Podmiot odpowiedzialny: Roche registration gmbh

MabThera

Roztwór do wstrzykiwań podskórnych

Opakowania i refundacja

Dawka 1400 mg (120 mg/ml)

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 1400 mg (120 mg/ml)
Opakowanie
1 fiol. 11,7 ml	Pełna odpłatność

Dawka 1600 mg (120 mg/ml)

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 1600 mg (120 mg/ml)
Opakowanie
1 fiol. 13,4 ml	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Produkt leczniczy MabThera powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4).

Przed każdym podaniem produktu leczniczego MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy).

W przypadku chorych na chłoniaki nieziarnicze, którzy nie otrzymują produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem.

Dawkowanie

Zalecana stała dawka produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych stosowana u pacjentów dorosłych wynosi 1400 mg niezależnie od powierzchni ciała pacjenta.

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw dożylnie otrzymać pełną dawkę produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wlewów dożylnych (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu leczniczego MabThera we wlewie dożylnym, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt leczniczy MabThera w postaci wlewu dożylnego aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia.

Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej) i dawce.

Produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie w formie iniekcji podskórnej. Dawka 1400 mg przeznaczona jest do stosowania podskórnego, wyłącznie w leczeniu chłoniaków nieziarniczych (NHL).

Nieziarnicze chłoniaki grudkowe

Terapia skojarzona Zalecana dawka produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie: w pierwszym cyklu produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała, a następnie MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w stałej dawce 1400 mg/cykl przez nie więcej niż 8 kolejnych cykli.

Produkt leczniczy MabThera powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach.

Leczenie podtrzymujące

Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe Zalecana dawka produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 1400 mg raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat (w sumie 12 infuzji).
Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi: 1400 mg raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat (w sumie 8 infuzji).

Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B

Produkt leczniczy MabThera powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka: w pierwszym cyklu produkt leczniczy MabThera w postaci wlewu dożylnego: 375 mg/m2 powierzchni ciała następnie produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w stałej dawce 1400 mg na cykl w sumie do 8 cykli.

Produkt leczniczy MabThera jest podawany w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B.

Modyfikacje dawki podczas leczenia

Nie zaleca się redukcji dawki produktu leczniczego MabThera. W przypadku gdy produkt leczniczy MabThera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy stosować standardowe redukcje dawki dla chemioterapeutycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Sposób podawania

Iniekcje podskórne: Produkt leczniczy MabThera 1400 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany wyłącznie w iniekcji podskórnej w czasie około 5 minut. Igłę do iniekcji podskórnych należy umieścić na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku, co pozwoli zapobiec jej zatkaniu.

Produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany podskórnie w brzuch. Nigdy nie należy podawać go w miejscach, w których występuje zaczerwienienie, tkliwość lub stwardnienie skóry oraz sińce, znamiona lub blizny.

Brak danych dotyczących podawania zastrzyku w inne miejsca ciała, dlatego należy podawać je wyłącznie w brzuch.

Podczas leczenia produktem leczniczym MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych inne produkty lecznicze podawane podskórnie najlepiej podawać w różne miejsca.

Jeśli podawanie iniekcji zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym lub innym miejscu, w stosownych przypadkach.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Informacje zawarte w punkcie 4.4 dotyczą stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w zatwierdzonych wskazaniach, tj. leczenie chłoniaka nieziarniczego (moc 1400 mg) oraz leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (moc 1600 mg). Informacje dotyczące innych wskazań znajdują się w ChPL MabThera w postaci podawanej dożylnie.

Stosowanie produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania klinicznego, opornych na chemioterapię lub w drugim lub kolejnym nawrocie po zastosowaniu chemioterapii nie powinno być zalecane, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, podawanych 1 raz w tygodniu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Stosowanie produktu leczniczego MabThera może być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjenci muszą być regularnie monitorowani w kierunku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego MabThera do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości diagnostycznych należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną.

Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem leczniczym MabThera.

W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem leczniczym MabThera może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta.

Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku

Stosowanie produktu leczniczego MabThera może wiązać się z występowaniem reakcji poinfuzyjnych/w miejscu wkłucia, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.

Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu.

W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu leczniczego MabThera. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8).

Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz ostra niewydolność oddechowa i zgon. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin.

Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 x 109/l) krążących komórek nowotworowych, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 109/l.

Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu leczniczego MabThera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin.

Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość.

W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie infuzji produktu leczniczego MabThera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed infuzją produktu leczniczego MabThera.

Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem leczniczym MabThera w postaci infuzji dożylnej (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów), patrz punkt 4.8. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji produktu leczniczego MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej.

W badaniach klinicznych działania niepożądane związane z podawaniem leku zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych produktem leczniczym MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. Do reakcji występujących w okresie 24 godzin od podania iniekcji podskórnej należały głównie rumień, świąd, wysypka i reakcje w miejscu wkłucia, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienienie. Objawy te były na ogół tymczasowe, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (1. lub 2. stopnia) (patrz punkt 4.8).

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy MabThera podskórnie w badaniach klinicznych bardzo często występowały miejscowe reakcje skórne. Do zaobserwowanych objawów należał ból, obrzęk, stwardnienie, krwawienie, rumień, świąd i wysypka (patrz punkt 4.8). Niektóre miejscowe reakcje skórne występowały po upływie 24 godzin od podskórnego podania produktu leczniczego MabThera. Większość z nich miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała bez specyficznego leczenia.

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw otrzymać pełną dawkę produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największe ryzyko wystąpienia reakcji związanej z podaniem leku obserwuje się na ogół w pierwszym cyklu leczenia. Rozpoczęcie leczenia od podania produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie umożliwi skuteczniejsze złagodzenie niepożądanych reakcji poprzez spowolnienie lub przerwanie podawania infuzji.

Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu leczniczego MabThera w infuzji dożylnej, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt leczniczy MabThera w postaci infuzji dożylnej, aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia.

Podobnie jak w przypadku postaci podawanej dożylnie, produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych należy wykonać premedykację środkiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym. Należy także rozważyć premedykację glikokortykosteroidami.

Pacjenci powinni znajdować się pod obserwacją przez minimum 15 minut od podania produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. W przypadku pacjentów obarczonych wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości okres ten powinien być dłuższy.

Należy pouczyć pacjentów o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na silną reakcję nadwrażliwości lub zespół uwalniania cytokin w dowolnym momencie podczas podawania produktu.

Zaburzenia ze strony serca

U pacjentów leczonych produktem leczniczym MabThera stwierdzano występowanie dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię.

Toksyczność hematologiczna

Pomimo, że produkt leczniczy MabThera stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 109/l i (lub) liczba płytek wynosi < 75 x 109/l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt leczniczy MabThera w postaci infuzji dożylnej stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego.

Podczas terapii produktem leczniczym MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi.

Zakażenia

Podczas terapii produktem leczniczym MabThera mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy MabThera nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3).

Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie produktu leczniczego MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów ze schorzeniami zasadniczymi, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8).

Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera, łącznie z przypadkami piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV [HBsAg i (lub) HBcAb], przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL (patrz punkt 4.8). Większość pacjentów otrzymywała produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne.

Fałszywie ujemne wyniki badań serologicznych w diagnostyce zakażeń Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników badań serologicznych w diagnostyce zakażeń, należy rozważyć użycie alternatywnych narzędzi diagnostycznych w przypadku pacjentów zgłaszających się z objawami wskazującymi na występowanie rzadkiej choroby zakaźnej, np. wywołanej przez wirus Zachodniego Nilu lub neuroboreliozy.

Immunizacja

Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem leczniczym MabThera u pacjentów z NHL i szczepionki zawierające żywe wirusy nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem leczniczym MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite; jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt leczniczy MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16% w porównaniu do 81%) i neoantygenem hemocyjaniny (ang. Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% w porównaniu do 69% biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał).

Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu produktem leczniczym MabThera.

Reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem leczniczym MabThera, leczenie produktem leczniczym MabThera powinno być na stałe przerwane.

Informacje podane w bieżącym punkcie dotyczą stosowania produktu leczniczego MabThera we wskazaniach onkologicznych. Informacje dotyczące wskazań autoimmunologicznych znajdują się w ChPL produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie

Ryzyko wystąpienia ostrych reakcji związanych z podaniem produktu leczniczego MabThera w postaci podskórnej oceniono w dwóch otwartych badaniach z udziałem chorych na chłoniaka nieziarniczego grudkowego podczas fazy leczenia indukcyjnego i podtrzymującego (SABRINA/BO22334) oraz podczas fazy leczenia podtrzymującego (SparkThera/BP22333). W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem leku (≥3. stopnia) zgłoszono u dwóch pacjentów (2%) po podaniu produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. Były to wysypka 3. stopnia w miejscu wkłucia oraz suchość w jamie ustnej. W badaniu SparkThera nie zgłoszono ciężkich reakcji związanych z podaniem leku.

