Lynozyfic

LYNOZYFIC 5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 5 mg linwoseltamabu w objętości 2,5 ml w stężeniu 2 mg/ml.

LYNOZYFIC 200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 200 mg linwoseltamabu w objętości 10 ml w stężeniu 20 mg/ml.

Linwoseltamab jest rekombinowanym dwuswoistym ludzkim przeciwciałem klasy IgG4 wytwarzanym na drodze technologii rekombinacji DNA w hodowli zawiesinowej komórek jajnika chomiczaka pręgowanego (CHO).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Fiolka 5 mg linwoseltamabu zawiera 2,5 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 2,5 ml, co odpowiada stężeniu 1 mg/ml.

Fiolka 200 mg linwoseltamabu zawiera 10 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 10 ml, co odpowiada stężeniu 1 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego płyn, zasadniczo pozbawiony widocznych cząstek stałych, o pH 6,0 i osmolarności około 358 mmol/l (2 mg/ml) lub około 372 mmol/l (20 mg/ml).

Produkt leczniczy LYNOZYFIC jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy zostali poddani co najmniej 3 wcześniejszym terapiom, w tym terapii inhibitorem proteasomu, lekiem immunomodulującym i przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38 i u których stwierdzono progresję choroby podczas ostatniej terapii.

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Produkt leczniczy LYNOZYFIC powinien być podawany przez pracownika opieki zdrowotnej dysponującym natychmiastowym dostępem do sprzętu ratunkowego i odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (CRS), reakcje związane z wlewem (IRR) lub zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) w razie ich wystąpienia (patrz punkt 4.4).

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie morfologiczne krwi. Należy wykluczyć jakiekolwiek czynne zakażenie (patrz punkt 4.4). Należy również wykluczyć ciążę u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa (patrz punkt 4.6).

Dawkowanie

Premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS lub IRR należy podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji, które wymieniono w Tabeli 1 (patrz punkt 4.4 i 4.8). Produkty lecznicze stosowane w premedykacji należy podawać do chwili, gdy wystąpi tolerancja dwóch pełnych dawek, objawiająca się brakiem CRS lub IRR.

Tabela 1: Produkty lecznicze stosowane w premedykacji

Dawka	Produkty lecznicze stosowane w premedykacji	Podawanie w odniesieniu do wlewu produktu leczniczego LYNOZYFIC
Stopniowe zwiększanie dawki (w tym pierwsza dawka 200 mg)	Deksametazon 40=mg dożylnie=	1 do 3=godzin przed wlewem=
	Leki przeciwhistaminowe (np. difenhydramina 25 mg doustnie lub dożylnie)	30 do 60 minut przed wlewem
	Paracetamol (np. 500 do 1000=mg doustnie)=	30 do 60=minut przed wlewem=
		1 do 3=godzin przed wlewem=
	Leki przeciwhistaminowe (np. difenhydramina 25 mg doustnie lub dożylnie)	30 do 60 minut przed wlewem
	Paracetamol (np. 500 do 1000=mg doustnie)	30 do 60=minut przed wlewem
Następna dawka 200 mg	• Jeśli u pacjenta wystąpiły CRS lub IRR po wcześniejszym wlewie, należy ponownie podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji zgodnie z opisem dotyczącym drugiej dawki 200 mg powyżej, • Kiedy dawka 200 mg będzie tolerowana bez CRS i (lub) IRR: o Jeśli pacjent otrzymał 40 mg deksametazonu dożylnie z wcześniejszym wlewem, należy zmniejszać dawkę

Deksametazon= 40=mg deksametazonu dożylnie u pacjentów, u których wystąpiły CRS lub IRR po wcześniejszym wlewie. 10 mg deksametazonu dożylnie u pacjentów, u których nie Druga dawka 200 mg wystąpiły CRS lub IRR po wcześniejszym wlewie.

Dawka	Produkty lecznicze stosowane w premedykacji	Podawanie w odniesieniu do wlewu produktu leczniczego LYNOZYFIC
	podawanego dożylnie deksametazonu do 10 mg i kontynuować podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w premedykacji, jak opisano powyżej. o Jeśli pacjent otrzymał 10 mg deksametazonu dożylnie z wcześniejszym wlewem, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych stosowanych w premedykacji.

Leczenie profilaktyczne U wszystkich pacjentów zaleca się leczenie profilaktyczne zgodnie z miejscowymi wytycznymi obowiązującymi w instytucji dotyczącymi zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PJP) oraz wirusy opryszczki zwykłej i półpaśca. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwbakteryjnych i przeciwwirusowych, w tym profilaktykę zakażenia cytomegalowirusem (CMV), w oparciu o miejscowe wytyczne obowiązujące w instytucji (patrz punkt 4.4).

Zalecane dawkowanie Dawki zalecane przy stopniowym zwiększaniu dawki leczniczej, pełną dawkę leczniczą i częstotliwość podawania produktu przedstawiono w Tabeli 2. Każdą dawkę należy podawać tylko jeżeli poprzednia dawka jest tolerowana. W wypadku braku tolerancji dawek, patrz Tabela 3, Tabela 4 i Tabela 5.

Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ewentualnych CRS, IRR i ICANS w trakcie podawania wlewu oraz przez 24 godziny po zakończeniu wlewu pierwszej dawki podawanej w ramach stopniowego zwiększania dawki. Pacjentów należy poinstruować, aby przebywali z opiekunem w pobliżu ośrodka badawczego przez 24 godziny po podaniu pierwszej dawki leczniczej podawanej w ramach stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których wystąpiły CRS, IRR, neurologiczne działanie niepożądane lub jakiekolwiek zdarzenie niepożądane stopnia ≥ 2, przy podaniu pierwszej dawki leczniczej w ramach stopniowego zwiększania dawki, powinni być monitorowani w trakcie podawania wlewu oraz przez 24 godziny po podaniu drugiej dawki w ramach stopniowego zwiększania dawki leczniczej i powinni zostać poinstruowani, aby przebywali z opiekunem w pobliżu ośrodka badawczego przez 24 godziny (patrz punkt 4.4).

Tabela 2: Zalecane dawkowanie

Harmonogram dawkowania	Dzieńa	Dawka produktu leczniczego LYNOZYFIC
Schemat stopniowego zwiększania dawki	Tydzień=1,=dzień 1=	Dawka lecznicza 1 w ramach stopniowego zwiększania dawki=	5=mg=
	Tydzień=2,=dzień 1=	Dawka lecznicza 2 w ramach stopniowego zwiększania dawki=	25=mg=
	Tydzień=3,=dzień=1=	Pierwsza pełna dawka w ramach leczenia=	200=mg=
Schemat dawkowania raz w tygodniu	Tydzień=4 do tygodnia=13 dla 10 dawek leczenia	Pełne dawki w ramach leczenia=	200=mg=
Schemat dawkowania co 2 tygodnie	Tydzień=14, a=następnie co 2 tygodnie	Pełne dawki w ramach leczenia=	200=mg=
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 17 dawek 200 mg i potwierdzono u nich bardzo dobrą odpowiedź częściową (VGPR) lub lepszą, zgodnie z kryteriami międzynarodowej grupy roboczej ds. szpiczaka (IMWG) w lub po tygodniu 24b
Harmonogram dawkowania	Dzieńa	Dawka produktu leczniczego LYNOZYFIC
Schemat dawkowania co 4 tygodnie	W tygodniu 24 lub później, a następnie co 4 tygodnie	Dawki w ramach leczenia	200 mg
a= Dawki cotygodniowe powinny być podawane w odstępie co najmniej 5 dni. b Pacjenci, którzy nie osiągnęli odpowiedzi VGPR lub lepszej w tygodniu 24, powinni nadal otrzymywać produkt leczniczy LYNOZYFIC co 2 tygodnie.

Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Postępowanie w przypadku działań niepożądanych W Tabeli 3 opisano postępowanie w przypadku CRS. W Tabeli 4 opisano postępowanie w przypadku ICANS. W Tabeli 5 opisano postępowanie w przypadku innych zdarzeń niepożądanych.

Zespół uwalniania cytokin

Rozpoznania CRS należy dokonać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy ocenić i rozpocząć leczenie innych przyczyn gorączki, hipoksji i niedociśnienia. W przypadku podejrzenia CRS należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego LYNOZYFIC do czasu ustąpienia CRS. Leczenie CRS należy prowadzić zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 3 i zgodnie z aktualną praktyką kliniczną. Należy zastosować leczenie wspomagające CRS, które może obejmować intensywną opiekę w przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS.

