Lyvdelzi

Każda kapsułka twarda zawiera dwuwodny seladelpar z lizyną w ilości równoważnej 10 mg seladelparu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułki twarde.

Kapsułki twarde o rozmiarze 1 (26,1 mm x 9,4 mm) z ciemnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoszarym, nieprzezroczystym korpusem, z białym nadrukiem „CBAY” na wieczku i czarnym nadrukiem „10” na korpusie.

Produkt Lyvdelzi jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (ang. primary biliary cholangitis, PBC) w skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym (ang. ursodeoxycholic acid, UDCA) u dorosłych, u których odpowiedź na sam UDCA jest niewystarczająca lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie tolerują UDCA.

Dawkowanie

Zalecana dawka seladelparu to 10 mg raz na dobę.

Pominięta dawka

W razie pominięcia dawki seladelparu, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki seladelparu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania tego produktu u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z PBC z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności seladelparu u pacjentów z PBC z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby.

Należy rozważyć przerwanie stosowania seladelparu, jeśli u pacjenta dojdzie do progresji zaburzeń czynności wątroby do stopnia umiarkowanego. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Stosowanie seladelparu w leczeniu PBC u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

U pacjentów otrzymujących większe dawki seladelparu zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT)] (patrz punkt 4.9). Na początku leczenia seladelparem, należy oznaczyć początkowe parametry kliniczne i laboratoryjne, a następnie monitorować je zgodnie z rutynową praktyką kliniczną. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia seladelparem w razie pogorszenia wyników badań czynnościowych wątroby lub wystąpienia u pacjenta podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzenia czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynnościowych wątroby pogorszą się ponownie po wznowieniu leczenia, należy rozważyć całkowite zaprzestanie leczenia.

Niedrożność dróg żółciowych

Należy unikać stosowania seladelparu u pacjentów z całkowitą niedrożnością dróg żółciowych. W razie podejrzenia niedrożności dróg żółciowych należy wstrzymać leczenie seladelparem i wdrożyć leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie zaleca się jednoczesnego podawania probenecydu i seladelparu (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na seladelpar

Probenecyd

Nie zaleca się jednoczesnego podawania seladelparu z probenecydem (inhibitorem OAT1, OAT3 i OATP1B1) (patrz punkt 4.4).

W dedykowanym badaniu klinicznym interakcji międzylekowych, pole powierzchni pod krzywą od zera do nieskończoności (AUC0-inf) dla seladelparu było 2-krotnie większe, a stężenie maksymalne w surowicy (C max) było 4,69-krotnie większe po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg seladelparu z 500 mg probenecydu u zdrowych ochotników.

Inhibitory transporterów leków

Jednoczesne podawanie seladelparu z podwójnymi lub wielokrotnymi klinicznymi inhibitorami transporterów leków, w tym BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OAT3 (np. cyklosporyną) może spowodować zwiększenie ekspozycji na seladelpar. W razie jednoczesnego podawania seladelparu z podwójnymi lub wielokrotnymi klinicznymi inhibitorami transporterów leków, w tym BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OAT3, należy bardzo dokładnie obserwować czy u pacjentów występują działania niepożądane.

W dedykowanym badaniu klinicznym interakcji międzylekowych, wartość AUC0-inf dla seladelparu była 2,1-krotnie większa, a wartość Cmax była 2,9-krotnie większa po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg seladelparu z 600 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i CYP3A4) u zdrowych ochotników.

Inhibitory CYP2C9 i CYP3A4

Seladelpar w warunkach in vitro jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 oraz, w mniejszym stopniu, przez CYP2C8 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie seladelparu z silnymi inhibitorami CYP2C9 lub podwójnymi umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 i umiarkowanymi do silnych inhibitorów CYP3A4 może spowodować zwiększenie ekspozycji na seladelpar. W razie jednoczesnego podawania seladelparu z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP2C9 lub podwójnymi umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 i umiarkowanymi do silnych inhibitorów CYP3A4 (np. flukonazol czy mifepryston), należy bardzo dokładnie obserwować czy u pacjentów występują działania niepożądane.

W dedykowanym badaniu klinicznym interakcji międzylekowych, wartość AUC0-inf dla seladelparu była 2,4-krotnie większa, a wartość C max była 1,4-krotnie większa po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg seladelparu z 400 mg flukonazolu (umiarkowanego inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) u zdrowych ochotników.

