Lytgobi

Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg futibatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,4 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Okrągła (6 mm), biała tabletka powlekana z wytłoczonym po jednej stronie napisem „4MG” i „FBN” po drugiej stronie.

Stosowanie produktu leczniczego Lytgobi w monoterapii jest wskazane w leczeniu pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), z progresją po przynajmniej jednym rzucie wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego.

Leczenie produktem leczniczym Lytgobi powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych.

Obecność fuzji lub rearanżacji genu FGFR2 powinna zostać potwierdzona odpowiednim testem diagnostycznym przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Lytgobi.

Dawkowanie Zalecaną dawką początkową jest dawka 20 mg futibatynibu przyjmowanego doustnie raz na dobę.

W przypadku nieprzyjęcia dawki futibatynibu po upływie ponad 12 godzin od planowej godziny przyjęcia dawki lub wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki i kolejną dawkę należy przyjąć w planowym czasie.

Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

U wszystkich pacjentów w ramach leczenia hiperfosfatemii zaleca się stosowanie ograniczeń dietetycznych, które obejmują ograniczenie przyjmowania fosforanów. Leczenie obniżające stężenie fosforanów należy rozpocząć, gdy stężenie fosforanów w surowicy krwi wynosi ≥ 5,5 mg/dl. Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≤ 7 mg/dl, dawkę futibatynibu należy zmodyfikować na podstawie czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii (patrz Tabela 2). Długotrwała hiperfosfatemia może powodować mineralizację tkanek miękkich, w tym zwapnienie skóry, zwapnienie naczyń i zwapnienie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4).

Jeżeli leczenie produktem leczniczym Lytgobi zostanie przerwane lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszy się poniżej normalnego stężenia, należy przerwać leczenie i stosowanie diety obniżającej stężenie fosforanów. Ciężka hipofosfatemia może objawiać się splątaniem, napadami drgawkowymi, ogniskowymi zmianami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną.

Dostosowanie dawki z powodu interakcji między lekami

Jednoczesne stosowanie futibatynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A Należy unikać jednoczesnego podawania futibatynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, takimi jak itrakonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, na podstawie dokładnego monitorowania tolerancji, należy rozważyć zmniejszenie dawki futibatynibu do następnego niższego poziomu.

Jednoczesne stosowanie futibatynibu z lekami silnie lub umiarkowanie indukującymi aktywność cytochromu CYP3A Należy unikać jednoczesnego podawania futibatynibu z lekami silnie lub umiarkowanie indukującymi aktywność cytochromu CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, należy stopniowo zwiększać dawkę futibatynibu na podstawie dokładnego monitorowania tolerancji.

Postępowanie w przypadku toksyczności W przypadku toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie dawkowania. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki podano w Tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszania wielkości dawek futibatynibu

Dawka	Poziomy zmniejszania wielkości dawki
20 mg przyjmowane doustnie raz na dobę	Pierwszy	Drugi
	16 mg przyjmowane doustnie raz na dobę	12 mg przyjmowane doustnie raz na dobę

Leczenie należy trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 12 mg futibatynibu podawanej raz na dobę. Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki futibatynibu
Fosforany w surowicy ≥5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl	• Rozpocząć leczenie obniżające stężenie fosforanów i monitorować fosforany w surowicy raz w tygodniu • Stosowanie futibatynibu należy kontynuować w aktualnej dawce
Fosforany w surowicy >7 mg/dl – ≤10 mg/dl	• Rozpocząć/zintensyfikować terapię obniżającą stężenie fosforanów i monitorować stężenie fosforanów w surowicy raz w tygodniu ORAZ • Należy zmniejszyć dawkę futibatynibu do kolejnej mniejszej dawki – Jeśli stężenie fosforanów w surowicy krwi zmniejszy się do ≤7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni po zmniejszeniu dawki, należy kontynuować stosowanie takiej zmniejszonej dawki
	– Jeśli stężenie fosforanów w surowicy nie zmniejszy się do ≤ 7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni, należy kontynuować zmniejszanie dawki futibatynibu do kolejnej mniejszej dawki – Jeśli stężenie fosforanów w surowicy nie zmniejszy się do ≤ 7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni po drugim zmniejszeniu dawki, należy wstrzymać podawanie futibatynibu aż do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy wynoszącego ≤ 7,0 mg/dl i wznowić podawanie w dawce przed wstrzymaniem
Fosforany w surowicy >10 mg/dl	• Rozpocząć/zintensyfikować terapię obniżającą stężenie fosforanów i monitorować stężenie fosforanów w surowicy co tydzień ORAZ • Wstrzymać podawanie futibatynibu, dopóki stężenie fosforanów nie będzie wynosić ≤ 7,0 mg/dl i wznowić podawanie futibatynibu w kolejnej mniejszej dawce • Trwale przerwać podawanie futibatynibu, jeśli stężenie fosforanów w surowicy nie zmniejszy się do ≤ 7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni po 2 zmniejszeniach dawki

Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki futibatynibu
Brak objawów	• Kontynuować podawanie futibatynibu w aktualnej dawce. Monitorowanie należy prowadzić jak opisano w punkcie 4.4.
Umiarkowane zmniejszenie ostrości widzenia 0n40lepboa epsza gobwazmnierszeniewzroku 2(/ aj al sz l skory al o na ostjość widzenia o ≤3 linie względem punktu początkowego); ograniczenie wykonywania złożonych codziennych czynności.	• Wstrzymać podawanie futibatynibu. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu należy ponownie rozpocząć stosowanie futibatynibu w kolejnej niższej wielkości dawki. • W przypadku nawrotu lub utrzymywania się objawów lub braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie futibatynibu na podstawie statusu klinicznego.
Znaczne zmniejszenie ostrości widzenia on>j3zlaniiawko4ydalmopzamosujość nwekwkdzeniagoas epszeż s zgręge wan nkttrpzezizroiwego( r l i n 20/ l0 ob u nie soc ąt o u do maksymalnie 20/200); ograniczenie wykonywania codziennych czynności.	• Wstrzymać podawanie futibatynibu aż do ustąpienia. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie futibatynibu w dawce mniejszej o dwa poziomy dawki. • W przypadku nawrotu lub utrzymywania się objawów lub braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie futibatynibu na podstawie statusu klinicznego.
Ostrość widzenia gorsza niż 20/200 w oku objętym chorobą; ograniczenie wykonywania codziennych czynności.	• Trwałe przerwanie stosowania futibatynibu należy rozważyć na podstawie stanu klinicznego.

Modyfikacje dawki w przypadku innych reakcji niepożądanych przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Modyfikacje dawki w przypadku innych reakcji niepożądanych

Inne reakcje niepożądane	3. stopniaa	• Wstrzymać leczenie futybatynibem do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do 1. stopnia

	lub do stanu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie wznowić leczenie futybatynibem – w przypadku objawów toksyczności hematologicznej ustępujących w ciągu tygodnia, do wielkości dawki przed wstrzymaniem leczenia. – w przypadku innych reakcji niepożądanych, do następnej mniejszej dawki.
4. stopniaa	Całkowicie odstawić futybatynib

a Nasilenie zdefiniowane zgodnie ze Standardowymi Kryteriami Terminologicznymi Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE, wersja 4.03).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CLcr] wynoszący 30–89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Brak danych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 30 ml/min) lub pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych okresowej hemodializie i dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas podawania futibatynibu pacjentom z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Brak jednak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności futibatynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Produkt Lytgobi jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować z posiłkiem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletki należy połykać w całości, aby upewnić się, że podana została pełna dawka.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Hiperfosfatemia Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania futibatynibu (patrz punkt 5.1). Długotrwała hiperfosfatemia może powodować mineralizację tkanek miękkich, w tym zwapnienie skóry, zwapnienie naczyń i zwapnienie mięśnia sercowego, niedokrwistość, nadczynność przytarczyc i hipokalcemię, która może powodować skurcze mięśni, wydłużenie odstęp QT i arytmie (patrz punkt 4.2).

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb

(patrz punkt 4.2). Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 83,4% pacjentów w trakcie leczenia futibatynibem (patrz punkt 4.8).

Surowicze odwarstwienie siatkówki Futibatynib może powodować surowicze odwarstwienie siatkówki, które może obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego lub fotopsja (patrz punkt 4.8). Może to w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7).