Tabela 3: Zalecenia dotyczące leczenia zespołu uwalniania cytokin

Stopieńa	Występujące objawy	Zalecenia
Stopień=1=	Gorączka ≥38°Cb==	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia CRS. • Zapewnić leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną opiekę. • Rozważyć terapię antycytokinowąc lub kortykosteroidyd. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
Stopień 2	Gorączka ≥38°Cb z: niedociśnieniem reagującym na płynoterapię i niewymagającym stosowania leków wazopresyjnych lub hipoksją wymagającą niskoprzepływowej tlenoterapiie przez kaniulę donosową lub nadmuch.	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia CRS. • Zapewnić leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną opiekę. • Jeśli objawy nie ustępują w ciągu 4 godzin, należy zastosować terapię antycytokinowąc. • U pacjentów z toksycznością narządową należy zastosować kortykosteroidyd. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
Stopień 3	Gorączka ≥38°Cb z: niedociśnieniem wymagającym podania leku wazopresyjnego (z wazopresyną lub bez)	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia CRS. • Zapewnić leczenie wspomagające, która może obejmować intensywną
Stopieńa	Występujące objawy	Zalecenia
	lub hipoksją wymagającą wysokoprzepływowej tlenoterapiie przez kaniulę nosową, maskę twarzową, aparat oddechowy o obiegu zamkniętym lub maskę Venturiego.	opiekę, w=tym zastosowanie terapii antycytokinowejc i kortykosteroidówd. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6. • Trwale przerwać leczenie, jeśli CRS stopnia 3. powróci podczas kolejnych wlewów.
Stopień 4	Gorączka ≥38°Cb z: niedociśnieniem wymagającym stosowania wielu leków wazopresyjnych (z wyłączeniem wazopresyny) lub hipoksją wymagającą tlenoterapii dodatnim ciśnieniem (np. stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP), dwupoziomowe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (BiPAP), intubacja i wentylacja mechaniczna).	• ÿý7ÿýUÿýDÿýÿýÿýZÿýÿýOÿýÿýSÿýÿýHüÿýUHÿýÿýÿýÿýHÿýUÿýÿýHHÿýÿýÿýFOÿýQÿý]DÿýÿýÿýL]Z • CRS należy leczyć zgodnie z zaleceniami dla stopnia 3.
Inne=	AST/ALT >=5 × GGN związane z=CRS stopnia 3. lub niższego	• Wstrzymanie leczenia do czasu ustąpienia CRS i spadku AST/ALT < 3 × GGN, jeżeli wartość w punkcie wyjściowym była w normie, lub 1,5 do 3 × wartości w punkcie wyjściowym, jeżeli wykraczała poza normę. • Zapewnić leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną opiekę i monitorować stan pacjenta. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
a Na podstawie kryteriów Lee dotyczących CRS (Lee et al., 2019). b Powiązane z CRS. Gorączka nie zawsze musi występować równocześnie z niedociśnieniem lub hipoksją, ponieważ mogą ją maskować interwencje takie jak steroidy, leki przeciwgorączkowe lub leczenie antycytokinowe. c Można rozważyć podanie tocilizumabu w dawce 8 mg/kg, nie wyższej niż 800 mg, we wlewie trwającym 1 godzinę. d Np. 20 mg deksametazonu na dobę w dawkach podzielonych lub równoważnik. e Niskoprzepływową tlenoterapię definiuje się jako dostarczanie tlenu z szybkością < 6 l/minutę: wysokoprzepływową tlenoterapię definiuje się jako dostarczanie tlenu z szybkością ≥ 6 l/minutę.

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Zalecenia dotyczące leczenia ICANS zestawiono w Tabeli 4. Przy pierwszych objawach podejrzenia ICANS należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego LYNOZYFIC i rozważyć konsultację z neurologiem i innymi specjalistami w celu przeprowadzenia dalszej oceny i zastosowania leczenia. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. Zapewnić leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną opiekę w przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu ICANS.

Tabela 4: Zalecenia dotyczące leczenia ICANS

Stopieńa	Występujące objawyb	Zalecenia
Wszystkie stopnie	Patrz informacje dla każdego stopnia.	• Zapewnić leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną opiekę. Należy postępować zgodnie z aktualną praktyką kliniczną. • Należy rozważyć stosowanie pozbawionych działania uspokajającego przeciwdrgawkowych produktów leczniczych w profilaktyce napadów padaczkowych.
Stopień 1	Wynik w skali oceny ICEc 7-9, lub obniżona świadomośćd: budzi się spontanicznie.	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów neurologicznych lub ich powrotu do stanu wyjściowego. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
Stopień 2	Wynik w skali oceny ICEc 3-6, lub obniżona świadomośćd: budzi się po usłyszeniu głosu.	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów neurologicznych lub ich powrotu do stanu wyjściowego. • Deksametazone należy podawać w dawce 10 mg i.v. co 6 godzin. Kontynuować stosowanie deksametazonu do momentu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, a następnie zmniejszyć dawkę. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
Stopień 3	Wynik w skali oceny ICEc 0-2, lub obniżona świadomośćd: budzi się tylko po bodźcu dotykowym, lub napady drgawkowe: • napady kliniczne, ogniskowe lub uogólnione, które szybko ustępują albo • napady niedrgawkowe widoczne na elektroencefalogramie (EEG), które ustępują po interwencji, albo podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe: obrzęk ogniskowy/miejscowy w badaniu obrazowym.	• ÿý:ÿýÿýÿýÿýUÿýVüPHÿýÿýÿýÿýÿýWÿýÿýÿýÿý]VFÿýOÿýQÿýÿýDÿýÿýÿýÿýÿýLÿý]W\ÿýX]ÿýGÿýLÿýÿýÿýÿýÿýRLDÿýÿýXÿýHÿýÿýHÿýVÿýFÿýHÿýDÿýSÿýQÿý objawów neurologicznych lub ich powrotu do stanu wyjściowego. • Należy rozważyć badanie neurologiczne. • Deksametazone należy podawać w dawce 10 mg i.v. co 6 godzin. Kontynuować stosowanie deksametazonu do momentu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, a następnie zmniejszyć dawkę. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6. • Trwałe przerwanie leczenia z powodu nawracającego ICANS stopnia 3.
Stopień=4=	Wynik w skali oceny ICEc=0, = lub obniżona świadomośća: • pacjenta nie można obudzić lub wymaga energicznego lub powtarzającego się bodźca dotykowego do przebudzenia, albo • występuje otępienie lub śpiączka,	• Trwale przerwać leczenie. = • Należy rozważyć badanie neurologiczne. • Deksametazone należy podawać w dawce 10 mg i.v. co 6 godzin. Kontynuować stosowanie deksametazonu do momentu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, a następnie zmniejszyć dawkę.
Stopieńa	Występujące objawyb	Zalecenia
	lub napady drgawkowe: = • zagrażający życiu przedłużający się napad drgawkowy (>5 minut) albo • powtarzające się napady objawiające się kliniczne lub w EEG bez powrotu do punktu wyjściowego pomiędzy napadami, albo zaburzenia motoryczne: • głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny, albo podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgu, z takimi objawami jak: • rozlany obrzęk mózgu w badaniu obrazowym lub • pozycja ciała w stanie odmóżdżenia lub odkorowania, albo • porażenie nerwu odwodzącego, albo • obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, albo • triada Cushinga.=
a= Na podstawie klasyfikacji ICANS Amerykańskiego Towarzystwa Transplantologii i=Terapii Komórkowej (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) z 2019 r. b Leczenie jest określone przez najcięższe zdarzenie, które nie jest związane z żadną inną przyczyną. c Jeżeli pacjenta można wybudzić i przeprowadzić ocenę encefalopatii wywołanej przez komórki efektorowe układu odpornościowego (ICE), należy ocenić: orientację (orientacja co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazywanie (nazwanie 3 przedmiotów, np. proszę wskazać zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń (np. „proszę pokazać mi 2 palce” lub „proszę zamknąć oczy i pokazać język” = 1 punkt); pisanie (zdolność do napisania standardowego zdania = 1 punkt); uwaga (odliczanie w dół od 100 co 10 = 1 punkt). Jeżeli pacjenta nie można wybudzić i nie ma możliwości przeprowadzenia oceny ICE (ICANS stopnia 4.) = 0 punktów. d Brak związku z inną przyczyną. e Wszystkie odniesienia do podawania deksametazonu dotyczą deksametazonu lub równoważnika.