Induktory CYP2C9 i silne induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie seladelparu z produktami leczniczymi, które są induktorami CYP2C9 i silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i umiarkowanym induktorem CYP2C9), może zmniejszyć ekspozycję na seladelpar. W razie jednoczesnego podawania seladelparu z produktami leczniczymi będącymi induktorami CYP2C9 i silnymi induktorami CYP3A4, należy obserwować pacjentów pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności.

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg seladelparu zdrowym ochotnikom, którzy stosowali karbamazepinę w dawce 300 mg dwa razy na dobę, wartość AUC0-inf seladelparu zmniejszyła się o około 44%, a Cmax o 24%. Dawka karbamazepiny (silnego induktora CYP3A i słabego induktora CYP2C9) była stopniowo zwiększana w ciągu 7 dni ze 100 mg do 300 mg.

Żywice jonowymienne (wiążące kwasy żółciowe)

Żywice wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, kolestypol lub kolesewelam, mogą zmniejszać wchłanianie innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Pacjenci powinni przyjmować seladelpar co najmniej 4 godziny przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu żywicy wiążącej kwasy żółciowe.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania seladelparu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego, ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania seladelparu u kobiet w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy seladelpar lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać leczenie seladelparem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu seladelparu na płodność u ludzi.

Badania na zwierzętach nie wskazują na żaden bezpośredni ani pośredni wpływ na płodność, czy zdolność do reprodukcji.

Seladelpar nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Doświadczenie z badania klinicznego wskazuje, że najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból brzucha (11,1%), ból głowy (7,2%), nudności (6,5%) oraz wzdęcia (3,9%). Te działania niepożądane nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia seladelparem.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych podanych w poniższej tabeli oparta jest na zbiorczych danych z badań klinicznych RESPONSE i ENHANCE, chyba że wskazano inaczej.

Częstość występowania zdefiniowana jest wg następującej klasyfikacji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych seladelparem

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu nerwowego=	=	Ból głowy=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Ból brzuchaa=	Nudności= t zdęcia=

a Obejmuje ból w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, ból w dolnej części jamy brzusznej oraz dyskomfort w jamie brzusznej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U pacjentów z PBC, którzy otrzymali 5-krotność zalecanej dawki lub 20-krotność zalecanej dawki seladelparu, wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, ból mięśni i (lub) zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, które ustąpiły po przerwaniu leczenia seladelparem. Zaobserwowano także zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Nie ma swoistego leczenia w razie przedawkowania seladelparu. W razie konieczności wskazane jest ogólne postępowanie podtrzymujące. Jeśli jest to wskazane, należy usunąć niewchłonięty produkt leczniczy przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka; należy zastosować rutynowe środki ostrożności w celu zachowania drożności dróg oddechowych. Ponieważ seladelpar silnie wiąże się z białkami osocza, nie należy rozważać hemodializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa terapeutyczna: leki stosowane w chorobach dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych. Kod ATC: A05AX07

Mechanizm działania

Seladelpar jest agonistą receptora delta aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (ang. peroxisome proliferator-activated receptor delta, PPARδ), inaczej delpar. PPARδ to receptor jądrowy występujący w wątrobie i w innych tkankach. Aktywacja PPARδ powoduje zmniejszenie syntezy kwasów żółciowych w wątrobie poprzez zależne od czynnika wzrostu fibroblastów 21 (FGF21) hamowanie aktywności CYP7A1, kluczowego enzymu dla syntezy kwasów żółciowych z cholesterolu oraz przez zmniejszenie syntezy i wchłaniania cholesterolu. Działania te powodują mniejszą ekspozycję na kwasy żółciowe w wątrobie i zmniejszenie stężenia krążących kwasów żółciowych.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych zaobserwowano zmniejszenie aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) w ciągu 1. tygodnia; jej aktywność nadal zmniejszała się aż do 3. miesiąca. i utrzymywała się do 24. miesiąca.