Badanie okulistyczne powinno zostać przeprowadzone przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 6 tygodni i w trybie pilnym w dowolnym momencie pod kątem objawów dotyczących widzenia. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować według wytycznych dotyczących modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

W trakcie trwania badania klinicznego nie prowadzono żadnego rutynowego monitorowania, w tym optycznej koherentnej tomografii (ang. optical coherence tomography, OCT), w celu wykrycia bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki; częstość występowania bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki w przypadku stosowania futibatynibu nie jest więc znana.

Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności retinopatia surowicza centralna, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki.

Suchość oczu Futibatynib może powodować suchość oczu (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb.

Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu na zwierzętach (patrz punkt 5.3) ustalono, że futibatynib stosowany u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W celu uniknięci ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Lytgobi i przez tydzień po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji oraz dodatkowo barierową metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, aby wykluczyć ciążę.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów aktywności cytochromu CYP3A Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów aktywności cytochromu CYP3A, ponieważ może to zwiększyć stężenie futibatynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków silnie lub umiarkowanie indukujących aktywność cytochromu CYP3A Należy unikać jednoczesnego stosowania leków silnie lub umiarkowanie indukujących aktywności cytochromu CYP3A, ponieważ może to zmniejszyć stężenie futibatynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Laktoza Lytgobi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Lek Lytgobi zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt futibatynib

Inhibitory aktywności cytochromu CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu, który jest silnym inhibitorem aktywności cytochromu CYP3A, zwiększało wartość C max futibatynibu o 51% i wartość AUC o 41% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 20 mg futibatynibu. Dlatego też jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów aktywności cytochromu CYP3A (np. klarytromycyna, itrakonazol) może zwiększyć stężenie futibatynibu w osoczu i należy go unikać. Jeśli nie jest to możliwe, należy rozważyć zmniejszenie dawki futibatynibu do kolejnej mniejszej dawki w zależności od obserwowanej tolerancji leku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Leki indukujące aktywność cytochromu CYP3A Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych 600 mg ryfampiny, leku silnie indukującego aktywność cytochromu CYP3A, zmniejszało wartość C max futibatynibu o 53% i wartość AUC o 64% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 20 mg futibatynibu. W związku z tym jednoczesne stosowanie leków silnie lub umiarkowanie indukujących aktywność cytochromu CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital,efawirenz, ryfampina) może zmniejszyć stężenie futibatynibu w osoczu i należy go unikać. Jeśli nie jest to możliwe, należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki futibatynibu na podstawie dokładnego monitorowania tolerancji (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Inhibitory glikoproteiny P Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg chinidyny, inhibitora glikoproteiny P, zwiększyło C max futibatynibu o 8% i AUCinf o 17% po podaniu pojedynczej dawki doustnej 20 mg futibatynibu. W związku z tym jest mało prawdopodobne, że jednoczesne podawanie inhibitorów glikoproteiny P będzie mieć klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na futibatynib.

Inhibitory pompy protonowej Średnie geometryczne futibatynibu dla wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 108% i 105% u zdrowych uczestników w przypadku jednoczesnego stosowania z lansoprazolem (inhibitor pompy protonowej) w stosunku do futibatynibu podawanego w monoterapii. W związku z tym jest mało prawdopodobne, że jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej będzie mieć klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na futibatynib.

Wpływ futibatynibu na inne produkty lecznicze

Wpływ futibatynibu na substrat CYP3A Średnie geometryczne midazolamu (wrażliwy substrat CYP3A) dla wartości Cmax i AUC u zdrowych uczestników wynosiły odpowiednio 95% i 91% przy jednoczesnym podawaniu z futibatynibem w porównaniu do midazolamu podawanego w monoterapii. W związku z tym jest mało prawdopodobne, że jednoczesne podawanie futibatynibu będzie mieć klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na substraty CYP3A.

Wpływ futibatynibu na substraty glikoproteiny P Średnie geometryczne digoksyny (wrażliwy substrat glikoproteiny P) dla wartości Cmax i AUCinf u zdrowych uczestników wynosiły odpowiednio 95% i 100% przy jednoczesnym podawaniu z futibatynibem w porównaniu do digoksyny podawanej w monoterapii. W związku z tym jest mało prawdopodobne, że jednoczesne podawanie futibatynibu będzie mieć klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na substraty glikoproteiny P.