Inne działania niepożądane

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku innych działań niepożądanych zestawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku innych działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Stopień	Zalecenia
	Stopień=2.=	• Przerwać wlew i=leczyć objawy. =
Działanie niepożądane	Stopień	Zalecenia
Reakcje związane z wlewem (IRR)		• Można wznowić leczenie, podając pozostałą część wlewu (całkowity czas wlewu nie może przekroczyć łącznie 6 godzin), gdy objawy są stopnia 1. lub odpowiadają objawom występującym w punkcie wyjściowym. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
	Stopień 3.	• ÿý3ÿýUÿýUÿýÿý]DÿýÿýÿýÿýÿýZHHüÿýÿýÿýÿýÿýLZOÿýÿýZ leczyć objawy. • Można wznowić leczenie, gdy objawy będą stopnia 1. lub będą odpowiadać objawom w punkcie wyjściowym. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6. • Trwale przerwać leczenie, jeśli IRR stopnia 3 powróci podczas kolejnych wlewów.
	Stopień4.	• ÿý7ÿýUÿýDÿýÿýÿýZÿýÿýOÿýÿýSÿýÿýHüÿýUHÿýÿýÿýÿýHÿýUÿýÿýHHÿýÿýÿýFOÿýQÿý]DÿýÿýÿýÿýL]ZL leczyć objawy.
Neurologiczne zdarzenie niepożądane (z wyłączeniem ICANS)	Stopień=2.=	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub ich powrotu do stanu wyjściowego. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
	Stopień 3.	• ÿý:ÿýÿýÿýÿýUÿýVüPHÿýÿýÿýÿýÿýWÿýÿýÿýÿý]VFÿýOQÿýÿýDÿýÿýÿýÿýÿýL]\Xÿý]ÿýGÿýÿýÿýRÿýDÿýHÿýÿýHF ustąpienia objawów do stopnia 1. lub do stanu w punkcie wyjściowym. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
	Stopień 4.	• ÿý5ÿýRÿýÿý]DÿýÿýZÿý*Wÿýÿýÿýá\ÿýÿýHÿýÿýüHÿýÿýUUÿýÿýÿýÿýLÿýÿýUHDÿýÿýÿýÿý]ZDÿýÿýÿýÿýZSQ leczenia. • Jeżeli leczenie nie zostanie trwale przerwane, należy wstrzymać podawanie kolejnych dawek do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub do stanu w punkcie wyjściowym i ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z Tabelą 6.
Zakażenia	Stopień 3.	• ÿý:ÿýÿýÿýÿýUÿýVüPHÿýÿýÿýÿýWÿýÿýÿýÿý]FÿýOÿýQDÿýÿýÿýÿýL]XÿýÿýHH pacjentów z czynną infekcją do momentu ustąpienia zakażenia do stopnia 1. lub niższego. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
Działanie niepożądane	Stopień	Zalecenia
	Stopień=4.=	• Rozważyć trwałe przerwanie leczenia. Jeżeli leczenie nie zostanie trwale przerwane, należy wstrzymać podawanie kolejnych dawek do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub do stanu w punkcie wyjściowym i ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabeli 6.
Inne niehematologiczne działania niepożądane	Stopień=3.=	• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub do stanu w punkcie wyjściowym. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
	Stopień 4.	• ÿý5ÿýRÿýÿý]DÿýÿýZÿý*Wÿýÿýÿýá\ÿýÿýHÿýÿýüHÿýÿýUUÿýÿýÿýÿýLÿýÿýUHDÿýÿýÿýÿý]ZDÿýÿýÿýÿýZSQ leczenia. • Jeżeli leczenie nie zostanie trwale przerwane, należy wstrzymać podawanie kolejnych dawek do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub do stanu w punkcie wyjściowym i ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabeli 6.
Hematologiczne działania niepożądane	Liczba płytek krwi poniżej 50 000/µl z krwawieniem LUB poniżej 25 000/µl	• Wstrzymać leczenie do osiągnięcia co najmniej 25 000/µl i braku oznak krwawienia. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
	Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 1,0 × 109/l z zakażeniem stopnia 2. lub wyższego LUB poniżej 0,5 × 109/l	• Wstrzymać leczenie do osiągnięcia co najmniej 0,5 × 109/l oraz do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.
	Gorączka neutropeniczna	• ÿý:ÿýÿýÿýÿýUÿýVüPÿýHÿýÿýÿýPÿýÿýÿýWÿýÿýÿýWPÿý]FÿýOQÿýDÿýÿýÿýÿýÿýLÿýH\ÿý]ÿýGÿýXÿýRÿýÿýRÿýÿýÿýQHÿýHÿý gdy liczba neutrofili przekroczy 1,0 × 109/l i gorączka ustąpi. • Przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Tabelą 6.

Modyfikacje dawki na podstawie działań niepożądanych W celu leczenia toksyczności związanej z produktem leczniczym LYNOZYFIC może być konieczne opóźnienie podania dawki (patrz punkt 4.4). W Tabelach 3, 4 i 5 podano sposób postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia produktem leczniczym LYNOZYFIC po wystąpieniu działań niepożądanych zestawiono w Tabeli 6.

W przypadku wznowienia leczenia, dawkę produktu należy podać co najmniej 5 dni po podaniu poprzedniej dawki. Lecznicze dawki rosnące można powtarzać na podstawie oceny klinicznej. Dawki nie powinny przekraczać tych zalecanych w Tabeli 2. Podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji zgodnie z Tabelą 1. Po wznowieniu leczenia, jeżeli podana dawka jest tolerowana, kontynuować podawanie kolejnej dawki zalecanego schematu dawkowania zgodnie z Tabelą 2.

Tabela 6: Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia produktem leczniczym LYNOZYFIC po wystąpieniu działań niepożądanych

