens elinzanetantu po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynosi 8,77 l/h. Po podaniu doustnym, około 90% dawki elinzanetantu było wydalane z kałem (głównie w postaci metabolitów), a mniej niż 1% z moczem. Okres półtrwania elinzanetantu u kobiet z VMS wynosi około 45 godzin po wielokrotnej dawce oraz od 11,2 do 33,8 godzin u zdrowych ochotników po pojedynczej dawce.
Transport
Elinzanetant jest in vitro substratem białka transportującego glikoproteiny P (P-gp). Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami i induktorami P-gp ze względu na wysoką przenikalność elinzanetantu przez błony i jego eliminację głównie przez metabolizm.
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu klinicznym oceniającym farmakokinetykę, po podaniu wielokrotnych dawek 120 mg elinzanetantu u pacjentek z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A (łagodne) w skali Childa-Pugha, średnie Cmax elinzanetantu zwiększyło się 1,2-krotnie, a AUC(0-24) zwiększyło się 1,5-krotnie, w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentek z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy B (umiarkowane) w skali Childa-Pugha średnie wartości Cmax i AUC(0-24) elinzanetantu zwiększyły się 2,3-krotnie.
Elinzanetant nie był badany u pacjentek z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby klasy C (ciężkimi) w skali Childa-Pugha.
Zaburzenia czynności nerek
W badaniu klinicznym oceniającym farmakokinetykę, po podaniu pojedynczej dawki 120 mg elinzanetantu, u pacjentek z umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek średnie Cmax, niezwiązane elinzanetantu zwiększyło się 2,3-krotnie, a AUCniezwiązane zwiększyło się 2,2-krotnie. U pacjentek z ciężkimi (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek średnie C i AUC elinzanetantu zwiększyły się 1,9-krotnie. max, niezwiązane niezwiązane
Nie badano elinzanetantu u pacjentek ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m2).
Wpływ wieku, rasy i masy ciała
Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu z wieku (22 do 75 lat), rasy (biała, czarna lub afroamerykańska, azjatycka) oraz masy ciała (45 do 129 kg) na farmakokinetykę elinzanetantu.
Potencjał hamowania i pobudzania enzymów oraz transporterów
Badania in vitro wykazały, że przy maksymalnych stężeniach w jelitach elinzanetant jest inhibitorem CYP3A4 oraz transporterów glikoprotein P (P-gp) i BCRP. Przy maksymalnych stężeniach w żyle wrotnej elinzanetant jest inhibitorem OATP1B1 i OATP1B3. Przy maksymalnych stężeniach ogólnoustrojowych elinzanetant jest bezpośrednim i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 oraz inhibitorem transporterów P-gp, BCRP, OATP1B3 i MATE1. Elinzanetant nie jest induktorem poprzez AhR, CAR ani PXR w klinicznie istotnych stężeniach. Przeprowadzono badania kliniczne potencjału hamującego elinzanetantu wobec CYP3A4 (pojedyncze i wielokrotne dawki elinzanetantu) oraz transporterów P-gp (dabigatran eteksylan) i BCRP, OATP1B1 oraz OATP1B3 (rozuwastatyna). Elinzanetant jest słabym inhibitorem CYP3A4 przy użyciu midazolamu jako substratu wskaźnikowego (Cmax zwiększyło się o 1,1 do 1,5 razy, a AUC zwiększyło się o 1,4 do 1,8 razy). Elinzanetant nie wpływał na farmakokinetykę dabigatranu eteksylanu, który był używany jako substrat referencyjny P-gp. Elinzanetant zwiększył farmakokinetykę rozuwastatyny (substratu BCRP, OATP1B1 i OATP1B3) o 1,2 do 1,3 razy. Nie przeprowadzono specyficznego badania klinicznego interakcji lekowych (DDI) dotyczącego MATE1. Jednakże nie zaobserwowano wpływu na klirens kreatyniny w badaniu klinicznym przy supraterapeutycznych dawkach 600 mg. Ogólnie wskazuje to, że zaobserwowany potencjał interakcji in vitro nie jest klinicznie istotny. W badaniu OASIS 4 pobrano nieliczne próbki krwi i zbadano stężenia tamoksyfenu oraz jego metabolitów (N-desmetyltamoksyfen, 4-hydroksytamoksyfen i endoksyfen). Nie zaobserwowano wpływu na stężenia tamoksyfenu i jego metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym, gdy były podawane jednocześnie z elinzanetantem.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, fototoksyczności, genotoksyczności i potencjalnego nadużywania, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Toksyczność ogólnoustrojowa
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na szczurach i małpach cynomolgus. U samic szczurów codzienne podawanie elinzanetantu przez 4 tygodnie w dawkach stanowiączych 40-krotność AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi wykazało śluzowacenie nabłonka pochwy, atrofię macicy i przetrwałe ciałka żółte.