Wpływ futibatynibu na substraty BCRP Średnie geometryczne rozuwastatyny (wrażliwy substrat BCRP) dla wartości Cmax i AUCinf u zdrowych uczestników wynosiły odpowiednio 110% i 113% przy jednoczesnym podawaniu z futibatynibem w porównaniu do rozuwastatyny podawanej w monoterapii. W związku z tym jest mało prawdopodobne, że jednoczesne podawanie futibatynibu będzie mieć klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na substraty BCRP.

Wpływ futibatynibu na substraty CYP1A2 Badania in vitro wskazują, że futibatynib może indukować aktywność cytochromu CYP1A2. Jednoczesne podawanie futibatynibu z wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. olanzapina, teofilina) może zmniejszyć ich ekspozycję i w związku z tym może wpłynąć na ich aktywność.

Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy futibatynib może zmniejszać skuteczność działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące ogólnoustrojowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać mechaniczną metodę antykoncepcyjną podczas leczenia produktem leczniczym Lytgobi oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym / metody antykoncepcji u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Lytgobi i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ futibatynibu na metabolizm i skuteczność środków antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania futibatynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Produktu Lytgobi nie stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla kobiety uzasadnia potencjalne zagrożenie dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy futibatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Podczas leczenia produktem Lytgobi i przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Brak danych dotyczących działania futibatynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu futibatynibu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie właściwości farmakologicznych futibatynibu nie można wykluczyć zaburzeń płodności u mężczyzn i kobiet.

Futibatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia zmęczenia lub zaburzeń widzenia podczas leczenia produktem leczniczym Lytgobi (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były hiperfosfatemia (89,7%), zaburzenia paznokci (44,1%), zaparcie (37,2%), łysienie (35,2%), biegunka (33,8%), suchość w jamie ustnej (31,0%), zmęczenie (31,0%), mdłości (28,3%), suchość skóry (27,6%), zwiększenie aktywności AspAT (26,9%), ból brzucha (24,8%), zapalenie jamy ustnej (24,8%), wymioty (23,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (22,8%),ból stawów (21,4%), zmniejszenie łaknienia (20,0%).

Najczęstszymi ciężkimi reakcjami niepożądanymi były niedrożność jelit (1,4%) i migrena (1,4%).

Stałe przerwanie udziału w badaniu ze względu na reakcje niepożądane zgłoszono u 7,6% pacjentów; najczęstszą reakcją niepożądaną prowadzącą do przerwania dawkowania było zapalenie jamy ustnej (1,4%), wszystkie inne reakcje niepożądane wystąpiły jednokrotnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 5 podsumowano reakcje niepożądane występujące u 145 pacjentów leczonych w wskazanej populacji badania TAS-120-101. Mediana czasu ekspozycji na futibatynib wynosiła 8,87 miesiąca (min: 0,5, maks.: 31,7). Działania niepożądane wymieniono na podstawie klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości to bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanie niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 5: Reakcje niepożądane obserwowane w wskazanej populacji w badaniu TAS-120-101 (N=145) – częstość występowania zgłaszana na podstawie częstości występowania zdarzeń związanych z leczeniem

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperfosfatemia Osłabienie łaknienia Hiponatremia Hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Opaczne odczuwanie smaku
	Często	Migrena
Zaburzenia oka	Bardzo często	Suchość oczu
	Często	Surowicze odwarstwienie siatkówkia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zapalenie jamy ustnej Biegunka Nudności Zaparcia Suchość jamy ustnej Wymioty Ból brzucha
	Często	Niedrożność jelit
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Zaburzenia paznokcib Suchość skóry Wypadanie włosów
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

a W tym surowicze odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, płyn podsiatkówkowy, choroba naczyniówkowo-siatkówkowa (chorioretinopatia), obrzęk plamki żółtej oraz zwyrodnienie plamki. Patrz „Surowicze odwarstwienie siatkówki” poniżej. b W tym toksyczny wpływ na paznokcie, ból łożyska paznokcia, zaburzenia dotyczące paznokci, odbarwienie paznokci, dystrofia paznokci, przerost paznokci, zakażenie paznokci, zabarwienie paznokci, ból paznokci, łamliwość paznokci, oddzielenie się paznokcia od łożyska, całkowite wypadnięcie paznokcia, grzybica paznokci i zanokcica

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperfosfatemia Hiperfosfatemię zgłaszano u 89,7% pacjentów leczonych futibatynibem i u 27,6% pacjentów wystąpiły zdarzenia 3. stopnia, określane jako stężenie fosforanów w surowicy ≥ 7 mg/dl i ≤ 10 mg/dl bez względu na objawy kliniczne. Mediana czasu do wystąpienia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 6,0 dni (zakres: 3,0 do 117,0 dni).