Ostatnia podana dawka	Działanie niepożądane i stopień	Dawka w celu wznowienia leczenia w następnej zaplanowanej dawcea	Dodatkowe zalecenia dotyczące wznowienia leczeniab
5 mg	Stopień 1.: CRS, i ICANS	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤14=dni, podać 25=mg= Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło >14 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• Wlew należy podawać z tą samą prędkością, co poprzednią dawkę
	Stopień 2.: CRS, IRR lub ICANS	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤14=dni, podać 25=mg = Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło >14 dni, wznowić podawanie produktu stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• W przypadku wystąpienia CRS lub IRR w przeszłości podczas wznawiania leczenia należy rozważyć zmniejszenie prędkości wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin). • W przypadku wystąpienia CRS lub ICANS w przeszłości monitorować przez 24 godziny.
	Stopień=3.: CRS, IRR lub ICANS	Podać 2,5=mg. =	• W przypadku wystąpienia CRS lub IRR w przeszłości podczas wznawiania leczenia zmniejszyć prędkość wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin). Zwiększyć szybkość kolejnych wlewów, jeśli będą tolerowane. • W przypadku wystąpienia CRS lub ICANS w przeszłości hospitalizować przez 24 godziny.
	Nawracające, stopnia 3.: CRS, IRR lub ICANS Stopień=4.: CRS, IRR lub ICANS=	Należy trwale przerwać leczenie.	Nd.=
	AST/ALT >=5 × GGN związane z CRS stopnia 2. lub niższego	Aktywność transaminaz zbliżająca się do aktywności w punkcie wyjściowym w ciągu 7 dni od wystąpienia podwyższonej aktywności, podać 25 mg Aktywność transaminaz, która nie zbliża się do aktywności w punkcie wyjściowym w ciągu 7 dni od wystąpienia podwyższonej aktywności, podać 2,5 mg	• W przypadku CRS stopnia 2., podczas wznowienia leczenia należy rozważyć zmniejszenie prędkości wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin).
Ostatnia podana dawka	Działanie niepożądane i stopień	Dawka w celu wznowienia leczenia w następnej zaplanowanej dawcea	Dodatkowe zalecenia dotyczące wznowienia leczeniab
	Wszystkie inne działania niepożądane w Tabeli 5	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤14 dni, podać 25 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło >14 dni, wznowić podawanie produktu stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• Podawać przy=takiej samej prędkości wlewu, co poprzednią dawkę.
25 mg	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤14 dni, podać 200 mg Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło >14, ale ≤28 dni, wznowić podawanie produktu, Stopień 1.: CRS stopniowo zwiększając dawkę i ICANS od 25 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło >28 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg		• Wlew należy podawać z tą samą prędkością, co poprzednią dawkę
	Stopień 2.: CRS, IRR lub ICANS	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤ 14 dni, podać 200 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło > 14 dni ale ≤ 28 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 25 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło > 28 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• ÿýÿý:ÿýÿýSÿýUÿý]ÿý\ÿýSÿýDÿýGÿýÿýXNÿýÿýÿýZÿý\ÿýÿýVÿýWÿýÿýSÿýÿýLHÿýQÿýÿýLDÿýÿý CRS lub IRR w przeszłości podczas wznawiania leczenia należy rozważyć zmniejszenie prędkości wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin). • W przypadku wystąpienia CRS lub ICANS w przeszłości monitorować przez 24 godziny.
	Stopień 3.: CRS, IRR lub ICANS	Podać 5=mg=	• W przypadku wystąpienia CRS lub IRR w przeszłości podczas wznawiania leczenia zmniejszyć prędkość wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin). • W przypadku wystąpienia CRS lub ICANS w przeszłości hospitalizować przez 24 godziny.
	Nawracające, stopnia 3.: CRS, IRR lub ICANS Stopień=4.: CRS, IRR lub ICANS=	Należy trwale przerwać leczenie.	Nd.=
	AST/ALT >=5 × GGN związane z CRS stopnia 2. lub niższego	Aktywność transaminaz zbliżająca się do aktywności w punkcie wyjściowym w ciągu 7 dni od wystąpienia podwyższonej aktywności, podać 200 mg Aktywność transaminaz, która nie zbliża się do aktywności w punkcie wyjściowym	• W przypadku CRS stopnia 2., podczas wznowienia leczenia należy rozważyć zmniejszenie prędkości wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin).
Ostatnia podana dawka	Działanie niepożądane i stopień	Dawka w celu wznowienia leczenia w następnej zaplanowanej dawcea	Dodatkowe zalecenia dotyczące wznowienia leczeniab
		w ciągu 7 dni od wystąpienia podwyższonej aktywności, wznowić leczenie, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg
	Wszystkie inne działania niepożądane w Tabeli 5	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤ 14 dni, podać 200 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło > 14 dni ale ≤ 28 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 25 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło > 28 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• ÿý3ÿýRÿýGÿýDÿýZÿýDÿýüÿýÿýÿýSÿýUÿý]ÿý\ takiej samej prędkości wlewu, co poprzednią dawkę.
200 mg	Stopień 1.: CRS i ICANS	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤ 49 dni, podać 200 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło > 49 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• ÿýÿýOÿýH:ÿýZÿýÿýÿýQÿýDÿýÿýOHÿý*ÿý\ÿýÿýÿýSÿýRÿýGÿýDÿýZÿýDÿýüÿýÿýÿý]ÿýÿýÿýÿýWÿýÿýÿý samą prędkością, co poprzednią dawkę
	Stopień=2.: CRS, IRR lub ICANS	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤ 49 dni, podać 200 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło > 49 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• W przypadku wystąpienia CRS lub IRR w przeszłości podczas wznawiania leczenia należy rozważyć zmniejszenie prędkości wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin). • W przypadku wystąpienia CRS lub ICANS w przeszłości monitorować przez 24 godziny.
	Stopień=3.: CRS, IRR lub ICANS	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤ 49 dni, podać 25 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło > 49 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• W przypadku wystąpienia CRS lub IRR w przeszłości podczas wznawiania leczenia zmniejszyć prędkość wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin). • W przypadku wystąpienia CRS lub ICANS w przeszłości hospitalizować przez 24 godziny.
	Nawracające, stopnia 3.: CRS, IRR lub ICANS Stopień=4.: CRS, IRR lub ICANS=	Należy trwale przerwać leczenie.	Nd.=
	AST/ALT >=5 × GGN związane z CRS stopnia 2. lub niższego	Aktywność transaminaz zbliżająca się do aktywności w punkcie wyjściowym w ciągu 7 dni, podać 200 mg Aktywność transaminaz, która nie zbliża się do aktywności w punkcie wyjściowym	• W przypadku CRS stopnia 2., podczas wznowienia leczenia należy rozważyć zmniejszenie prędkości wlewu do maksymalnie 50% (łącznie nie dłużej niż 6 godzin).
Ostatnia podana dawka	Działanie niepożądane i stopień	Dawka w celu wznowienia leczenia w następnej zaplanowanej dawcea	Dodatkowe zalecenia dotyczące wznowienia leczeniab
		w ciągu 7 dni, a od przyjęcia ostatniej dawki minęło ≤ 49 dni, podać 25 mg Aktywność transaminaz, która nie zbliża się do aktywności w punkcie wyjściowym w ciągu 7 dni, a od przyjęcia ostatniej dawki minęło > 49 dni, wznowić leczenie, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg
	Wszystkie inne działania niepożądane w Tabeli 5	Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ≤ 49 dni, podać 200 mg Jeżeli od przyjęcia ostatniej dawki upłynęło > 49 dni, wznowić podawanie produktu, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg	• Podawać przy=takiej samej prędkości wlewu, co poprzednią dawkę.
a W przypadku wznowienia leczenia, dawkę produktu nalepżoydać co najmniej 5dni po podaniu poprzedniej dawki. b Jeśli prędkość wlewu została zmniejszona, a dawka lecznicza jest tolerowana, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać na podstawie oceny klinicznej podczas kolejnych wlewów (minimalny czas trwania 30 minut).

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki z powodu nieuwzględnionego w Tabeli 3, 4 lub 5, dawkę należy podać jak najszybciej, zgodnie z Tabelą 7.

Tabela 7: Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia produktem leczniczym LYNOZYFIC po pominięciu dawki

Ostatnia podana dawka	Czas od podania ostatniej dawkia	Działanie w przypadku kolejnej dawki.
5 mg	”14 dni	Podać 25mg
	!14 dni	Wznowić leczenie, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg
25 mg	”14 dni	Podać 200mg
	!14 dni i ≤ 28 dni	Wznowić leczenie, stopniowo zwiększając dawkę od 25 mg
	!28 dni	Wznowić leczenie, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg
200 mg	”49 dni	Podać 200mg
	!49 dni	Wznowić leczenie, stopniowo zwiększając dawkę od 5 mg
UWAGA: Podać produkty leczniczsetosowane w premedykacji zgodnie Tz abelą 1. a Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka w przypadku wznowienia stosowania produktu leczniczego LYNOZYFIC u pacjentów, którzy wymagają opóźnienia podania dawki o ponad 30 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (CrCL ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi (CrCL ≥ 30 do < 60 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≥ 15 do < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1,5 × GGN lub AST > GGN). Produkt leczniczy LYNOZYFIC nie był badany u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 × GGN, jakakolwiek wartość aktywności AST) lub ciężkimi (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 do 10 × GGN, jakakolwiek wartość aktywności AST) zaburzeniami czynności wątroby. Nie można zalecać dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego LYNOZYFIC u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Sposób podawania

Produkt leczniczy LYNOZYFIC jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnie. Produkt leczniczy LYNOZYFIC należy podawać we wlewie dożylnym, wykorzystując przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną. Zaleca się stosowanie filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów od 0,2 mikrona do 5 mikronów (patrz punkt 6.6).

• Dawka lecznicza 1 w ramach stopniowego zwiększania dawki leczniczej, dawka lecznicza 2 w ramach stopniowego zwiększania dawki i pierwsza pełna dawka produktu leczniczego LYNOZYFIC są podawane w postaci wlewu trwającego 4 godziny. Jeżeli pierwsza pełna dawka produktu leczniczego LYNOZYFIC będzie tolerowana, czas wlewu można skrócić do 1 godziny dla kolejnej pełnej dawki leczniczej, a następnie do 30 minut dla wszystkich kolejnych pełnych dawek leczniczych.
• Zalecenia dotyczące wlewu podczas ponownego rozpoczynania leczenia po wystąpieniu działania niepożądanego podano w Tabeli 6.
• Produktu leczniczego LYNOZYFIC nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

Zgłaszano przypadki CRS u pacjentów przyjmujących linwoseltamab (patrz punkt 4.8). CRS jest schorzeniem, które może być poważne lub zagrażające życiu.

Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS obejmowały, między innymi, gorączkę, dreszcze, niedotlenienie, tachykardię i niedociśnienie.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS należy podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji (patrz Tabela 1) i rozpocząć leczenie zgodnie ze schematem stopniowego zwiększenia dawki produktu leczniczego LYNOZYFIC (patrz Tabela 2).

Należy monitorować wszystkich pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS w trakcie wlewu i po wlewie. Należy poinstruować wszystkich pacjentów, aby zwrócili się o natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS.

W przypadku pierwszej zwiększonej dawki produktu leczniczego LYNOZYFIC wszyscy pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby przebywali z opiekunem w pobliżu ośrodka leczenia przez 24 godziny po zakończeniu wlewu.

W przypadku drugiej dawki leczenia etapowego i kolejnych dawek, pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby przebywali z opiekunem w pobliżu ośrodka leczenia przez 24 godziny po zakończeniu wlewu.

• W przypadku drugiej dawki produktu leczniczego LYNOZYFIC, jeśli u pacjenta wystąpił CRS po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego.
• Dla kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpił CRS stopnia 2. po podaniu poprzedniej dawki.

Pacjenci, u których wystąpi pierwsze zdarzenie CRS stopnia 3. w dowolnym momencie, powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po otrzymaniu kolejnej dawki.

Przy pierwszych oznakach CRS należy natychmiast ocenić pacjentów pod kątem hospitalizacji, postępować zgodnie z aktualną praktyką i zastosować leczenie wspomagające; wstrzymać podawanie produktu leczniczego LYNOZYFIC do czasu ustąpienia objawów CRS oraz zmodyfikować następną dawkę lub trwale przerwać podawanie produktu leczniczego LYNOZYFIC, zależnie od nasilenia objawów (patrz Tabela 3).