W badaniu RESPONSE, leczenie seladelparem powodowało zmniejszenie stężenia interleukiny 31 (IL-31), odpowiednio, po 6 i 12 miesiącach leczenia u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim świądem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność seladelparu oceniano u pacjentów z PBC w ramach 12-miesięcznego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (RESPONSE). Pacjenci byli włączani do badania, jeśli aktywność ALP w ich wynikach badań wynosiła 1,67-krotność górnej granicy normy (GGN) lub więcej, a stężenie bilirubiny całkowitej nie przekraczało 2-krotności GGN. Pacjenci byli wykluczani z udziału w badaniu, jeśli występowały u nich inne przewlekłe choroby wątroby, klinicznie istotna dekompensacja wątroby, w tym nadciśnienie wrotne z powikłaniami lub marskość wątroby z powikłaniami [np. wynik w modelowej skali schyłkowej niewydolności wątroby (ang. Model for End Stage Liver Disease, MELD) wynoszący 12 lub więcej, rozpoznane żylaki przełyku lub krwawienie z żylaków w wywiadzie, zespół wątrobowo-nerkowy w wywiadzie]. Przeprowadzony przed randomizacją 14-dniowy okres wstępny miał na celu określenie wyjściowej intensywności świądu na podstawie zgłaszanej codziennie przez pacjenta oceny świądu w przy użyciu 24-godzinnej numerycznej skali oceny (ang. Numerical Rating Score, NRS) (Pruritus-NRS od 0 „brak świądu” do 10 „najgorszy wyobrażalny świąd”).

Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy, która otrzymywała seladelpar (n = 128) w dawce 10 mg raz na dobę lub do grupy, która otrzymywała placebo (n = 65) przez 12 miesięcy. W trakcie badania 181 (94%) pacjentom podawano seladelpar lub placebo w skojarzeniu z UDCA lub w monoterapii 12 (6%) pacjentom nietolerującym UDCA.

Te dwie leczone grupy były na ogół zrównoważone pod względem wyjściowych danych demograficznych i charakterystyki choroby. Wśród 193 przydzielonych losowo pacjentów, średni wiek wynosił 56,7 lat (zakres 28-75 lat); 41 (21%) było w wieku 65 lub więcej lat; 183 (95%) stanowiły kobiety; 170 (88%) było rasy białej, 11 (6%) było pochodzenia azjatyckiego, 4 (2%) było rasy czarnej lub było Afroamerykanami, a 6 (3%) było rdzennymi mieszkańcami Ameryki lub Alaski. Łącznie 56 (29%) pacjentów zidentyfikowano, jako osoby pochodzenia latynoamerykańskiego.

Średnia aktywność ALP na początku leczenia wynosiła 314,3 U/l, co odpowiada 2,7-krotności GGN. Średnie stężenie bilirubiny całkowitej na początku leczenia wynosiło 0,758 mg/dl i było mniejsze lub równe GGN u 87% pacjentów włączonych do badania. Na początku leczenia, u pacjentów włączonych do badania stwierdzono zwiększenie wartości następujących parametrów biochemicznych czynności wątroby: aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT): 1,2-krotność GGN, aminotransferazy asparaginowej: (AspAT): 1,2-krotność GGN oraz gamma-glutamylotransferazy: 1,7-krotność GGN. Uśredniona ocena świądu na początku leczenia (SD) wynosiła 3,0 (2,85) w skali NRS. Wśród pacjentów włączonych do badania, u 49 pacjentów (38%, średnia ocena w skali NRS 6,1) w grupie, która otrzymywała seladelpar w dawce 10 mg i u 23 pacjentów (35%, średnia ocena w NRS 6,6) w grupie otrzymującej placebo występował świąd o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (ocena w NRS ≥ 4) na początku leczenia (średnia ocena na początku leczenia w NRS 6,3).

Na początku leczenia, marskość wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) występowała u 18 pacjentów (14%) w grupie, która otrzymywała seladelpar w dawce 10 mg i u 9 pacjentów (14%) w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu RESPONSE głównym punktem końcowym była analiza pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w 12. miesiącu, przy czym odpowiedź zdefiniowano jako spełnienie złożonego, 3-elementowego kryterium: aktywność ALP poniżej 1,67-krotności GGN, stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGN oraz zmniejszenie aktywności ALP o co najmniej 15%. Wartość GGN dla aktywności ALP zdefiniowano jako 116 U/l dla kobiet i mężczyzn. Wartość GGN dla stężenia bilirubiny całkowitej zdefiniowano jako 1,1 mg/dl dla kobiet i mężczyzn. Normalizację ALP zdefiniowano jako uzyskanie aktywności ALP o wartości mniejszej niż ≤ 1,0-krotność GGN. Poprawę w zakresie stopnia nasilenia świądu, oceniano na podstawie zmiany w ocenie przeciętnego nasilenia świądu w ciągu tygodnia w skali NRS w 6. miesiącu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów z wynikiem oceny w skali NRS ≥ 4 na początku leczenia.