Żadne z działań nie miało stopnia nasilenia 4 ani 5, nie było poważne ani nie prowadziło do zakończenia stosowania futibatynibu. U 18,6% pacjentów wstrzymano dawkowanie, a u 17,9% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Hiperfosfatemia była możliwa do opanowania za pomocą ograniczenia stężenia fosforanów w diecie i (lub) podawania leków obniżających stężenie fosforanów i (lub) zmiany dawki leku.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii podano w punktach 4.2 i 4.4.

Surowicze odwarstwienie siatkówki Surowicze odwarstwienie siatkówki wystąpiło u 6,2% pacjentów leczonych futibatynibem. Nasilenie reakcji było 1. lub 2. stopnia. U 2,1% pacjentów wstrzymano dawkowanie, a u 2,1% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Żadna z reakcji nie doprowadziła do przerwania leczenia futibatynibem. Surowicze odwarstwienie siatkówki było generalnie łatwe do leczenia.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki podano w punktach 4.2 i 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak informacji na temat przedawkowania futibatynibu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01 EN04

Mechanizm działania Sygnalizacja receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) może wspierać proliferację i przeżycie komórek złośliwych. Futibatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który nieodwracalnie hamuje FGFR 1, 2, 3 i 4 za pośrednictwem wiązań kowalencyjnych. Futibatynib wykazywał aktywność hamującą in vitro wobec mutacji oporności FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).

Działanie farmakodynamiczne

Fosforan w surowicy Futibatynib spowodował podwyższenie stężenia fosforanów w surowicy na skutek hamowania FGFR. Zaleca się stosowanie terapii zmniejszającej stężenie fosforanów i zmiany dawki w celu leczenia hiperfosfatemii: patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie TAS-120-101 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania futibatynibu u wcześniej leczonych pacjentów z niekwalifikującym się do usunięcia, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych. Pacjenci leczeni wcześniej terapią ukierunkowaną na FGFR zostali wyłączeni z badania. Populacja oceny skuteczności obejmowała 103 pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po co najmniej 1 wcześniejszej chemioterapii obejmującej gemcytabinę i związki platyny, i u których występowała fuzja (77,7%) lub rearanżacja (22,3%) FGFR2, zgodnie z wynikami badań przeprowadzonych w laboratoriach centralnych lub lokalnych.

Pacjenci przyjmowali futibatynib doustnie raz na dobę w dawce 20 mg do momentu wystąpienia progresji choroby lub ciężkiej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek obiektywnej odpowiedzi (objective response rate, ORR) określony według kryteriów RECIST w wersji 1.1przez niezależną komisję weryfikacyjną (independent review committee, IRC) z czasem trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) jako głównym drugorzędowym punktem końcowym.

Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres od 22 do 79 lat), 22,3% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 56,3% pacjentów stanowiły kobiety, a 49,5% pacjentów było rasy białej. U wszystkich pacjentów (100%) stan sprawności według skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) w punkcie początkowym wynosił 0 (46,6 %) lub 1 (53,4 %). U wszystkich pacjentów zastosowano wcześniej przynajmniej jeden rzut leczenia ogólnoustrojowego, u 30,1% zastosowano wcześniej dwa rzuty leczenia, a u 23,3% zastosowano wcześniej przynajmniej trzy rzuty leczenia. U wszystkich pacjentów zastosowano wcześniej schemat leczenia oparty na związkach platyny, w tym u 91% zastosowano wcześniej gemcytabinę/cisplatynę.

Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 6. Mediana całkowitego czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 2,5 miesiąca (zakres od 0,7 do 7,4 miesiąca).