W 13-tygodniowym badaniu na szczurach z dawkowaniem dwa razy na dobę, codzienne podawanie elinzanetantu w dawkach stanowiących 4-krotność (samce) lub 7-krotność (samice) AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi prowadziło do mimowolnych skurczów mięśni od dnia 24. u 10/88 zwierząt, które później miały również drgawki od dnia 34. W tym samym badaniu codzienne podawanie elinzanetantu w dawkach stanowiących co najmniej 16-krotność AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi powodowało zwyrodnienie i martwicę mięśni szkieletowych. Drgawki obserwowano również w 2-letnim badaniu na szczurach, przy dawkach równych lub większych niż 20-krotność AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.
U małp cynomolgus codzienne podawanie elinzanetantu przez 39 tygodni dwa razy na dobę w dawkach równych lub większych niż 60 mg/kg/dobę prowadziło do zmniejszenia cyklicznej aktywności jajników. W tym samym badaniu podawanie elinzanetantu w dawce 80 mg/kg/dobę powodowało biegunkę. Biegunka nie była obserwowana przy mniejszej dawce 60 mg/kg/dobę pomimo 1,8-krotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej.
Embriotoksyczność / teratogenność / toksyczny wpływ na rozrodczość
W badaniach wpływu elinzanetantu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików nie wykazano toksycznego wpływu na zarodek i płód przy dawkach powodujących ekspozycję 16-krotnie i 1-krotnie przekraczającą AUC (024) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi, odpowiednio. u ludzi.
W badaniu płodności samic szczurów i wczesnego rozwoju zarodka zaobserwowano zwiększony odsetek utraty przedimplantacyjnej i poimplantacyjnej zarodków, co prowadziło do zmniejszenia wielkości miotu, oraz mniejszą masę płodów przy dawce 16-krotnie przekraczającej AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Działań tych nie obserwowano po podaniu dawki powodującej 4-krotne zwiększenie AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.
W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, u samic F0 stwierdzono utratę poimplantacyjną zarodków, wydłużenie czasu ciąży, opóźnienie porodu i dystocję, a także mniejszą masę miotu po podaniu dawek powodujących 23-krotne zwiększenie AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (margines bezpieczeństwa 6,7-krotny przy NOAEL). Zaobserwowano zwiększenie całkowitej utraty miotu i odpowiadające mu zmniejszenie żywotności miotu w dniu 5. po urodzeniu w zakresie ekspozycji terapeutycznej u ludzi.
Po podaniu znakowanego radioaktywnie elinzanetantu szczurom w okresie laktacji około 6% dawki elinzanetantu było wydalane z mlekiem.
U szczurów zaobserwowano zmniejszenie wytwarzania mleka u samic przy dawkach istotnych klinicznie.
Rakotwórczość
W 2-letnim badaniu rakotwórczości elinzanetantu u szczurów odnotowano zwiększenie częstości występowania nowotworów macicy i chłoniaków. Wyniki te zaobserwowano przy dawce co najmniej 29-krotnie większej od całkowitego AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi, a zatem nie są one uważane za istotne klinicznie. Działań tych nie obserwowano po podaniu dawki stanowiącej 7-krotność całkowitego AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Zwiększona częstość występowania nowotworów macicy u szczurów w okresie starzenia reprodukcyjnego z wyraźnym zmniejszeniem masy ciała przypomina skutki obserwowane w badaniach ograniczeń żywieniowych u szczurów i przewlekłej, indukowanej lekami hipoprolaktynemii, swoistego dla szczurów mechanizmu działania, który nie ma znaczenia dla ludzi.
W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości elinzanetantu u transgenicznych myszy, nie zaobserwowano nowotworów związanych ze stosowaniem leku do największej dawki, stanowiącej 3-krotność (samce) lub 2-krotność (samice) AUC(0-24) dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.
Ocena ryzyka dla środowiska
Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że elinzanetant może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6).
6.1 Substancje pomocnicze
Wypełnienie kapsułki
All-rac-α-tokoferol (E 307) Makrogologlicerydów kaprylokaproniany Glicerolu monokaprylokapronian Glicerolu mono-oleinian (E 471) Polisorbat 80 (E 433)
Otoczka kapsułki
Żelatyna Mieszanina sorbitolu ciekłego, częściowo odwodnionego (E 420) i glicerolu (E 422) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Roztwór fosfatydylocholiny 53% w triglicerydach kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcuch Tytanu dwutlenek (E 171)
Tusz do nadruku
Makrogol 400 (E 1521) Poliwinylu octanoftalan Glikol propylenowy (E 1520) Tytanu dwutlenek (E 171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/PCTFE-Aluminium/PET/papier zawierający 12 kapsułek miękkich (6 × 2 jako dawka pojedyncza). Każde opakowanie zawiera 24 lub 60 kapsułek miękkich. Każde opakowanie zbiorcze zawiera 180 (3 opakowania po 60) kapsułek miękkich. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Ten produkt leczniczy może stwarzać zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Bayer AG
51368 Leverkusen
Niemcy
8. Numer pozwolenia
EU/1/25/1991/001 - Lynkuet 60 mg - 24 kapsułki miękkie EU/1/25/1991/002 - Lynkuet 60 mg - 60 kapsułki miękkie EU/1/25/1991/003 - Lynkuet 60 mg - 180 kapsułki miękkie
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 listopada 2025
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.