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie

Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post-marketing surveillance). U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt leczniczy MabThera albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią.

Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach produktu leczniczego MabThera.

Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL.

Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych zalicza się:

działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwalniania cytokin i zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.
infekcje, patrz punkt 4.4.
zaburzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4.

Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla produktu leczniczego MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 1. Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości kolejność wymienionych działań niepożądanych podana jest zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”, patrz przypisy.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 1 Działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem leczniczym MabThera w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią.

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, +zapalenie oskrzeli	posocznica, +zapalenie płuc, +infekcje z gorączką, +półpasiec, +zakażenia układu oddechowego, zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej etiologii, +ostre zapalenie oskrzeli, +zapalenie zatok przynosowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B1=	=	ciężkie= infekcje wirusowe2	=	enterowi we zapalenie opon i mózgu2, 3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	neutropenia, leukopenia, +neutropenia z gorączką, +trombocytopen ia	niedokrwistość, = + pancytopenia, +granulocytopen ia	zaburzenia krzepnięcia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, limfadenopatia		przemijające podwyższeni e poziomu IgM w surowicy4	późna neutropenia4
Zaburzenia układu immunologicz nego	działania niepożądane związane z wlewem5, obrzęk naczyniowo ruchowy	nadwrażliwość=	=	anafilak=s	jzaespół lizó= guza, zespół uwalniania cytokin5, choroba posurowicza,	związana z wlewem ostra odwracalna małopłytkow ość5
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH, hipokalcemia

ruso

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
waburzenáa psócháczne			depresja, nerwowość
Zaburzenia układu nerwowego		parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niepokój	zaburzenia smaku		neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego6	neuropatia nerwów czaszkowych , utrata innych zmysłów6
Zaburzenia oka		zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek			ciężka utrat widzenia6	a=
Zaburzenia ucha i błędnika		szumy uszne, ból ucha				utrata słuchu6
Zaburzenia serca		+zawał serca5, 7, arytmia, +migotanie przedsionków, tachykardia, +zaburzenia serca	+niewydolność lewokomorowa, +częstoskurcz nadkomorowy, +częstoskurcz komorowy, +dławica piersiowa, +niedokrwienie mięśnia serca, bradykardia	ciężkie zaburzenia serca5, 7	niewydolność serca5, 7	=
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnienie			zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklas tyczne zapalenie naczyń=	=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		skurcz oskrzeli5, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel, nieżyt nosa	astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja	śródmiąższo wa choroba płuc8	niewydolność oddechowa5	nacieki= płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnienie gardła	powiększenie obwodu brzucha		perforacja żołądka lub jelit8
MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
waburzenáa skóry i tkanki podskórnej	świąd, wysypka, +łysienie	pokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skóry			poważne reakcje skórne o typie pęcherzowy m, zespół Stevensa Johnsona, martwica toksyczno rozpływna naskórka (zespół Lyella)8
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, ból szyi, ból
Zaburzenia nerek i dróg moczowych					niewydolność nerek5
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy	ból w obrębie guza, zaczerwienienie , złe samopoczucie, zespół przeziębienia, +zmęczenie, +dreszcze, +niewydolność wielonarządowa 5	ból w miejscu wkłucia
Badania diagnostyczne	obniżony poziom IgG

W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach 1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL 2 patrz również poniżej, punkt „Zakażenia” 3 obserwowane po wprowadzeniu do obrotu 4 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane” 5 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko 6 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym MabThera 7 obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem 8 w tym przypadki zakończone zgonem

Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu leczniczego MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza. Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w nie wiecej niż 12% przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia ze strony serca (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1% pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem leczniczym MabThera (lub zawierającym produkt leczniczy MabThera).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia Produkt leczniczy MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70-80% pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów.

W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt leczniczy MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem leczniczym MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem. Większość pacjentów otrzymywała produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)), enterowirus (zapalenie opon i mózgu) oraz wirus zapalenia wątroby typu C (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu leczniczego MabThera obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia.

Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt leczniczy MabThera w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2%, niedokrwistość u 1,1%, a małopłytkowość u 1,7% pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera trwającego do 2 lat leukopenia (5% wobec 2%, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10% wobec 4%, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1%, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88% wobec CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% wobec CVP 14%; R-CHOP 97% wobec CHOP 88%) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu leczniczego MabThera.

W badaniach dotyczących stosowania produktu leczniczego MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy.

Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8% pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem leczniczym MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia serca zaliczane do ciężkich zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym MabThera, w porównaniu z <1% w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3. i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9%) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5%). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu leczniczego MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej.

Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem.

Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykl), u czterech pacjentów (2%) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe w obrębie naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5%) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji.

Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią.

Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt leczniczy MabThera podawany był w skojarzeniu z chemioterapią.

Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem leczniczym MabThera, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie MabThera. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt leczniczy MabThera utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60% w grupie otrzymującej produkt leczniczy MabThera przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36% po 2 latach).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.

Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem leczniczym MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starsi): Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (poniżej 65 lat).

Pacjenci z dużą masą guza: U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie działań niepożądanych leku stopnia 3. i 4. niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6% wobec 15,4%). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach.

Kolejne cykle leczenia: Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem leczniczym MabThera był podobny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z lekami, kod ATC: L01FA01

Produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany do zwiększenia dyspersji i absorpcji jednocześnie podawanych podskórnie substancji.

Mechanizm działania

Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95% przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B.

Antygen CD20 występuje zarówno na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest złuszczany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała.

Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fcγ, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy.

Działania farmakodynamiczne

Ilość obwodowych limfocytów B ulegała obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki produktu leczniczego MabThera. U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznanych za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji produktu leczniczego MabThera w dawce 1000 mg w odstępie 14 dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy produkt leczniczy MabThera jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych u chorych na chłoniaki nieziarnicze

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie u chorych na chłoniaki nieziarnicze opiera się na danych z badania klinicznego fazy III (SABRINA BO22334) z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym oraz badania fazy Ib mającego na celu ustalenie/potwierdzenie dawki (SparkThera BP22333) z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Wyniki badania BP22333 przedstawiono w punkcie 5.2.

Badanie BO22334 (SABRINA) Dwuetapowe, międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, kontrolowane, randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym, porównujące parametry farmakokinetyczne, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP lub CVP do produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP lub CVP.

Celem pierwszego etapu było potwierdzenie ustalonej dawki rytuksymabu podawanej podskórnie, która pozwala uzyskać stężenie C min produktu leczniczego MabThera podawanego podskórnie w surowicy porównywalne do uzyskiwanego po zastosowaniu produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie, podczas terapii indukcyjnej co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2). Do pierwszego etapu włączono wcześniej nieleczonych pacjentów (n=127), z chłoniakiem grudkowym (FL) w stopniu 1, 2 lub 3a z dodatnim antygenem CD20.

Celem drugiego etapu było dostarczenie dalszych danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w postaci podskórnej w porównaniu do rytuksymabu podawanego dożylnie, po zastosowaniu dawki podskórnej 1400 mg, która została ustalona w pierwszym etapie badania. Do drugiego etapu badania zostali włączeni wcześniej nieleczeni pacjenci z chłoniakiem grudkowym (FL) w stopniu 1, 2 lub 3a z dodatnim antygenem CD20, (n=283).

Schemat badania był taki sam w obydwu etapach badania a pacjenci byli randomizowani do dwóch grup:

Produkt leczniczy MabThera w postaci podawanej podskórnie (n= 205): w pierwszym cyklu podawano produkt leczniczy MabThera dożylnie, a następnie przez 7 cykli produkt leczniczy MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z nie więcej niż 8 cyklami chemioterapii wg schematu CHOP lub CVP co 3 tygodnie. Produkt leczniczy MabThera w postaci podawanej dożylnie stosowano w standardowej dawce wynoszącej 375 mg/m2 powierzchni ciała. Produkt leczniczy MabThera w postaci podawanej podskórnie stosowano w stałej dawce wynoszącej 1400 mg. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie otrzymywali produkt leczniczy MabThera podskórnie w ramach terapii podtrzymującej raz na 8 tygodni przez 24 miesiące.
Produkt leczniczy MabThera w postaci podawanej dożylnie (n= 205): 8 cykli z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie w skojarzeniu z nie więcej niż 8 cyklami chemioterapii wg schematu CHOP lub CVP co 3 tygodnie. Produkt leczniczy MabThera w postaci podawanej dożylnie stosowano w standardowej dawce wynoszącej 375 mg/m2. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie otrzymywali produkt leczniczy MabThera dożylnie w ramach terapii podtrzymującej raz na 8 tygodni przez 24 miesiące.