Wyniki dotyczące głównego złożonego punktu końcowego oraz normalizacji aktywności ALP przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Badanie RESPONSE: Złożony punkt końcowy dotyczący oceny parametrów biochemicznych i normalizacja ALP u pacjentów, u których stosowano seladelpar w skojarzeniu z UDCA lub bez UDCAa

	Seladelpar 10 mg (N = 128)	mlacebo (N = 65)	Różnica pomiędzy grupami leczenia % (95% CI)e
Główny złożony punkt końcowy w 12Kmiesiącub
Odsetek pacjentów z odpowiedzią, (%)c [95% CI]	62 [53; 70]	20 [10; 30]	42 (28; 53)
Elementy głównego punktu końcowego
Aktywność ALP mniejsza niż 1,67-krotności GGN, (%)	66	26	39 (25; 52)
Zmniejszenie aktywności ALP o co najmniej 15%, (%)	84	32	51 (37; 63)
Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGNd, (%)	81	77	4 (-7; 17)
Normalizacja aktywności ALP
Normalizacja ALP w miesiącu 12., ≤ 1,0 × GGN (%)c [95% CI]	25 [18; 33]	0 [0; 0]	25 (18; 33)

N = liczba CI = przedział ufności a W badaniu wzięło udział 12 pacjentów (6%), którzy nie tolerowali UDCA i rozpoczęli leczenie w monoterapii: 8 pacjentów (6%) w grupie otrzymującej seladelpar w dawce 10 mg i 4 pacjentów (6%) w grupie otrzymującej placebo. b Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź zdefiniowaną jako aktywność ALP wynosząca mniej niż 1,67-krotności GGN, zmniejszenie aktywności ALP o co najmniej 15% i stężenie bilirubiny całkowitej mniejsze lub równe GGN. Pacjenci z brakującymi danymi zostali uznani za pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi. c p < 0,0001 dla seladelparu w dawce 10 mg vs. placebo. Wartość p uzyskano przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanego względem początkowego poziomu aktywności ALP: < 350 U/l vs. ≥ 350 U/l i początkowej oceny stopnia nasilenia świądu w skali NRS: < 4 vs. ≥ 4. d Średnie początkowe stężenie bilirubiny całkowitej wynosiło 0,758 mg/dl i nie przekraczało GGN u 87% pacjentów włączonych do badania. e Przedstawiono 95% przedziały ufności (CI) wyliczone metodą Miettinena i Nurminena bez stratyfikacji.

Fosfataza alkaliczna (ALP)

Rycina 1 przedstawia średnie zmniejszenia aktywności ALP u pacjentów leczonych seladelparem w porównaniu z placebo. Zmniejszenie aktywności zaobserwowano w 1. miesiącu; aktywność nadal zmniejszała się aż do 6. miesiąca i pozostała na stałym poziomie do 12. miesiąca.

Rycina 1: Zmiana aktywności ALP wobec wartości początkowej w ciągu 12 miesięcy w badaniu RESPONSE w grupie leczenia w skojarzeniu z UDCA lub bez UDCAa

ic ś o ) rt E a S w j, e ± c e w S b o L o k a w tą in P z d L c A o e r p Ś a ( n /l U ia m Z Placebo 10 mg	n= n=

Placebo (N=65) Seladelpar 10 mg (N=128) a W badaniu wzięło udział 12 pacjentów (6%), którzy nie tolerowali UDCA i rozpoczęli leczenie w monoterapii: 8 pacjentów (6%) w grupie otrzymującej seladelpar w dawce 10 mg i 4 pacjentów (6%) w grupie otrzymującej placebo.

W podgrupie pacjentów z początkowym ALP wynoszącym < 350 U/l (< około 3-krotność GGN) u 76% (71/93) i 23% (11/47) pacjentów, odpowiednio, z grupy leczonej seladelparem w dawce 10 mg i grupy otrzymującej placebo uzyskano odpowiedź w 12. miesiącu. Wśród pacjentów z początkowym poziomem aktywności ALP ≥ 350 U/l, u 23% (8/35) i 11% (2/18) pacjentów, odpowiednio, z grupy leczonej seladelparem w dawce 10 mg i grupy otrzymującej placebo uzyskano odpowiedź w 12. miesiącu.

