Lyxumia

e Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań i

Każda dawka (0,2 ml) zawiera 10 mikrogramów (µg) liksysenatydu (50 µg/ml).

eⁿ

z Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań

c Każda dawka (0,2 ml) zawiera 20 mikrogramów (µg) liksysenatydu (100 µg/mzl).

s u Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda dawka zawiera 540 mikrogramów metakrezolu.

oᵖ

d Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

nᵃ

i

Roztwór do wstrzykiwań (zastrzyk). eⁿ

Przejrzysty bezbarwny roztwór. l

wᵒ

z

pᵒ

gᵒ

Produkt leczniczy Lyxumia jest wskaezany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymni zmniejszającymi stężenie glukozy i (lub) insuliną bazalną w celu uzyskania właściwej kontroli glikżemii, gdy stosowanie tych leków razem z dietą i ćwiczeniami a fizycznymi nie wystarcza do zapewnienia odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4 oraz w 5.1 w celu uzyskania dostępnych danych dotyczących różnych połączeń).

z

bᵉ

Dawkowanie

y Dawka początkozwa: liksysenatyd podawany jest przez 14 dni w dawce początkowej wynoszącej 10 µg raz na dobę. c

i Dawka podtnrzymująca: od 15. dnia leczenia liksysenatyd podawany jest w stałej dawce podtrzymuzjącej wynoszącej 20 µg raz na dobę.

c Jako dawka początkowa stosowany jest produkt leczniczy Lyxumia 10 mikrogramów, roztwór do e l wstrz dyakwiwkaańp.odtrzymująca stosowany jest produkt leczniczy Lyxumia 20 mikrogramów, roztwór do ᴶwᵃksᵏtpᵗᵒrrzzyykpiwadakńu.

dᵘ

W dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia

• metforminą, nie ma konieczności zmiany dawki metforminy.

Pʳ W przypadku dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Nie należy podawać produktu leczniczego Lyxumia w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Stosowanie produktu leczniczego Lyxumia nie wymaga dodatkowej kontroli stężenia glukozy u we krwi. W przypadku stosowania w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną oᵗ bazalną, może być konieczne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi lub samodzielna kontrola glikemii przez pacjenta, aby dostosować dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej. ʳ oᵇ Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku dᵒ

Nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta.

e i Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanyemⁿi zaburzeniami z czynności nerek.

c Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z cięzżkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową s ni(epwaytrdzolnością nerek, dlatego też nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tych grupach pacjentów punkt 5.2).

pᵘ

o Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

d Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

nᵃ

Dzieci i młodzież a

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności likisysenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych e.ⁿ

oˡ

Sposób podawania

wdożylnie

Produkt leczniczy Lyxumia podaje się we wstrzyknięciach podskórnych w udo, brzuch lub ramię.

z Produktu leczniczego Lyxumia nie należy podawać ani domięśniowo.

ciągu

pᵒ

Wstrzyknięcie podaje się raz na dobę w godziny poprzedzającej którykolwiek posiłek dnia. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek Lyxumia przed gᵒ

tym samym posiłkiem każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny poprzedzającej następny posiłek.

nᵉ

w Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną z w punkcie 6.1.

bᵉ

y z Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania liksysenatydu u pacjentów c z cukrzycą typiu 1, dlatego nie należy stosować tego produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Nie n należy stosować liksysenatydu w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.

z c zeapalenie trzustki

l agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wiąże się z ryzykiem

ᴼˢᵗʳᵉ

zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania Soₒsktotrᵗseogwoanie liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów dᵘ charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. Gdy

• zachodzi podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia

Pʳ

liksysenatydem. Należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki.

Ciężkie choroby układu pokarmowego u Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z objawami niepożądanymi ze strony układu t o pokarmowego. Liksysenatydu nie badano u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, r w tym z ciężką neuropatią trzewną, dlatego też nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tej grupie pacjentów. oᵇ

Zaburzenia czynności nerek

dᵒ

Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnoeścią nerek.

i Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). eⁿ z c Hipoglikemia

z U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia łącznie z pochodnymsi sulfonylomocznika lub z insuliną bazalną może występować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylompoᵘcznika lub insuliny bazalnej (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać liksysenatydu w skojarzeniu z insuliną bazalną i dᵒ

pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii.

ać

Równoczesne stosowanie produktów leczniczych nᵃ

Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejsz szybkość wchłaniania a produktów leczniczych podawanych doustnie. Liksysenatydi należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, eⁿ

wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące sotoˡsowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5. w z Populacje nie badane

pᵒ

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania liksysenatydu w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4).

gᵒ

Odwodnienie

stronnyᵉ

Pacjentów stosujących liksysenatyd należy poinformować o ryzyku odwodnienia w związku z ż działaniami niepożądanymi ze układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia.

wᵃ

Substancje pomocnicze z

Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne.

bᵉ

Ten produkt leczniczy zawiera mniej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za zasadniczo „wolnyy od sodu”.

z c

Liksysenatynd ⱼₑₛₜ

z peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach c in vitroe, liksysenatyd nie wpływał na czynność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek l Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania tnrakalneᵗsżpyortowych.

produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem u ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie oᵈ terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli

Pʳ

te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu.

W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, pacjentów należy poinformować, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu.

Odporne na sok żołądkowy, dojelitowe postaci leków zawierające substancje czynne wrażliwe na u rozpad w żołądku należy podawać na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu.

oᵗ

Paracetamol bʳ Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy w badaniu wpływu liksysenatydu o na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu, wartości AUC i t₁/₂ nie o uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu).

d Przy podaniu paracetamolu na 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu, Cₘₐₓ paracetamolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana tₘₐₓ uległa opóźnieniu o odpoewiednio i 2,0 i 1,75 godzin. Dalsze opóźnienie tₘₐₓ oraz zmniejszenie wartości Cₘₐₓ paracetamonlu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. e

Przy podaniu paracetamolu na 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu niez zaobserwowano c jego wpływu na Cₘₐₓ i tₘₐₓ paracetamolu.

z Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania należy wziąć pod uwagę obserwowanue oˢpóźnienie tₘₐₓ, gdy paracetamol podawano 1-4 godzin po zastosowaniu liksysenatydu.

oᵖ

d Doustne środki antykoncepcyjne

Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg /lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po pnoᵃdaniu 10 µg liksysenatydu, wartości Cₘₐₓ, AUC, t₁/₂ i tₘₐₓ etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie.

a Podanie doustnego środka antykoncepcyjn eetygnoy nloae 1sgtroaddziionlęui pᵢ rzed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na AUC i t₁/₂ lewonorgestrelu, podczas gdy Cₘₐₓ eⁿ

etynyloestradiolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a Cₘₐₓ lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana o tₘˡₐₓ opóźnieniu o 1 do 3 godzin.

Zmniejszenie Cₘₐₓ ma ograniczone znaczenie klinwiczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. z pᵒ

Atorwastatyna

Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, narażenie na atorwastatynę nie uległo zgmᵒianie, podczas gdy Cₘₐₓ uległo zmniejszeniu o 31%, a tₘₐₓ opóźnieniu o 3,25 godziny.

nᵉ

Nie obserwowano takiego wydłużenia tₘₐₓ przy podawaniu atorwastatyny wieczorem, a liksysenatydu rano, lecz wartości AUC i Cₘₐₓ atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%.

aż

Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny w w skojarzeniu z liksysenatydem.

z Warfaryna i inne pochodne kumaryny

bᵉ

Przy równoczesnym podawaniu 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu, nie zaobserwowanyo wpływu na AUC lub INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany), tyczh podczas gdy wartość Cₘₐₓ uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość tₘₐₓ opóźnieniu o 7 godzin.

c Na podstawie i wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym n stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów z otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksyseenaᶜtydem.

l Digoksyna

ₒ

Rówᵗnoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na AUC digoksyny uᵏ

w stanie równowagi. Wartość tₘₐₓ digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a Cₘₐₓ zmniejszeniu oᵈ 26%.

Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym

Pʳ

stosowaniu z liksysenatydem.

Ramipryl

Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni, AUC ramiprylu uległo zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość Cₘₐₓ uległa zmniejszeniu o 63%. AUC oraz Cₘₐₓ aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości tₘₐₓ ramiprylu i ramiprylatu uległy u opóźnieniu o około 2,5 godzin. t o Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. ʳ oᵇ

dᵒ

Kobiety w okresie rozrodczym

e Produkt leczniczy Lyxumia nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. nⁱ e z Ciąża

c Brak jest dostępnych wystarczających danych dotyczących stosowania produkztu leczniczego Lyxumia u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano tokssyczne działanie na rozród u (patrz punkt 5.3). Nie jest znane ryzyko dla człowieka. Nie należy stosować produktu leczniczego p Lyxumia w ciąży. Zamiast niego zalecane jest stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Lyxumia.

dᵒ

mleka

Karmienie piersią

nᵃ

Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Lyxumia przenika do matki. Produktu leczniczego

Lyxumia nie należy stosować w okresie karmienia piersią. a i n Płodność e

W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność.

oˡ

w

ztny

Liksysenatyd nie ma wpływu lub wywiera npieᵒisto wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną o bazalną, należy poinformować pacjenta o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu g uniknięcia hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

nᵉ

aż

Podsumowanie profilu bezpiweczeństwa

Ponad 2600 pacjentów otrzymywało dotychczas produkt leczniczy Lyxumia, zarówno w monoterapii insulinzą bazalną jak i w skojarzeniu z metforminą, z pochodnymi sulfonylomocznika (z metforminą lub bez metforminy) lub z bᵉ (z metforminą lub bez metforminy, z pochodnymi sulfonylomocznika lub bez pochodnych sulfonylomocznika) w 8 dużych badaniach klinicznych y III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia.

z c Najczęściej n zgⁱłaszane objawy niepożądane w czasie badań klinicznych to nudności, wymioty i biegunkaz. Objawy te były najczęściej łagodne i przemijające.

Ponadto c obysmeriwowano hipoglikemię (gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu ealergiczne pochlodn sulfonylomocznika i (lub) insuliną bazalną) i bóle głowy.

ᶻReakcje obserwowano u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia.

kᵗ

u Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w formie tabelarycznej

Działania niepożądane zgłaszane przez cały czas leczenia w badaniach klinicznych III fazy z grupą oᵈ

kontrolną placebo lub aktywnego leczenia przedstawiono w Tabeli 1. W tabeli przedstawiono Pʳ działania niepożądane występujące z częstością >5%, jeśli częstość ich występowania była większa u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, niż u pacjentów otrzymujących wszystkie substancje porównawcze. W tabeli przedstawiono także działania niepożądane występujące z częstością ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, jeśli częstość ich występowania była ponad 2 razy większa niż we wszystkich grupach otrzymujących substancje porównawcze.

u Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często: ≥1/10; t o

często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo r

rzadko: <1/10 000).

Dla każdego układu narządów przedstawiono działania niepożądane w kolejności zmniejszającejo siᵇę częstości występowania.

dᵒ

Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane przez cały okres leczenia w badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia (włącznie z okresem wykraczającym poza 24-etygodniowy okres leczenia w badaniach z całkowitym okresem leczenia ≥76 tygodni). ⁱ eⁿ

Klasyfikacja układów i narządów	z Częstość występowania c z
	Bardzo często	Często	Niezbys częstot	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		grypa zakażenie górnych dróg oddechowych zapalenie pęcherza moczowego zakażenie nᵃ wirusowe a	pᵘ o d
Zaburzenia układu immunologicznego		i eⁿ	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną pᵒ bazalną)	hipoglikemia oˡ (w skojarzeniu w z samą z metforminą)
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy gᵒ e	zawroty głowy senność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudnościn aż	niestrawność		opóźnienie opróżniania żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych b	wywnkybiemiot agu z e		kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry y i tkanki podskórnejz			pokrzywka
Zaburzenia c i mięśniowo-nkieletosz we i tkanki łącznejz		ból pleców
Zaburzecmiejgólu enia o sc n e stanl wy ⁱpodania		świąd w miejscu wstrzyknięcia

kᵗ

uOpis wybranych objawów niepożądanych

oᵈ

Hipoglikemia

Pʳ W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w monoterapii, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 1,7% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą metforminą, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 7,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo w całym okresie leczenia.