Reakcja związana z wlewem (IRR) IRR może być klinicznie nierozróżnialna od objawów CRS. W przypadku IRR należy przerwać lub spowolnić prędkość wlewu lub trwale przerwać podawanie produktu leczniczego LYNOZYFIC zależnie od nasilenia reakcji (patrz Tabela 5).

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Zgłaszano przypadki ICANS u pacjentów przyjmujących linwoseltamab (patrz punkt 4.8).

Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe ICANS mogą obejmować między innymi afazję, obrzęk mózgu, splątanie, obniżony poziom świadomości, dezorientację, encefalopatię i napady drgawkowe. Należy monitorować wszystkich pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS podczas leczenia.

W przypadku pierwszej zwiększonej dawki produktu leczniczego LYNOZYFIC wszyscy pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby przebywali z opiekunem w pobliżu ośrodka leczenia przez 24 godziny po zakończeniu wlewu.

W przypadku drugiej dawki leczenia etapowego i kolejnych dawek, pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby przebywali z opiekunem w pobliżu ośrodka leczenia przez 24 godziny po zakończeniu wlewu.

• W przypadku drugiej dawki produktu leczniczego LYNOZYFIC, jeśli u pacjenta wystąpił ICANS po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego.
• Dla kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpił ICANS stopnia 2. po podaniu poprzedniej dawki.

Pacjenci, u których wystąpi pierwsze zdarzenie ICANS stopnia 3. w dowolnym momencie, powinni być hospitalizowani przez 24 godziny po otrzymaniu kolejnej dawki.

Przy pierwszym objawie ICANS należy natychmiast ocenić stan pacjenta; zastosować leczenie wspomagające i rozważyć dalsze postępowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego LYNOZYFIC do czasu ustąpienia objawów ICANS i zmiany kolejnej dawki lub trwałego odstawienia produktu leczniczego LYNOZYFIC w zależności od nasilenia (patrz Tabela 4). Należy poinstruować pacjentów, aby zwrócili się o natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS w dowolnym momencie.

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjenci stosujący produkt leczniczy LYNOZYFIC są narażeni na splątanie i obniżenie świadomości. Poinstruować pacjentów, aby powstrzymali się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez 24 godziny po zakończeniu przyjmowania każdej z dawek leczniczych podawanych w schemacie stopniowego zwiększania dawki oraz w przypadku pojawienia się nowych objawów neurologicznych do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.7).

Zakażenia

U pacjentów przyjmujących linwoseltamab zgłaszano przypadki ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń. Podczas leczenia produktem leczniczym LYNOZYFIC występowała również postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) (patrz punkt 4.8).

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnymi zakażeniami. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym LYNOZYFIC oraz odpowiednio je leczyć. U wszystkich pacjentów zaleca się leczenie profilaktyczne zgodnie z miejscowymi wytycznymi obowiązującymi w instytucji dotyczącymi zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PJP) oraz wirusy opryszczki zwykłej i półpaśca. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwbakteryjnych i przeciwwirusowych, w tym profilaktykę zakażeń CMV, należy stosować zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji. Szczepienie przeciwko grypie sezonowej, COVID-19, Haemophilus influenzae i Pneumococcus należy podawać wszystkim pacjentom zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji.

Należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego LYNOZYFIC lub rozważyć trwałe przerwanie leczenia produktem leczniczym LYNOZYFIC zależnie od nasilenia zakażenia (patrz Tabela 5).

Hipogammaglobulinemia

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących linwoseltamab (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy monitorować stężenie immunoglobulin (Ig). Podawanie Ig podskórne lub i.v. można rozważyć, jeśli stężenie IgG spadnie poniżej 400 mg/dl, a pacjenci powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji, zachowując środki ostrożności w zakresie zakażeń i profilaktyki przeciwbakteryjnej.

Neutropenia

U pacjentów przyjmujących linwoseltamab zgłaszano przypadki neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować morfologię krwi w punkcie wyjściowym i okresowo podczas leczenia oraz zapewnić leczenie wspomagające zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Należy monitorować pacjentów z neutropenią pod kątem objawów zakażeń. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego LYNOZYFIC zależnie od nasilenia (patrz Tabela 5).

Szczepionki

Podczas przyjmowania produktu leczniczego LYNOZYFIC odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być zmniejszona.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem LYNOZYFIC. Szczepionki zawierające żywe wirusy należy podawać wyłącznie co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lub po powrocie układu odpornościowego do pełnej sprawności po zakończeniu leczenia.

Karta pacjenta

Lekarz przepisujący produkt musi omówić z pacjentem zagrożenia związane ze stosowaniem produktu leczniczego LYNOZYFIC. Pacjenci powinni otrzymać Kartę pacjenta, którą powinni mieć zawsze przy sobie i okazywać ją wszystkim pracownikom opieki zdrowotnej, którzy się nimi opiekują. W Karcie pacjenta znajduje się opis częstych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS oraz informacje, kiedy pacjent powinien uzyskać natychmiastową pomoc medyczną. Karta zawiera instrukcje dotyczące monitorowania pacjenta oraz dane kontaktowe lekarza przepisującego.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80, który może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leków z produktem leczniczym LYNOZYFIC.

Przejściowe podwyższenie poziomu cytokin może hamować aktywność enzymów CYP450. Największe ryzyko interakcji z lekami występuje podczas stopniowego zwiększania dawki i zastosowania pierwszej pełnej dawki 200 mg u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP450. Należy monitorować toksyczność lub stężenia produktów leczniczych będących substratami CYP, w wypadku których niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych (np. cyklosporyny, fenytoiny, syrolimusu i warfaryny).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LYNOZYFIC należy zweryfikować status ciąży u pacjentek zdolnych do posiadania potomstwa.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do co najmniej 5 miesięcy po okresie leczenia produktem leczniczym LYNOZYFIC.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego LYNOZYFIC u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań szkodliwego wpływu linwoseltamabu na reprodukcję lub rozwój zarodka i płodu u zwierząt. Linwoseltamab powoduje aktywację limfocytów T i uwalnianie cytokin; aktywacja układu odpornościowego może upośledzać utrzymanie ciąży. Wiadomo, że ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika przez łożysko, dlatego też linwoseltamab może być przenoszony z kobiety w ciąży do rozwijającego się płodu. Produkt leczniczy LYNOZYFIC nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ze względu na swój mechanizm działania produkt leczniczy LYNOZYFIC może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię typu B i komórek plazmatycznych, gdy jest podawany ciężarnej pacjentce.

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących przenikania linwoseltamabu do mleka matki, wpływu na niemowlę karmione piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka. Wiadomo, że ludzkie IgG mogą przenikać do mleka matki. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie oraz przez co najmniej 5 miesięcy po okresie stosowania produktu leczniczego LYNOZYFIC z powodu potencjalnego ryzyka wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu linwoseltamabu na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

LYNOZYFIC wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjenci stosujący produkt leczniczy LYNOZYFIC są narażeni na splątanie i obniżenie świadomości (patrz punkt 4.4). Należy poinstruować pacjentów, aby powstrzymali się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez 24 godziny po zakończeniu przyjmowania każdej z dawek podawanych w schemacie stopniowego zwiększania dawki leczniczej oraz w przypadku pojawienia się nowych objawów neurologicznych do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były ból mięśniowo-szkieletowy (52%), zespół uwalniania cytokin (46%), neutropenia (43%), kaszel (42%), biegunka (39%), niedokrwistość (38%), zmęczenie (36%), zapalenie płuc (32%) i zakażenie górnych dróg oddechowych (30%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 75% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LYNOZYFIC. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były zespół uwalniania cytokin (27%), zapalenie płuc (13%), COVID-19 (7%) i ostre uszkodzenie nerek (5%).

Produkt leczniczy LYNOZYFIC został trwale odstawiony z powodu działań niepożądanych u 19% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia było zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (1,7%), zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (1,7%) i posocznica wywołana przez Pseudomonas (1,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Opisana populacja oceny bezpieczeństwa obejmuje 117 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali produkt leczniczy LYNOZYFIC w zalecanej stopniowo zwiększanej dawce leczniczej i pełnej dawce leczniczej (patrz punkt 5.1). O ile nie zaznaczono inaczej, częstość występowania działań niepożądanych w Tabeli 8 jest oparta na częstości występowania zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny u 117 pacjentów przyjmujących linwoseltamab przez okres 53 tygodni (mediana; zakres 1 do 167) w ramach badania klinicznego.

Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badania klinicznego zestawiono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz ze względu na częstość występowania. Kategorie częstotliwości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 8: Działania niepożądane występujące u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym LYNOZYFIC

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Kategorie częstotliwości (wszystkie stopnie)	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuca=	Bardzo często=	32=	21=
	COVIDJ19=	Bardzo często=	17=	7=
	Zakażenie górnych dróg oddechowychb=	Bardzo często=	30=	2,6=
	Zakażenie dróg moczowychc=	Bardzo często=	19=	8=
	Posocznicad=	Często=	8=	3,4=
	Zakażenie wirusem cytomegaliie=	Często=	4,2=	2,6=
	Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa	Niezbyt często	0,9	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia =	Bardzo często=	43=	42=
	Małopłytkowość=	Bardzo często=	20=	15=
	Niedokrwistość=	Bardzo często=	38=	31=
	Limfopenia =	Bardzo często=	12=	11=
	Gorączka neutropeniczna=	Często=	7=	7=
Zaburzenia układu immunologicznego	Zespół uwalniania cytokin	Bardzo często	46	0,9
	Hipogammaglobulinemia	Bardzo często	16	0,9
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszony apetyt=	Bardzo często=	15=	0,9=
	Hiperurykemia=	Bardzo często=	10=	1,7=
	Hipofosfatemia=	Bardzo często=	14=	0,9=
Zaburzenia psychiczne=	Bezsenność=	Bardzo często=	13=	0=
Zaburzenia układu nerwowego	Encefalopatia (z=wyłączeniem ICANS)f=	Bardzo często=	16=	3,4=
	Ból mięśniowoJ szkieletowy=	Bardzo często=	52=	3,4=
	Bólg=	Bardzo często=	22=	1,7=
	Zaburzenia motoryczneh=	Bardzo często=	18=	1,7=
	Ból głowyi=	Bardzo często=	23=	0,9=
	ICANSj=	Często=	8=	2,6=
Zaburzenia naczyniowe=	Nadciśnienie=	Bardzo często=	10=	4,3=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel=	Bardzo często=	42=	0=
	Duszność=	Bardzo często=	23=	0,9=
	Przekrwienie nosa=	Bardzo często=	18=	0=
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka=	Bardzo często=	39=	1,7=
	Zaparcie=	Bardzo często=	18=	0=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Kategorie częstotliwości (wszystkie stopnie)	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
	Nudności	Bardzo często	23	0
	Wymioty	Bardzo często	20	0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkak	Bardzo często	19	2,6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzękl=	Bardzo często=	21=	0,9=
	Gorączka=	Bardzo często=	17=	0=
	Zmęczeniem=	Bardzo często=	36=	0=
	Dreszcze=	Bardzo często=	10=	0=
Badania diagnostyczne	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi=	Bardzo często=	12=	0=
	Spadek masy ciała=	Bardzo często=	10=	0=
	Zwiększenie aktywności aminotransferaz=	Często=	9,4=	2,6=
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z wlewemn	Często=	9=	1,7=
a= Zapalenie płuc obejmuje atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc w=przebiegu COVIDJ19, zakażenie Haemophilus, grypę, zakażenie metapneumowirusem, PJP, zapalenie płuc, cytomegalowirusowe zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i wirusowe zapalenie płuc. b Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje ostre zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła, zakażenie dróg oddechowych, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusem, zapalenie zatok i oskrzeli, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych i wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. c Zakażenie dróg moczowych obejmuje zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie pęcherza moczowego wywołane przez Escherichia, zakażenie dróg moczowych wywołane przez Klebsiella, zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych i enterokokowe zakażenie dróg moczowych oraz gronkowcowe zakażenie dróg moczowych. d Posocznica obejmuje posocznicę, wstrząs septyczny, posocznicę wywołaną przez Pseudomonas, posocznicę paciorkowcową, posocznicę wywołaną przez Escherichia i posocznicę wywołaną przez Haemophilus. e Zakażenie CMV obejmuje reaktywację zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenie wirusem cytomegalii oraz wiremię wirusa cytomegalii z wyłączeniem cytomegalowirusowego zapalenia płuc. f Encefalopatia obejmuje pobudzenie, amnezję, afazję, zaburzenia funkcji poznawczych, stan splątania, majaczenie, obniżony poziom świadomości, encefalopatię, upośledzenie pamięci, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia nastroju, senność, toksyczną encefalopatię z wyłączeniem ICANS. g Ból obejmuje ból ucha, ból w boku, ból pachwiny, ból jamy ustnej i gardła, ból i ból zęba. h Zaburzenia motoryczne obejmują dyzartrię, dysfonię, zaburzenia chodu, skurcz mięśni, osłabienie mięśni i drżenie. i Ból głowy obejmuje ból głowy i migrenę. j ICANS opiera się na orzeczonej ICANS, którą zgłaszano pod nazwą ICANS, obniżony poziom świadomości, encefalopatia i toksyczna encefalopatia. k Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, osutkę polekową, rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową i zastoinowe zapalenie skóry. l Obrzęk obejmuje obrzęk twarzy, obrzęk warg, miejscowy obrzęk, obrzęk i obrzęk obwodowy.
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Kategorie częstotliwości (wszystkie stopnie)	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
m Zmęczenie obejmuje zmęczenie, ospałość i złe samopoczucie. n Reakcje związane z=infuzją związane z=podaniem IVIG nie są uwzględnione.=

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin Zespół uwalniania cytokin (CRS) wystąpił u 46% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LYNOZYFIC w zalecanej dawce; CRS stopnia 1. wystąpił u 35%, stopnia 2. u 10%, a stopnia 3. u 0,9% pacjentów. U trzydziestu ośmiu procent wszystkich pacjentów po dawce leczniczej 1 w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki wystąpił CRS; u 8% wszystkich pacjentów wystąpiło pierwsze zdarzenie CRS po kolejnej dawce. U siedemnastu procent pacjentów otrzymujących dawkę leczniczą 2 w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki CRS wystąpił po dawce leczniczej 2 w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki, u 10% CRS wystąpił po podaniu pierwszej pełnej dawki produktu leczniczego LYNOZYFIC, a u 3,6% pacjentów, którzy otrzymali drugą pełną dawkę leczniczą CRS wystąpił po podaniu drugiej pełnej dawki leczniczej. Przypadek CRS stopnia 3. zgłoszono po podaniu pierwszej dawki leczniczej w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki. U dziewięciu pacjentów wystąpił CRS stopnia 2. po podaniu dawki leczniczej 1 lub dawki leczniczej 2 w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki, a u trzech pacjentów wystąpił CRS stopnia 2. po podaniu dawki leczniczej 2 w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki. Nawracający CRS wystąpił u 20% pacjentów. CRS ustąpił u wszystkich pacjentów, a mediana czasu do wystąpienia CRS od zakończenia wlewu wynosiła 11 (zakres: -1,1 do 184) godzin po przyjęciu ostatniej dawki z medianą czasu trwania wynoszącą 16 (zakres: 1 do 96) godzin.

Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS obejmowały, między innymi, gorączkę, dreszcze, niedotlenienie, tachykardię i niedociśnienie.

W badaniu klinicznym 19% pacjentów otrzymywało tocilizumab, a 11% otrzymywało kortykosteroidy w leczeniu CRS.

Reakcje związane z wlewem IRR może być klinicznie nierozróżnialna od objawów CRS. U pacjentów, którzy byli leczeni zgodnie z zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki i produktami leczniczymi stosowanymi w ramach premedykacji, odsetek IRR wynosił 9%, w tym 4,3% IRR stopnia 2. i 1,7% IRR stopnia 3. W przypadku podejrzenia IRR, pacjentów należy leczyć zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 5.

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) ICANS wystąpił u 8% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LYNOZYFIC zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, w tym zdarzenia stopnia 3. u 2,6% pacjentów. U większości pacjentów po podaniu dawki leczniczej 1 w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki (5%) wystąpiła ICANS. U 1,8% pacjentów ICANS wystąpiła po raz pierwszy po podaniu dawki leczniczej 2 w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki, a u 0,9% pacjentów ICANS wystąpił po raz pierwszy po kolejnej pełnej dawce produktu leczniczego LYNOZYFIC. Nawracająca ICANS wystąpiła u 0,9% pacjentów. ICANS ustąpiła u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego pacjenta, który wycofał zgodę na obserwację kontrolną. Mediana czasu do wystąpienia ICANS wynosiła 1 (zakres: 1 do 4) dzień po przyjęciu ostatniej dawki, a mediana czasu trwania wynosiła 2 (zakres: 1 do 11) dni. Początek ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Wszystkie przypadki ICANS wystąpiły u pacjentów jednocześnie z CRS lub IRR lub po ich ustąpieniu.

Zakażenia Ciężkie zakażenia wystąpiły u 43% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LYNOZYFIC w zalecanej dawce, z zakażeniami stopnia 3. lub 4. występującymi u 36%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki wystąpiły u 4% pacjentów. Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 6% pacjentów. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy LYNOZYFIC wystąpiły dwa przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML); oba przypadki okazały się śmiertelne.