Odsetki odpowiedzi na podstawie analizy danych 410 pacjentów biorących udział w 1. i 2. etapie badania SABRINA przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności dla badania SABRINA (BO22334) (populacja ITT ang. Intent to Treat Population)

		Etap 1 i 2
		N=410
		Rytuksymab w	Rytuksymab w postaci
		postaci dożylnej	podskórnej
		(n = 205)	(n = 205)
a	Estymator punktowy	84,9% (n = 174)	84,4% (n = 173)
ORR
	95% CI	[79,2%, 89,5%]	[78,7%, 89,1%]
	Estymator punktowy	31,7% (n = 65)	32,2% (n = 66)
CRR
	95% CI	[25,4%, 38,6%]	[25,9%, 39,1%]
PFSb	Odsetek chorych z PFS	34,6% (n = 71 )	31,7% (n = 65)
	Ryzyko względne E95% CfF	0,90 [0,64%, 1,26%]

ORR – Odsetek Odpowiedzi (ang. Overall Response Rate) CRR – Odsetek Odpowiedzi Całkowitych (ang. Complete Response Rate) PFS – Przeżycie wolne od progresji (ang. Progression-Free Survival) (proporcja do zdarzenia, progresji choroby/nawrotu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) a – w momencie zakończenia leczenia indukcyjnego b – w momencie analizy końcowej (mediana okresu obserwacji wynosi 58 miesięcy)

Wyniki wstępnej analizy wykazały, że odsetki odpowiedzi w podgrupach w zależności od BSA, chemioterapii i płci nie były znacząco różne od populacji ITT.

Immunogenność Dane z programu badawczego produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie wskazują, że powstawanie przeciwciał przeciwko rytuksymabowi po podaniu podskórnym jest porównywalne do obserwowanego po podaniu dożylnym. W badaniu SABRINA (BO22334) częstość występowania w reakcji na leczenie przeciwciał przeciwko rytuksymabowi było niskie i podobne w grupach otrzymujących postać dożylną i podskórną leku (1,9% vs. 2% odpowiednio). Częstość występowania przeciwciał przeciw rHuPH20 (rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie) wynosiła 8% w grupie otrzymującej postać dożylną, w porównaniu do 15% w grupie, otrzymującej postać podskórną i u żadnego z pacjentów, u którego stwierdzono obecność przeciwciał przeciw rHuPH20, nie stwierdzono neutralizowania przeciwciał.

W okresie obserwacji ogólny odsetek pacjentów, u których stwierdzono obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 w obu kohortach pozostawał na ogół stały. Kliniczne znaczenie powstawania przeciwciał przeciwko rytuskymabowi lub przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 po terapii produktem leczniczym MabThera w postaci podawanej poskórnie nie jest znane. Nie stwierdzono wpływu obecności przeciwciał przeciw rytuksymabowi ani przeciw rHuPH20 na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u chorych na chłoniaki nieziarnicze

Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego

Leczenie pierwszorazowe w skojarzeniu z chemioterapią W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym 322 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m2, winkrystyna 1,4 mg/m2, maksymalnie do 2 mg w 1.

dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m2/dobę w dniach 1-5 cyklu), podawanej co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt leczniczy MabThera w dawce 375 mg/m2 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CVP (R-CVP). Produkt leczniczy MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. U 321 chorych (162 chorych otrzymujących R-CVP, 159 chorych otrzymujących CVP) przeprowadzono leczenie i poddano ich analizie skuteczności. Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 53 miesiące. Wykazano znamienną korzyść z zastosowania schematu R CVP w porównaniu do schematu CVP pod względem pierwszoplanowego celu badania, czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu do 6,6 miesięcy, p < 0,0001, test log rank). Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (remisję całkowitą – CR, remisję całkowitą niepotwierdzoną – CRu, remisję częściową – PR) był znamiennie wyższy (p < 0,0001, test Chi-Square) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CVP (80,9%) w porównaniu do chorych leczonych wg schematu CVP (57,2%). Zastosowanie leczenia według schematu R-CVP znacząco wydłużało czas do progresji choroby lub zgonu w porównaniu do schematu CVP, odpowiednio 33,6 miesięcy do 14,7 miesięcy (p<0,0001, test log-rank). Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie chorych otrzymujących R-CVP wynosiła 37,7 miesiąca, a w grupie leczonej wg schematu CVP 13,5 miesiąca (p < 0,0001, test log-rank).

Różnica pomiędzy leczonymi grupami pod względem przeżycia całkowitego stanowiła różnicę istotną klinicznie (p=0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): odsetek przeżycia w 53 miesiącu wynosił 80,9% dla chorych w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1% dla chorych z grupy CVP.

Wyniki trzech innych randomizowanych badań z użyciem produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią inną niż schemat CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) wykazały istotną poprawę odsetka odpowiedzi na leczenie i czasowo-zależnych parametrów, takich jak przeżycie całkowite. Kluczowe wyniki uzyskane we wszystkich czterech badaniach podsumowano w Tabeli 3.

Tabela 3 Podsumowanie kluczowych wyników czterech randomizowanych badań fazy III wykazujących korzyści wynikające z dołączenia produktu leczniczego MabThera do różnych schematów chemioterapii u chorych z chłoniakiem grudkowym

Badanie	Leczenie, n	Mediana czasu obserwacji, miesiące	ORR, %	CR, %	Mediana TTF/PFS/EFS, Miesiące	Odsetek przeżycia całkowitego, %
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Mediana TTP: 14,7 33,6 p < 0,0001	53 miesiące= 71,1 80,9 p = 0,029 =
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	Mediana TTF: 2,6 lat Nie osiągnięta p < 0,001	18 miesięcy= 90 95 p = 0,016 =
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Mediana PFS:28,8 Nie osiągnięta p < 0,0001	48 miesięcy= 74 87 p = 0,0096 =
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP INF, 175	42	85 94	49 76	Mediana EFS:36 Nie osiągnięta p < 0,0001	42 miesiące= 84 91 p = 0,029 =

EFS – czas wolny od zdarzeń TTP – czas do progresji choroby lub zgonu

PFS – czas wolny od progresji TTF – czas do niepowodzenia leczenia Odsetek OS – odsetek przeżycia w czasie analizy

Leczenie podtrzymujące

Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy 1193 wcześniej nieleczonych pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w zaawansowanym stadium poddano leczeniu indukcyjnemu z zastosowaniem schematu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), w zależności od wyboru badacza. W sumie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1018 poddano randomizacji w badaniu do leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Leczenie podtrzymujące produktem leczniczym MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu leczniczego MabThera w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawanego co 2 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat.

Analizę pierwotną zgodnie z wcześniejszymi założeniami przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy dla pacjentów randomizowanych leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera zakończyło się klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawą w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ocenianą przez badacza w czasie wolnym od progresji choroby (ang. progession-free survival, PFS), w porównaniu z zaobserwowanym stanem nieleczonych wcześniej chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe (Tabela 4).

Wyniki uzyskane w analizie pierwotnej wykazały istotną korzyść z leczenia podtrzymującego z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera również dla drugorzędowych punktów końcowych, w okresie bez nawrotów choroby (ang. event-free survival, EFS), do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej (ang. time to next anti-lymphoma treatment, TNLT) i chemioterapii (ang. time to next chemiotherapy, TNCT) oraz dla wskaźnika ogólnej odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) (Tabela 4).

Dane pochodzące z przedłużonego okresu obserwacji pacjentów pozostających w badaniu (mediana czasu obserwacji: 9 lat) potwierdziły długotrwałą korzyść z leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera w odniesieniu do PFS, EFS, TNLT i TNCT (Tabela 4).