U pacjentów stosujących produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika u i metforminą objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,0% pacjentów leczonych liksysenatydem t o i u 18,4% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła r 3,6%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z insuliną bazalną i metforminą lub bez metforminy, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 42,1% pacjentów leczonych liksysenatydemoᵇ i u 38,9% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła

3,2%).

dᵒ

Przez cały okres leczenia, gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z saemą pochodną i sulfonylomocznika, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,7% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 15,2% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wynieoⁿsła 7,5%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia podawano w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomoczznika i insuliną c bazalną, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 47,2% pacjentów leczonych liksysenatydem z w porównaniu do 21,6% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnicsa wyniosła 25,6%).

Ogólnie ciężka objawowa hipoglikemia występowała niezbyt często (u 0p,4ᵘ% pacjentów leczonych o liksysenatydem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo) w czasie całego okresu leczenia d w badaniach klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną placebo.

Zaburzenia żołądka i jelit nᵃ

Nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi podczas głównego a 24-tygodniowego okresu leczenia. Częstość występowania i nudności była większa w grupie leczonych liksysenatydem liksysenatydem (26,1%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,2%); także wymioty eⁿ

obserwowano częściej w grupie leczonych (10,5%) niż w grupie otrzymującej placebo oˡ

(1,8%). Objawy te były najczęściej łagodne i przejściowe i występowały one w ciągu pierwszych w 3 tygodni leczenia. Po tym okresie, w ciągu następnych tygodni objawy zmniejszały się stopniowo.

ᵤoᶻ

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

p Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy

Lyxumia oraz u 1,4% pacjentów w grupie otrzymujących placebo podczas głównego gᵒ

24-tygodniowego okresu leczenia. Większość reakcji cechowała się łagodnym nasileniem i zazwyczaj nie wymagały one przerwania leczen nᵉia.

ż Immunogenność a

Z uwagi na potencjalne właśwciwości immunogenne produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u pacjentów może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liksysenatydowi z w następstwie leczenia prao.duktem leczniczym Lyxumia. W badaniach z grupą kontrolną placebo na końcu głównego 24-tybgᵉodniowego okresu leczenia, u 69,8% pacjentów otrzymujących liksysenatyd występowały przeciwciał Odsetek pacjentów z przeciwciałami był podobny na końcu całego y 76-tygodniowegoz okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 32,2% pacjenctóewgo z przeciwciałami, stężenie przeciwciał było powyżej dolnej granicy oznaczalności, i zaś na końcun cał 76-tygodniowego okresu leczenia, u 44,7% pacjentów stężenie przeciwciał było powyżej dzolnej granicy oznaczalności. Po odstawieniu produktu leczniczego, kilku pacjentom c z przeciwciałami dalej mierzono poziom przeciwciał: odsetek ulegał zmniejszeniu do około 90% e ciąglu 3 miesięcy oraz 30% w 6. miesiącu lub później.

ʷZmiana w stężeniu HbA₁c w stosunku do wartości początkowych była podobna bez względu na stan porzkznᵗeaccizwaclniaołś(cdi,o zdaaśtni lub ujemny). Wśród pacjentów leczonych liksysenatydem, którym mierzono u stężenie HbA₁c, 79,3% nie miało przeciwciał lub ich stężenie było poniżej dolnej granicy u pozostałych 20,7% pacjentów występowało oznaczalne stężenie przeciwciał.

oᵈ

W podgrupie pacjentów z najwyższymi stężeniami przeciwciał (5,2%), średnia poprawa w stężeniu Pʳ HbA₁c w tygodniu 24 i w tygodniu 76 była w zakresie istotnym klinicznie; reakcja glikemii była jednak zmienna i u 1,9% nie zaobserwowano zmniejszenia stężenia HbA₁c.

Stan przeciwciał (dodatni lub ujemny) nie pozwala na przewidywanie zmniejszenia stężenia HbA₁c u poszczególnych pacjentów.

Nie zaobserwowano różnicy w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez względu na stan u przeciwciał, za wyjątkiem zwiększenia częstości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (4,7% u pacjentów oᵗ z przeciwciałami w porównaniu do 2,5% u pacjentów, u których przeciwciała nie występowały przez cały okres leczenia). Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia było łagodne, bez względʳu na obecność przeciwciał. oᵇ

Nie obserwowano reakcji krzyżowych z natywnym glukagonem ani endogennym GLP-1. dᵒ e Reakcje alergiczne

Reakcje alergiczne prawdopodobnie związane ze stosowaniem liksysenatydu (takie jakⁱ reakcja eⁿ

anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka) obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych z liksysenatydem, podczas gdy prawdopodobnie związane ze stosowaniem reakcjec alergiczne wystąpiły u mniej niż 0,1% pacjentów otrzymujących placebo w czasie głównego 24-tygzodniowego okresu leczenia. Reakcje anafilaktyczne zostały zgłoszone u 0,2% pacjentów leczonych liksysenatydem, a ich uˢ

brak w grupie otrzymujących placebo. Nasilenie większości ze zgłoszonych reakcji alergicznych było łagodne. Podczas badań klinicznych liksysenatydu został zgłoszony jeden przypadek reakcji

ᵖ rzekomoanafilaktycznej. dᵒ

Częstość akcji serca

nᵃ

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników po podaniu 20 µg liksysenatydu obserwowano a przemijający wzrost częstości akcji serca. U pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo częściej zgłaszano wystęⁱpowanie zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza tachykardii (0,8% w stosunku do <0,1%) oraz uczucia keoⁿłatania serca (1,5% w stosunku do 0,8%).

l

Odstawienie produktu leczniczego wᵒ

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło z częstością 7,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w poᶻrównaniu do 3,2% u pacjentów otrzymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowegpo oᵒkresu leczenia. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia w grupie leczonych liksysenatydem były nudności (3,1%) ig wᵒymioty (1,2%).

nᵉ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań aż niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania w produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane dzziaᵤłania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załącznik V.

bᵉ

z typuc₂

W badaniach kilinicznych podawano dawki do 30 µg liksysenatydu dwa razy na dobę u pacjentów zenrony z cukrzycą przez okres 13 tygodni. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania z zaburzeń st przewodu pokarmowego.

przyepᶜadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące zgodnie l występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi pacjenta i zmniejszyć podawaną dawkę

ᵂᶻ

do przepisanej dawki.

liksᵗysenatydu

ᵏ ᵘ oᵈ 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Pʳ

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), Kod ATC: A10BJ03

Mechanizm działania u Liksysenatyd jest wybiórczym agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem t o dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny r z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od glukozy. b Działanie liksysenatydu polega na swoistej interakcji z receptorami GLP-1, co skutkuje wzrostemo stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liksysenatyd o stymuluje wydzielanie insuliny, gdy zwiększone jest stężenie glukozy we krwi, lecz nie przdy normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega e wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii, zachowany jest mechanizm awaryjiny wydzielania glukagonu.

eⁿ

Liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, zmniejszając przez to szybkość narastania związanego z z posiłkiem stężenia glukozy we krwi krążącej. c z s Działanie farmakodynamiczne

Przy podawaniu raz na dobę, liksysenatyd poprawia kontrolę glikemii dzięki natychmiastowemu pᵘ

i przedłużonemu działaniu obniżającemu stężenie glukozy we krwi po posiłku jak i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2. dᵒ dawce

Wpływ na poposiłkowe stężenie glukozy potwierdzono w badaniu trwającym 4 tygodnie nᵃ

porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym w 1,8 mg raz na dobę w skojarzeniu a z metforminą. Zmniejszenie wartości AUC 0:30-4:30 h stężenia i glukozy w osoczu po posiłku testowym w stosunku do wartości początkowej wyniosło: -12,61 hmmol/l (-227,25 hmg/dl) w grupie otrzymującej liksysenatyd i -4,04 hmmol/l (-72,83 hmegnb/dadl)a wniu grupie otrzymującej liraglutyd.

Wyniki te potwierdzono również w trwającym 8 tygoodˡni porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym przed śniadaniem w skwojarzeniu z insuliną galargine i metforminą lub bez metforminy. z

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stospowᵒania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowanioa produktu leczniczego Lyxumia oceniano w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznygch z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 4508 pacjentów z cukrzycą typu 2 (2869 pacjentów przydzielono losowo do nᵉ

grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 47,5% mężczyzn, 52,5% kobiet oraz 517 pacjentów w wieku ≥ 65 lat).

aż

w Skuteczność produktu leczniczego Lyxumia oceniano również w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach klinicznych z kzontrolą aktywną (porównanie z eksenatydem lub insuliną glulizynową) oraz w badaniu w czasie posiłku (łącznie 1067 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej bᵉ

liksysenatyd).

y z Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów w wieku c powy pżaecjj 7e0nt lóawit, były oceniane w specjalnie dedykowanym badaniu kontrolowanym placebo

≥75n at).

(176 przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 62 pacjentów z w wiekuc l ebadające l przeprowadzono badanie kliniczne (ELIXA) z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną Dodatkowo plkacᵗebo wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, w którym wzięło udział u6068 pacjentów z cukrzycą typu 2, po przebytym ostrym zespole wieńcowym (3034 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 198 pacjentów w wieku ≥75 lat oᵈ oraz 655 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek).

Pʳ

W ukończonych dotychczas badaniach klinicznych III fazy zaobserwowano, że około 90% pacjentów zdolnych było utrzymać dawkowanie podtrzymujące wynoszące 20 µg produktu leczniczego Lyxumia jeden raz na dobę, na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

• Kontrola glikemii u t o Leczenie dodatkowe skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi

r

Produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, oᵇ pioglitazonem lub w skojarzeniu z kombinacją tych leków wywoływał statystycznie istotne

Zmniejszenie zmniejszenie stężeń HbA₁c, glikemii na czczo i glikemii 2 godziny po posiłku testowym w pdoᵒrównaniu do placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia (Tabele 2 i 3). stężenia e HbA₁c było znamienne przy podawaniu produktu leczniczego raz na dobę, stosowanegoi rano jak i wieczorem. okres eⁿ

Wpływ na stężenie HbA₁c utrzymywał się w badaniach długookresowych przez do 76 tygodni.

z c Leczenie dodane do samej metforminy z s Tabela 2: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z metforminą (wyniki po 24 tygodniach).

pᵘ

Metformina jako leczenie podstawowe dᵒ

Liksysenatyd 20 µg Placebo (N= 160) (N= 159) a 8,03 nⁱ	Liksysenatyd 20 µg Placebo nᵃ (N= 170) Rano Wieczorem (N= 255) (N= 255)
Średnie HbA1c (%) e Wartość początkowa 7,99 l o Zmiana średniej w najmniejszych kwadratów -0,92 -0,42 z w stosunku do wartości o początkowej p Odsetek pacjentów (%) 47,4 24,1 o osiągających HbA1c < 7,0% eᵍ Średnia masa ciała (kg) n Wartość początkowa 87,86 Zmiana średniej ⁹⁰,a⁰ż³ najmniejszych kwadratów w63 -1,63 -2, w stosunku do wartości początkowej eᶻ	8,07 8,07 8,02 -0,87 -0,75 -0,38 43,0 40,6 22,0 90,14 89,01 90,40 -2,01 -2,02 -1,64

bz

W badaniu kliniczynym grupą kontrolną aktywnie leczoną, produkt leczniczy Lyxumia podawany raz na dobę wykazywzał zmniejszenie stężenia HbA₁c o –0,79% w porównaniu do -0,96% dla eksenatydu podawanego dwcaᵢᵤrazy na dobę na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą w lenczⁱen wynoszącą: 0,17% (95% CI: 0,033, 0,297). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali stęż gernuiepi HezbA₁c mniejsze niż 7% był podobny w grupie leczonych liksysenatydem (48,5%) jak c i w otrzymującej eksenatyd (49,8%).

e

l występowania nudności wynosiła 24,5% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu

Cᵈᵒzę 3ts5to,1ś%ć w grupie otrzymującej eksenatyd dwa razy na dobę, a częstość występowania objawowej hₒiₖkpᵣoₑgₛᵤlikemii w grupie otrzymującej liksysenatyd wynosiła 2,5% podczas całego 24-tygodniowego u leczenia w porównaniu do 7,9% w grupie otrzymującej eksenatyd.