Parametry lipidowe

Różnica średniej LS względem placebo wyrażona procentowo w porównaniu z wartościami początkowymi w zakresie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C oraz triglicerydów wyniosła, odpowiednio, -4,4 (95% CI: -8,5; -0,3) mg/dl, -9,0 (95% CI: -15,0; -2,9) mg/dl i -15,1 (95% CI: -22,1; -8,1) w 12. miesiącu. Stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości nie zmieniło się podczas leczenia seladelparem.

Świąd

Seladelpar znacząco zmniejszył nasilenie świądu w porównaniu z placebo w 6. miesiącu u pacjentów z początkową średnią oceną świądu ≥ 4 w skali NRS - kluczowy drugorzędowy punkt końcowy w badaniu RESPONSE (tabela 3). Seladelpar spowodował zmniejszenie zgłaszanego przez pacjentów nasilenia świądu w 1. miesiącu, przy czym jego nasilenie nadal zmniejszało się aż do 6. miesiąca.

Tabela 3. Zmiana w ocenie stopnia nasilenia świądu w 6. miesiącu względem oceny początkowej u pacjentów z PBC z umiarkowanym lub ciężkim świądem na początku leczenia w badaniu RESPONSEa

	Seladelpar 10 mg (N=49)	Placebo (N=23)	Różnica pomiędzy grupami leczenia, % (95% CI)
Średnia początkowa ocena świądu, średnia (SD)b	6,1 (1,4)	6,6 (1,4)	-
Zmiana w ocenie stopnia nasilenia świądu w 6. miesiącu względem oceny początkowejc
Średnia (SE)	-3,2 (0,28)	-1,7 (0,41)	-1,5 (-2,5; -0,5)d

a Oceniano przy użyciu numerycznej skali oceny świądu (NRS), oceniającej największe nasilenie świądu u pacjentów w 11-punktowej skali od 0 („brak świądu”) do 10 („najgorszy wyobrażalny świąd”). Skalę oceny świądu (NRS) stosowano codziennie w trwającym ≥ 14 dni okresie wstępnym przed randomizacją i przez 6 miesięcy. Umiarkowany do ciężkiego świąd zdefiniowano jako świąd o wyniku ≥ 4 w NRS. b Ocena początkowa obejmowała średnią wszystkich codziennych ocen zarejestrowanych w okresie wprowadzającym badania oraz w 1. dniu. Oceny świądu dla każdego pacjenta w miesiącach po punkcie początkowym wyliczono jako średnią wyników oceny stopnia nasilenia świądu w NRS z tygodniowych planowych ocen w każdym miesiącu. c W oparciu o średnie LS z modelu efektów mieszanych dla wielokrotnych pomiarów (ang. mixed-effect model for repeated measures, MMRM) dla zmiany względem wartości początkowej w 1. miesiącu (tydzień 4.), 3. (tydzień 12.) i 6. (tydzień 26.) z uwzględnieniem średniej początkowej oceny świądu, początkowego poziomu aktywności ALP (350 U/l wobec ≥ 350 U/l), grupy leczenia, czasu (w miesiącach) oraz zależności pomiędzy leczeniem a czasem. d p < 0,005 dla seladelparu w dawce 10 mg w porównaniu z placebo.

W badaniu RESPONSE oceniano także wpływ stosowania seladelparu na świąd w dodatkowych pomiarach wyników zgłaszanych przez pacjentów. W 6. miesiącu w grupie leczonej seladelparem zaobserwowano poprawę w zakresie stopnia nasilenia świądu w postaci zmniejszenia łącznych wyników oceny w domenie świądu w skali PBC-40 i skali oceny świądu 5-D (tabela 4).

Tabela 4. Zmiana w łącznych wynikach ocen w domenie świądu w skali PBC-40 i skali oceny świądu 5-D w 6. miesiącu w stosunku do wartości początkowych w badaniu RESPONSE u pacjentów z PBC ze świądem umiarkowanym do ciężkiego.

	Seladelpar 10 mg (N=49)	Placebo (N=23)	Różnica pomiędzy grupami leczenia, % (95% CI)
Domena świądu skali PBCJ40a
Średnia (SE)	-2,2 (0,38)	-0,40 (0,60)	-1,8 (-3,2; -0,39)
Skala oceny świądu 5Ja b
Średnia (SE)	-4,7 (0,53)	-1,3 (0,80)	-3,4 (-5,3; -1,5)

a Średnie LS uzyskano z wykorzystaniem modelu MMRM dla zmiany względem wartości początkowych w 6. miesiącu z uwzględnieniem oceny w domenie świądu w skali oceny jakości życia PBC-40, początkowego poziomu aktywności ALP (350 U/l vs. poziom aktywności ALP ≥ 350 U/l), grupy leczenia, czasu (w miesiącach) oraz zależności pomiędzy leczeniem a czasem. b Średnie LS uzyskano z wykorzystaniem modelu MMRM dla zmiany względem wartości początkowych w 6. miesiącu z uwzględnieniem oceny w skali oceny świądu 5-D, początkowego poziomu aktywności ALP (350 U/l vs. poziom aktywności ALP ≥ 350 U/l), czasu (w miesiącach) grupy leczenia oraz zależności pomiędzy leczeniem a czasem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań seladelparu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg seladelparu, seladelpar został szybko wchłonięty z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącą około 1,5 godz.

Ekspozycja na seladelpar wzrastała w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy pojedynczych dawkach od 2 mg do 15 mg, po czym zwiększenie C max było większe niż proporcjonalne do dawki.

Nie wykazano znaczącej kumulacji seladelparu po wielokrotnym podawaniu w ciągu doby, a stan stacjonarny został osiągnięty od 4. dnia, po podawaniu produktu leczniczego codziennie.

Jednoczesne podawanie seladelparu z pokarmem wydłużyło czas tmax o 2,5 godziny w porównaniu do podawania na czczo i spowodowało zmniejszenie C max seladelparu o około 32%. W związku z tym, że ogólna ekspozycja (AUC) jest podobna, wpływ pokarmu na farmakokinetykę seladelparu nie jest uważany za znaczący klinicznie.

Dystrybucja

U pacjentów z PBC pozorna objętość dystrybucji seladelparu w stanie stacjonarnym wynosi około 110,3 l. Wskaźnik wiązania seladelparu z białkami osocza wynosi ponad 99%.

Metabolizm

Seladelpar jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, w mniejszym stopniu przez CYP2C8 i CYP3A4. M2 jest głównym metabolitem obserwowanym w osoczu człowieka, odpowiedzialnym za 17,6% całkowitej radioaktywności osocza w badaniu bilansu masy i niemal dwukrotnie większą ekspozycją w osoczu w porównaniu z seladelparem. Nie oczekuje się, aby M2 miał klinicznie istotne działanie farmakologiczne.

Eliminacja

U pacjentów z PBC pozorny klirens seladelparu po podaniu doustnym wynosi 12,6 l/h. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg seladelparu zdrowym ochotnikom, średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 6 godzin dla seladelparu. U pacjentów z PBC okres półtrwania seladelparu wynosił od 3,8 do 6,7 godzin.

Po podaniu doustnym dawki znakowanego radioaktywnie seladelparu odzyskano 92,9% radioaktywności: 73,4% w moczu i 19,5% w kale. Wydalanie z moczem seladelparu w postaci niezmienionej było nieznaczne (mniejsze niż 0,01%).

Charakterystyka w szczególnych grupach lub populacjach pacjentów

Genotyp CYP2C9 W warunkach in vitro seladelpar jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, który jest enzymem polimorficznym. Ekspozycja na seladelpar w osoczu (wartość AUC 0-inf znormalizowana względem dawki) po podaniu pojedynczej dawki od 1 mg do 15 mg seladelparu była o 18% większa u osób o pośrednim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2C9 (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n=28) w porównaniu do osób o prawidłowym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2C9 (*1/*1, n=84). Nie można było wyciągnąć żadnych wniosków co do osób o słabym metabolizmie, gdyż zidentyfikowano tylko jedną osobę z wersją *2/*3 izoenzymu, i ani jednej z *3/*3.

Wiek, masa ciała, płeć i rasa Biorąc pod uwagę wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej, wiek (od 19 do 79 lat), masa ciała (od 45,8 do 127,5 kg), płeć oraz rasa (biała, czarna, azjatycka, inna) nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę seladelparu. Czynniki te nie wymagają żadnego dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności nerek W dedykowanym badaniu klinicznym, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg seladelparu, u pacjentów z łagodnymi (eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężkimi (< 30 ml/min bez dializoterapii) zaburzeniami czynności nerek wartość AUC0- inf seladelparu była większa o, odpowiednio, 48%, 33% i 3% niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wartość C max seladelparu była podobna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Te różnice w wartości AUC 0- inf seladelparu nie są uważane za znaczące klinicznie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki seladelparu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nie badano farmakokinetyki seladelparu u pacjentów wymagających hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu farmakologii klinicznej obejmującym uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, klasa A, B i C w skali Childa-Pugha) wartość AUC seladelparu była zwiększona, odpowiednio, 1,10-, 2,52- i 2,12-krotnie, a wartość Cmax była zwiększona, odpowiednio, 1,33-, 5,19- i 5,03-krotnie w porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością wątroby.