Tabela 4 Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera w porównaniu z obserwacjami w analizie pierwotnej zdefiniowanej w protokole badania i po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 9 lat (analiza końcowa)

	Analiza pierwotna (mediana czasu obserwacji: 25 miesięcyF		Analiza końcowa (mediana czasu obserwacji: VI0 laFt
	lbserwacja N=5NP	MabThera N=5MR	lbserwacja N=5NP	MabThera N=5MR
Pierwszorzędowe punktó końcowe dotyczące skuteczności
Przeżycie bez progresji (mediana)	NR	NR	4,06 roku	10,49 roku
wartość p z logarytmicznego testu rang	<0,0001		<0,0001
współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka	0,50 (0,39; 0,64) 50%		0,61 (0,52; 0,73) 39%
Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności
Przeżycie całkowite (mediana)	NR	NR	NR	NR
wartość p z logarytmicznego testu rang	0,7246		0,7948
współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka	0,89 (0,45; 1,74) 11%		1,04 (0,77; 1,40) -6%
Przeżycie wolne od zdarzeń (mediana)	38 miesięcy	NR	4,04 roku	9,25 roku
wartość p z logarytmicznego testu rang	<0,0001		<0,0001
współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka	0,54 (0,43; 0,69) 46%		0,64 (0,54; 0,76) 36%
TNLT (mediana)	NR	NR	6.11 roku	NR
wartość p z logarytmicznego testu rang	0,0003		<0,0001
współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka	0,61 (0,46; 0,80) 39%		0,66 (0,55; 0,78) 34%
TNCT (mediana)	NR	NR	9,32 roku	NR
wartość p z logarytmicznego testu rang	0,0011		0,0004
współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka	0,60 (0,44; 0,82) 40%		0,71 (0,59; 0,86) 39%
Wskaźnik ogólnej odpowiedzi *	55%	74%	61%	79%
wartość p z testu chi-kwadrat	<0,0001		<0,0001
iloraz szans (95% CI)	2,33 (1,73; 3,15)		2,43 (1,84, 3,22)
Odsetek odpowiedzi CR/Cru (ang. Complete response rate)*	48%	67%	53%	72%
wartość p z testu chi-kwadrat	<0,0001		<0,0001
iloraz szans (95% CI)	2,21 (1,65; 2,94)		2,34 (1,80; 3,03)

na koniec leczenia podtrzymującego/obserwacji; wyniki analizy końcowej na podstawie czasu obserwacji o medianie 73 miesięcy. NR: nieosiągnięty w czasie trwania badania klinicznego, TNCT: (ang. time to next chemotherapy treatment) okres do kolejnej chemioterapii; TNLT: (ang. time to next anti lymphoma treatment) okres do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej.

Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera dostarcza jednoznacznej korzyści we wszystkich wcześniej wyznaczonych, badanych podgrupach: podział ze względu na płeć (mężczyzna, kobieta), wiek (<60 lat, ≥ 60 lat), skalę FLIPI (≤1, 2 lub ≥3), schemat leczenia indukcyjnego (R-CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od siły odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR, CRu lub PR). Analizy korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały słabiej wyrażone działanie u osób w podeszłym wieku (>70 roku życia), jednakże wielkość prób była mała.

Chorzy na nieziarniniacze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie W prospektywnym otwartym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy w pierwszym etapie randomizowano 465 chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem albo schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon; n = 231) albo MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Łącznie 334 chorych, u których uzyskano całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, poddano randomizacji w drugim etapie badania do leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera (n = 167) albo obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące produktem leczniczym MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu leczniczego MabThera w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawanego co 3 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat.

Końcowa analiza skuteczności objęła wszystkich chorych randomizowanych w obu etapach badania. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla chorych randomizowanych do fazy leczenia indukcyjnego, zastosowanie schematu R-CHOP spowodowało znamienną poprawę wyników u chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe, w porównaniu do leczenia wg schematu CHOP (patrz Tabela 5).

Tabela 5 Faza leczenia indukcyjnego: przegląd wyników dotyczących skuteczności schematu CHOP w porównaniu do R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesiące)

	CHOP	R-CHOP	wartość p	Zmniejszenie ryzyka1)
Pierwszorzędowe parametry skuteczności
ORR2)	74%	87%	0,0003	na
CR2)	16%	29%	0,0005	na
PR2)	58%	58%	0,9449	na

Szacowanie na podstawie ilorazów ryzyka 2) Ostatnia oceniona odpowiedź ze strony nowotworu według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem tendencji CR w porównaniu do PR w porównaniu do braku odpowiedzi (p < 0,0001). Skróty: na (ang. not available), niedostępny; ORR (ang. overall response rate): całkowity odsetek odpowiedzi; CR (ang. complete response): odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response): odpowiedź częściowa

Mediana czasu obserwacji u chorych randomizowanych do fazy leczenia podtrzymującego badania wynosiła 28 miesięcy od randomizacji do leczenia podtrzymującego. Leczenie podtrzymujące produktem leczniczym MabThera doprowadziło do uzyskania istotnej klinicznie i znamiennej statystycznie poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do leczenia podtrzymującego do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu do obserwacji (p < 0,0001 test log-rank). Mediana PFS wynosiła 42,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem leczniczym MabThera w porównaniu do 14,3 miesiąca w grupie poddawanej obserwacji. Stosując analizę regresji Cox’a oceniono, że ryzyko wystąpienia progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 61% w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem leczniczym MabThera w porównaniu do grupy poddawanej obserwacji (95% CI; 45%-72%). Szacowanie wg. Kaplana-Meiera dla odsetka chorych wolnych od progresji po 12 miesiącach wynosiło 78% w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem leczniczym MabThera w porównaniu do 57% w grupie poddawanej obserwacji. W analizie dotyczącej czasu przeżycia potwierdzono znamienną korzyść z leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera w porównaniu do obserwacji (p = 0,0039 test log-rank). Zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu o 56% (95% CI; 22%-75%).

Tabela 6 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera w porównaniu do obserwacji (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy)

Parametr skuteczności	Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-Meiera			Zmniejszenie ryzyka
	Obserwacja (N = 167)	MabThera (N = 167)	wartość p test loJrgank
Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)	14,3	42,2	< 0,0001	61%
Czas przeżycia całkowitego	NR	NR	0,0039	56%
Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju a	20,1	38,8	< 0,0001	50%
Czas wolny od choroby	16,5	53,7	0,0003	67%
Analizy podgrup
PFS
CHOP	11,6	37,5	< 0,0001	71%
R-CHOP	22,1	51,9	0,0071	46%
CR	14,3	52,8	0,0008	64%
PR	14,3	37,8	< 0,0001	54%
OS
CHOP	NR	NR	0,0348	55%
R-CHOP	NR	NR	0,0482	56%

NR (ang. not reached): nieosiągnięty; a: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR

Korzyść z leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach chorych, bez względu na rodzaj zastosowanego leczenia indukcyjnego (CHOP albo R-CHOP) lub jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 6). Leczenie podtrzymujące produktem leczniczym MabThera spowodowało znamienne wydłużenie mediany PFS u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu CHOP (mediana PFS 37,5 miesiące w porównaniu do 11,6 miesiąca; p < 0,0001), jak również u tych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu R-CHOP (mediana PFS 51,9 miesiąca w porównaniu do 22,1 miesiąca; p=0,0071). Chociaż podgrupy chorych były małe, zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera pozwoliło na uzyskanie znamiennej korzyści pod względem przeżycia całkowitego, zarówno u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu CHOP, jak i u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu R-CHOP, aczkolwiek wymagany jest dłuższy okres obserwacji w celu potwierdzenia tej obserwacji.

Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B

W randomizowanym, otwartym badaniu, u 399 wcześniej nieleczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2 pc., doksorubicyna 50 mg/m2 pc., winkrystyna 1,4 mg/m2, maksymalnie do 2 mg w 1. dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m2 pc./dobę w dniach 1.-5. cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub produkt leczniczy MabThera w dawce 375 mg/m2 pc. w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Produkt leczniczy MabThera podawano w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia.

Końcowa analiza skuteczności leczenia obejmowała wszystkich włączonych do badania chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 otrzymujących R-CHOP), a mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy. Obie badane grupy były zrównoważone pod względem wyjściowych cech oraz stopnia zaawansowania choroby. W końcowej analizie potwierdzono, że zastosowanie schematu R CHOP było związane z istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od wystąpienia zdarzenia (pierwszorzędowy parametr skuteczności; za zdarzenie uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub konieczność zastosowania nowego sposobu leczenia przeciwnowotworowego) (p = 0,0001). Szacunkowa analiza Kaplana-Meier‘a mediany przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w grupie chorych poddawanych chemioterapii wg programu CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 41%. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 68,2% w grupie chorych otrzymujących R-CHOP w porównaniu do 57,4% w grupie chorych leczonych CHOP. W kolejnej analizie czasu przeżycia całkowitego przeprowadzonej po czasie obserwacji trwającym 60 miesięcy potwierdzono korzyść z zastosowania schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP (p=0,0071), wyrażoną jako redukcja ryzyka o 32%.