oᵈ

W 24-tygodniowym badaniu otwartym, obniżenie poziomu HbA₁c podczas stosowania liksysenatydu Pʳ przed głównym posiłkiem dnia, nie było niższe niż podczas stosowania liksysenatydu przed śniadaniem (średnia zmiana LS od linii podstawowej: -0,65% versus -0,74%). Podobne obniżenie poziomu HbA₁c obserwowano niezależnie od tego, który posiłek był głównym posiłkiem dnia (śniadanie, lunch czy obiad). Pod koniec badania, u 43,6% (grupa stosująca lek przed głównym posiłkiem dnia) i u 42,8% (grupa stosująca lek przed śniadaniem) pacjentów stwierdzono poziom

HbA₁c mniejszy niż 7%, nudności stwierdzono u 14,7% i 15,5% pacjentów, a objawową hipoglikemię u 5,8% i 2,2% pacjentów, odpowiednio u pacjentów z grupy stosującej lek przed głównym posiłkiem u dnia i pacjentów z grupy stosującej lek przed śniadaniem.

oᵗ

Leczenie dodane do samej pochodnej sulfonylomocznika lub w skojarzeniu z metforminą ʳ oᵇ Tabela 3: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (wyniki po 24 tygodniach).

dᵒ

e Pochodna sulfonylomocznika jako leczenie podstawowe i z metforminą lub bez metforminy

		eⁿ
Liksysenatyd 20 µg (N= 570)	Placebo (N= 286)	z c z
Średnie HbA1c (%)
Wartość początkowa	8,28	8,22 ˢ
Zmiana średniej		pᵘ
najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,85	-0,10 dᵒ
Odsetek pacjentów (%) osiągających HbA1c < 7,0%	36,4	n1³ᵃ,⁵ a
Średnia masa ciała (kg)		i
Wartość początkowa	82,58	84,52 eⁿ
Zmiana średniej		l
najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-1,76	-0,93 wᵒ ᶻ

pᵒ

Leczenie dodane do samego pioglitazonu lub w skojarzeniu z metforminą

o

W badaniu klinicznym dodanie liksysenatydu do pioglitazonu stosowanego w skojarzeniu

ᵍ z metforminą lub bez, u pacjentówn niᵉewystarczająco kontrolowanych za pomocą pioglitazonu skutkowało zmniejszeniem stężenżia HbA₁c o 0,90% w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do zmniejszenia o 0,34% w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów otrzymujących placebo na kowńcᵃu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia osiągnięto stężenie HbA₁c poniżej 7% u 52,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównᶻaniu do 26,4% pacjentów otrzymujących placebo.

Podczas głównego 24b-tyᵉgodniowego okresu leczenia występowanie nudności zgłaszano u 23,5% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 10,6% pacjentów otrzymujących y placebo a występowanie objawowej hipoglikemii u 3,4% pacjentów leczonych liksysenatydem z w porównaniu c do 1,2% pacjentów otrzymujących placebo.

nⁱ

Leczenie szkojarzone z insuliną bazalną

eᶜ

leczniczy Lyxumia podawany z samą insuliną bazalną, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną l metforminą, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika powodował

Pⁱ rodukt

statᵗystycznie istotne zmniejszenie stężenia HbA₁c i stężenia glukozy we krwi 2 godziny po posiłku teᵏstowym w porównaniu do placebo.

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 4: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z insuliną bazalną (wyniki u po 24 tygodniach).

oᵗ r

Insulina bazalna jako leczenie podstawowe Sama lub w skojarzeniu z metforminą	Insulina bazalna jako leczenie podstawowe oᵇ Sama lub w skojarzeniu z pochodną sulfonylomdcᵒnika*o z
Liksysenatyd Placebo 20 µg (N= 166) (N= 327)	Liksysenatyd Pleceboa 20 µg (iN= 157) (N= 154) eⁿ
Średnie HbA1c (%) Wartość początkowa 8,39 8,38 Zmiana średniej najmniejszych kwadratów -0,74 -0,38 w stosunku do wartości początkowej Odsetek pacjentów (%) 28,3 12,0 osiągających HbA1c < 7,0% Średni czas leczenia insuliną 3,06 3,2 bazalną dla wartości a początkowej (w latach) ⁱ Średnia zmiana w dawce eⁿ insuliny bazalnej (U) l₅ Wartość początkowa 53,62 57,6 wᵒ Zmiana średniej z najmniejszych kwadratów -5,62 -1,93 w stosunku do wartości pᵒ początkowej o Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa 87,39 eᵍ 89,11 Zmiana średniej n najmniejszych kwadratów -0,52 w stosunku do wartości ⁻a⁸⁰¹,ż początkowej wazjatyckiej	z c 8,53 8,53 z s -0,77 u 0,11 oᵖ d 35,6 5,2 nᵃ94 3,012, 24,87 24,11 -1,39 -0,11 65,99 65,60 -0,38 0,06

*przeprowadzono w populacji

eᶻ

Badanie kliniczne zosbtało przeprowadzone u pacjentów wcześniej nieleczonych insuliną, niewystarczająco kontrolowanych za pomocą doustnych leków przeciwcukrzycowych. Badanie y składało się z 12z-tygodniowego okresu wstępnego, podczas którego wprowadzono i ustalono dawkę insuliny glarg liuncbe polraaczeb 2o4-tygodniowego okresu leczenia, podczas którego pacjenci otrzymywali liksysenatydnⁱ w skojarzeniu z insuliną glargine i metforminą z tiazolidynedionem lub bez tiazolidynezdziomnnui.eDjsazwenkiaem insuliny glargine była dostosowywana w sposób ciągły podczas tego okresu.

c Podczas 12-tygodniowego okresu wstępnego dodanie i dostosowanie dawki insuliny glargine e l stężenia HbA₁c o 1%. Dodanie liksysenatydu pozwoliło istotnie bardziej szkmunttkieojwszayłćo stężenie HbA₁c o 0,71% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu do zmkniejszenia stężenia HbA₁c o 0,40% w grupie otrzymującej placebo. Na końcu 24-tygodniowego uoᵏʳᵉˢᵘ leczenia osiągnięto stężenie HbA₁c poniżej 7% u 56,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 38,5% pacjentów otrzymujących placebo.

oᵈ

Podczas 24-tygodniowego okresu leczenia u 22,4% pacjentów leczonych liksysenatydem zgłoszono Pʳ wystąpienie co najmniej jednego zdarzenia objawowej hipoglikemii w porównaniu do 13,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość hipoglikemii była zasadniczo większa w grupie pacjentów leczonych liksysenatydem podczas pierwszych 6 tygodni leczenia, a następnie była podobna do grupy otrzymujących placebo.

Pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę bazalną w skojarzeniu z 1 do 3 doustnych leków u przeciwcukrzycowych dołączono losowo do otwartego badania intensyfikacji leczenia insuliną. Po t o 12 tygodniach zrównoważonego dostosowywania dawki insuliny glargine podawanej z metforminą r lub bez niej, u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii na 26 tygodni, losowo, dołączono do b leczenia pojedynczą dawkę liksysenatydu lub insulinę glulizynową podawaną raz na dobę (w obuo przypadkach stosowane przed głównym posiłkiem) lub insulinę glulizynową podawaną 3 razy na dobę.

dᵒ

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA₁c) było porównywalne w obrębie weszystkich grup (tabela 5). nⁱ e W przeciwieństwie do obu schematów leczenia insuliną glulizynową, liksysenatydz powodował c zmniejszenie masy ciała.

z Wskaźnik występowania przypadków objawowych hipoglikemii był niższy psodczas przyjmowania liksysenatydu (36%) w porównaniu do insuliny glulizynowej podawanej rauz na dobę oraz trzy razy na dobę (odpowiednio 47% oraz 52%).

oᵖ

d Tabela 5: Wyniki uzyskane z badania kontrolowanego dotyczącego skojarzonego leczenia z insuliną bazalną z metforminą lub bez niej (wyniki po 26 tygodniach) w grupie zmodyfikowanej populacji ocenianej według zamiaru leczenia (mITT, ang. modified intentnioᵃn-to-treat) oraz bezpieczeństwa stosowania w badanej populacji.

a nⁱ

Liksysenatyd Insulina glulizynowa Insulina glulizynowa e stosowana raz na dobę stosowana trzy razy oˡ

na dobę

w

Średnie HbA₁c (%) N = 297 z	N = 298	N = 295
Zmiana średniej najmniejszych -0,63 o kwadratów w stosunku do p wartości początkowej o	-0,58	-0,84
Średnia różnica (SE - odchylenie g standardowe) obliczona metodą nᵉ najmniejszych kwadratów dla ż liksysenatydu w stosunku doa	-0,05 (0,059)	0,21 (0,059)
95% przedział ufności (CIw) z	(-0,170 do 0,064)	(0,095 do 0,328)
Średnia masa ciała N = 297 e	N = 298	N = 295
Zmiana średniej nabjmniejszych -0,63 kwadratów w stosunku do y wartości począztkowej	+1,03	+1,37
Średnia różn c
ica (SE - odchylenie standardonwⁱe) obliczona metodą z kwadratów dla c w stosunku do najmeniejszych l9i5k%slyspernzaetdyzdiuał ufności (CI) t k	-1,66 (0,305) (-2,257 do -1,062)	-1,99 (0,305) (-2,593 do -1,396)*

*p<0,0001

ᵘ oᵈ

• Glikemia na czczo

Pʳ

Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo uzyskane przy leczeniu produktem leczniczym Lyxumia wynosiło od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) na końcu 24-tygodniowego okresu leczenia w porównaniu do wartości początkowej w badaniach z grupą kontrolną placebo.

• Glikemia poposiłkowa u oᵗ Podawanie produktu leczniczego Lyxumia skutkowało zmniejszeniem stężenia glukozy 2 godziny po posiłku testowym, statystycznie znamiennym w porównaniu z placebo niezależnie od bʳ zastosowanego leczenia podstawowego. o Zmniejszenie stężenia glukozy przy stosowaniu produktu leczniczego Lyxumia wynosiło od 4,51 do o 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych na końcu głównego 24-d tygodniowego okresu leczenia we wszystkich badaniach, gdzie mierzono poposiłkowe stężenie e glukozy; u 26,2% do 46,8% pacjentów stężenie glukozy 2 godziny po posiłku wynosiło mniej niż 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl). nⁱ e z
• Masa ciała c z Leczenie produktem leczniczym Lyxumia w skojarzeniu z metform poirnóąw in (alunbius) pdoochodnymi sulfonylomocznika skutkowało trwałymi zmianami masy ciała w ₇₆ wartości pᵘ

początkowych we wszystkich badaniach z grupą kontrolną w zakresie od -1, kg do -2,96 kg o na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

d Zmiany masy ciała w stosunku do wartości początkowej w zakresie od -0,38 kg do -1,80 kg obserwowano także u pacjentów otrzymujących liksysenatyd ci zaeła stałą dawką insuliny bazalnej samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą lub pochodnymi snuᵃlfonylomocznika.

U pacjentów, którzy rozpoczynali stosowanie insuliny masaa pozostawała prawie niezmieniona w grupie leczonych liksysenatydem, podczas gdy w grupie i otrzymującej placebo obserwowano wzrost masy ciała.

eⁿ

Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w długookrelsowych badaniach trwających do 76 tygodni. Zmniejszenie masy ciała jest niezależne od częstości występowania nudności i wymiotów.

wᵒ

• Czynność komórek beta oᶻ p W badaniach klinicznych nad produktem leczniczym Lyxumia wykazano poprawę czynności komórek produktu oczniczego

beta ocenianej w modelu homeostazy dla komórek beta (HOMA-β).

drugiejg

Po podaniu pojedynczej dawki le Lyxumia wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny i poprawę fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne szybkie nᵉ

wstrzyknięcie (bolus) glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=20).

aż

• Ocena zdarzeń sercowwo-naczyniowych z Nie stwierdzono przyspeieszenia średniej czynności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 w żadnym z badań klinicznych IbII ᶠᵃᶻʸ prowadzonych z grupą kontrolną placebo.

W badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo obserwowano zmniejszenie średnich wartości y ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 2,1 mmHg i 1,5 mmHg. zrandomizowane c i Wieloośrodkowe, badanie kliniczne ELIXA z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną n placebo oczeniało występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas leczenia liksysenatydem u pacjentcóʷ z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym.

e₆₀₆₈

l pacjentów zostało przydzielonych losowo, w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej

Łąctznie

placebo lub liksysenatyd w dawce 20 µg (po zastosowaniu dawki początkowej 10 µg w okresie piᵏerwszych dwóch tygodni leczenia).

dᵘ

• 96% pacjentów z obu leczonych grup ukończyło badanie zgodnie z protokołem, a dane dotyczące stanu zdrowia zgromadzono na końcu badania od 99% pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 98,6%

Pʳ

pacjentów otrzymujących placebo. Średnia długość leczenia wynosiła 22,4 miesiące u pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 23,3 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo, a średnia długość badania obserwacyjnego wynosiła odpowiednio 25,8 miesiące i 25,7 miesiące. Średnie wyjściowe wartości HbA1c (± odchylenie standardowe) w grupie otrzymującej liksysenatyd i grupie otrzymującej placebo wynosiły odpowiednio 7,72 (±1,32)% i 7,64 (±1,28)% oraz 7,46 (±1,51)% i 7,61 (±1,48)% w 24. miesiącu badania.

u Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowego złożonego punktu końcowego, a także wyniki t o poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego przedstawiono na Wykresie 1.

r

Wykres 1: Wykres drzewkowy: analiza poszczególnych zdarzeń sercowo-naczyniowych - oᵇ populacja ITT

o ół

dynnik Liksysenatyd Placebo Wsp [95% n(%) n(%) e cz przedział i ryzyka ufności] Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy eⁿ

s pᵘ

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu niezakończone zgonem lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej	406 (13,4%)	399 (13,2%)	z c z	1,02	[0,89;1,17]
Drugorzędowy złożony punkt końcowy
Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF	456 (15,0%)	469 (15,5%)		0,97	[0,85;1,10]

Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF 661 (21,8%) 659 (21,7%) o 1,00 [0,90;1,11] + Revasc d

Poszczególne składowe

a Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 156 (5,1%) 158 (5,2%) 0,98 [0,78;1,22] n Zawał mięśnia sercowego 270 (8,9%) 261 (8,6%) 1,03 [0,87;1,23] a Udar mózgu 67 (2,2%) (2,0%)i 1,12 [0,79;1,58] n Hospitalizacja z powodu niestabilnej 11 (0,4%) 10 (0,3%) 1,11 [0,47;2,62] ⁶⁰ e dławicy piersiowej l

Hospitalizacja z powodu niewydolności 122 (4,0%) 1o27 (4,2%) 0,96 [0,75;1,23] serca w

Zabieg rewaskularyzacji tętnic 368 (12,1%) 356 (11,7%) 1,03 [0,89;1,19] wieńcowych ᶻ

pᵒ

gᵒ 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Współczynnik ryzyka;

nᵉ 95% przedział ufności CV– sercowo-naczyniowe, MI- zawał mięśnia sercowego, HF – hospitalizacja z powodu niewydolności aż serca, Revasc – zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, HR – współczynnik ryzyka, CI- przedział w ufności.

Pacjenci w podeszłym weiᶻeku

Pacjenci w wieku ≥70b lat

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liksysenatydu u osób w wieku ≥70 lat z cukrzycą typu 2 y oceniano w trwajzącym 24 tygodnie badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną npileadceobżoy.w Zie bnaiad,acpnaiacjwenytkólwuczono pacjentów w słabym stanie ogólnym, w tym pacjentów z ryzykiem nⁱ po niedawno przebytym zdarzeniu sercowo-naczyniowym oraz pacjentów z umiarkowzanymi do ciężkich zaburzeniami zdolności poznawczych. Łącznie zostało dobranych c losowo 350 pacjentów (współczynnik randomizacji 1:1). Ogólnie 37% pacjentów było w wieku e lalt (N=131) i u 31% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=107).

≥75 otrzymywali ustaloną dawkę (dawki) leku (leków) przeciwcukrzycowego i (lub) insulinę

Pbakazcᵗajelnnąci jako leczenie podstawowe. Nie stosowano pochodnych sulfonylomocznika i glinidów jednocześnie z insuliną bazalną jako terapię podstawową.

dᵘ

• Liksysenatyd powodował wyraźną poprawę wartości HbA1c (zmiana -0,64% w porównaniu do Pʳ placebo; 95% przedział ufności: -0,810% do -0,464%; p<0,0001) w porównaniu do średniej wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8%.

Dzieci i młodzież u Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego t o Lyxumia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). ʳ oᵇ

5.2 Farmakokinetyka

dᵒ Wchłanianie

e Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2, wchłanianie liksysenatydu jesti szybkie i nie jest zależne od wielkości podanej dawki. Niezależnie od podanej dawki oraz faktu, czny liksysenatyd szybkości echłaniania podano w dawce pojedynczej czy w dawkach wielokrotnych, mediana tₘₐₓ u pacjentów z cukrzycą z typu 2 wynosi 1 do 3,5 godzin. Nie ma klinicznie znamiennych różnic w w c liksysenatydu w zależności od miejsca podania podskórnego - w powłoki brzuzszne, uda lub ramienia.

s osoczauudzkiego.

Dystrybucja

₎

Liksysenatyd w umiarkowanym stopniu (55%) wiąże się z białkami l oᵖ

Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym liksysenatydud (Vz/F wynosi około 100 litrów.

Metabolizm i wydalanie

nᵃ

Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i degradacji metabolicznej z wytworzeaniem mniejszych peptydów i i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek.

eⁿ

F)

Po podaniu wielokrotnych dawek u pacjentów z cukrozyˡ cą typu 2, średni końcowy czas półtrwania wynosił około 3 godziny, a średni klirens pozornyw (CL/ – około 35 l/h.

z Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek poobliczony

U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyoniny ze wzoru Cockcroft-Gaulta 60-90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUeCᵍbyła większa odpowiednio o 46%, 51% i 87%.

czynnościn

ż Pacjenci z zaburzeniami wątroby

a Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań w farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby.

Uważa się, że zaburzeniaz czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu.

bᵉ

Płeć

Płeć nie ma istotneygo klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu.

z c Rasa

nⁱ

Pochodzenie etniczne nie wpływało klinicznie znacząco na farmakokinetykę liksysenatydu na z podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińsekiᶜej.

l Pacjenci w podeszłym wieku

Wieᵗk nie wpływał w znaczącym stopniu na farmakokinetykę liksysenatydu.

uₐₖ

W badaniu farmakokinetyki prowadzonym z udziałem osób w podeszłym wieku nie chorujących oᵈ n cukrzycę, po podaniu liksysenatydu w dawce 20 µg obserwowano wartości AUC zwiększone średnio o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku 65 do 74 lat i 7 osób

Pʳ

w wieku ≥75 lat) w porównaniu do 18 osób w wieku 18 do 45 lat, co prawdopodobnie związane jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej.

Masa ciała

Masa ciała nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC liksysenatydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie u oᵗ Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i toksyczności, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. ʳ oᵇ W dwuletnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym u szczurów i myszy obserwowano wystąpienie raka z komórek C tarczycy niewywołującego zgonu. Uważa się, że spowodowadneᵒ to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są e szczególnie wrażliwe. Rozrost (hiperplazję) i gruczolaka komórek C obserwowano, gdy podawano produkt leczniczy we wszystkich dawkach szczurom, dlatego nie można określić dawkiⁱ, dla której nie eⁿ

obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level – NOAEL).

z U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie wicększym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. Nie zaobserwowano wysztępowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około uˢ

900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej.

W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym,

ᵖ zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie d stoᵒsującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem.

nᵃ

a Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano oⁱdwracalne zmiany w jądrach i najądrzach.

U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu nae spⁿermatogenezę. W badaniach dotyczących l wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano szkodliwe działania takie jak wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działawniᵒa na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwowanego u ludzi) i wysokich dᶻawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwpowᵒanego u ludzi). U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznejo toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas pᵍóźnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nᵉ

nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych.

ż

wᵃ

6.1 Substancje pomocnicze

ᶻ

bᵉ

Glicerol 85% y

z Sodu octan trójwodny

c Metionina i

solnyn

Metakrezol

z Kwas c (do ustalenia pH)

e wodorotlenku sodu (do ustalenia pH)

l do wstrzykiwań

Rᵂ6.o2ᵒztᵈtwᵃ ór

uᵏ Niezgodności farmaceutyczne

oᵈ Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Pʳ

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym użyciu: 14 dni

u

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać. oᵇ Przechowywać z dala od komory zamrażalnika.

dᵒ Po pierwszym użyciu

e Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. i

Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Przechowywać wstrzykiwacz eⁿ

zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem.

z c

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

s Wkład ze szkła typu I z tłoczkiem z gumy (bromobutylowej), wieczkami z kryzą (aluminium) pᵘ

zaopatrzonymi w laminowane krążki uszczelniające (guma bromobutylowa po stronie wewnętrznej o i poliizopren po stronie zewnętrznej). Każdy wkład znajduje się we wdstrzykiwaczu jednorazowego użytku.

nᵃ

Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań

Każdy fabrycznie napełniony zielony wstrzykiwacz zawieraa 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 10 µg. nⁱ

Opakowanie zawiera 1 fabrycznie napełniony zielony westrzykiwacz.

l o Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwawń

Każdy fabrycznie napełniony fioletowy wstrzykziwacz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 20 µg.

Opakowanie zawiera 1, 2 i 6 fabrycznie nappełnᵒionych fioletowych wstrzykiwaczy.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

gᵒ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

ż a Produktu leczniczego Lyxumia nie należy używać, gdy był on wcześniej zamrożony.

w

Produkt leczniczy Lyx Iugmłyziad mo ożna podawać z użyciem jednorazowych igieł do wstrzykiwaczy o rozmiarze 29 do 32. wstrzykiwaczy nie są dołączone do opakowania.

bᵉ

Pacjentów należy poinstruować o konieczności utylizacji zużytych igieł po każdym użyciu leku zgodnie z lokalnymyi przepisami oraz o konieczności przechowywania wstrzykiwacza bez nałożonej z igły. Pomaga to zapobiegać zabrudzeniu i możliwemu zablokowaniu igły. Wstrzykiwacz może być c używany tylkoi przez jedną osobę.

n z Wszelkiec niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie lokalenymi przepisami.

l ᶻ t

u7.ᵏ PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

oᵈ

r Sanofi Winthrop Industrie

P

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU u t o Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań

EU/1/12/811/001 (1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz) ʳ oᵇ Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań

EU/1/12/811/002 (1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz) dᵒ EU/1/12/811/003 (2 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze) e EU/1/12/811/004 (6 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy) i DOPUSZCZENIE

eⁿ

z

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA c DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA z s u Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01/02/2013

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18/09/2017

ᵖ dᵒ

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

nᵃ

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO a i

edⁿostępne

l Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l t

uᵏ

oᵈ

Pʳ

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO u t o Opakowanie do rozpoczynania leczenia

r Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań

Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań oᵇ

dᵒ

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

e i Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań

eⁿ

Każda dawka (0,2 ml) zawiera 10 mikrogramów (µg) liksysenatydu (50 µg/ml).

z c Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań z s Każda dawka (0,2 ml) zawiera 20 mikrogramów (µg) liksysenatydu (100 µg/ml).

pᵘ

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda dawka zawiera 540 mikrogramów metakrezolu. dᵒ

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

nᵃ

a

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ⁱ

eⁿ

l Roztwór do wstrzykiwań (zastrzyk).

Przejrzysty bezbarwny roztwór.

wᵒ

z

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZpNᵒE

4.1 Wskazania do stosowania gᵒy

leczniczymi

Produkt leczniczy Lyxumia jest wsnkaᵉzan do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w skojarzeniu z doustnymi produktami ż zmniejszającymi stężenie glukozy i (lub) insuliną bazalną w celu a uzyskania właściwej kontroli glikemii, gdy stosowanie tych leków razem z dietą i ćwiczeniami dostępnychwanych fizycznymi nie wystarcza do zapewnienia odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4 oraz 5.1 w celu uzyskania z d dotyczących różnych połączeń).

4.2 Dawkowanie ib spᵉosób podawania

y Dawkowanie za:

c Dawka początkow liksysenatyd podawany jest przez 14 dni w dawce początkowej wynoszącej 10 µg raz na dobę.nⁱ

Dawka pozdtrzymująca: od 15. dnia leczenia liksysenatyd podawany jest w stałej dawce c podtrzymującej wynoszącej 20 µg raz na dobę.

e l ᵂme pttfrozrympiandąk,u nideodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia kprzypadku ma konieczności zmiany dawki metforminy.

W dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia dᵘ

pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej o sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Nie należy Pʳ podawać produktu leczniczego Lyxumia w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Stosowanie produktu leczniczego Lyxumia nie wymaga dodatkowej kontroli stężenia glukozy we krwi. W przypadku stosowania w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, może być konieczne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi lub samodzielna kontrola u glikemii przez pacjenta, aby dostosować dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej. t o r Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku oᵇ Nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta.

dᵒ

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

e Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami i czynności nerek.

Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimei ⁿ zaburzeniami z czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek, c dlatego też nie zaleca się stosowania liksenatydu w tych grupach pacjentów (pzatrz punkt 5.2).

s Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby u

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentópw z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

dᵒ

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności liksysnenᵃatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych. a i Sposób podawania

eⁿ

Produkt leczniczy Lyxumia podaje się we wstrzyknięciach podskórnych w udo, brzuch lub ramię.

oˡ

Produktu leczniczego Lyxumia nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo.

w z Wstrzyknięcie podaje się raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej którykolwiek posiłek dnia. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek Lyxumia przed pᵒ

tym samym posiłkiem każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny poprzedzającej następny posiłek gᵒ.

4.3 Przeciwwskazania

czynnnąᵉ

ż Nadwrażliwość na substancję lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. wᵃ

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

eᶻ

b Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania liksysenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1, dlatego nie należy stosować tego produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Nie z należy stosować ʸ w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.

c liksysenatydu

i Stosowanie n

Ostre zapalenie trzustki

z

c agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wiąże się z ryzykiem e zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania l chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów ostrego charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. Gdy lᵒikksᵗysenatydu,

uzachodzi podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia oᵈ liksysenatydem. Należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki.

Pʳ

Ciężkie choroby układu pokarmowego

Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z objawami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego. Liksysenatydu nie badano u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką neuropatią trzewną, dlatego też nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tej grupie pacjentów.

u Zaburzenia czynności nerek t o Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami r czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami oᵇ czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).

dᵒ Hipoglikemia

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia łącznie z pochodnymi sulfonyloemocznika lub i z insuliną bazalną może występować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Aby zmniejszynć ryzyko hipoglikemii, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika leub insuliny bazalnej (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać liksysenatydu w skojarzeniu z inshuzipliongąli bkaezmalini.ą i c pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka z s Równoczesne stosowanie produktów leczniczych

Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szypbkᵘość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Liksysenatyd należy stosować ostrożnie u pacjentów dᵒ

stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty leczanicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania n tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5.

a i Populacje nie badane

eⁿ

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania liksysenatydu w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). oˡ w Odwodnienie z

Pacjentów stosujących liksysenatyd należy poinformować o ryzyku odwodnienia w związku z pᵒ

działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia.

gᵒ

e Substancje pomocnicze

n Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne.

ż Ten produkt leczniczy zawiera mniej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

wᵃ

4.5 Interakcje z innymzi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

bᵉ

Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro, liksysenatyyd nie wpływał na czynność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek z transportowych.

c Opóźnienie opiróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania ściślen produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem z należy obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie c terapeuetycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta.

l tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli Przyjmowanie produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli ᵗᵉkᵗ

to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu.

urogowych, takich

W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń oᵈ p jak antybiotyki, pacjentów należy poinformować, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu.

Pʳ

Odporne na sok żołądkowy, dojelitowe postaci leków zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku należy podawać na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu.

Paracetamol u Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy w badaniu wpływu liksysenatydu t o na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu, wartości AUC i t₁/₂ nie r uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). b Przy podaniu paracetamolu na 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu, Cₘₐₓ paracetamoolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana tₘₐₓ uległa opóźnieniu o odpowiednio o 2,0 i 1,75 godzin. Dalsze opóźnienie tₘₐₓ oraz zmniejszenie wartości Cₘₐₓ paracetamolu jest d przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg.

Przy podaniu paracetamolu na 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobseerwowano i jego wpływu na Cₘₐₓ i tₘₐₓ paracetamolu.

Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu,e alⁿe gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnzienie tₘₐₓ, gdy c paracetamol podawano 1-4 godzin po zastosowaniu liksysenatydu.

z s Doustne środki antykoncepcyjne

Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etypnuµylgoestradiol 0,03 mg o /lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 liksysenatydu, wartości d Cₘₐₓ, AUC, t₁/₂ i tₘₐₓ etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie.

Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego na 1 godzinę przeda lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na AUC i t₁/₂ etynyloestradiolu i lewnonorgestrelu, podczas gdy Cₘₐₓ etynyloestradiolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a Cₘₐₓ lewonorgestrelu uległo a zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana tₘₐₓ opói źnieniu o 1 do 3 godzin.

Zmniejszenie Cₘₐₓ ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie eⁿ

dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.

oˡ

Atorwastatyna w

Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenaztydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, narażenie na atorwastatynę nie uległo zmianie, podczas gdy Cₘₐₓ uległo zmniejszeniu o 31%, a tₘₐₓ pᵒ

opóźnieniu o 3,25 godziny.

Nie obserwowano takiego wydłużenia tₘoₐₓ przy podawaniu atorwastatyny wieczorem, a liksysenatydu rano, lecz wartości AUC i Cₘₐₓ atorwasgtatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%.

Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny nᵉ

w skojarzeniu z liksysenatydem.

aż

Warfaryna i inne pochodne kumaryny

w Przy równoczesnym podawaniu 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu, nie zaobserwowano wpłyzwu na AUC lub INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany), e podczas gdy wartość Cₘₐₓ uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość tₘₐₓ opóźnieniu o 7 godzin.

b Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksyysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów z otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia c liksysenatydemi .

n z Digoksyna

c Równoeczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na AUC digoksyny stanlie równowagi. Wartość tₘₐₓ digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a Cₘₐₓ zmniejszeniu ʷNa 26t%od.stawie

ᵒ p tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym uᵏ

stosowaniu z liksysenatydem.

oᵈ

Ramipryl

Pʳ

Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni, AUC ramiprylu uległo zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość Cₘₐₓ uległa zmniejszeniu o 63%. AUC oraz Cₘₐₓ aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości tₘₐₓ ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godzin.

Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem.

u

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację t o r Kobiety w okresie rozrodczym

Produkt leczniczy Lyxumia nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących oᵇ antykoncepcji.

dᵒ

Ciąża

e Brak jest dostępnych wystarczających danych dotyczących stosowania produktu lecznicizego Lyxumia u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toks pyrcozdnuekt duziałanie na rozród eⁿ

(patrz punkt 5.3). Nie jest znane ryzyko dla człowieka. Nie należy stosować leczniczego z Lyxumia w ciąży. Zamiast niego zalecane jest stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę c lub gdy zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Lyxuzmia.

s Karmienie piersią

pᵘ

Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Lyxumia przenika do mleka matki. Produktu leczniczego

Lyxumia nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

dᵒ

Płodność

nᵃ

W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność.

a i

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

eⁿ

Liksysenatyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i oˡ

obsługiwania maszyn. Przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w bazalną, należy poinformować pacjenta o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu z uniknięcia hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

pᵒ

4.8 Działania niepożądane

o dogtychczas

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

e Ponad 2600 pacjentów otrzymywałno produkt leczniczy Lyxumia, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z metforminąż, z pochodnymi sulfonylomocznika (z metforminą lub bez metforminy) lub z insuliną bazaalną (z metforminą lub bez metforminy, z pochodnymi sulfonylomocznika lub bez pwochodnych sulfonylomocznika) w 8 dużych badaniach klinicznych

III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia.

eᶻ

Najczęściej zgłaszaneb objawy niepożądane w czasie badań klinicznych to nudności, wymioty i biegunka. Objawy te były najczęściej łagodne i przemijające.

y Ponadto obserwozwano hipoglikemię (gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z pochodnymi scuₙlfₑonylomocznika i (lub) insuliną bazalną) i bóle głowy.

Reakcje alerngiⁱcz obserwowano u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia.

z cniepożądane

Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w formie tabelarycznej

e l zgłaszane przez cały czas leczenia w badaniach klinicznych III fazy z grupą Dkoznitatrłoalnniaą placebo lub aktywnego leczenia przedstawiono w Tabeli 1. W tabeli przedstawiono dzkiaałcajneniató nwiepożądane występujące z częstością >5%, jeśli częstość ich występowania była większa u u p otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, niż u pacjentów otrzymujących wszystkie substancje porównawcze. W tabeli przedstawiono także działania niepożądane występujące oᵈ

z częstością ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, jeśli częstość ich Pʳ występowania była ponad 2 razy większa niż we wszystkich grupach otrzymujących substancje porównawcze.

Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często: ≥1/10;

często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo

rzadko: <1/10 000).

Dla każdego układu narządów przedstawiono działania niepożądane w kolejności zmniejszającej się u częstości występowania.

oᵗ Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane przez cały okres leczenia w badaniach III fazy z grupʳą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia (włącznie z okresem wykraczającym poza 24-tygodnioowᵇy okres leczenia w badaniach z całkowitym okresem leczenia ≥76 tygodni).

dᵒ

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania e i
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		grypa zakażenie górnych dróg oddechowych zapalenie pęcherza moczowego zakażenie wirusowe	eⁿzczuˢᵖdᵒ
Zaburzenia układu immunologicznego		nᵃ a	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznik a i (lub) insuliną bazalną)	hipoglikenⁱami (w skojezeniuar samą oˡ metforminą) ᶻ w z
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy o	pᵒzawroty głowy senność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności g wymioty e biegunkna	niestrawność		opóźnienie opróżniania żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	aż		pokrzywka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bᵉ	w z		kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia y mięśniowo-szkiezetowel i tkanki łącznecj i		ból pleców
Zaburzeniangólne o i stany w miejscuz podania eᶜ		świąd w miejscu wstrzyknięcia

l ᴼᵖⁱtˢ wybranych objawów niepożądanych

uᵏ

Hipoglikemia

W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w monoterapii, objawowa oᵈ

hipoglikemia wystąpiła u 1,7% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 1,6% pacjentów Pʳ otrzymujących placebo. Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą metforminą, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 7,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo w całym okresie leczenia.

U pacjentów stosujących produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 18,4% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła u 3,6%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z insuliną bazalną i metforminą lub t o bez metforminy, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 42,1% pacjentów leczonych liksysenatydem r i u 38,9% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła 3,2%). oᵇ

Przez cały okres leczenia, gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą pochodną dᵒ sulfonylomocznika, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,7% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 15,2% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wyniosłae 7,5%). Gdy i produkt leczniczy Lyxumia podawano w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznikna i insuliną bazalną, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 47,2% pacjentów leczonych liksysenaetydem w porównaniu do 21,6% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wyniozsła 25,6%).

c z Ogólnie ciężka objawowa hipoglikemia występowała niezbyt często (u 0,4%s pacjentów leczonych liksysenatydem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo) w czasie całego okresu leczenia w badaniach klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną placeboᵘ.

oᵖ

d Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Częstość występowania nudnnoᵃści była większa w grupie leczonych liksysenatydem (26,1%) w porównaniu z grupą otrzymującąa placebo (6,2%); także wymioty obserwowano częściej w grupie leczonych liksysenatydem i (10,5%) niż w grupie otrzymującej placebo n (1,8%). Objawy te były najczęściej łagodne i przejściowe i występowały one w ciągu pierwszych e 3 tygodni leczenia. Po tym okresie, w ciągu następnych tygodni objawy zmniejszały się stopniowo.

oˡ

w Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

z Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Większość

Lyxumia oraz u 1,4% pacjentów w grupie optrzᵒymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. reakcji cechowała się łagodnym nasileniem i zazwyczaj nie wymagały one przerwania leczenia.

gᵒ

Immunogenność nᵉ

Z uwagi na potencjalne właściwożści immunogenne produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u pacjentów może dojaść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liksysenatydowi w następstwie leczenia produwktem leczniczym Lyxumia. W badaniach z grupą kontrolną placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 69,8% pacjentów otrzymujących liksysenatyd występowały przeciwcieałaᶻ. Odsetek pacjentów z przeciwciałami był podobny na końcu całego 76-tygodniowego okrbesu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 32,2% pacjentów z przeciwciałami, stężenie przeciwciał było powyżej dolnej granicy oznaczalności, y zaś na końcu całezgo 76-tygodniowego okresu leczenia, u 44,7% pacjentów stężenie przeciwciał było powyżej dolnejc granicy oznaczalności. Po odstawieniu produktu leczniczego, kilku pacjentom i z przeciwcianłami dalej mierzono poziom przeciwciał: odsetek ulegał zmniejszeniu do około 90% w ciągu w 3 z miesięcy oraz 30% w 6. miesiącu lub później.

c Zmiana stężeniu HbA₁c w stosunku do wartości początkowych była podobna bez względu na stan e l (dodatni lub ujemny). Wśród pacjentów leczonych liksysenatydem, którym mierzono pstręzżteecniwiec HiabłA₁c, 79,3% nie miało przeciwciał lub ich stężenie było poniżej dolnej granicy kpodgrupie oznaczalności, zaś u pozostałych 20,7% pacjentów występowało oznaczalne stężenie przeciwciał.

u W pacjentów z najwyższymi stężeniami przeciwciał (5,2%), średnia poprawa w stężeniu

HbA₁c w tygodniu 24 i w tygodniu 76 była w zakresie istotnym klinicznie; reakcja glikemii była oᵈ

r jednak zmienna i u 1,9% nie zaobserwowano zmniejszenia stężenia HbA₁c.

P Stan przeciwciał (dodatni lub ujemny) nie pozwala na przewidywanie zmniejszenia stężenia HbA₁c u poszczególnych pacjentów.

Nie zaobserwowano różnicy w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez względu na stan przeciwciał, za wyjątkiem zwiększenia częstości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (4,7% u pacjentów z przeciwciałami w porównaniu do 2,5% u pacjentów, u których przeciwciała nie występowały przez cały okres leczenia). Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia było łagodne, bez względu u na obecność przeciwciał. t o

Nie obserwowano reakcji krzyżowych z natywnym glukagonem ani endogennym GLP-1. ʳ oᵇ Reakcje alergiczne

Reakcje alergiczne prawdopodobnie związane ze stosowaniem liksysenatydu (takie jak reakdcjᵒa anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka) obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych e liksysenatydem, podczas gdy prawdopodobnie związane ze stosowaniem reakcje alergiczne wystąpiły u mniej niż 0,1% pacjentów otrzymujących placebo w czasie głównego 24-tygodniownegⁱo okresu reakcjielergicznych leczenia. Reakcje anafilaktyczne zostały zgłoszone u 0,2% pacjentów leczonych liksysenatydem, a ich zₖ

brak w grupie otrzymujących placebo. Nasilenie większości ze zgłoszonych c a było łagodne. Podczas badań klinicznych liksysenatydu został zgłoszony jeden przyzpade reakcji s rzekomoanafilaktycznej.

ᵤ pᵘ

Częstość akcji serca

o W badaniu z udziałem zdrowych ochotników po podaniu 20 µg liksydsenatyd obserwowano przemijający wzrost częstości akcji serca. U pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do a pacjentów otrzymujących placebo częściej zgłaszano występowanie zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza n tachykardii (0,8% w stosunku do <0,1%) oraz uczucia kołatania serca (1,5% w stosunku do 0,8%).

a Odstawienie produktu leczniczego nⁱ

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych weystąpiło z częstością 7,4% w grupie pacjentów l otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w porówonaniu do 3,2% u pacjentów otrzymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowego okrewsu leczenia. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, prowadzącymi do pzrzerwania leczenia w grupie leczonych liksysenatydem były nudności (3,1%) i wymioty (1,2%).

pᵒ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożąₑdanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczegog dᵒo obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwan monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania nᵉ

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać ż wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V

wa.

4.9 Przedawkowanie z

bᵉ

W badaniach klinicznych podawano dawki do 30 µg liksysenatydu dwa razy na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 y przrzeezw ookdreus 13 tygodni. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania z zaburzeń ze strony p pokarmowego.

c W przypadku i przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące zgodnie n z występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi pacjenta i zmniejszyć podawaną dawkę z liksysenatydu do przepisanej dawki.

eᶜ

l t WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

55..k1

u Właściwości farmakodynamiczne

oᵈ

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1

Pʳ

(GLP-1), Kod ATC: A10BJ03

Mechanizm działania

Liksysenatyd jest wybiórczym agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od glukozy.

Działanie liksysenatydu polega na swoistej interakcji z receptorami GLP-1, co skutkuje wzrostem u stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liksysenatyd oᵗ stymuluje wydzielanie insuliny, gdy zwiększone jest stężenie glukozy we krwi, lecz nie przy r normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii, zachowany jest mechanizm awaryjny wydzioelᵇania glukagonu.

Liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, zmniejszając przez to szybkość narastania zwdiąᵒzanego z posiłkiem stężenia glukozy we krwi krążącej.

e i Działanie farmakodynamiczne

eⁿ

Przy podawaniu raz na dobę, liksysenatyd poprawia kontrolę glikemii dzięki natychmiastowemu z i przedłużonemu działaniu obniżającemu stężenie glukozy we krwi po posiłku jack i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2. z uˢ

Wpływ na poposiłkowe stężenie glukozy potwierdzono w badaniu trwającym 4 tygodnie p porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym w dawce 1,8 mg raz na dobę w skojarzeniu o z metforminą. Zmniejszenie wartości AUC 0:30-4:30 h stężenia glukozyd w osoczu po posiłku testowym w stosunku do wartości początkowej wyniosło: -12,61 hmmol/l (-227,25 hmg/dl) w grupie badaniu otrzymującej liksysenatyd i -4,04 hmmol/l (-72,83 hmg/dl ) w grupie otrzymującej liraglutyd.

nᵃ

Wyniki te potwierdzono również w trwającym 8 tygodni porównującym liksysenatyd a z liraglutydem podawanym przed śniadaniem w skojarzeniu z insuliną galargine i metforminą lub bez i metforminy.

eⁿ

l o Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowanwia ᵢₑ

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produzktu leczniczego Lyxumia oceniano w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych z podwójn ślepą próbą, grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 4508 pacjentów 4 z7 c,p5u%kᵒrzycą typu 2 (2869 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym mężczyzn, 52,5% kobiet oraz 517 pacjentów w wieku ≥ 65 lat). gᵒ

nᵉ

Skuteczność produktu leczniczego Lyxumia oceniano również w dwóch otwartych, randomizowanych ż badaniach klinicznych z kontrolą aktywną (porównanie z eksenatydem lub insuliną glulizynową) oraz a w badaniu w czasie posiłku (łącznie 1067 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej w liksysenatyd).

zwo

Skuteczność i bezpieczeńst stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów w wieku bᵉ

powyżej 70 lat, były oceniane w specjalnie dedykowanym badaniu kontrolowanym placebo (176 pacjentów przyydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 62 pacjentów z w wieku ≥75 lat).

c i n Dodatkowo przeprowadzono badanie kliniczne (ELIXA) z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną ztów placebo bcadające wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, w którym wzięło udział peacjen z cukrzycą typu 2, po przebytym ostrym zespole wieńcowym (3034 pacjentów l losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 198 pacjentów w wieku ≥75 lat ⁶p⁰rz⁶ty⁸dzielonych

ᵒʳkᵃ uᶻk 6o5ń5cz poancyjecnhtów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek).

dᵘW dotychczas badaniach klinicznych III fazy zaobserwowano, że około 90% pacjentów

• zdolnych było utrzymać dawkowanie podtrzymujące wynoszące 20 µg produktu leczniczego Lyxumia jeden raz na dobę, na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

Pʳ

• Kontrola glikemii u t o Leczenie dodatkowe skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi

r

Produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, oᵇ pioglitazonem lub w skojarzeniu z kombinacją tych leków wywoływał statystycznie istotne

Zmniejszenie zmniejszenie stężeń HbA₁c, glikemii na czczo i glikemii 2 godziny po posiłku testowym w pdoᵒrównaniu do placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia (Tabele 2 i 3). stężenia e HbA₁c było znamienne przy podawaniu produktu leczniczego raz na dobę, stosowanegoi rano jak i wieczorem. okres eⁿ

Wpływ na stężenie HbA₁c utrzymywał się w badaniach długookresowych przez do 76 tygodni.

z c Leczenie dodane do samej metforminy z s u Tabela 2: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z metforminą (wyniki po 24 tygodniach). Metformina jako leczenie podstawowe oᵖ

Liksysenatyd 20 µg Placebo (N= 160) (N= 159) a	Likdysenatyd 20 µg Placebos (N= 170) nᵃano WieczoremR (N= 255) (N= 255)
Średnie HbA1c (%) nⁱ Wartość początkowa 7,99 8,03 e Zmiana średniej l o najmniejszych kwadratów -0,92 -0,42 w w stosunku do wartości z początkowej Odsetek pacjentów (%) 47,4 pᵒ 24,1 osiągających HbA1c < 7,0% gᵒ Średnia masa ciała (kg) e Wartość początkowa 90,30 n 87,86 Zmiana średniej ż najmniejszych kwadratów -2,a -1,6363 w stosunku do wartości w początkowej	8,07 8,07 8,02 -0,87 -0,75 -0,38 43,0 40,6 22,0 90,14 89,01 90,40 -2,01 -2,02 -1,64

eᶻ

W badaniu klinicznymb z grupą kontrolną aktywnie leczoną, produkt leczniczy Lyxumia podawany raz na dobę wykazywał zmniejszenie stężenia HbA₁c o –0,79% w porównaniu do -0,96% dla eksenatydu y podawanego dwaz razy na dobę na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą w leczecniu wynoszącą: 0,17% (95% CI: 0,033, 0,297). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali i stężenie HbAn₁c mniejsze niż 7% był podobny w grupie leczonych liksysenatydem (48,5%) jak i w grupiez otrzymującej eksenatyd (49,8%).

c Częstość występowania nudności wynosiła 24,5% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu e 35,l1% w grupie otrzymującej eksenatyd dwa razy na dobę, a częstość występowania objawowej ᵈhᵒiptoglikemii w grupie otrzymującej liksysenatyd wynosiła 2,5% podczas całego 24-tygodniowego

ᵒᵏʳᵉˢᵘ leczenia w porównaniu do 7,9% w grupie otrzymującej eksenatyd.

uᵏ

W 24-tygodniowym badaniu otwartym, obniżenie poziomu HbA₁c podczas stosowania liksysenatydu oᵈ

przed głównym posiłkiem dnia, nie było niższe niż podczas stosowania liksysenatydu przed Pʳ śniadaniem (średnia zmiana LS od linii podstawowej: -0,65% versus -0,74%). Podobne obniżenie poziomu HbA₁c obserwowano niezależnie od tego, który posiłek był głównym posiłkiem dnia (śniadanie, lunch czy obiad). Pod koniec badania, u 43,6% (grupa stosująca lek przed głównym posiłkiem dnia) i u 42,8% (grupa stosująca lek przed śniadaniem) pacjentów stwierdzono poziom

HbA₁c mniejszy niż 7%, nudności stwierdzono u 14,7% i 15,5% pacjentów, a objawową hipoglikemię u 5,8% i 2,2% pacjentów, odpowiednio u pacjentów z grupy stosującej lek przed głównym posiłkiem u dnia i pacjentów z grupy stosującej lek przed śniadaniem.

oᵗ

Leczenie dodane do samej pochodnej sulfonylomocznika lub w skojarzeniu z metforminą ʳ oᵇ Tabela 3: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (wyniki po 24 tygodniach).

dᵒ

e Pochodna sulfonylomocznika jako leczenie podstawowe i z metforminą lub bez metforminy

		eⁿ
Liksysenatyd 20 µg (N= 570)	Placebo (N= 286)	z c z
Średnie HbA1c (%)
Wartość początkowa	8,28	8,22 ˢ
Zmiana średniej		pᵘ
najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,85	-0,10 dᵒ
Odsetek pacjentów (%) osiągających HbA1c < 7,0%	36,4	n1³ᵃ,⁵ a
Średnia masa ciała (kg)		i
Wartość początkowa	82,58	84,52 eⁿ
Zmiana średniej		l
najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-1,76	-0,93 wᵒ ᶻ

pᵒ

Leczenie dodane do samego pioglitazonu lub w skojarzeniu z metforminą

o

W badaniu klinicznym dodanie liksysenatydu do pioglitazonu stosowanego w skojarzeniu

ᵍ z metforminą lub bez, u pacjentówn niᵉewystarczająco kontrolowanych za pomocą pioglitazonu skutkowało zmniejszeniem stężenżia HbA₁c o 0,90% w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do zmniejszenia o 0,34% w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów otrzymujących placebo na kowńcᵃu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia osiągnięto stężenie HbA₁c poniżej 7% u 52,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównᶻaniu do 26,4% pacjentów otrzymujących placebo.