Neutropenia U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LYNOZYFIC w zalecanej dawce w badaniu klinicznym, neutropenia (w tym obniżenie liczby neutrofili) wystąpiła u 43% pacjentów, w tym zdarzenia 3.–4. stopnia u 42%. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii wynosiła 73 dni (zakres: 0 do 421 dni). Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów, u których wystąpiła neutropenia, było poddanych terapii G-CSF. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8% pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek, kod ATC: jeszcze nie przydzielony

Mechanizm działania

Linwoseltamab jest dwuswoistym ludzkim przeciwciałem klasy IgG4, które wiąże się z CD3, antygenem limfocytów T związanym z kompleksem receptora limfocytów T i antygenem dojrzewania komórek B (BCMA), ulegającym ekspresji na powierzchni złośliwych komórek szpiczaka mnogiego typu B, a także późnych stadiów limfocytów B i komórek plazmatycznych. Jednoczesne związanie obu ramion linwoseltamabu skutkuje utworzeniem synapsy pomiędzy limfocytem T a komórką wykazującą ekspresję BCMA, co skutkuje aktywacją limfocytów T i wytworzeniem poliklonalnej cytotoksycznej odpowiedzi limfocytów T, co prowadzi do ukierunkowanej lizy komórek docelowych, w tym złośliwych limfocytów linii B szpiczaka mnogiego. Efekt ten występuje bez względu na swoistość receptora limfocytów T. Nie zależy też od cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy I znajdujących się na powierzchni komórek prezentujących antygen.

Działanie farmakodynamiczne

Przejściowe podwyższenie stężenia cytokin krążących (IL‐2, IL‐6 i IFN‐γ) obserwowano głównie podczas stopniowego zwiększania dawki i stosowania pierwszej pełnej dawki 200 mg. Najwyższy wzrost stężenia cytokin obserwowano zazwyczaj 4 godziny po każdym wlewie i na ogół powrót do wartości wyjściowej następował przed podaniem kolejnej dawki. Po podaniu kolejnych dawek obserwowano ograniczone uwalnianie cytokin (patrz punkt 4.4).

Immunogenność W trakcie leczenia w badaniu LINKER‐MM1 (ocenianym przez 30 miesięcy), ogólna częstość występowania pojawiających się w trakcie leczenia przeciwciał przeciwko linwoseltamabowi wynosiła 1,0% (2/192) u pacjentów leczonych linwoseltamabem. Nie zaobserwowano żadnych dowodów na wpływ przeciwciał przeciwlekowych na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo; dane są jednak nadal ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność linwoseltamabu oceniano u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim w wieloośrodkowym, wielokohortowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby: badanie LINKER‐MM1. Badanie obejmowało pacjentów, którzy zostali wcześniej poddani co najmniej 3 terapiom, w tym terapii inhibitorem proteasomu (PI), lekiem immunomodulującym (IMiD) i przeciwciałem anty-CD38.

Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi zmianami w mózgu związanymi ze szpiczakiem mnogim lub zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych, stwierdzoną w wywiadzie choroba neurodegeneracyjną, zaburzeniami ruchu pochodzenia OUN, występowaniem napadów drgawkowych w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania w wywiadzie, wszelkimi zakażeniami wymagającymi hospitalizacji lub dożylnego podawania leków przeciwzakaźnych w ciągu 2 tygodni poprzedzających pierwsze podanie badanego leku, niekontrolowanym zakażeniem HIV lub HBV, allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych w dowolnym momencie w wywiadzie, lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania, białaczką plazmatycznokomórkową, pierwotną ogólnoustrojową amyloidozą łańcuchów lekkich, makroglobulinemią Waldenstroma, zespołem POEMS oraz pacjentów z oceną sprawności ≥ 2 w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG PS). Wykluczono pacjentów leczonych wcześniej dwuswoistymi przeciwciałami ukierunkowanymi na BCMA, dwuswoistymi przeciwciałami ukierunkowanymi na limfocyty T oraz poddawanych terapii CAR-T limfocytami T ukierunkowanymi na BCMA. Pacjenci mogli otrzymywać koniugat przeciwciało BCMA-lek.

Wszyscy pacjenci zarówno w fazie I, jak i fazie II badania otrzymywali pojedynczą zwiększaną dawkę leczniczą produktu leczniczego LYNOZYFIC wynoszącą 5 mg w tygodniu 1 i 25 mg w tygodniu 2 w postaci wlewu dożylnego. Po zastosowaniu schematu zwiększania dawki, pacjenci otrzymywali 200 mg produktu leczniczego LYNOZYFIC raz w tygodniu przez 14 tygodni w fazie I badania i przez 12 tygodni w fazie II badania. Następnie pacjenci otrzymywali 200 mg co dwa tygodnie. Po co najmniej 24 tygodniach pacjenci w fazie II, którzy osiągnęli co najmniej VGPR, otrzymywali LYNOZYFIC w dawce 200 mg co 4 tygodnie. Pacjenci byli leczeni do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci biorący udział w badaniu mogli otrzymywać tocilizumab i kortykosteroidy w ramach leczenia CRS.

Populacja oceny skuteczności składała się z 12 pacjentów w fazie I i 105 pacjentów w fazie II badania, którzy otrzymali zalecaną dawkę produktu leczniczego LYNOZYFIC.

Mediana wieku wynosiła 70 lat (zakres: 37 do 91), 26% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych; 55% stanowili mężczyźni, a 45% kobiety; 71% było rasy białej, 17% rasy czarnej (w tym Afroamerykanie), a 9% rasy żółtej.

Zgodnie z międzynarodowym systemem klasyfikacji (ISS) szpiczaka mnogiego, w momencie włączenia do badania 42% pacjentów było w stadium I, 35% w stadium II, a 18% w stadium III. Badania cytogenetyczne wykazały wysokie ryzyko (obecność del(17p), t(4;14) i t(14;16)) u 39% pacjentów. U 16% pacjentów występowała plazmacytoma pozaszpikowa, a u 21% występowała plazmacytoma okołoszpikowa. U 20% pacjentów odsetek komórek plazmatycznych w szpiku kostnym wynosił ≥ 60%.

Mediana liczby wcześniejszych rzutów leczenia wynosiła 5 (zakres: 2 do 16); 97% pacjentów było poddanych co najmniej 3 wcześniejszym rzutom leczenia. U 66% pacjentów przeprowadzono wcześniej przeszczep komórek macierzystych. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni inhibitorem proteasomu, lekiem immunomodulującym i przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów wykazywało oporność na trzy klasy leków (oporność na inhibitor proteasomu, środek immunomodulujący i przeciwciało monoklonalne anty-CD38). Dziewięć procent pacjentów było wcześniej leczonych koniugatem przeciwciało-lek BCMA. Osiemdziesiąt pięć procent pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia.

Skuteczność oceniano na podstawie odsetka obiektywnych odpowiedzi (ORR) określonego przez niezależną komisję oceniającą (IRC) nieznającą szczegółów leczenia, mierzonego za pomocą kryteriów międzynarodowej grupy roboczej ds. szpiczaka (IMWG). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (DOR) i odsetek występowania ujemnego statusu minimalnej choroby resztkowej (MRD). Dane przedstawiono w Tabeli 9. Mediana (zakres) obserwacji kontrolnej od początkowej dawki dla pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła 16 (2,5, 38) miesięcy.

W fazie II badania 97% uczestników odpowiadających na leczenie po co najmniej 12 miesiącach przeszło na leczenie co 4 tygodnie.

Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi całkowitej (CR) lub lepszej wynosiła 8 miesięcy (zakres 2 do 14 miesięcy).

Tabela 9: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu LINKER‐MM1

Punkty końcowe oceny skuteczności	LYNOZYFIC N = 117
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) % (n) (95% CI)	71% (83)= (62, 79)=
Odpowiedź całkowita (CR) lub lepsza,=% (n)= (95% CI)=	50% (58)= (40, 59)=
Przekonująca odpowiedź całkowita (sCR), % (n)=	44% (52)=
Odpowiedź całkowita (CR), % (n)=	5/6=
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR), % (n)=	14% (16)=
Odpowiedź częściowa (PR), % (n)=	8% (9)=
Czas trwania odpowiedzi (DOR)a	N = 83=
Mediana, miesiące (95% CI)=	29 (19, NE)=
Czas do pierwszej odpowiedzi (miesiące)	N = 83=
Mediana, miesiące (zakres)=	0,95 (0,5, 6)=
Odsetek ujemnych wyników MRD u pacjentów osiągających CR lub sCR, % (n) [N=58]b (95% CI)	41% (24) (29, 55)
a= DOR definiuje się jako czas od pierwszego wystąpienia udokumentowanego PR lub CR do wystąpienia zdarzenia (udokumentowana progresja choroby lub zgon z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). b Brak MRD zdefiniowano jako odsetek pacjentów z CR lub sCR, u których nie stwierdzono MRD. Brak MRD oceniano przy użyciu testu sekwencjonowania nowej generacji (ClonoSEQ) przy progu 10-5 lub testu Euroflow przy progu 10-5. CI = przedział ufności; MRD = minimalna choroba resztkowa; NE = nieoznaczalne=

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LYNOZYFIC we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyściach wynikających ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę linwoseltamabu scharakteryzowano u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim w zakresie dawek od 1 mg do 800 mg po wlewie dożylnym. The C max, C trough, i AUCτ dla linwoseltamabu pod koniec tygodnia, co drugi tydzień oraz w stanie stacjonarnym co 4 tygodnie przedstawiono w Tabeli 10 dla dawki 200 mg.