W analizie wszystkich drugorzędowych parametrów (odsetek odpowiedzi, czas przeżycia wolny od progresji, czas przeżycia wolny od choroby, czas trwania odpowiedzi) weryfikowano skuteczność leczenia po zastosowaniu schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek całkowitych odpowiedzi po 8 cyklu wynosił 76,2% w grupie chorych leczonych wg R-CHOP i 62,4% w grupie chorych otrzymujących CHOP (p=0,0028). Ryzyko progresji choroby zostało zmniejszone o 46%, a ryzyko nawrotu o 51%. We wszystkich podgrupach chorych (płeć, wiek, IPI uwzględniający wiek, stopień zaawansowania choroby wg Ann Arbor, ECOG, beta2 mikroglobulina, LDH, albuminy, objawy ogólne B, duża masa nowotworu, obecność ognisk pozawęzłowych, zajęcie szpiku kostnego), stosunki ryzyka przeżycia wolnego od zdarzeń oraz przeżycia całkowitego (R-CHOP w porównaniu z CHOP) były niższe niż, odpowiednio, 0,83 i 0,95. Zastosowanie schematu R-CHOP związane było z poprawą wyników leczenia, zarówno dla chorych z grupy wysokiego, jak i niskiego ryzyka wg IPI uwzględniającego wiek.

Wyniki badań laboratoryjnych Wśród 67 pacjentów poddanych badaniom na obecność HAMA nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 356 pacjentów badanych na obecność ADA wynik dodatni stwierdzono u 1,1% (4 pacjentów).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem leczniczym MabThera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Farmakokinetykę rytuksymabu po podaniu pojedynczej podskórnej dawki produktu leczniczego MabThera wynoszącej 375 mg/ m2, 625 mg/ m2 i 800 mg/ m2 porównano do farmakokinetyki produktu leczniczego MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/ m2 u chorych na chłoniaka grudkowego. Po podskórnym podaniu leku rytuksymab wchłaniany jest powoli i osiąga maksymalne stężenie po upływie około 3 dni od podania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano biodostępność bezwzględną rzędu 71%. Ekspozycja na rytuksymab wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawkowania od 375 mg/m2 do 800 mg/m2 (podanie podskórne). Parametry farmakokinetyczne (klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania w fazie eliminacji) były zbliżone dla obu postaci leku.

Badanie BP22333 (SparkThera) Dwuetapowe badanie fazy Ib zostało przeprowadzone w celu zbadania właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i tolerancji produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie u pacjentów z chłoniakiem grudkowym w leczeniu podtrzymującym. W drugim etapie pacjenci z chłoniakiem grudkowym, u których wystąpiła reakcja na leczenie indukcyjne produktem leczniczym MabThera podawanym dożylnie, otrzymywali produkt leczniczy MabThera w iniekcji podskórnej w stałej dawce 1400 mg w ramach leczenia podtrzymującego, po przynajmniej jednym cyklu leczenia produktem leczniczym MabThera w postaci podawanej dożylnie.

Wyniki porównania danych dotyczących przewidywanej mediany Cmax dla produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie i dożylnie przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Badanie BP22333 (SparkThera): Wchłanianie – parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego MabThera podawanego podskórnie (sc) względem produktu leczniczego MabThera podawanego dożylnie (iv)

	MabThera	MabThera
	podanie podskórne	podanie dożylne
Przewidywana mediana	201	209
Cmax (q2m) µg/ml
Przewidywana mediana	189	184
Cmax (q3m) µg/ml

Mediana T max dla produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie wynosiła około 3 dni w porównaniu z T max obserwowanym podczas lub pod koniec wlewu po podaniu produktu dożylnie.

Badanie BO22334 (SABRINA) Produkt leczniczy MabThera podawano podskórnie uprzednio nieleczonym pacjentom z chłoniakiem grudkowym w stałej dawce 1400 mg przez 6 cykli w odstępach 3-tygodniowych w ramach leczenia indukcyjnego po pierwszym cyklu leczenia produktem leczniczym MabThera podawanym dożylnie, w skojarzeniu z chemioterapią. Poziom C max rytuksymabu w surowicy w siódmym cyklu był zbliżony w obu grupach terapeutycznych, a wartości średniej geometrycznej (CV%) dla postaci podawanej dożylnie i podskórnie wynosiły odpowiednio 250,63 (19,01) μg/ml i 236,82 (29,41) μg/ml. Współczynnik średniej geometrycznej (C max, SC/Cmax, IV) wynosił 0,941 (90% CI: 0,872; 1,015).

Dystrybucja/Eliminacja

Wartości średniej geometrycznej C i średniej geometrycznej AUCτ z badań BP22333 i BO22334 min przedstawiono w Tabeli 8.

Tabela 8: Dystrybucja/Eliminacja - parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego MabThera podawanego podskórnie w porównaniu do produktu leczniczego MabThera podawanego dożylnie

Badanie BP22333 (SparkThera)
	Średnia	Średnia	Średnia	Średnia
	geometryczna	geometryczna	geometryczna	geometryczna
	Cmin (q2m)	Cmin (q3m)	AUCτ	AUCτ
	µg/ml	µg/ml	cykl 2 (q2m)	cykl 2 (q3m)
			µg.dobę/ml=	µg.dobę/ml=
Mabqhera	32IO=	12,N=	5430=	5320=
podanie podskórn=e=
jabTher=a	25,V==	10,V==	4012=	3947=
podanie dożylne=
Badanie BO22334 (SABRINA)
	Średnia geometryczna		Średnia geometryczna=
	Wartości Cmin przed podaniem		Wartości AUC w cyklu 7
	dawki w cyklu 8		µg.dobę/ml
	µg/ml
MabThera	134,6		3778
podanie podskórne

MabThera	83,N==	2734==
podanie dożylne=

W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 403 pacjentów z chłoniakiem grudkowym, którzy otrzymywali produkt leczniczy MabThera podskórnie i (lub) dożylnie, jeden lub kilka wlewów produktu leczniczego MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, populacyjne szacunkowe wartości niespecyficznego klirensu (CL 1), początkowego specyficznego klirensu (CL2), na które mogły wpływać limfocyty B lub wielkość guza, oraz objętości dystrybucji środkowego przedziału (V ) wynosiły odpowiednio 0,194 l/dobę, 0,535 l/dobę oraz 4,37 l/dobę. Szacunkowa 1 mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji dla produktu leczniczego MabThera podawanego podskórnie wynosiła 29,7 dni (zakres od 9,9 do 91,2 dni). Dane objęte analizą obejmowały 6003 oznaczalnych próbek pobranych od 403 pacjentów otrzymujących rytuksymab podskórnie i (lub) dożylnie w badaniach BP22333 (3736 próbek od 277 pacjentów) i BO22334 (2267 próbek od 126 pacjentów). 29 (0,48%) obserwacji po podaniu dawki (wszystkie z badaniach BP22333) mieściło się poniżej granicy oznaczalności. Nie stwierdzono brakujących wartości współzmiennych, z wyjątkiem wyjściowej liczby limfocytów B. Dane dotyczące wyjściowej wielkości guza były dostępne jedynie w badaniu BO22334.

Szczególne grupy pacjentów

W badaniu klinicznym BO22334, w cyklu 7 zaobserwowano wpływ wielkości powierzchni ciała na stosunek ekspozycji na rytuksymab podawany w formie podskórnej w dawce 1400 mg co 3 tygodnie do ekspozycji na rytuksymab podawany w formie dożylnej w dawce 375 mg/m2 co 3 tygodnie; współczynnik C trough wynosił odpowiednio 2,29; 1,31; i 1,41 u pacjentów z małą, średnią i dużą powierzchnią ciała (mała BSA ≤ 1,70 m2; średnia BSA >1.70 m2 i < 1.90 m2; duża BSA ≥ 1.90 m2). Odpowiednio współczynnik AUCτ wynosił 1,66; 1,17 i 1,32.

Nie dowiedziono istnienia klinicznie istotnej zależności farmakokinetyki rytuksymabu od wieku i płci.

Przeciwciała przeciwchimeryczne wykryto u zaledwie 13 pacjentów. Nie spowodowały one klinicznie istotnego wzrostu klirensu w stanie stacjonarnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej.

Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację.

Nie przeprowadzano standardowych badań właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano badań w celu określenia wpływu rytuksymabu lub rHuPH20 na płodność samców i samic. Badania toksyczności ogólnej na małpach cynomolgus nie ujawniły szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze u samców i samic. Nie zaobserwowano też wpływu rHuPH20 na jakość nasienia.

W badaniach wpływu na rozwój zarodka/płodu u myszy rHuPH20 była przyczyną zmniejszonej masy ciała płodu i strat poimplantacyjnych na poziomach ekspozycji układowej przewyższającej poziom ekspozycji terapeutycznej u człowieka. Nie ma dowodów na dysmorfogenezę (tj. teratogenezę) wynikającą z ekspozycji układowej na rHuPH20.