Podczas głównego 24b-tyᵉgodniowego okresu leczenia występowanie nudności zgłaszano u 23,5% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 10,6% pacjentów otrzymujących placebo y a występowanie objawowej hipoglikemii u 3,4% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu z do 1,2% pacjenctów otrzymujących placebo.

nⁱ

Leczenie szkojarzone z insuliną bazalną

eᶜ

leczniczy Lyxumia podawany z samą insuliną bazalną, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną l metforminą, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika powodował

Pⁱ rodukt

statᵗystycznie istotne zmniejszenie stężenia HbA₁c i stężenia glukozy we krwi 2 godziny po posiłku teᵏstowym w porównaniu do placebo.

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 4: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z insuliną bazalną (wyniki u po 24 tygodniach).

oᵗ r

Insulina bazalna jako leczenie podstawowe Sama lub w skojarzeniu z metforminą	Insulina bazalna jako leczenie podstawowe oᵇ Sama lub w skojarzeniu z pochodną sulfonylomdcᵒnika*o z
Liksysenatyd Placebo 20 µg (N= 166) (N= 327)	Liksysenatyd Pleceboa 20 µg (iN= 157) (N= 154) eⁿ
Średnie HbA1c (%) Wartość początkowa 8,39 8,38 Zmiana średniej najmniejszych kwadratów -0,74 -0,38 w stosunku do wartości początkowej Odsetek pacjentów (%) 28,3 12,0 osiągających HbA1c < 7,0% Średni czas leczenia insuliną 3,06 3,2 bazalną dla wartości a początkowej (w latach) ⁱ Średnia zmiana w dawce eⁿ insuliny bazalnej (U) l₅ Wartość początkowa 53,62 57,6 wᵒ Zmiana średniej z najmniejszych kwadratów -5,62 -1,93 w stosunku do wartości pᵒ początkowej o Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa 87,39 eᵍ 89,11 Zmiana średniej n najmniejszych kwadratów -0,52 w stosunku do wartości ⁻a⁸⁰¹,ż początkowej wazjatyckiej	z c 8,53 8,53 z s -0,77 u 0,11 oᵖ d 35,6 5,2 nᵃ94 3,012, 24,87 24,11 -1,39 -0,11 65,99 65,60 -0,38 0,06

*przeprowadzono w populacji

eᶻ

Badanie kliniczne zosbtało przeprowadzone u pacjentów wcześniej nieleczonych insuliną, niewystarczająco kontrolowanych za pomocą doustnych leków przeciwcukrzycowych. Badanie y składało się z 12z-tygodniowego okresu wstępnego, podczas którego wprowadzono i ustalono dawkę insuliny glarg liuncbe polraaczeb 2o4-tygodniowego okresu leczenia, podczas którego pacjenci otrzymywali liksysenatydnⁱ w skojarzeniu z insuliną glargine i metforminą z tiazolidynedionem lub bez tiazolidynezdziomnnui.eDjsazwenkiaem insuliny glargine była dostosowywana w sposób ciągły podczas tego okresu.

c Podczas 12-tygodniowego okresu wstępnego dodanie i dostosowanie dawki insuliny glargine e l stężenia HbA₁c o 1%. Dodanie liksysenatydu pozwoliło istotnie bardziej szkmunttkieojwszayłćo stężenie HbA₁c o 0,71% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu do zmkniejszenia stężenia HbA₁c o 0,40% w grupie otrzymującej placebo. Na końcu 24-tygodniowego uoᵏʳᵉˢᵘ leczenia osiągnięto stężenie HbA₁c poniżej 7% u 56,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 38,5% pacjentów otrzymujących placebo.

oᵈ

Podczas 24-tygodniowego okresu leczenia u 22,4% pacjentów leczonych liksysenatydem zgłoszono Pʳ wystąpienie co najmniej jednego zdarzenia objawowej hipoglikemii w porównaniu do 13,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość hipoglikemii była zasadniczo większa w grupie pacjentów leczonych liksysenatydem podczas pierwszych 6 tygodni leczenia, a następnie była podobna do grupy otrzymujących placebo.

Pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę bazalną w skojarzeniu z 1 do 3 doustnych leków u przeciwcukrzycowych dołączono losowo do otwartego badania intensyfikacji leczenia insuliną. Po t o 12 tygodniach zrównoważonego dostosowywania dawki insuliny glargine podawanej z metforminą r lub bez niej, u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii na 26 tygodni, losowo, dołączono do b leczenia pojedynczą dawkę liksysenatydu lub insulinę glulizynową podawaną raz na dobę (w obuo przypadkach stosowane przed głównym posiłkiem) lub insulinę glulizynową podawaną 3 razy na dobę.

dᵒ

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA₁c) było porównywalne w obrębie weszystkich grup (tabela 5). nⁱ e W przeciwieństwie do obu schematów leczenia insuliną glulizynową, liksysenatydz powodował c zmniejszenie masy ciała.

z Wskaźnik występowania przypadków objawowych hipoglikemii był niższy psodczas przyjmowania liksysenatydu (36%) w porównaniu do insuliny glulizynowej podawanej rauz na dobę oraz trzy razy na dobę (odpowiednio 47% oraz 52%).

oᵖ

d Tabela 5: Wyniki uzyskane z badania kontrolowanego dotyczącego skojarzonego leczenia z insuliną bazalną z metforminą lub bez niej (wyniki po 26 tygodniach) w grupie zmodyfikowanej populacji ocenianej według zamiaru leczenia (mITT, ang. modified intentnioᵃn-to-treat) oraz bezpieczeństwa stosowania w badanej populacji.

a nⁱ

Liksysenatyd Insulina glulizynowa Insulina glulizynowa e stosowana raz na dobę stosowana trzy razy oˡ

na dobę

w

Średnie HbA₁c (%) N = 297 z	N = 298	N = 295
Zmiana średniej najmniejszych -0,63 o kwadratów w stosunku do p wartości początkowej o	-0,58	-0,84
Średnia różnica (SE - odchylenie g standardowe) obliczona metodą nᵉ najmniejszych kwadratów dla ż liksysenatydu w stosunku doa	-0,05 (0,059)	0,21 (0,059)
95% przedział ufności (CIw) z	(-0,170 do 0,064)	(0,095 do 0,328)
Średnia masa ciała N = 297 e	N = 298	N = 295
Zmiana średniej nabjmniejszych -0,63 kwadratów w stosunku do y wartości począztkowej	+1,03	+1,37
Średnia różn c
ica (SE - odchylenie standardonwⁱe) obliczona metodą z kwadratów dla c w stosunku do najmeniejszych l9i5k%slyspernzaetdyzdiuał ufności (CI) t k	-1,66 (0,305) (-2,257 do -1,062)	-1,99 (0,305) (-2,593 do -1,396)*

*p<0,0001

ᵘ oᵈ

• Glikemia na czczo

Pʳ

Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo uzyskane przy leczeniu produktem leczniczym Lyxumia wynosiło od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) na końcu 24-tygodniowego okresu leczenia w porównaniu do wartości początkowej w badaniach z grupą kontrolną placebo.

• Glikemia poposiłkowa u oᵗ Podawanie produktu leczniczego Lyxumia skutkowało zmniejszeniem stężenia glukozy 2 godziny po posiłku testowym, statystycznie znamiennym w porównaniu z placebo niezależnie od bʳ zastosowanego leczenia podstawowego. o Zmniejszenie stężenia glukozy przy stosowaniu produktu leczniczego Lyxumia wynosiło od 4,51 do o 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych na końcu głównego 24-d tygodniowego okresu leczenia we wszystkich badaniach, gdzie mierzono poposiłkowe stężenie e glukozy; u 26,2% do 46,8% pacjentów stężenie glukozy 2 godziny po posiłku wynosiło mniej niż 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl). nⁱ e z
• Masa ciała c z Leczenie produktem leczniczym Lyxumia w skojarzeniu z metform poirnóąw in (alunbius) pdoochodnymi sulfonylomocznika skutkowało trwałymi zmianami masy ciała w ₇₆ wartości pᵘ

początkowych we wszystkich badaniach z grupą kontrolną w zakresie od -1, kg do -2,96 kg o na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

d Zmiany masy ciała w stosunku do wartości początkowej w zakresie od -0,38 kg do -1,80 kg obserwowano także u pacjentów otrzymujących liksysenatyd ci zaeła stałą dawką insuliny bazalnej samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą lub pochodnymi snuᵃlfonylomocznika.

U pacjentów, którzy rozpoczynali stosowanie insuliny masaa pozostawała prawie niezmieniona w grupie leczonych liksysenatydem, podczas gdy w grupie i otrzymującej placebo obserwowano wzrost masy ciała.

eⁿ

Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w długookrelsowych badaniach trwających do 76 tygodni. Zmniejszenie masy ciała jest niezależne od częstości występowania nudności i wymiotów.

wᵒ

• Czynność komórek beta oᶻ p W badaniach klinicznych nad produktem leczniczym Lyxumia wykazano poprawę czynności komórek produktu oczniczego

beta ocenianej w modelu homeostazy dla komórek beta (HOMA-β).

drugiejg

Po podaniu pojedynczej dawki le Lyxumia wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny i poprawę fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne szybkie nᵉ

wstrzyknięcie (bolus) glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=20).

aż

• Ocena zdarzeń sercowwo-naczyniowych z Nie stwierdzono przyspeieszenia średniej czynności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 w żadnym z badań klinicznych IbII ᶠᵃᶻʸ prowadzonych z grupą kontrolną placebo.

W badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo obserwowano zmniejszenie średnich wartości y ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 2,1 mmHg i 1,5 mmHg. zrandomizowane c i Wieloośrodkowe, badanie kliniczne ELIXA z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną n placebo oczeniało występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas leczenia liksysenatydem u pacjentcóʷ z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym.

e₆₀₆₈

l pacjentów zostało przydzielonych losowo, w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej

Łąctznie

placebo lub liksysenatyd w dawce 20 µg (po zastosowaniu dawki początkowej 10 µg w okresie piᵏerwszych dwóch tygodni leczenia).

dᵘ

• 96% pacjentów z obu leczonych grup ukończyło badanie zgodnie z protokołem, a dane dotyczące stanu zdrowia zgromadzono na końcu badania od 99% pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 98,6%

Pʳ

pacjentów otrzymujących placebo. Średnia długość leczenia wynosiła 22,4 miesiące u pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 23,3 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo, a średnia długość badania obserwacyjnego wynosiła odpowiednio 25,8 miesiące i 25,7 miesiące. Średnie wyjściowe wartości HbA1c (± odchylenie standardowe) w grupie otrzymującej liksysenatyd i grupie otrzymującej placebo wynosiły odpowiednio 7,72 (±1,32)% i 7,64 (±1,28)% oraz 7,46 (±1,51)% i 7,61 (±1,48)% w 24. miesiącu badania.

u Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowego złożonego punktu końcowego, a także wyniki t o poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego przedstawiono na Wykresie 1.

r

Wykres 1: Wykres drzewkowy: analiza poszczególnych zdarzeń sercowo-naczyniowych - oᵇ populacja ITT

o ół

dynnik Liksysenatyd Placebo Wsp [95% n(%) n(%) e cz przedział i ryzyka ufności] Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy eⁿ

s pᵘ

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu niezakończone zgonem lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej	406 (13,4%)	399 (13,2%)	z c z	1,02	[0,89;1,17]
Drugorzędowy złożony punkt końcowy
Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF	456 (15,0%)	469 (15,5%)		0,97	[0,85;1,10]

Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF 661 (21,8%) 659 (21,7%) o 1,00 [0,90;1,11] + Revasc d

Poszczególne składowe

a Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 156 (5,1%) 158 (5,2%) 0,98 [0,78;1,22] n Zawał mięśnia sercowego 270 (8,9%) 261 (8,6%) 1,03 [0,87;1,23] a Udar mózgu 67 (2,2%) (2,0%)i 1,12 [0,79;1,58] n Hospitalizacja z powodu niestabilnej 11 (0,4%) 10 (0,3%) 1,11 [0,47;2,62] ⁶⁰ e dławicy piersiowej l

Hospitalizacja z powodu niewydolności 122 (4,0%) 1o27 (4,2%) 0,96 [0,75;1,23] serca w

Zabieg rewaskularyzacji tętnic 368 (12,1%) 356 (11,7%) 1,03 [0,89;1,19] wieńcowych ᶻ

pᵒ

gᵒ 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Współczynnik ryzyka;

nᵉ 95% przedział ufności CV– sercowo-naczyniowe, MI- zawał mięśnia sercowego, HF – hospitalizacja z powodu niewydolności aż serca, Revasc – zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, HR – współczynnik ryzyka, CI- przedział w ufności.

Pacjenci w podeszłym weiᶻeku

Pacjenci w wieku ≥70b lat

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liksysenatydu u osób w wieku ≥70 lat z cukrzycą typu 2 y oceniano w trwajzącym 24 tygodnie badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną npileadceobżoy.w Zie bnaiad,acpnaiacjwenytkólwuczono pacjentów w słabym stanie ogólnym, w tym pacjentów z ryzykiem nⁱ po niedawno przebytym zdarzeniu sercowo-naczyniowym oraz pacjentów z umiarkowzanymi do ciężkich zaburzeniami zdolności poznawczych. Łącznie zostało dobranych c losowo 350 pacjentów (współczynnik randomizacji 1:1). Ogólnie 37% pacjentów było w wieku e lalt (N=131) i u 31% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=107).

≥75 otrzymywali ustaloną dawkę (dawki) leku (leków) przeciwcukrzycowego i (lub) insulinę

Pbakazcᵗajelnnąci jako leczenie podstawowe. Nie stosowano pochodnych sulfonylomocznika i glinidów jednocześnie z insuliną bazalną jako terapię podstawową.

dᵘ

• Liksysenatyd powodował wyraźną poprawę wartości HbA1c (zmiana -0,64% w porównaniu do Pʳ placebo; 95% przedział ufności: -0,810% do -0,464%; p<0,0001) w porównaniu do średniej wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8%.

Dzieci i młodzież u Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego t o Lyxumia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). ʳ oᵇ

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

dᵒ Wchłanianie

e Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2, wchłanianie liksysenatydu jesti szybkie i nie jest zależne od wielkości podanej dawki. Niezależnie od podanej dawki oraz faktu, czny liksysenatyd szybkości echłaniania podano w dawce pojedynczej czy w dawkach wielokrotnych, mediana tₘₐₓ u pacjentów z cukrzycą z typu 2 wynosi 1 do 3,5 godzin. Nie ma klinicznie znamiennych różnic w w c liksysenatydu w zależności od miejsca podania podskórnego - w powłoki brzuzszne, uda lub ramienia.

s osoczauudzkiego.

Dystrybucja

₎

Liksysenatyd w umiarkowanym stopniu (55%) wiąże się z białkami l oᵖ

Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym liksysenatydud (Vz/F wynosi około 100 litrów.

Metabolizm i wydalanie

nᵃ

Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i degradacji metabolicznej z wytworzeaniem mniejszych peptydów i i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek.

eⁿ

F)

Po podaniu wielokrotnych dawek u pacjentów z cukrozyˡ cą typu 2, średni końcowy czas półtrwania wynosił około 3 godziny, a średni klirens pozornyw (CL/ – około 35 l/h.

z Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek poobliczony

U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyoniny ze wzoru Cockcroft-Gaulta 60-90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUeCᵍbyła większa odpowiednio o 46%, 51% i 87%.

czynnościn

ż Pacjenci z zaburzeniami wątroby

a Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań w farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby.

Uważa się, że zaburzeniaz czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu.

bᵉ

Płeć

Płeć nie ma istotneygo klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu.

z c Rasa

nⁱ

Pochodzenie etniczne nie wpływało klinicznie znacząco na farmakokinetykę liksysenatydu na z podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińsekiᶜej.

l Pacjenci w podeszłym wieku

Wieᵗk nie wpływał w znaczącym stopniu na farmakokinetykę liksysenatydu.

uₐₖ

W badaniu farmakokinetyki prowadzonym z udziałem osób w podeszłym wieku nie chorujących oᵈ n cukrzycę, po podaniu liksysenatydu w dawce 20 µg obserwowano wartości AUC zwiększone średnio o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku 65 do 74 lat i 7 osób

Pʳ

w wieku ≥75 lat) w porównaniu do 18 osób w wieku 18 do 45 lat, co prawdopodobnie związane jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej.

Masa ciała

Masa ciała nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC liksysenatydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie u oᵗ Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i toksyczności, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. ʳ oᵇ W dwuletnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym u szczurów i myszy obserwowano wystąpienie raka z komórek C tarczycy niewywołującego zgonu. Uważa się, że spowodowadneᵒ to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są e szczególnie wrażliwe. Rozrost (hiperplazję) i gruczolaka komórek C obserwowano, gdy podawano produkt leczniczy we wszystkich dawkach szczurom, dlatego nie można określić dawkiⁱ, dla której nie eⁿ

obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level – NOAEL).

z U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie wicększym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. Nie zaobserwowano wysztępowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około uˢ

900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej.

W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym,

ᵖ zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie d stoᵒsującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem.

nᵃ

a Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano oⁱdwracalne zmiany w jądrach i najądrzach.

U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu nae spⁿermatogenezę. W badaniach dotyczących l wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano szkodliwe działania takie jak wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działawniᵒa na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwowanego u ludzi) i wysokich dᶻawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwpowᵒanego u ludzi). U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznejo toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas pᵍóźnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nᵉ

nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych.

ż

wᵃ

6. DANE FARMACEUTYCZNE

ᶻ

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

bᵉ

Glicerol 85% y

z Sodu octan trójwodny

c Metionina i

solnyn

Metakrezol

z Kwas c (do ustalenia pH)

e wodorotlenku sodu (do ustalenia pH)

l do wstrzykiwań

Rᵂ6.o2ᵒztᵈtwᵃ ór

uᵏ Niezgodności farmaceutyczne

oᵈ Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Pʳ

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym użyciu: 14 dni

u

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania t o r Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Nie zamrażać. oᵇ Przechowywać z dala od komory zamrażalnika.

dᵒ Po pierwszym użyciu

e Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać.

Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Przechowywać wstrzykniwⁱ acz e zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem.

z c

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania z

uˢ

Opakowanie do rozpoczynania leczenia

p Wkład ze szkła typu I z tłoczkiem z gumy (bromobutylowej), wieczkami z kryzą (aluminium) o zaopatrzonymi w laminowane krążki uszczelniające (guma bromobudtylowa po stronie wewnętrznej i poliizopren po stronie zewnętrznej). Każdy wkład znajduje się we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku.

nᵃ

Opakowanie zawierające 1 zielony fabrycznie napełniony praoduktem leczniczym Lyxumia wstrzykiwacz w ilości 10 mikrogramów, roztwór do wstrnzyⁱkiwań oraz 1 fioletowy fabrycznie napełniony produktem leczniczym Lyxumia wstrzykiweacz w ilości 20 mikrogramów, roztwór do l wstrzykiwań. o

Każdy zielony fabrycznie napełniony wstrzykiwacwz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 10 µg. z

Każdy fioletowy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 20 µg. pᵒ

o

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania eᵍ

należy

Produktu leczniczego Lyxumia nie n używać, gdy był on wcześniej zamrożony.

aż

w Produkt leczniczy Lyxumia można podawać z użyciem jednorazowych igieł do wstrzykiwaczy o rozmiarze 29 do 32. Igłyz do wstrzykiwaczy nie są dołączone do opakowania.

Pacjentów należy poinstruować o konieczności utylizacji zużytych igieł po każdym użyciu leku bᵉ

zgodnie z lokalnymi przepisami oraz o konieczności przechowywania wstrzykiwacza bez nałożonej igły. Pomaga to zaypobiegać zabrudzeniu i możliwemu zablokowaniu igły. Wstrzykiwacz może być z używany tylko przez jedną osobę.

c i lokalnyminrzepisami.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie z z p eᶜ

l

t PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

7.k

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

dᵘ

o Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

Pʳ

94250 Gentilly

Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU u t o EU/1/12/811/005 (1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz + 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz)

ʳ oᵇ

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA dᵒ e Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01/02/2013 i

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18/09/2017 eⁿ

z c

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTzU

s CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO pᵘᵢₑ

o Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne nad stron internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l t

uᵏ

oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a IInⁱ

e ˡ

ANEwKᵒS

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPᶻOWIEDZIALNY ZA

ZWOLNIENIE SERII pᵒ

o B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIAᵍ I STOSOWANIA

nᵉ

ż C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

wᵃ

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ᶻ I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

BEbZᵉPIECZNEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA u ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII t o

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej ʳ oᵇ Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst dᵒ

65926 Frankfurt nad Menem

e Niemcy i

eⁿ

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

z c Sanofi-Aventis Deutschland GmbH z s Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst

u

65926 Frankfurt nad Menem

Niemcy

ᵖ dᵒ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA nᵃ

Produkt leczniczy wydawany na receptę. a nⁱ

e l C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYoCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU w

• Okresowy raport o bezpieczeństwie stozsowania wykazie

Wymagania dotyczące przedkładania okresopwᵒych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w unijnych dat referencyjnych, o którym mowa w art.

o 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i który jest ogłaszany na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków. ᵍ

nᵉ

ż a D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO w STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO z

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) bᵉ

Podmiot odpowiedyzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństw deomz foazrwmoalkeontiearapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 c dokumentacji i p na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach. nRMP

z Uaktuaelnᶜiony należy przedstawiać:

l

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych kᵗ informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku dᵘ uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego
• lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III ⁱ

eⁿ

l OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH	t o
PUDEŁKO TEKTUROWE (OPAKOWANIE DO ROZPOCZYNANIA LECZENIA)	ʳ

oᵇ

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO	dᵒ
	e
Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań	i
Liksysenatyd	eⁿ z c
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ	z

s u Każda dawka (0,2 ml) zawiera 10 mikrogramów liksysenatydu (50 mikrogramów/ml).

oᵖ

d

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

nᵃ

Substancje pomocnicze: glicerol 85%, sodu octan trójwodny, metionina, metakrezol (aby uzyskać więcej informacji, patrz ulotka), kwas solny i roztwór wodoraotlenku sodu (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań. ⁱ eⁿ

oˡ

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWwARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań oᶻ

3 pₗ

1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz po m (14 dawek) gᵒ

5. SPOSÓB I DROGA PODAnNᵉIA

ż a Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

w Podanie podskórne

z e

6. OSTRZEŻENbIEIEDWOITDYOCCZZĄNCYEM PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCyU N I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI zć

c Lek przechowywa w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

nⁱ

z c

7. Podmiot odpowiedzialny

e l t k

8. Numer pozwolenia

dᵘ

• Termin ważności / EXP:

Wyrzucić wstrzykiwacz 14 dni po pierwszym użyciu.

Pʳ

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA u t o Przed pierwszym użyciem

Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Przechowywać z dala od komory zamrażalnika. ʳ oᵇ Po pierwszym użyciu

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać.

dᵒ Przechowywać wstrzykiwacz z nałożoną nasadką w celu ochrony przed światłem.

e Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą.

nⁱ

e z

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGOzODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

ˢ

pᵘ

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

dᵒ

Sanofi Winthrop Industrie

nᵃ

82 avenue Raspail

94250 Gentilly a

Francja

ⁱ

eⁿ

oˡ

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

w

EU/1/12/811/001 – 1 wstrzykiwacz

ᶻ pᵒ

13. NUMER SERII

gᵒ

Nr serii / Lot: nᵉ

ż KATEGORaIA

14. OGÓLNA w DOSTĘPNOŚCI

z

15. INSTRUKCJAb UᵉŻYCIA

y z

16. INFORMcACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

i n Lyxumia 1z0

eᶜ

lNIEPOWTARZALNY

IDENTYFIKATOR – KOD 2D

17k.ᵗ

u Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

oᵈ

r P

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:

SN:

NN:

u