W dodatkowym badaniu parametry ekspozycji na seladelpar (C , AUC) po podaniu doustnym max pojedynczej dawki 10 mg seladelparu, były 1,7- do 1,8-krotnie większe u pacjentów z PBC z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) z nadciśnieniem wrotnym, 1,6- do 1,9-krotnie większe u pacjentów z PBC z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) oraz 2,1- do 2,5-krotnie większe u pacjentów z PBC z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), w porównaniu do pacjentów z PBC z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby bez nadciśnienia wrotnego.

Po podawaniu 10 mg seladelparu raz na dobę przez 28 dni pacjentom z PBC i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) z nadciśnieniem wrotnym i pacjentom z PBC i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) nie stwierdzono znaczącej klinicznie kumulacji seladelparu (wskaźniki kumulacji były mniejsze niż 1,2-krotność).

Badania interakcji międzylekowych

Wpływ seladelparu na inne produkty lecznicze Seladelpar nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tolbutamidu (substrat CYP2C9), midazolamu (substrat CYP3A4), symwastatyny (substrat CYP3A4 i OATP), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i OATP) oraz rozuwastatyny (substrat BCRP i OATP).

Wpływ innych produktów leczniczych na seladelpar Inhibitor P-gp W dedykowanym badaniu klinicznym interakcji międzylekowych wartości ekspozycji nie były znacząco zmienione po jednoczesnym podaniu zdrowym uczestnikom pojedynczej dawki 600 mg chinidyny (inhibitora P‑gp).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Seladelpar nie spowodował żadnych wad rozwojowych płodu ani nie wywarł żadnego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy lub wzrost u szczurów i królików. U szczurów ekspozycja przy NOAEL była 145-krotnie większa niż kliniczna wartość AUC przy zalecanej dawce 10 mg i 2-krotnie większa niż kliniczna wartość AUC u królików.

Doustne podawanie seladelparu w dawkach 0, 5, 20 lub 100 mg/kg/dobę samicom szczura w okresie ciąży i laktacji spowodowało zależne od dawki zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odsadzeniem przy wszystkich poziomach dawki i było związane z nieznacznym zmniejszeniem przeżywalności w okresie przed odsadzeniem przy dawce 100 mg/kg/dobę. Zaobserwowano związane ze wzrostem opóźnienie w osiąganiu kluczowych etapów rozwojowych (otwieranie oczu i rozwijanie się małżowiny usznej przy dawce ≥ 5 mg/kg/dobę; wzrost sierści i dojrzewanie płciowe przy dawce 100 mg/kg/dobę). Ograniczenie wzrostu przy dawce 100 mg/kg/dobę utrzymywało się w okresie dojrzewania po odsadzeniu i zostało uznane za niekorzystne. Wartość ekspozycji przy NOAEL 20 mg/kg/dobę była 15-krotnie większa niż kliniczna wartość AUC.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodowa Butylowany hydroksytoluen Magnezu stearynian Dwutlenek krzemu koloidalny

Otoczka kapsułki

Żelatyna Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygokarmin (E132)

Czarny tusz użyty do nadruku „10” (na korpusie otoczki kapsułki)

Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Wodorotlenek potasu (E525) Żelaza tlenek czarny (E172)

Biały tusz użyty do nadruku „CBAY” (na wieczku kapsułki)

Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Wodorotlenek sodu (E524) Powidon (E1201) Tytanu dwutlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki twarde Lyvdelzi są zapakowane w butelkę z polietylenu o dużej gęstości z polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną indukcyjnie plombą. Każda butelka zawiera 30 kapsułek.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: opakowania zewnętrzne zawierające 1 butelkę po 30 kapsułek twardych oraz opakowania zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1898/001 EU/1/24/1898/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenia do obrotu: 20 lutego 2025 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: {DD miesiąc RRRR}

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.