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności

	Populacja kwalifikująca się do oceny skuteczności (N = 103)
ORR (95% CI)a	42% (32, 52)
Odpowiedź częściowa (N)	42% (43)
Mediana czasu trwania odpowiedzi w miesiącach (95% CI)b	9,7 (7,6, 17,1)
Estymatory Kaplana-Meiera czasu trwania odpowiedzi (95% CI)
3 miesiące	100 (100, 100)
6 miesięcy	85,1 (69,8, 93,1)
9 miesięcy	52,8 (34,2, 68,3)
12 miesięcy	37,0 (18,4, 55,7)

ORR = odpowiedź całkowita i odpowiedź częściowa CI = przedział ufności Uwaga: Dane uzyskano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 od IRC, a odpowiedzi całkowite i częściowe są potwierdzone. a95% CI obliczono przy użyciu metody Cloppera–Pearsona a95% CI sformułowano na podstawie logarytmicznie przekształconego CI dla funkcji przeżycia

Oprócz przedstawionej tutaj analizy głównej przeprowadzono analizę bieżącą bez planu przerwania badania. Wyniki obu analiz były spójne. Główna analiza DoR obejmowała uwzględnienie w zakresie przyjmowania nowych leków przeciwnowotworowych, progresję choroby lub zgon po dwóch lub więcej pominiętych ocenach guza lub po co najmniej 21 dniach od przerwaniu leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym futibatynibu 22,3% pacjentów miało ukończone 65 lat lub więcej. Nie wykryto żadnej różnicy w zakresie skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami w wieku <65 lat.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lytgobi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka dróg żółciowych. Stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2.

Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

O ile nie wskazano inaczej farmakokinetykę futibatynibu oceniano u pacjentów z zaawansowanym rakiem otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę.

Futibatynib wykazuje farmakokinetykę liniową w przypadku dawek w zakresie od 4 do 24 mg. Stan stacjonarny osiągnięto po podaniu pierwszej dawki ze średnią geometryczną kumulacji wynoszącą 1,03. Średnia geometryczna w stanie stacjonarnym dla wartości AUC ss wynosiła 790 ng·h/ml (44,7% gCV), a wartości C max, ss wynosiła 144 ng/ml (50,3% gCV) w zalecanej dawce wynoszącej 20 mg raz na dobę.

Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosiła dwie godziny (zakres: od 1,2 do 22,8 godziny).

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce futibatynibu po podaniu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu i dużej liczbie kalorii (900–1000 kalorii, przy czym około 50% całkowitej wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) u zdrowych ochotników.

Dystrybucja Futibatynib wiąże się w 95% z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą i kwaśną α1-glikoproteiną. Szacunkowa pozorna objętość dystrybucji wynosiła 66,1 l (17,5%).

Metabolizm Futibatynib jest głównie metabolizowany przez cytochrom CYP3A (40-50%) oraz przez sprzęganie z glutationem (50–60%) in vitro. Po podaniu doustnym pojedynczej radioznakowanej dawki 20 mg futibatynibu zdrowym dorosłym ochotnikom płci męskiej, głównym związanym z lekiem związkiem w osoczu był niezmieniony futibatynib (stanowiący 59,19% całkowitej radioaktywności próbki) w badaniu bilansu masy człowieka z oznaczeniem [14C] u zdrowych dorosłych uczestników płci męskiej, a kolejnym był jeden nieaktywny metabolit, koniugat cysteinyloglicynowy TAS-06-22952 (stanowiący > 10% dawki).

Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t ) futibatynibu wynosił 2,94 godz. (26,5% CV), a średnia 1/2 geometryczna klirensu pozornego (CL/F) wynosiła 19,8 l/godz. (23,0%).

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej około 20 mg futibatynibu zdrowym uczestnikom dorosłym około 64% dawki odzyskiwano ze stolca a 6% z moczu. Wydalanie futibatynibu w postaci niezmienionej w moczu lub kale było nieistotne.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Wpływ futibatynibu na enzymy CYP Badania in vitro wskazują, że futibatynib nie hamuje aktywności cytochromu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, i nie indukuje aktywności cytochromu CYP2B6 ani CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.