6.1 Substancje pomocnicze

Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny α, α- trehaloza dwuwodna L-metionina Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie obserwowano niezgodności między produktem leczniczym MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, a strzykawkami z polipropylenu lub poliwęglanu, igłami transferowymi i iniekcyjnymi ze stali nierdzewnej oraz korkami Luer z polietylenu.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Po pierwszym otworzeniu fiolki Po przeniesieniu z fiolki do strzykawki produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 48 godzin w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze 30°C w rozproszonym świetle dziennym.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, przygotowanie go powinno mieć miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, a odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego z aluminiowym uszczelnieniem i różowym odrywanym plastikowym krążkiem typu flip-off, zawierające 1400 mg rytuksymabu w 11,7 ml. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy MabThera dostarczany jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach. Do przygotowania produktu leczniczego MabThera należy użyć jałowej igły i strzykawki. Na fiolce umieszczona jest odklejana naklejka zawierająca informacje dotyczące dawki, drogi podania i wskazania. Przed podaniem leku naklejkę tę należy odkleić z fiolki i umieścić na strzykawce. Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:

Nie wolno ponownie używać użytych już raz igieł i strzykawek
Zużyte igły i strzykawki powinny być umieszczane w pojemniku na narzędzia ostre (jednorazowy pojemnik odporny na przekłucie).

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przed każdym podaniem produktu leczniczego MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy).

W przypadku chorych, którzy nie otrzymują produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem.

Dawkowanie

Zalecana stała dawka produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych stosowana u pacjentów dorosłych wynosi 1600 mg niezależnie od powierzchni ciała pacjenta.

Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej) i dawce.

Produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie w formie iniekcji podskórnej. Produkt w dawce 1600 mg jest przeznaczony do podawania podskórnego wyłącznie u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL).

U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 109/l powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji produktu leczniczego MabThera, aby zmniejszyć szybkość rozwoju i nasilenie ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin.

Zalecana dawka produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi: MabThera w postaci podawanej dożylnie 375 mg/m2 powierzchni ciała w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie MabThera w postaci podawanej podskórnie w stałej dawce wynoszącej 1600 mg na cykl, podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji produktu leczniczego MabThera.

Modyfikacje dawki podczas leczenia

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych).

Sposób podawania

Iniekcje podskórne Produkt leczniczy MabThera 1600 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany wyłącznie w iniekcji podskórnej w czasie około 7 minut. Igłę do iniekcji podskórnych należy umieścić na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku, co pozwoli zapobiec jej zatkaniu. Produkt leczniczy MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany podskórnie w brzuch. Nigdy nie należy podawać go w miejscach, w których występuje zaczerwienienie, tkliwość lub stwardnienie skóry oraz sińce, znamiona lub blizny.

Brak danych dotyczących podawania zastrzyku w inne miejsca ciała, dlatego należy podawać je wyłącznie w brzuch.

Podczas leczenia produktem leczniczym MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych inne produkty lecznicze podawane podskórnie najlepiej podawać w różne miejsca.

Jeśli podawanie iniekcji zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym lub innym miejscu, w stosownych przypadkach.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Informacje zawarte w punkcie 4.4 dotyczą stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w zatwierdzonych wskazaniach, tj. leczenie chłoniaka nieziarniczego (dawka 1400 mg) oraz leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (dawka 1600 mg). Informacje dotyczące innych wskazań znajdują się w ChPL MabThera w postaci podawanej dożylnie.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów wskazujących na PML, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne).

Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem leczniczym MabThera.

Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku

Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 x 109/l) krążących komórek nowotworowych, w tym pacjenci z PBL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 109/l.

Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość.

Zaburzenia ze strony serca

Toksyczność hematologiczna

Podczas terapii produktem leczniczym MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi.

Zakażenia

Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera, łącznie z przypadkami piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania z udziałem pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie produktem leczniczym MabThera może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B. U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV [HBsAg i (lub) HBcAb], przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z PBL (patrz punkt 4.8). Większość pacjentów otrzymywała produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne.

Immunizacja

Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem leczniczym MabThera u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki zawierające żywe wirusy nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem leczniczym MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite; jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt leczniczy MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16% w porównaniu do 81%) i neoantygenem hemocyjaniny (ang. Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% w porównaniu do 69% biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał). Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, spodziewane jest otrzymanie podobnych rezultatów również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań.

Reakcje skórne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych podczas badań klinicznych był zbliżony do obserwowanego dla leku w postaci podawanej dożylnie, za wyjątkiem miejscowych reakcji skórnych. Miejscowe reakcje skórne występowały bardzo często u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera podskórnie. W badaniu 3. fazy SABRINA (BO22334) reakcje skórne zgłoszono u maksymalnie 20% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera podskórnie. Najczęściej występującymi miejscowymi reakcjami skórnymi był rumień (13%), ból w miejscu wkłucia (7%) i obrzęk w miejscu wkłucia (4%). Zdarzenia niepożądane po podaniu podskórnym były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiła miejscowa reakcja skórna 3. stopnia (wysypka w miejscu wkłucia) po zastosowaniu pierwszej dawki produktu leczniczego MabThera podskórnie (Cykl 2). Miejscowe reakcje skórne jakiegokolwiek stopnia w ramieniu badania, w którym pacjenci otrzymywali produkt leczniczy MabThera podskórnie występowały najczęściej podczas pierwszego cyklu, następnie podczas drugiego cyklu, a ich częstość malała z każdym kolejnym wstrzyknięciem. Podobne działania niepożądane obserwowano w badaniu SAWYER (BO25341). Występowały one u maksymalnie 42% pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym MabThera w postaci podawanej podskórnie. Do najczęściej obserwowanych miejscowych reakcji skórnych należał rumień w miejscu wstrzyknięcia (26%), ból w miejscu wstrzyknięcia (16%) oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (5%). U dwóch pacjentów z badania SAWYER wystąpiły miejscowe reakcje skórne 3. stopnia (rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia).

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie

Ryzyko wystąpienia ostrych reakcji związanych z podaniem produktu leczniczego MabThera w postaci podskórnej oceniono w trzech badaniach klinicznych: SparkThera i SABRINA (dwa badania dotyczące NHL) oraz SAWYER (badanie dotyczące PBL). W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem leku (≥ 3. stopnia) zgłoszono u dwóch pacjentów (2%) po podaniu produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych.. Były to wysypka 3. stopnia w miejscu wkłucia oraz suchość w jamie ustnej. W badaniu SparkThera nie zgłoszono ciężkich reakcji związanych z podaniem leku. W badaniu SAWYER (BO25341) ciężkie reakcje (≥3 stopnia) po podskórnym podaniu produktu leczniczego MabThera wystąpiły u 4 pacjentów (5%). Do reakcji tych należała trombocytopenia 4. stopnia oraz niepokój, rumień w miejscu wstrzyknięcia i pokrzywka 3. stopnia.

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie

Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową

Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach produktu leczniczego MabThera.

Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych zalicza się:

działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwalniania cytokin i zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.
infekcje, patrz punkt 4.4.
zaburzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, +zapalenie oskrzeli	posocznica, +zapalenie płuc, +infekcje z gorączką, +półpasiec, +zakażenia układu oddechowego, zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej etiologii, +ostre zapalenie oskrzeli, +zapalenie zatok przynosowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B1=	=	ciężkie= infekcje wirusowe2	=	enterowi we zapalenie opon i mózgu2, 3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	neutropenia, leukopenia, +neutropenia z gorączką, +trombocytopen ia	niedokrwistość, = + pancytopenia, +granulocytopen ia	zaburzenia krzepnięcia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, limfadenopatia		przemijające podwyższeni e poziomu IgM w surowicy4	późna neutropenia4
Zaburzenia układu immunologiczne go	działania niepożądane związane z wlewem5, obrzęk naczyniowo ruchowy	nadwrażliwość=	=	anafilak=s	jzaespół lizó= guza, zespół uwalniania cytokin5, choroba posurowicza,	związana z wlewem ostra odwracalna małopłytkow ość5
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne			depresja, nerwowość=	=	=	=

ruso

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
waburzenáa układu nerwowego		parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niepokój	zaburzenia smaku		neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego6	neuropatia nerwów czaszkowych , utrata innych zmysłów6
Zaburzenia oka		zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek			ciężka utrata widzenia6	=
Zaburzenia ucha i błędnika		szumy uszne, ból ucha				utrata słuchu6=
Zaburzenia serca		+zawał serca5, 7, arytmia, +migotanie przedsionków, tachykardia, +zaburzenia serca	+niewydolność lewokomorowa, +częstoskurcz nadkomorowy, +częstoskurcz komorowy, +dławica piersiowa, +niedokrwienie mięśnia serca, bradykardia	ciężkie zaburzenia serca5, 7	niewydolność serca5, 7	=
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnienie			zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklas tyczne zapalenie naczyń=	=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		skurcz oskrzeli5, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel, nieżyt nosa	astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja	śródmiąższo wa choroba płuc8	niewydolność oddechowa5	nacieki= płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnienie gardła	powiększenie obwodu brzucha		perforacja żołądka lub jelit8
MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
waburzenáa skóry i tkanki podskórnej	świąd, wysypka, +łysienie	pokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skóry			poważne reakcje skórne o typie pęcherzowy m, zespół Stevensa Johnsona, martwica toksyczno rozpływna naskórka (zespół Lyella)8
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, ból szyi, ból
Zaburzenia nerek i dróg moczowych					niewydolność nerek5
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy	ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia, +zmęczenie, +dreszcze, +niewydolność wielonarządowa 5	ból w miejscu wkłucia
Badania diagnostyczne	obniżony poziom IgG

Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza. Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w nie wiecej niż 12% przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia serca (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1% pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem leczniczym MabThera (lub zawierającym produkt leczniczy MabThera).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia Produkt leczniczy MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70-80% pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów.