Tabela 10: Średnia geometryczna (CV%) parametrów ekspozycji uzyskanych w oparciu o model dla zalecanej dawki linwoseltamabu

Okres dawkowania	Cmax (mg/l)	Ctrough (mg/l)	AUCτa(mg×dzień/l)
Zakończenie podawania cotygodniowej dawki 200 mg (tydzień 14)	124 (50,4)	61,8 (123)	592 (74,6)
Koniec przyjmowania dawki 200 mg co drugi tydzień (tydzień 24)	97,9 (52,7)	30,2 (213)	727 (95,3)
Koniec przyjmowania dawki 200 mg co 4 tygodnie (tydzień 48)	64,8 (45,1)	6,3 (362)	574 (84,6)
a= AUCτ dla określonego odstępu pomiędzy dawkami.=

Dystrybucja

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego szacowana średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji linwoseltamabu w stanie stacjonarnym (Vd ss) wynosi 7,05 l (33,6%).

Metabolizm

Oczekuje się, że linwoseltamab będzie metabolizowany do krótkich peptydów w szlakach katabolicznych.

Eliminacja

Za eliminację linwoseltamabu odpowiadają dwa równoległe procesy, liniowy, nienasyceniowy proces kataboliczny i nieliniowy, nasyceniowy szlak ukierunkowany.

W oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny, czas do osiągnięcia dolne granicy oznaczalności (LLOQ) (0,078 mg/l) po przyjęciu ostatniej dawki 200 mg raz w tygodniu, co drugi tydzień i co 4 tygodnie przedstawiono w Tabeli 11.

Tabela 11: Eliminacja zalecanej dawki linwoseltamabu

Okres dawkowania Czas do osiągnięcia LLOQ (0,078 mg/l)a (tygodnie)
200=mg raz na tydzień= 20,1 [5,86, 40,3]=
200=mg co drugi tydzień= 18,9 [5,43, 40,3]=
200=mg co 4=tygodnie= 15,6 [5,15, 36,4]=
a= Wartości przedstawiono jako medianę [5 i=95 percentyl]=

Szczególne grupy pacjentów

Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej nie wskazują na klinicznie istotne różnice w ekspozycji (takie jak C trough, AUCτ) na linwoseltamab zależnie od wieku (37 do 91 lat; N=282), płci i rasy [biała (N=205), żółta (N=18) lub czarna (N=44)].

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących stosowania linwoseltamabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej nie wskazują na klinicznie istotne różnice w ekspozycji na linwoseltamab pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek (N=78; CrCL ≥ 90 ml/min) i z łagodnymi (N=116; CrCL ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi (N=76; CrCL ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężkimi (N=11; CrCL ≥ 15 to < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących stosowania linwoseltamabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej nie wskazują na klinicznie istotne różnice w ekspozycji na linwoseltamab pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (N=255) i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=27; stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1,5 × GGN lub AST > GGN). Wpływ umiarkowanych (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 × GGN, dowolna wartość aktywności AST) i ciężkich (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 do 10 × GGN, dowolna wartość aktywności AST) zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę linwoseltamabu nie jest znany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności linwoseltamabu.

Nie przeprowadzono żadnych ukierunkowanych badań w celu oceny potencjalnego wpływu linwoseltamabu na płodność.

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu linwoseltamabu na rozwój u zwierząt. Wiadomo, że ludzka IgG przenika przez łożysko, dlatego też linwoseltamab może być przenoszony z matki do rozwijającego się płodu. Ze względu na swój mechanizm działania, linwoseltamab może powodować limfocytopenię B i komórek plazmatycznych u płodu, która może być szkodliwa dla płodu i przejściowy CRS, który może stanowić przeszkodę w utrzymaniu ciąży.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 30 miesięcy

Roztwór do infuzji

Po przygotowaniu natychmiast podać rozcieńczony roztwór. Wykazano następującą stabilność chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu do infuzji:

• Do 8 godzin w temperaturze pokojowej (20 do 25°C) od momentu przygotowania do rozpoczęcia infuzji.
• Do 48 godzin w lodówce w temperaturze 2 do 8°C od momentu przygotowania do rozpoczęcia infuzji.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas zwykle nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i sprawdzonych warunkach aseptycznych.

Podczas przechowywania należy chronić roztwór do infuzji przed światłem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C.

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 5 mg 2,5 ml koncentratu w fiolce z przezroczystego szkła typu 1 o pojemności 5 ml z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej, z 20-milimetrowym aluminiowymi kapslem z białym wieczkiem typu flip-off.

Opakowanie zawierające jedną fiolkę.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg 10 ml koncentratu w fiolce z przezroczystego szkła typu 1 o pojemności 20 ml z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej, z 20-milimetrowym aluminiowymi kapslem z białym wieczkiem typu flip-off.

Opakowanie zawierające jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

Do przygotowania produktu leczniczego LYNOZYFIC należy stosować technikę aseptyczną. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do podania pojedynczej dawki. Wyrzucić niewykorzystany produkt pozostały w fiolce.

Nie wstrząsać fiolką.

Przed podaniem sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Produkt leczniczy LYNOZYFIC to przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego płyn, który jest zasadniczo pozbawiony widocznych cząstek stałych. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera cząstki stałe.

Pobrać żądaną dawkę z fiolki produktu leczniczego LYNOZYFIC zgodnie z Tabelą 12 i przenieść do worka do infuzji dożylnej zawierającego chlorek sodu w stężeniu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do wstrzykiwań. Produkt leczniczy LYNOZYFIC jest kompatybilny z workami infuzyjnymi wykonanymi z polichlorku winylu (PCW) niezawierającymi ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP), poliolefiny (PO) lub poli(etylenu-co-octanu winylu) (EVA). Wymieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne odwrócenie. Nie wstrząsać roztworu.

Tabela 12: Objętości produktu leczniczego LYNOZYFIC do dodania do worka infuzyjnego

Dawka produktu leczniczego LYNOZYFIC (mg)	Ilość produktu leczniczego LYNOZYFIC w fiolce (mg)	Stężenie w fiolce (mg/ml)	iáczba potrzebnych fiolek	Całkowita objętość produktu leczniczego LYNOZYFIC do przygotowania dawki (ml)	Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań Objętość worka infuzyjnego USP (PVC lub PO) (ml)
5	5	2	1	2,5	50 lub 100
25	5	2	5	12,5	50 lub 100
200	200	20	1	10	50 lub 100
Dawka modyfikowana z powodu zdarzenia niepożądanegoa
2,5	5	2	1	1,25	50
a Instrukcje dotyczące stosowania zmodyfikowanej dawki znajdują się w Tabelach 3, 4 i 5.

Warunki przechowywania roztworu do infuzji, patrz punkt 6.3.

Po rozcieńczeniu produktu leczniczego LYNOZYFIC zgodnie z zaleceniami, należy go podać w następujący sposób:

• Podłączyć przygotowany worek infuzyjny zawierający końcowy roztwór produktu leczniczego LYNOZYFIC do kaniuli wykonanych z PVC, polietylenu (PE) lub poliuretanu (PU). Zaleca się stosowanie filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów od 0,2 mikrona do 5 mikronów.
• Zalać kaniule produktem leczniczym LYNOZYFIC do samego końca.
• Nie należy mieszać produktu leczniczego LYNOZYFIC z innymi lekami ani jednocześnie podawać innych leków za pomocą tej samej linii dożylnej.
• Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego LYNOZYFIC przepłukać linię infuzyjną odpowiednią objętością jałowego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby upewnić się, że cała zawartość worka infuzyjnego została podana.
• Całkowity czas wlewu powinien obejmować przepłukanie linii infuzyjnej.

Utylizacja

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Regeneron Ireland DAC One Warrington Place Dublin 2 D02 HH27 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1917/001 EU/1/25/1917/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: środa, 23 kwietnia 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.