Wpływ futibatynibu na transportery leków Badania in vitro wykazały, że futibatynib nie hamował OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3,

MATE1 ani MATE2K w klinicznie istotnych stężeniach. Futibatynib jest substratem glikoproteiny P i BCRP w warunkach in vitro. Nie oczekuje się, aby hamowanie BCRP powodowało klinicznie istotne zmiany w ekspozycji na futibatynib. Hamowanie glikoproteiny P nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na futibatynib in vivo (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej (różnica mniejsza niż 25% w zakresie wartości AUC) futibatynibu w zależności od wieku (18 - 82 lat), płci, rasy/pochodzenia etnicznego, masy ciała (36 - 152 kg), łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności nerek lub zaburzenia czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nereki dializy nerkowej w schyłkowej niewydolności nerek na ekspozycję futibatynibu nie jest znany (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W porównaniu do uczestników badania z prawidłową czynnością wątroby ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki futibatynibu była podobna u uczestników z łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanym (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkim (klasa C) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Relacja pomiędzy ekspozycją a odpowiedzią Zależne od dawki zwiększenie stężenia fosforanów we krwi obserwowano po podaniu raz na dobę futibatynibu w dawce od 4 mg do 24 mg.

Nie obserwowano statystycznie istotnych związków pomiędzy ekspozycją a skutecznością w przypadku ORR w zakresie ekspozycji osiągniętej w schemacie podawania futibatynibu w dawce 20 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne dane z badania toksyczności po podaniu wielokrotnym futibatynibu zarówno u szczurów, jak i u psów były związane z aktywnością farmakologiczną futibatynibu jako nieodwracalnego inhibitora FGFR, w tym ze zwiększeniem stężenia nieorganicznych fosforanów i wapnia w osoczu, mineralizacją ektopową w różnych narządach i tkankach, zmianami w kość/chrząstce przy ekspozycji na futibatynib niższej niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki klinicznej 20 mg. Uszkodzenia rogówki stwierdzono tylko u szczurów. Skutki te były odwracalne, z wyjątkiem mineralizacji ektopowej.

Genotoksyczność Futibatynib w warunkach in vitro nie wykazał działania mutagennego na podstawie testu mutacji odwrotnych w komórkach bakterii (test Amesa). Wynik testu aberracji chromosomowej na hodowli komórek płucnych chomika chińskiego (CHL/IU) in vitro był dodatni, jednak w teście mikrojądrowym szpiku kostnego u szczurów uzyskano wynik ujemny; futibatynib nie powodował też uszkodzenia DNA w teście kometkowym u szczurów. W związku z tym ogólnie futibatynib nie jest genotoksyczny.

Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego futibatynibu.

Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono dedykowanych badań wpływu futibatynibu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym podanie dawki doustnej futibatynibu nie powodowało żadnych wyników związanych z wielkością dawki, które prawdopodobnie spowodowałyby upośledzenie płodności u samców lub organów rozrodczych u samic.

Toksyczność rozwojowa Doustne podawanie futibatynibu u ciężarnych szczurów w okresie organogenezy prowadziło do 100% utraty po implantacji przy podaniu dawki 10 mg/kg na dobę (około 3,15-krotność ekspozycji u człowieka na podstawie wartości AUC po podaniu zalecanej dawki klinicznej). W przypadku podawania dawki 0,5 mg/kg mc. na dobę (około 0,15-krotność ekspozycji u człowieka na podstawie wartości AUC po podaniu zalecanej dawki klinicznej) obserwowano zmniejszenie średniej masy ciała płodu, zwiększenie deformacji szkieletowych i trzewnych u płodów, w tym poważne odchylenia w zakresie naczyń krwionośnych.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna Laurylosiarczan sodu Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian

Otoczka Hypromeloza (E464) Makrogole Tytanu ditlenek (E171)

Środek poślizgowy Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Laminowane blistry PVC/PCTFE z aluminiową folią ochronną z jedną tabletka w gnieździe blistra. Każdy blister zawiera 7-dniowy zapas tabletek powlekanych zapakowanych wewnątrz składanego etui kartonowego w następujących opakowaniach trzech różnych dawek:

• Dawka dobowa 20 mg: Każde etui zawiera 35 tabletek (5 tabletek przyjmowanych raz na dobę).
• Dawka dobowa 16 mg: Każde etui zawiera 28 tabletek (4 tabletki przyjmowane raz na dobę).
• Dawka dobowa 12 mg: Każde etui zawiera 21 tabletek (3 tabletki przyjmowane raz na dobę).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Taiho Pharma Netherlands B.V. Barbara Strozzilaan 201 1083HN Amsterdam Holandia

8. Numer pozwolenia

Lytgobi 4 mg tabletki EU/1/23/1741/001 EU/1/23/1741/002 EU/1/23/1741/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 lipca 2023 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02 czerwca 2025