W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt leczniczy MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem leczniczym MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem leczniczym MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem. Większość pacjentów otrzymywała produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)), enetrowirus (zapalenie opon i mózgu) oraz wirus zapalenia wątroby typu C (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń 3. i 4. stopnia wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2% w grupie otrzymującej R-FC w porównaniu do 0% w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu leczniczego MabThera obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia.

MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88% wobec CHOP 79%, R-FC 23% wobec FC 12%), neutropenia stopnia 3. i 4. (R-CVP 24% wobec CVP 14%; R-CHOP 97% wobec CHOP 88%, R-FC 30% wobec FC 19% u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL), pancytopenia 3. i 4. stopnia (R-FC 3% wobec FC 1% u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. W badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie, u pacjentów z PBL wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25% pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie poniżej 1x109/l między 24 a 42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia występująca z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1x109/l później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu MabThera plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu leczniczego MabThera. W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, u pacjentów ze stopniem zaawansowania klinicznego Bineta C, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83% wobec FC 71%). W badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11% pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9% pacjentów w grupie FC.

Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8% pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem leczniczym MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do ciężkich działań niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym MabThera, w porównaniu z <1% w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3. i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9%) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5%). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu leczniczego MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach terapii PBL całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była mała zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4% R-FC, 3% FC) jak i w badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4% R-FC, 4% FC).

Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem.

Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2%) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe w obrębie naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5%) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach terapii PBL całkowita częstość występowania zaburzeń układu nerwowego 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4% R-FC, 4% FC) jak i u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3% R-FC, 3% FC).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.

Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem leczniczym MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych): Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (poniżej 65 lat).

Pacjenci z dużą masą guza: U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4. niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6% wobec 15,4%). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach.

Subpopulacje pacjentów - produkt leczniczy MabThera w terapii skojarzonej Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych) Częstość występowania zaburzeń krwi i układu chłonnego 3. i 4. stopnia była większa u pacjentów starszych niż u młodszych (poniżej 65 lat), u pacjentów z PBL wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z lekami, kod ATC: L01FA01

Mechanizm działania

Działania farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową

Dwuetapowe, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, prowadzone w grupach równoległych badanie fazy Ib typu non-inferiority (SAWYER BO25341) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL, porównujące parametry farmakokinetyczne, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z chemioterapią.

Celem pierwszego etapu było ustalenie dawki produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie, która pozwala uzyskać stężenie Ctrough produktu leczniczego MabThera podawanego podskórnie w surowicy porównywalne do uzyskiwanego po zastosowaniu produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie. Zakwalifikowano 64 chorych na PBL w dowolnym momencie leczenia przed 5 Cyklem podawania produktu leczniczego MabThera w postaci dożylnej w skojarzeniu z chemioterapią. Do celów drugiego etapu badania wybrano dawkę produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie wynoszącą 1600 mg.

Celem drugiego etapu było wykazanie nie gorszej skuteczności (non-inferiority) w zakresie obserwowanego stężenia Cmin między wybraną dawką produktu leczniczego MabThera podawaną podskórnie a porównawczą dawką produktu leczniczego MabThera podawaną dożylnie. Stu siedemdziesięciu sześciu chorych na PBL losowo przydzielono do następujących grup terapeutycznych:

• MabThera w postaci podawanej podskórnie (n= 88); pierwszy cykl z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/m2pc. w skojarzeniu z chemioterapią plus kolejne cykle (2–6) z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera podawanego podskórnie w dawce 1600 mg w skojarzeniu z chemioterapią.

• MabThera w postaci podawanej dożylnie (n= 88): pierwszy cykl z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/m2 pc. w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie nie więcej niż 5 cykli z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera podawanego dożylnie w dawce 500 mg/m2 pc.w skojarzeniu z chemioterapią.

Odsetki odpowiedzi na podstawie analizy danych 176 pacjentów biorących udział w etapie 2 badania SAWYER przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2 Wyniki dotyczące skuteczności dla badania SAWYER (BO25341) (populacja ITT ang. Intent to Treat Population)

		Etap 2
		N = 176
		Rytuksymab w	Rytuksymab w
		postaci dożylnej	postaci podskórnej
		(n = 88)	(n = 88)
	Estymator punktowy	80,7% (n = 71)	85,2%(n = 75)
ORR a
	95% CI	[70,9%, 88,3%]	[76,1%,91,9%]
	Estymator punktowy	31,8% (n =28)	27,3% (n =24)
CRRa
	95% CI	[22,3%, 42,6%]	[18,3%, 37,8%]
PFSb	Odsetek chorych z PFS	42,0% (n = 37)	34,1% (n = 30)
	95% CI	0,76 [0,47%, 1,23%]

ORR – Odsetek Odpowiedzi (ang. Overall Response Rate) CRR – Odsetek Odpowiedzi Całkowitych (ang. Complete Response Rate) PFS – Przeżycie wolne od progresji (ang. Progression-Free Survival) (proporcja do zdarzenia, progresji choroby/nawrotu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) a – w momencie wizyty po 3 miesiącach obserwacji (Etap 2) b – w momencie analizy końcowej (mediana okresu obserwacji wynosi 58 miesięcy)

Uzyskane wyniki potwierdzają, że profil ryzyka/korzyści produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie w dawce 1600 mg jest zbliżony do profilu ryzyka/korzyści produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej dożylnie w dawce 500 mg/m2 pc.

Immunogenność Dane z programu badawczego produktu leczniczego MabThera w postaci podawanej podskórnie wskazują, że powstawanie przeciwciał przeciwchimerycznych po podaniu podskórnym jest porównywalne do obserwowanego po podaniu dożylnym. W badaniu SAWYER (BO25341) wskaźnik występowania przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi, których powstawanie było wywołane lub nasilone przez leczenie, był zbliżony w obu grupach i wynosił odpowiednio 15% iv oraz 12% sc. Wskaźnik występowania przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20, których powstawanie było wywołane lub nasilone przez leczenie, zbadany był wyłącznie w grupie przyjmującej produkt podskórnie i wynosił 12%. U żadnego z pacjentów z dodatnim wynikiem

badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 nie uzyskano dodatniego wyniku

badania na obecność przeciwciał neutralizujących.

Kliniczne znaczenie rozwoju przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi lub rHuPH20 po leczeniu z produktem leczniczym MabThera w postaci podawanej podskórnie jest nieznane. Obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi lub rHuPH20 nie miała wpływu na bezpieczeństwo, skuteczność i parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego MabThera.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego MabThera w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u chorych z PBL.

W dwóch otwartych, randomizowanych badaniach 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznaniem PBL i 552 chorych na PBL opornych na leczenie lub z nawrotem choroby przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii FC (fludarabina 25 mg/m2 pc., cyklofosfamid 250 mg/m2 pc., w dniach 1-3) podawanej co 4 tygodnie, łącznie 6 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu FC (R-FC). Produkt leczniczy MabThera podawany był w dawce 375 mg/m2 pc. w 1. dniu pierwszego cyklu przed podaniem chemioterapii, a następnie w dawce 500 mg/m2 pc. w 1. dniu każdego następnego cyklu terapii. Pacjenci nie byli zakwalifikowani do badania dotyczącego PBL u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, jeśli wcześniej byli leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub jeśli wystąpiła u nich oporność (zdefiniowana jako brak uzyskania częściowej remisji w czasie nie mniej niż 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleotydów. Końcowa analiza skuteczności objęła 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w pierwszym badaniu (Tabela 2a i Tabela 2b) i 552 pacjentów (276 R-FC, 276 FC) w badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (Tabela 3).

W badaniu z udziałem pacjentów w pierwszej linii leczenia, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48,1 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 55 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 33 miesiące w grupie otrzymującej FC (p < 0,0001, log-rank test). W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC nad chemioterapią samym FC (p = 0,0319; test log-rank) (Tabela 2a). Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach (tj. stadium Bineta A–C) (Tabela 2b).

Tabela 2a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu MabThera plus FC wobec schematu FC – mediana czasu obserwacji 48,1 miesięcy

Parametr skuteczności	Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg Kaplana-Meiera			Zmniejszenie ryzyka k
	FC (N = 409)	R-FC (N=408)	Wartość p test loJrgan
Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	45%
Czas przeżycia całkowitego=	NR	NR	0,0319	27%
Czas przeżycia wolnego od zdarzeń	31,3	51,8	<0,0001	44%
Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)	72,6%	85,8%	<0,0001	n.a.
Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR)	16,9%	36,0%	<0,0001	n.a.
Czas trwania odpowiedzi*	36,2	57,3	<0,0001	44%
Czas wolny od choroby**(DFS)	48,9	60,3	0,0520	31%
Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju	47,2	69,7	<0,0001	42%

Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: (ang. not reached): nieosiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR

Tabela 2b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby wg stadiów Bineta (populacja ITT) – mediana czasu obserwacji: 48,1 miesiąca

Przeżycie wolne od progresji	iáczba pacjentó FC o JFC	Współczynnik ryzyka w (HR) (95% CI)	Wartość p (test Walda, bez korektóF
Stadium Bineta A	22 18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Stadium Bineta B	259 263	0,52 (0,41; 0,66)	<0,0001
Stadium Bineta C	126 126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

CI: Przedział ufności

W badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 30,6 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 20,6 miesięcy w grupie otrzymującej FC (p = 0,0002, log-rank test). Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach. W analizie czasu przeżycia całkowitego stwierdzono nieznaczne, ale nieistotne statystycznie, wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC w porównaniu do schematu FC. Brak parametrów farmakokinetycznych u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby.

Tabela 3 Leczenie chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby – przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu MabThera plus FC wobec schematu FC (mediana czasu obserwacji 25,3 miesiąca)

Parametr skuteczności	Szacowanie⁭ediany⁣za wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg Kaplana-Meiera			suZdmo niejszenie ryzyka
	FC (N = 276)	R-FC (N=276)	wartość p test loJgrank
Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35%
Czas przeżycia całkowitego	51,9	NR	0,2874	17%
Czas przeżycia wolnego od zdarzeń	19,3	28,7	0,0002	36%
Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)	58,0%	69,9%	0,0034	n.a.
Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR)	13I0%=	24I3%=	MI0007 =	n.aK=
Czas trwania odpo=wie	dziG27IS=	39IS=	MI0252=	31%=
Czas⁷olny od choroby**=Ea	cpF 42IO=	39IS=	MI8842=	J6%=
Czas dow=drożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodza=ju	34IO=	NR=	MI0024=	35%=

Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. *: odnosi się wyłącznie do pacjentów, u których uzyskano CR, nPR, PR; NR: (ang. not reached): nieosiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy **: odnosi się wyłącznie do pacjentów, u których uzyskano CR

Wyniki innych badań z zastosowaniem produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączajac CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania produktu leczniczego MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej produktem leczniczym MabThera wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania produktu leczniczego MabThera.

Dzieci i młodzież

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Produkt leczniczy MabThera podawano podskórnie wcześniej nieleczonym pacjentom z PBL w stałej dawce 1600 mg przez 5 cykli w odstępach 4-tygodniowych, po pierwszym cyklu leczenia produktem leczniczym MabThera podawanym dożylnie, w skojarzeniu z chemioterapią (fludarabina i cyklofosfamid (FC)). Poziom C rytuksymabu w surowicy w szóstym cyklu był niższy w grupie, max której podawano lek podskórnie niż w grupie, która przyjmowała go dożylnie, a wartości średniej geometrycznej (CV%) wynosiły odpowiednio 202 (36,1) μg/ml i 280 (24,6) μg/ml. Współczynnik średniej geometrycznej (C max, sc/Cmax, iv) wynosił 0,719 (90% CI: 0,653; 0,792). Średnia geometryczna wartości t max w grupie przyjmującej produkt leczniczy MabThera podskórnie wynosiła ok. 3 dni, w porównaniu z wartością t max obserwowaną w chwili zakończenia lub tuż przed zakończeniem infuzji w grupie przyjmującej produkt leczniczy MabThera dożylnie. Średnia geometryczna wartość C trough (CV%) w 5. cyklu (przed podaniem dawki w 6. cyklu) była wyższa w grupie otrzymującej produkt leczniczy MabThera podskórnie niż w grupie, której podawano produkt leczniczy MabThera dożylnie (odpowiednio 97,5 µg/ml (42,6) i 61,5 µg/ml (63,9)). Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% CI] wynosił 1,53 [1,27-1,85]. Średnia geometryczna wartości AUC (CV%) w 6. cyklu była wyższa w grupie, której podawano produkt podskórnie niż w grupie leczonej dożylnie (odpowiednio 4088 µg•dobę/ml (34,2) i 3630 µg•dobę/ml (32,8)). Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% CI] wynosił 1,10 [0,98-1,24]. Na podstawie analizy popPK badania BO25341 (SAWYER) oszacowano, że bezwzględna biodostępność wyniosła 68,4%.

Dystrybucja/Eliminacja

Szacowany okres półtrwania produktu leczniczego MabThera 1600 mg do podawania podskórnego wynosi 30 dni, szacowany klirens - 0,22 l/dobę, a objętość dystrybucji kompartmentu centralnego - 4,65 l.

Szczególne grupy pacjentów

Tak jak w każdym przypadku przeciwciał monoklonalnych parametry PK rytuksymabu zależą od powierzchni ciała. Wszystkie parametry dotyczące klirensu i objętości wzrastały wraz ze wzrostem powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA). Ponadto centralna objętość była nieco niższa u kobiet (o 9%) w porównaniu do mężczyzn. Parametry wchłaniania po podskórnym podaniu ulegały obniżeniu wraz ze wzrostem wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI). Warunkowe symulacje, które stanowiły podsumowanie wszystkich zależności ekspozycji na rytuksymab od powierzchni ciała, wykazały, że chociaż stała podskórna dawka prowadzi do większych różnic w ekspozycji (C trough i AUCτ) pomiędzy pacjentami o małej i dużej powierzchni ciała w porównaniu do dawkowania dożylnego dostosowanego do masy ciała, to umożliwia ona utrzymanie wartości C trough i AUC τ dla wszystkich grup o określonej powierzchni ciała na poziomach, które nie są niższe niż te uzyskane po dożylnym podaniu leku, a tym samym na utrzymanie co najmniej tego samego docelowego wysycenia co w przypadku dawkowania dożylnego. W przypadku pacjentów o masie ciała >90 kg, wartości C trough były takie same po dożylnym i podskórnym podaniu leku. W przypadku pacjentów o masie ciała 60-90 kg i <60 kg, średnie wartości C trough po dożylnym podaniu leku były odpowiednio o około 16% i 34% niższe w porównaniu do podskórnego podania leku. Podobnie u pacjentów z wartością BSA w górnym tercylu, wartości C trough były podobne zarówno po dożylnym, jak i podskórnym podaniu leku. U pacjentów z BSA w środkowym i dolnym tercylu średnie wartości C trough po dożylnym dawkowaniu były odpowiednio o 12% i 26% niższe niż po podaniu podskórnym. Ponadto, oprócz zależności od powierzchni ciała, również klirens zależny od czasu był wyższy u pacjentów z większym guzem w momencie rozpoczęcia badania, co jest zgodne z eliminacją uzależnioną od wartości docelowych. Wyższy klirens zależny od czasu u pacjentów z większym obciążeniem chorobą może prowadzić do niższej początkowej ekspozycji oraz dłuższego czasu niezbędnego do osiągnięcia tej samej ekspozycji co u pacjentów z mniejszym obciążeniem chorobą.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej.

6.1 Substancje pomocnicze

Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny α, α- trehaloza dwuwodna L-metionina Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego z aluminiowym uszczelnieniem i niebieskim odrywanym plastikowym krążkiem typu flip-off, zawierające 1600 mg rytuksymabu w 13,4 ml. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie wolno ponownie używać użytych już raz igieł i strzykawek
Zużyte igły i strzykawki powinny być umieszczane w pojemniku na narzędzia ostre (jednorazowy pojemnik odporny na przekłucie).

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 1400 mg (120 mg/ml)

Dawka 1600 mg (120 mg/ml)

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty