Podmiot odpowiedzialny: Novartis europharm limited

Mekinist

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 0,5 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 0,5 mg
Opakowanie
1 butelka 7 tabl.	Pełna odpłatność
1 butelka 30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 2 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 2 mg
Opakowanie
1 butelka 7 tabl.	Pełna odpłatność
1 butelka 30 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Na czczo

Połknąć w całości, nie przegryzać ani nie rozgniatać, popić pełną szklanką wody; przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Dorośli

Dorośli: 2 mg trametynibu doustnie raz na dobę, niezależnie od masy ciała. Tabletkę należy przyjmować między posiłkami (co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku), popijając pełną szklanką wody.

Dzieci

Młodzież (12–<18 lat) z czerniakiem, dawka zależna od masy ciała: 1 mg raz na dobę przy 26–37 kg, 1,5 mg raz na dobę przy 38–50 kg oraz 2 mg raz na dobę przy masie ciała ≥51 kg (doustnie). Nie ustalono dawki u pacjentów o masie ciała poniżej 26 kg.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie trametynibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dobór pacjentów

Przed podaniem trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600 w guzie przy użyciu wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD), posiadającego znak CE, właściwego dla zamierzonego celu. Jeśli IVD posiadający znak CE nie jest dostępny, alternatywnie należy użyć zwalidowanego testu.

Dawkowanie

U dorosłych zalecana dawka trametynibu wynosi 2 mg raz na dobę, niezależnie od masy ciała.

U młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat) z czerniakiem zalecana dawka trametynibu zależy od masy ciała (patrz także Tabela 1):

1 mg trametynibu raz na dobę dla pacjentów o masie ciała od 26 do 37 kg
1,5 mg trametynibu raz na dobę dla pacjentów o masie ciała od 38 do 50 kg
2 mg trametynibu raz na dobę dla pacjentów o masie ciała 51 kg lub większej

Zalecana dawka trametynibu w tabletkach powlekanych u pacjentów z masą ciała poniżej 26 kg nie została ustalona.

Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) dabrafenibu, aby uzyskać informacje o zalecanej dawce dabrafenibu podczas leczenia skojarzonego z trametynibem.

Czas trwania leczenia

Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz Tabela 2). W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki trametynibu należy ją przyjąć tylko, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin.

W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu, gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, dawkę dabrafenibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 6 godzin.

Modyfikacja dawki

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 1 i 2).

Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) lub nowy czerniak pierwotny (więcej szczegółów patrz ChPL dabrafenibu).

Tabela 1 Zalecane zmniejszanie dawek trametynibu

Dawka	Dorośli	Młodzież
		Masa ciała 26 do 37 kg	Masa ciała 38 do 50 kg	Masa ciała ≥51 kg
Zalecana dawka początkowa	2 mg raz na dobę	1 mg raz na dobę	1,5 mg raz na dobę	2 mg raz na dobę
1-sze zmniejszenie dawki	1,5 mg raz na dobę	0,5 mg raz na dobę	1 mg raz na dobę	1,5 mg raz na dobę
2-gie zmniejszenie dawki	1 mg raz na dobę	NA	0,5 mg raz na dobę	1 mg raz na dobę
NA = Nie dotyczy Nie zaleca się dostosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę u dorosłych i młodzieży o masie ciała ≥51 kg.

Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

Stopień (CTCAE)*	Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu Stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
Stopień 4	Całkowicie przerwać leczenie lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
* Nasilenie klinicznych działań niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawek z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż zalecana dawka początkowa wskazana w Tabeli 1.

Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie należy przerwać (leczenie trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, i w razie konieczności, leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4). Trametynib lub trametynib i dabrafenib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek.

Jeśli podczas leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO), odwarstwienia się nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)/nieinfekcyjnego zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem).

Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi

Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / Zaburzenia czynności lewej komory Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o >10% w stosunku do wartości wyjściowej i objętość frakcji wyrzutowej będzie poniżej dolnej granicy normy (DGN) obowiązującej w danej instytucji (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta (patrz punkt 4.4).

Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tygodni (patrz punkt 4.4).

Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem, podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu przedstawionym w Tabeli 3. poniżej (patrz punkt 4.4).

Tabela 3 Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED

RPED stopnia 1.	Kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian. W razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami i przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. stopnia	Przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. stopnia ustępujące do stopnia 0-1. w ciągu 3 tygodni	Wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (zmniejszonej o 0,5 mg) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących 1 mg trametynibu na dobę.
RPED 2.-3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu 3 tygodni	Całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu z powodu ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem.

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.

Rasa Zgromadzono ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności trametynibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce trametynibu pomiędzy pacjentami rasy żółtej a pacjentami rasy kaukaskiej. Nie ma konieczności dostosowywania dawki trametynibu u pacjentów rasy żółtej.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku >65 lat. Częstsze modyfikacje dawkowania (patrz Tabele 1 i 2 powyżej) mogą być konieczne u pacjentów w wieku >65 lat (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trametynibu w postaci tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat), z wyjątkiem młodzieży w wieku od 12 lat z czerniakiem. Dane kliniczne nie są dostępne. Badania na młodych osobnikach zwierząt wykazały występowanie działań niepożądanych trametynibu, których nie obserwowano u osobników dorosłych (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Trametynib należy przyjmować doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Trametynib należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

Zaleca się przyjmowanie dawki trametynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Gdy trametynib i dabrafenib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu trametynibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.

Należy zapoznać się z informacjami o sposobie podawania dabrafenibu prezentowanymi w ChPL dabrafenibu, gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem.

Gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu.

Badanie w kierunku mutacji BRAF V600

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku mutacji BRAF V600.

Trametynib w monoterapii w porównaniu z inhibitorami BRAF

Stosowanie trametynibu w monoterapii nie było porównywane ze stosowaniem inhibitora BRAF w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Na podstawie porównania różnych badań, dane dotyczące przeżycia całkowitego i czasu przeżycia bez progresji wskazują na zbliżoną skuteczność trametynibu i inhibitorów BRAF; całkowity odsetek odpowiedzi był jednak mniejszy u pacjentów leczonych trametynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF.

Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF

Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. Dane te wykazują, że skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza (patrz punkt 5.1). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w tej populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF.

Nowe nowotwory złośliwe

Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze.

Nowotwory złośliwe skóry

Rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC) U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). Przypadki cuSCC można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4).

Nowe ognisko pierwotne czerniaka U pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie nowego ogniska pierwotnego czerniaka. Przypadki nowych ognisk pierwotnych czerniaka można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe o lokalizacji poza skórą

Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS. Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem.

Krwotok

U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<75 000) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami.

Zmniejszenie LVEF / zaburzenia czynności lewej komory

W trakcie leczenia trametynibem zgłaszano zmniejszenie LVEF, gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych średni czas do wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 miesięcy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane. Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2 o modyfikacji dawkowania).

U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów.

Gorączka

W badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4 ChPL dabrafenibu). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek.

Należy przerwać leczenie (trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2).

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia trametynibem, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc

W badaniu fazy III u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: od 60 do 172 dni). W badaniach MEK115306 i MEK116513 odpowiednio u <1% (2/209) i 1% (4/350) pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem rozwinęło się nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD (patrz punkt 4.8).

W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2). Jeśli trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce.

Zaburzenia widzenia

W przebiegu leczenia, gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki.

Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości.

U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w Tabeli 3. (patrz punkt 4.2), w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z punktem 4.4 ChPL dabrafenibu. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka.

Wysypka

W badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 27% pacjentów, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki.

Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych

U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie trametynibu lub leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami.

Niewydolność nerek

U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych obserwowano niewydolność nerek. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4).

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano zapalenie trzustki. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4).

Zdarzenia dotyczące wątroby

W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8) obserwowano działania niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych.

Zaburzenia czynności wątroby

Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zakrzepica żył głębokich (DVT)/Zatorowość płucna (PE)

Gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej.

Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry

Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem produktów leczniczych o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego.

Sarkoidoza

U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH.

Zespół rozpadu guza (TLS)

Występowanie TLS, który może być śmiertelny, miało miejsce w przebiegu leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjenci z czynnikami ryzyka TLS powinni być bardzo dokładnie kontrolowani i należy rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. TLS należy leczyć niezwłocznie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Nasilenie toksyczności radioterapii

U pacjentów poddawanych napromienianiu przed, w czasie i po leczeniu trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall) lub zwiększenie wrażliwości na radioterapię. Większość przypadków dotyczyła powikłań skórnych, ale obserwowano także powikłania dotyczące innych narządów, w tym rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.5 i 4.8). Należy zachować ostrożność stosując trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jednocześnie lub sekwencyjnie z radioterapią.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib

Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib.

Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem).

Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze

Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 godzin między podaniem tych leków i trametynibu.

Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem (patrz punkt 5.2).

Skojarzenie z dabrafenibem

Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, patrz punkty 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu dotyczące interakcji.

Radioterapia

U pacjentów stosujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Wpływ pokarmu na trametynib

Pacjenci powinni przyjmować trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie trametynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej podczas leczenia trametynibem oraz przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia.

Stosowanie z dabrafenibem może osłabić skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego należy stosować alternatywne metody antykoncepcji takie jak metody barierowe, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu.

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Trametynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Jeżeli trametynib będzie stosowany podczas ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka karmiących kobiet. Z uwagi na to, że wiele produktów leczniczych przenika do mleka matki, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na żeńskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Trametynib może zaburzać płodność u ludzi.

Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem

U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo monoterapii trametynibem oceniano w zbiorczej populacji pochodzącej z badań MEK114267, MEK113583 oraz MEK111054, w których uczestniczyło 329 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600 leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę. Spośród tych pacjentów, 211 leczono trametynibem z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach otwartego, randomizowanego badania fazy III, MEK114267 (METRIC) (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi trametynibu (częstość występowania ≥20%) były wysypka, biegunka, zmęczenie, obrzęki obwodowe, nudności i trądzikowe zapalenie skóry.

Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej 1 188 dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z czerniakiem z przerzutami, z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji (leczenie adjuwantowe), z zaawansowanym NDRP i z zaawansowanym DTC leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Średni czas trwania leczenia wyniósł 16 miesięcy (patrz punkt 5.1).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 20%) trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem były: gorączka, uczucie zmęczenia, nudności, wysypka, dreszcze, biegunka, ból głowy, bóle stawów, wymioty, kaszel, krwotok i obrzęki obwodowe.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z trametynibem, obserwowane w badaniach klinicznych i w ramach nadzoru w okresie po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli w odniesieniu do trametynibu w monoterapii (Tabela 4) oraz trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (Tabela 5).

Działania niepożądane wymienione poniżej są uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Kategorie przypisano według bezwzględnej częstości występowania na podstawie danych z badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 4 Działania niepożądane trametynibu w monoterapii

Klasa układowo-narządowa	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwośća
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia obwodowa (w tym neuropatia czuciowa i ruchowa)
Zaburzenia oka	Często
	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Często
	Niezbyt często	Niewydolność serca
	Częstość nieznana	Blok przedsionkowo-komorowyb
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często
	Często	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często
	Często	Nieinfekcyjne zapalenie płuc
	Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często
	Często	Zapalenie jamy ustnej
	Niezbyt często

Zapalenie mieszków włosowych Zanokcica Zapalenie tkanki łącznej Wysypka krostkowa

Niewyraźne widzenie Obrzęk okołooczodołowy Zaburzenia widzenia Chorioretinopatia Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego Odwarstwienie siatkówki Niedrożność naczyń żylnych siatkówki Zaburzenia czynności lewej komory Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory Bradykardia

Nadciśnienie tętnicze Krwotokc

Kaszel Duszność

Biegunka Nudności Wymioty Zaparcia Ból brzucha Suchość w jamie ustnej

Perforacja przewodu pokarmowego Zapalenie okrężnicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często
	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Rabdomioliza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często
	Często
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
	Często
a Może przebiegać z objawami takimi jak: gorączka, wysypka, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zaburzenia widzenia. b W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełny. c Zdarzenia obejmują między innymi: krwawienie z nosa, obecność krwi w kale, krwawienie z dziąseł, krwiomocz, krwawienie z odbytnicy, guzków krwawniczych, żołądka, pochwy, spojówek, krwawienie śródczaszkowe i krwawienie pooperacyjne.

Wysypka Trądzikowe zapalenie skóry Suchość skóry Świąd Łysienie Rumień Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Pęknięcia skóry Spierzchnięcie skóry

Uczucie zmęczenia Obrzęk obwodowy Gorączka Obrzęk twarzy Stan zapalny błony śluzowej Astenia

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej

Tabela 5 Działania niepożądane trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem

Klasyfikacja układów narządowych	Częstość występowania Działania niepożądane (wszystkie stopnie)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zapalenie części nosogardzieli Bardzo często Zakażenie układu moczowego Zapalenie tkanki łącznej Zapalenie mieszków włosowych Często Zanokcica Wysypka krostkowa Rak płaskonabłonkowy skórya Często Brodawczakb Brodawka łojotokowa Nowy czerniak pierwotnyc Niezbyt często Włókniaki starcze Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Małopłytkowość Często Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często
	Rzadko	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
	Często
	Częstość nieznana	Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często
	Często	Neuropatia obwodowa (w tym neuropatia czuciowa i ruchowa)
Zaburzenia oka	Często
	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Często
	Niezbyt często
	Częstość nieznana	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często
	Często	Obniżenie ciśnienia tętniczego Obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
	Często
	Rzadko	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często
	Często
	Niezbyt często

Nadwrażliwośćd Sarkoidoza

Odwodnienie Hiponatremia Hipofosfatemia Hiperglikemia

Ból głowy Zawroty głowy

Nieostre widzenie Zaburzenia widzenia Zapalenie błony naczyniowej oka Chorioretinopatia Odwarstwienie siatkówki Obrzęk wokół oczu Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Bradykardia Niewydolność serca Dysfunkcja lewej komory Blok przedsionkowo-komorowye

Nadciśnienie tętnicze Krwotokf

Nieinfekcyjne zapalenie płuc Duszność

Ból brzuchag Zaparcie Biegunka Nudności Wymioty Suchość jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej Perforacja przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Zapalenie okrężnicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często
	Często
	Niezbyt często	Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa
	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często
	Niezbyt często	Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek
	Rzadko	Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często
	Często
Badania diagnostyczne	Bardzo często
	Często

Suchość skóry Świąd Wysypka Zaczerwienienie Trądzikopodobne zapalenie skóry Uogólnione złuszczające zapalenie skóryh Rogowacenie starcze Nocne poty Nadmierne rogowacenie Łysienie Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Zmiany skórne Nadmierne pocenie się Zapalenie tkanki podskórnej Pęknięcia skóry Nadwrażliwość na światło

Zespół Stevensa-Johnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi Reakcje skórne związane z tatuażem Ból stawów Ból mięśni Ból kończyn Skurcze mięśnii

Uczucie zmęczenia Dreszcze Osłabienie Obrzęki obwodowe Gorączka Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)j Choroba grypopodobna Zapalenie błony śluzowej Obrzęk twarzy Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często	Nasilenie toksyczności radioterapii
a Rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC): SCC, SCC skóry, SCC in situ (choroba Bowena) i rogowiak kolczystokomórkowy b Brodawczak, brodawczak skóry c Czerniak złośliwy i czerniak złośliwy szerzący się powierzchniowo w nieokreślonym stadium zaawansowania d W tym nadwrażliwość na leki e W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełny f Krwawienie z różnych miejsc, w tym krwawienie śródczaszkowe i krwawienie powodujące zgon g W tym ból nadbrzusza i podbrzusza h W tym złuszczanie skóry i Skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa j Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała) było zgłaszane tylko w populacji dzieci i młodzieży.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nowe nowotwory złośliwe

Nowe nowotwory złośliwe, skórne i nieskórne, mogą wystąpić, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu.

Krwotok

U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki śmiertelne. Większość krwawień miała nasilenie łagodne. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa, leczonej trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem, śmiertelne krwotoki śródczaszkowe wystąpiły u <1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzeń krwotocznych wśród pacjentów stosujących leczenie skojarzone trametynibem z dabrafenibem wyniosła 94 dni w badaniach III fazy z czerniakiem i 75 dni w badaniu z NDRP u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe.

Ryzyko krwotoku może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami (patrz punkt 4.4).

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / zaburzenia czynności lewej komory

W przebiegu leczenia trametynibem gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, zgłaszano zmniejszenie LVEF. W badaniach klinicznych średni czas do pierwszego wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymującej trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zmniejszoną LVEF zgłaszano u 8% pacjentów, przy czym większość przypadków przebiegała bezobjawowo i była odwracalna. Pacjenci z LVEF poniżej przyjętej w danym ośrodku dolnej granicy normy nie byli włączani do badań klinicznych z trametynibem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami mogącymi pogarszać czynność lewej komory serca (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Gorączka

W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki; jednak, częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększają się w leczeniu skojarzonym. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.4 i 4.8 ChPL dabrafenibu.

Zdarzenia dotyczące wątroby

W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących wątroby, z których najczęstszymi były zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, w większości przypadków stopnia 1 lub 2. U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem ponad 90% tych zdarzeń dotyczących wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Zdarzenia dotyczące wątroby odnotowywano w badaniach klinicznych podczas monitorowania odpowiednich wartości co cztery tygodnie. Zaleca się, by przez 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub leczenie skojarzone z dabrafenibem monitorować czynność wątroby co cztery tygodnie. Monitorowanie czynności wątroby można później kontynuować w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4).

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię (patrz punkt 4.4).

Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

U pacjentów leczonych trametynibem lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia widzenia

W przebiegu leczenia trametynibem obserwowano zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wysypka

W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa w badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 27% pacjentów w badaniach z leczeniem skojarzonym trametynibem z dabrafenibem. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie było konieczne przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Rabdomioliza

U pacjentów leczonych trametynibem w monoterapii lub w kombinacji z dabrafenibem obserwowano rabdomiolizę. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniej oceny klinicznej i leczenia (patrz punkt 4.4).

Zapalenie trzustki

Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu.

Niewydolność nerek

Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie niewydolności nerek. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w tabletkach powlekanych nie było oceniane w prospektywnych badaniach klinicznych z udziałem nastoletnich pacjentów z czerniakiem. W opublikowanym włoskim badaniu retrospektywnym z udziałem 6 uczestników z populacji dzieci i młodzieży z zawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 5.1), najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi była gorączka i zwiększona aktywność kinazy kreatynowej. U dwóch nastoletnich pacjentów wystąpiło bezobjawowe zmniejszenie LVEF o ponad 10%, które ustąpiło po czasowym przerwaniu stosowania trametynibu i obaj pacjenci wznowili stosowanie trametynibu w zmniejszonej dawce bez dalszych działań kardiotoksycznych.

W badaniach klinicznych nad innymi wskazaniami profil bezpieczeństwa stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u dzieci i młodzieży był w znacznej mierze spójny z wcześniej ustalonym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała) zgłaszano wyłącznie w populacji dzieci i młodzieży. Został on zgłoszony jako działanie niepożądane u 15% nastoletnich pacjentów, obejmując przypadki w 3. stopniu nasilenia u 4% pacjentów.

Inne specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami (n=211), 49 pacjentów (23%) było w wieku ≥65 lat, a 9 pacjentów (4%) w wieku ≥75 lat. Odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane był podobny u pacjentów wieku <65 lat i ≥65 lat. Pacjenci w wieku ≥65 lat byli bardziej narażeni na występowanie działań niepożądanych prowadzących do całkowitego zaprzestania leczenia produktem leczniczym, zmniejszenia dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku <65 lat.

W zbiorczej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa, w której trametynib był podawany w skojarzeniu z dabrafenibem (n=1 188) 27% pacjentów było w wieku ≥65 lat a 6% było w wieku ≥75 lat. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) był podobny wśród osób w wieku <65 lat i osób ≥65 lat we wszystkich badaniach. Istniało większe prawdopodobieństwo, że pacjenci w wieku ≥65 lat doświadczą ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE) prowadzących do trwałego odstawienia produktu leczniczego, zmniejszenia jego dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku <65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem było oceniane w wielokohortowym, otwartym badaniu II fazy u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Profil bezpieczeństwa obserwowany o tych pacjentów wydaje się spójny z połączonym profilem bezpieczeństwa leczenia skojarzonego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), kod ATC: L01EE01

Mechanizm działania

Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Trametynib hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600.

Leczenie skojarzone z dabrafenibem

Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne zahamowanie szlaku. Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600.

Określenie statusu mutacji BRAF

Przed rozpoczęciem stosowania trametynibu lub trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów konieczne jest potwierdzenie zwalidowanym testem statusu mutacji BRAF V600 w guzie.

W badaniach klinicznych nad czerniakiem przeprowadzono centralne oznaczenie w kierunku mutacji BRAF V600, przy użyciu testu mutacji BRAF, w najnowszej dostępnej próbce guza. Materiał z ogniska pierwotnego lub przerzutowego oceniano przy użyciu zwalidowanego testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) opracowanego przez firmę Response Genetics Inc. Test został opracowany specjalnie do różnicowania mutacji V600E i V600K. Do udziału w badaniu kwalifikowali się tylko pacjenci z nowotworami, w których stwierdzono mutacje BRAF V600E lub V600K.

Następnie wszystkie próbki od pacjentów zostały ponownie zbadane zwalidowanym testem bioMerieux (bMx) THxID BRAF, któremu przyznano znak CE. Test bMx THxID BRAF jest swoistym dla allelu testem PCR wykonywanym na DNA pochodzącego z tkanki nowotworowej FFPE. Test ten zaprojektowano do wykrywania mutacji BRAF V600E i V600K z wysoką czułością (do 5% sekwencji V600E i V600K na podłożu sekwencji typu dzikiego przy użyciu DNA wyekstrahowanego z tkanki FFPE). W nieklinicznych oraz klinicznych badaniach z zastosowaniem retrospektywnych dwukierunkowych analiz sekwencjonowania metodą Sangera wykazano, że test ten wykrywa również rzadziej występującą mutację BRAF V600D oraz mutację V600E/K601E z niższą czułością. W przypadku próbek pochodzących z badań nieklinicznych oraz klinicznych (n = 876), w których stwierdzono mutację w teście THxID BRAF i które następnie poddano sekwencjonowaniu przy użyciu metody referencyjnej, swoistość testu wyniosła 94%.

Działanie farmakodynamiczne

Trametynib hamował ufosforylowane kinazy ERK w liniach komórkowych guza czerniaka z mutacją BRAF i modelach ksenograftów czerniaka.

U pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF i NRAS, podawanie trametynibu powodowało zależne od dawki zmiany stężenia biomarkerów w tkance guza, w tym hamowanie ufosforylowanych kinaz ERK, hamowanie białka Ki67 (markera proliferacji komórek) i zwiększenie stężenia białka p27 (markera apoptozy). Średnie stężenie trametynibu obserwowane po wielokrotnym podaniu dawki 2 mg raz na dobę przekracza docelowe stężenie niekliniczne przy 24-godzinnym odstępie dawkowania, zapewniając w ten sposób trwałe hamowanie szlaku sygnałowego kinaz MEK.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czerniak nieoperacyjny lub czerniak z przerzutami

W badaniach klinicznych oceniano tylko pacjentów ze skórną postacią czerniaka. Nie analizowano skuteczności u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej i czerniakiem błon śluzowych.

Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem

Pacjenci bez wcześniejszego leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki trametynibu (2 mg raz na dobę) w skojarzeniu z dabrafenibem (150 mg dwa razy na dobę) w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem z mutacją BRAF V600 były przedmiotem dwóch badań III fazy i jednego pomocniczego badania fazy I/II.

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 było randomizowanym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z dabrafenibem i placebo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym (stadium IIIC) lub rozsianym (stadium IV) czerniakiem skóry z mutacją BRAF V600E/K. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas całkowitego przeżycia (OS). Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z ≤GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K).

Łącznie 423 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego (n = 211) lub leczenia dabrafenibem (n = 212). Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (>99%) i płci męskiej (53%), a mediana wieku wyniosła 56 lat (28% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat). U większości pacjentów choroba była w stadium IVM1c (67%), aktywność LDH była ≤GGN (65%), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 (72%) i większość pacjentów (73%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. U większości pacjentów (85%) występowała mutacja BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania.

Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 6. W analizie OS przeprowadzonej po 5 latach mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o około 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27% dla monoterapii dabrafenibem (Tabela 6, Rycina 1). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 1). Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40% (95% CI: 31,2; 48,4) w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33% (95% CI: 25,0; 41,0) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 8,4; 26,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14% (95% CI: 6,8; 23,1) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej.

Tabela 6 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

	Analiza OS (data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.)		Analiza 5-letniego OS (data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
Szacunkowa wartość OS (miesiące)
Mediana (95% CI)	25,1 (19,2; NR)	18,7 (15,2; 23,7)	25,8 (19,2; 38,2)	18,7 (15,2; 23,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,71 (0,55; 0,92)		0,80 (0,63; 1,01)
Wartość p	0,011		NA
Szacunkowe przeżycie całkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=211)		Dabrafenib + Placebo (n=212)
Po 1 roku	74 (66,8; 79,0)		68 (60,8; 73,5)
Po 2 latach	52 (44,7; 58,6)		42 (35,4; 48,9)
Po 3 latach	43 (36,2; 50,1)		31 (25,1; 37,9)
Po 4 latach	35 (28,2; 41,8)		29 (22,7; 35,2)
Po 5 latach	32 (25,1; 38,3)		27 (20,7; 33,0)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu całkowitego przeżycia w badaniu MEK115306 (populacja ITT) a 1,0 i c Dabrafenib + Trametynib y Dabrafenib + Placebo ż e z r 0,8 p i c ś o t 0,6 r a w j e w 0,4 o k n u c a 0,2 z s a j c k 0,0 n

0 6	12	18	24 Cza	30 s od r	36 andom	42 izacji	48 (miesi	5 ące)	4 60 0 5 1 5	66 7 5 0 4	72 4 12 0 6 10 0
Pacjenci narażeni na ryzyko:
211 188 145 113 98 86 7 212 175 137 104 84 69 6						9 7 0 5	1 6 6 5	3 6 4 5

u F 78

Dabrafenib + Trametynib Dabrafenib + Placebo

Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się w okresie 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) oraz odnotowano także dłuższy czas trwania odpowiedzi (DoR) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu monoterapią dabrafenibem (Tabela 7).

Tabela 7 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

	Analiza pierwotna (data odcięcia danych: 26 sierpnia 2013 r.)		Analiza zaktualizowana (data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.)		Analiza po 5 latach (data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)
PFSa
Progresja choroby lub zgon, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	9,3 (7,7; 11,1)	8,8 (5,9; 10,9)	11,0 (8,0; 13,9)	8,8 (5,9; 9,3)	10,2 (8,1; 12,8)	8,8 (5,9; 9,3)
Współczynnik ryzyka % (95% CI)	0,75 (0,57; 0,99)		0,67 (0,53; 0,84)		0,73 (0,59; 0,91)
Wartość p	0,035		<0,001f		NA
ORRb (95% CI)	67 (59,9; 73,0)	51 (44,5; 58,4)	69 (61,8; 74,8)	53 (46,3; 60,2)	69 (62,5; 75,4)	54 (46,8; 60,6)
Różnica ORR (95% CI)	15e (5,9; 24,5)		15e (6,0; 24,5)		NA
Wartość p	0,0015		0,0014f		NA
Mediana DoRc (miesiące) (95% CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9 (9,4; 19,5)	10,6 (9,1; 13,8)	12,9 (9,3; 18,4)	10,2 (8,3; 13,8)
a – Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie badacza) b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c – Czas trwania odpowiedzi d – W chwili zgłaszania większość (≥59%) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwała e – Różnica w ORR obliczana na podstawie wyniku ORR bez zaokrąglenia f –Zaktualizowana analiza nie była zaplanowana a priori, a wartość p nie została skorygowana o wielokrotność testowania NR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

MEK116513 (COMBI-v): Badanie MEK116513 było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy z 2 grupami leczenia, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z monoterapią wemurafenibem w leczeniu czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami z mutacją BRAF V600. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był OS, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS. Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z ≤GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K).

Łącznie 704 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego lub leczenia wemurafenibem. Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (>96%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 55 lat (24% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat). U większości pacjentów choroba była w stadium IV M1c (ogółem 61%), aktywność LDH była ≤GGN (67%), stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (70%) i większość pacjentów (78%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. Łącznie na początku badania u 54% pacjentów występowały <3 miejsca zajęte przez chorobę. U większości pacjentów (89%) występował czerniak z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania.

Medianę OS i szacunkowe wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 8. W analizie OS po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o około 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca) przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym 36% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23% dla monoterapii wemurafenibem

(Tabela 8, Rycina 2). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 2). Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46% (95% CI: 38,8; 52,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28% (95% CI: 22,5; 34,6) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 9,3; 23,3) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10% (95% CI: 5,1; 17,4) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej.

Tabela 8 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

	Analiza OS (data odcięcia danych: 13 marca 2015 r.)		Analiza 5-letniego OS (data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Szacunkowa wartość OS (miesiące)
Mediana (95% CI)	25,6 (22,6; NR)	18,0 (15,6; 20,7)	26,0 (22,1; 33,8)	17,8 (15,6; 20,7)
Dostosowany współczynnik ryzyka (95% CI)	0,66 (0,53; 0,81)		0,70 (0,58; 0,84)
Wartość p	<0,001		NA
Szacunkowe przeżycie całkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)		Wemurafenib (n=352)
Po 1 roku	72 (67, 77)		65 (59; 70)
Po 2 latach	53 (47,1; 57,8)		39 (33,8; 44,5)
Po 3 latach	44 (38,8; 49,4)		31 (25,9; 36,2)
Po 4 latach	39 (33,4; 44,0)		26 (21,3; 31,0)
Po 5 latach	36 (30,5; 40,9)		23 (18,1; 27,4)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla zaktualizowanej analizy OS w badaniu MEK116513

	aicyżezrpicśotrawjewoknucazsajcknu	Dabrafenib + Trametynib Wemurafenib
		0 6 Pacjenci narażeni na ryzyko: 52 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 4 52 287 201 154 120 104 94 86 78 72	12	18	2 C	4 30 zas od	36 rando	4 mizac	2 48 ji (mie	54 siące)	6 65 3	0 6	6 72 9 4 0 1	0 0
Dabrafenib + Trametynib3
	Wemurafenib3

F u 78

Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się przez okres 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do ORR, a w grupie leczenia skojarzonego odnotowano także dłuższy DoR w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (Tabela 9).

Tabela 9 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

	Analiza pierwotna (Data odcięcia danych: 17 kwietnia 2014 r.)		Analiza po 5 latach (Data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
PFSa
Progresja choroby lub zgon, n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Mediana PFS (miesiące) (95 % CI)	11,4 (9,9; 14,9)	7,3 (5,8; 7,8)	12,1 (9,7; 14,7)	7,3 (6,0; 8,1)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,56 (0,46; 0,69)		0,62 (0,52; 0,74)
Wartość p	<0,001		NA
ORRb % (95 % CI)	64 (59,1; 69,4)	51 (46,1; 56,8)	67 (62,2; 72,2)	53 (47,2; 57,9)
Różnica w ORR (%) (95 % CI)	13 (5,7; 20,2)		NA
Wartość p	0,0005		NA
Mediana DoRc (miesiące) (95 % CI)	13,8d (11,0; NR)	7,5d (7,3; 9,3)	13,8 (11,3; 18,6)	8,5 (7,4; 9,3)
a – Przeżycie wolne od progresji choroby (w ocenie badacza) b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c – Czas trwania odpowiedzi d – W chwili zgłaszania większość (59% dla skojarzenia dabrafenibu z trametynibem oraz 42% dla wemurafenibu) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwała NR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane od pacjentów przyjmujących skojarzenie trametynibu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego stosowania inhibitora BRAF.

Do części B badania BRF113220 włączono kohortę 26 pacjentów, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF. Skojarzenie trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę wykazało ograniczoną aktywność kliniczną u pacjentów, u których doszło wcześniej do progresji podczas stosowania inhibitora BRAF (patrz punkt 4.4). Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi w ocenie badacza wyniósł 15% (95 % CI: 4,4; 34,9), a mediana PFS wyniosła 3,6 miesięcy (95% CI: 1,9; 5,2). Podobne wyniki obserwowano u 45 pacjentów, którzy przeszli z monoterapii dabrafenibem na leczenie skojarzone trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę w części C tego badania. U tych pacjentów obserwowano 13% (95% CI: 5,0; 27,0) potwierdzony wskaźnik odpowiedzi przy medianie PFS wynoszącej 3,6 miesięcy (95% CI: 2, 4).

Pacjenci z przerzutami do mózgu Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i przerzutami do mózgu były badane w nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy (badanie COMBI-MB). Łącznie 125 pacjentów zostało włączonych do czterech kohort:

Kohorta A: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF V600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, bez wcześniejszej terapii miejscowej ukierunkowanej na mózg i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.
Kohorta B: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF V600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg i stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.
Kohorta C: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF V600D/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.
Kohorta D: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF V600D/E/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1 lub 2.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź śródczaszkowa w Kohorcie A, definiowana jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią śródczaszkową oceniana przez badacza na podstawie zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Odpowiedź śródczaszkowa oceniana przez badacza w Kohortach B, C i D stanowiła drugorzędowe punkty końcowe badania. Z uwagi na małą wielkość próby znajdującą odzwierciedlenie w szerokich 95% przedziałach ufności, wyniki uzyskane w Kohortach B, C i D należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 10.

Tabela 10 Dane dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza w badaniu COMBI-MB

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
Punkty końcowe/ ocena	Kohorta A N=76	Kohorta B N=16	Kohorta C N=16	Kohorta D N=17
Odsetek odpowiedzi śródczaszkowej, % (95% CI)
	59% (47,3; 70,4)	56% (29,9; 80,2)	44% (19,8; 70,1)	59% (32,9; 81,6)
Czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej, mediana, miesiące (95% CI)
	6,5 (4,9; 8,6)	7,3 (3,6; 12,6)	8,3 (1,3; 15,0)	4,5 (2,8; 5,9)
Całkowity odsetek odpowiedzi, % (95% CI)
	59% (47,3; 70,4)	56% (29,9; 80,2)	44% (19,8; 70,1)	65% (38,3; 85,8)
Przeżycie wolne od progresji choroby, mediana, miesiące (95% CI)
	5,7 (5,3; 7,3)	7,2 (4,7; 14,6)	3,7 (1,7; 6,5)	5,5 (3,7; 11,6)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
	10,8 (8,7; 17,9)	24,3 (7,9; NR)	10,1 (4,6; 17,6)	11,5 (6,8; 22,4)
CI = przedział ufności NR = nie osiągnięto

Monoterapia trametynibem

Pacjenci nieleczeni wcześniej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu u pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami z mutacją BRAF (V600E i V600K) oceniano w otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (MEK114267 [METRIC]). U pacjentów konieczna była ocena statusu mutacji BRAF V600.

Pacjentów (n = 322) wcześniej nieleczonych lub otrzymujących wcześniej jeden schemat chemioterapii z powodu choroby rozsianej [populacja zgodna z zamiarem leczenia (ang. intent to treat, ITT)] randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej trametynib w dawce 2 mg raz na dobę lub chemioterapię (dakarbazyna 1 000 mg/m2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m2 raz na 3 tygodnie). Leczenie wszystkich pacjentów kontynuowano do wystąpienia progresji choroby, zgonu lub wycofania z badania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności trametynibu w porównaniu z chemioterapią w odniesieniu do PFS u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600E/K bez wcześniejszych przerzutów do mózgu (n = 273), określanych jako populacja poddawana podstawowej analizie skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym był PFS w populacji ITT i OS, całkowity ORR i DoR w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT. Pacjenci w grupie otrzymującej chemioterapię mieli możliwość przejścia do grupy leczonej trametynibem po uzyskaniu niezależnego potwierdzenia progresji choroby. Spośród pacjentów, u których potwierdzono progresję choroby w grupie otrzymującej chemioterapię, łącznie 51 pacjentów (47%) przeszło do grupy otrzymującej trametynib.

Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona między grupami leczenia w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT. W populacji ITT, 54% pacjentów stanowili mężczyźni i wszyscy byli rasy kaukaskiej. Mediana wieku wynosiła 54 lata (22% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat); wynik w skali oceny sprawności wg ECOG wynosił dla wszystkich pacjentów 0 lub 1; u 3% występowały wcześniej przerzuty do mózgu. U większości pacjentów w populacji ITT (87%) występowała mutacja BRAF V600E, a u 12% mutacja V600K. Większość pacjentów (66%) nie otrzymywała wcześniej chemioterapii z powodu zaawansowanego czerniaka lub czerniaka z przerzutami.

Wyniki dotyczące skuteczności w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ITT. Z tego powodu w Tabeli 11. przedstawiono tylko dane dotyczące skuteczności w populacji ITT. Na Rycinie 3 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera obrazujące OS w ocenie badacza (analiza typu post-hoc, 20 maja 2013).

Tabela 11 Wyniki analizy skuteczności w ocenie badacza (populacja ITT)

Punkt końcowy	Trametynib	Chemioterapiaa
Czas przeżycia bez progresji choroby	(N = 214)	(N = 108)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	4,8 (4,3; 4,9)	1,5 (1,4; 2,7)
Ryzyko względne (95% CI) Wartość p	0,45 (0,33; 0,63) <0,0001
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	22	8
ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności. a Chemioterapia obejmowała pacjentów otrzymujących dakarbazynę (DTIC) w dawce 1 000 mg/m2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m2 raz na 3 tygodnie.

Wynik dotyczący PFS był zbieżny w podgrupie pacjentów z czerniakiem z mutacją V600K (HR = 0,50; [95 % CI: 0,18, 1,35], p=0,0788).

Przeprowadzono dodatkową analizę OS na podstawie danych zebranych do 20 maja 2013-patrz Tabela 12.

Do października 2011 roku 47% pacjentów przeszło do grupy otrzymującej trametynib, natomiast do maja 2013 roku – 65%.

Tabela 12 Dane dotyczące czasu przeżycia z analizy podstawowej oraz analiz post-hoc.

Daty graniczne gromadzenia danych	Leczenie	Liczba zgonów (%)	Mediana liczby miesięcy przeżycia całkowitego (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)	Odsetek przeżyć po 12 miesiącach (95% CI)
26 października 2011	Chemioterapia (n=108)	29 (27)	NR	0,54 (0,32; 0,92)	NR
	Trametynib (n=214)	35 (16)	NR		NR
20 maja 2013	Chemioterapia (n=108)	67 (62)	11,3 (7,2; 14,8)	0,78 (0,57; 1,06)	50 (39; 59)
	Trametynib (n=214)	137 (64)	15,6 (14,0; 17,4)		61 (54; 67)
NR = nie osiągnięto (ang. not reached)

Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera obrazujące przeżycie całkowite (analiza OS typu ad hoc, 20 maja 2013)

	1,00,90,80,70,6hcycą0,5jyżk0,4etesd0,3O0,20,10	Trametynib Chemioterapia
		Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
Trametyni Chemioterapi		b a
Czas od randomizacji (miesiące)

Terapia u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem BRAF Do badania fazy II bez grupy kontrolnej, mającego na celu ocenę odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie, bezpieczeństwo i farmakokinetykę stosowania trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę u pacjentów z czerniakiem z przerzutami, z mutacją BRAF V600E, V600K lub V600D (MEK113583) włączono dwie osobne kohorty: Kohorta A: pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie inhibitorem BRAF oraz otrzymujący lub nieotrzymujący wcześniej innego leczenia; Kohorta B: pacjenci otrzymujący wcześniej co najmniej 1 schemat chemioterapii lub immunoterapii, bez wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

W Kohorcie A tego badania nie wykazano skuteczności klinicznej trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

Leczenie adjuwantowe czerniaka w III stadium zaawansowania

Badanie BRF115532 (COMBI-AD) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionej próby badaniu III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów ze skórną postacią czerniaka z mutacją BRAF V600 E/K w III stadium zaawansowania (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych >1 mm], IIIB oraz IIIC), po całkowitej resekcji.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę) lub dwa placebo przez okres 12 miesięcy. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja czerniaka z radykalną limfadenektomią w ciągu 12 tygodni poprzedzających randomizację. Wcześniejsze stosowanie wszelkiego układowego leczenia przeciwnowotworowego, w tym radioterapii nie było dozwolone. Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym w wywiadzie spełniali kryteria włączenia, o ile choroba nie występowała u nich przez co najmniej 5 lat. Pacjenci z nowotworami złośliwymi z potwierdzoną obecnością aktywujących mutacji RAS nie spełniali kryteriów włączenia. Stratyfikację pacjentów przeprowadzono z uwzględnieniem obecności mutacji BRAF (V600E lub V600K) i stadium zaawansowania choroby przed zabiegiem chirurgicznym (w zależności od podstopnia w ramach III stadium zaawansowania, wskazującego na różny poziom zajęcia węzłów chłonnych oraz wielkość i owrzodzenie guza pierwotnego) korzystając z 7. edycji systemu klasyfikacji czerniaka wg Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (RFS) oceniane przez badacza, definiowane jako czas od randomizacji do nawrotu choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny. Radiologicznej oceny guza dokonywano co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, a następnie co 6 miesięcy, do stwierdzenia pierwszego nawrotu choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS; najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy), czas bez nawrotów (FFR) i przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS).

Łącznie 870 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia skojarzonego (n=438) i do grupy placebo (n=432). Większość pacjentów była rasy białej (99%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 51 lat (18% pacjentów było w wieku ≥65 lat). Do badania włączono pacjentów z chorobą o wszystkich podstopniach III stadium zaawansowania przed resekcją; u 18% z tych pacjentów występowało zajęcie węzłów stwierdzane wyłącznie w badaniu mikroskopowym i brak owrzodzenia w guzie pierwotnym. U większości pacjentów występowała mutacja BRAF V600E (91%).

Mediana czasu trwania obserwacji w chwili przeprowadzania analizy pierwotnej wyniosła 2,83 roku w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 2,75 roku w grupie placebo.

Wyniki pierwotnej analizy RFS przedstawiono w Tabeli 13. Badanie wykazało statystycznie znamienną różnicę w odniesieniu do ocenionego przez badacza pierwszorzędowego punktu końcowego RFS występującą między grupami terapeutycznymi, mediana RFS wyniosła 16,6 miesiąca w grupie placebo, a w grupie leczenia skojarzonego nie została jeszcze osiągnięta (HR: 0,47; 95% przedział ufności: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Obserwowana korzyść w odniesieniu do RFS była konsekwentnie wykazywana we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć i rasę. Wyniki były również spójne w odniesieniu do czynników stratyfikacji obejmujących stadium choroby i typ mutacji BRAF V600.

Tabela 13 Wyniki dotyczące RFS w ocenie badacza w badaniu BRF115532 (analiza pierwotna badania COMBI-AD)

	Dabrafenib + Trametynib	Placebo
Parametr RFS	N=438	N=432
Liczba zdarzeń, n (%) Nawrót Nawrót z przerzutem odległym Zgon	166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%)	248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (44,5, NE)	16,6 (12,7, 22,1)
Współczynnik ryzyka[1] (95% CI) wartość p[2]	0,47 (0,39, 0,58) 1,53×10-14
Wskaźnik 1-roczny (95% CI)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51, 0,61)
Wskaźnik 2-letni (95% CI)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40, 0,49)
Wskaźnik 3-letni (95% CI)	0,58 (0,54, 0,64)	0,39 (0,35, 0,44)
[1] Współczynnik ryzyka otrzymywano ze stratyfikowanego modelu Pike’a. [2] Wartość p otrzymywano z dwustronnego stratyfikowanego logarytmicznego testu rang (czynnikami stratyfikacji były stadium choroby-IIIA w por. z IIIB w por. z IIIC-i typ mutacji BRAF V600-V600E w por. z V600K) NE = niemożliwe do oszacowania

Na podstawie zaktualizowanych danych przy dodatkowej 29 miesięcznej obserwacji w porównaniu do pierwotnej analizy (minimalna 59 miesięczna obserwacja), korzyść w odniesieniu do RFS została utrzymana przy oszacowanym HR wynoszącym 0,51 (95% CI: (0,42, 0,61) (Rycina 4). Odsetek RFS po pięciu latach wyniósł 52% (95% CI: 48, 58) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 36% (95% CI: 32, 41) w grupie placebo.

Rycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dla RFS w badaniu BRF115532 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT), zaktualizowane wyniki)

	Grupa Dabrafenib+ trametynib 4 Placebo 4 9
0,4 0,3 0,2
			N Zdarzenia Mediana, miesiące (95% CI)		1)
			38 190 NA (47,9, NA) 32 262 16,6 (12,7, 22,
			HR dla nawrotu = 0,5 5% CI (0,42, 0,61)	1
	0 2 4	6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 5	4 56 58 60 62 64	66 68 70	72 74 76 78 80

1,0

0,9

0,8 h c y 0,7 c ąjy ż ut0,6 w o ó r t w n e a j n0,5 c z

0,1

0,0

Czas od randomizacji

Pacjencinarażen enib +Tram Pla		inaryzyko
	etynib cebo	438 413 40 432 387 32	5 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 1 2 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 1	95 176 156 133 109 92 32 121 115 99 80 69

Dabraf 80 45 38 17 8 6 2 0 56 35 26 13 1 1 2 0

W momencie przeprowadzania ostatecznej analizy OS mediana czasu obserwacji wyniosła 8,3 roku w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i 6,9 roku w grupie placebo. Zaobserwowana różnica w OS nie była istotna statystycznie (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01) przy 125 zdarzeniach (29%) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i 136 zdarzeniach (31%) w grupie placebo. Szacunkowy 5-letni OS wyniósł 79% w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i 70% w grupie placebo, a szacunkowy 10 letni OS wyniósł 66% w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i 63% w grupie placebo.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)

Badanie BRF113928 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem badano w wieloośrodkowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu II fazy z trzema kohortami, do którego włączono pacjentów z NDRP z mutacją BRAF V600E, w stadium IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany na podstawie RECIST 1.1 oceniane przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały DoR, PFS, OS, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę populacyjną. ORR, DoR i PFS były również oceniane przez Niezależną Komisję Oceniającą w ramach analizy wrażliwości.

Kohorty włączano sekwencyjnie:

Kohorta A: monoterapia (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę), 84 włączonych pacjentów. 78 pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie układowe z powodu rozsianej choroby nowotworowej.
Kohorta B: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 59 włączonych pacjentów. Pięćdziesięciu siedmiu (57) pacjentów otrzymywało wcześniej 1-3 schematy leczenia układowego z powodu rozsianej choroby nowotworowej. Dwóch (2) pacjentów nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia układowego oraz zostali poddani analizie dla pacjentów włączonych do kohorty C.
Kohorta C: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 34 włączonych pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy badany jako terapię pierwszego rzutu w leczeniu rozsianej choroby nowotworowej.

Wśród łącznej liczby 93 pacjentów włączonych do kohort B i C otrzymujących leczenie skojarzone, większość stanowili pacjenci rasy białej (>90%), z podobnym odsetkiem kobiet i mężczyzn (odpowiednio 54% i 46%), a mediana wieku wyniosła 64 lata wśród pacjentów otrzymujących leczenie 2-giego lub wyższego rzutu i 68 lat wśród pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu. U większości pacjentów (94%) włączonych do kohort otrzymujących leczenie skojarzone stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 lub 1. Dwudziestu sześciu (26) pacjentów (28%) nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów występował rak niepłaskonabłonkowy. W populacji wcześniej leczonej 38 osób (67%) otrzymało jeden schemat układowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu rozsianego nowotworu.

W czasie analizy pierwotnej, pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli ORR oceniany przez badacza, w populacji otrzymującej leczenie pierwszego rzutu wyniósł 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a w populacji wcześniej leczonej ORR wyniósł 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%). Wartości te osiągnęły znamienność statystyczną, aby odrzucić hipotezę zerową, że ORR dla dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem w tej populacji z NDRP był mniejszy lub równy 30%. Wyniki ORR ocenione przez IRC były zgodne z oceną badacza. Ostateczną analizę skuteczności przeprowadzoną 5 lat po podaniu ostatniej dawki u pacjenta przedstawiono w Tabeli 14.

Tabela 14 Podsumowanie skuteczności w kohortach otrzymujących leczenie skojarzone, wg oceny badacza i niezależnej oceny radiologicznej

Punkt końcowy	Analiza	Leczenie skojarzone 1-go rzutu n=361	Leczenie skojarzone 2-ego rzutu i dalsze n=571
Potwierdzona odpowiedź całkowita n (%) (95% CI)	Przez Badacza Przez IRC	23 (63,9%) (46,2, 79,2) 23 (63,9%) (46,2, 79,2)	39 (68,4%) (54,8, 80,1) 36 (63,2%) (49,3, 75,6)
Mediana DoR Miesiące (95% CI)	Przez Badacza Przez IRC	10,2 (8,3, 15,2) 15,2 (7,8, 23,5)	9,8 (6,9, 18,3) 12,6 (5,8, 26,2)
Mediana PFS Miesiące (95% CI)	Przez Badacza Przez IRC	10,8 (7,0, 14,5) 14,6 (7,0, 22,1)	10,2 (6,9, 16,7) 8,6 (5,2, 16,8)
Mediana OS Miesiące (95% CI)	-	17,3 (12,3, 40,2)	18,2 (14,3, 28,6)
1 Data odcięcia danych: 7 stycznia 2021 r.

Zróżnicowany rak tarczycy (DTC)

Badanie CDRB436JI2301 (JI2301) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (D+T) oceniano w badaniu JI2301, które było randomizowanym (2:1), wieloośrodkowym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym zróżnicowanym rakiem tarczycy posiadającym mutację BRAF V600E i opornym na leczenie promieniotwórczym jodem, wykazującym progresję po maksymalnie dwóch uprzednich terapiach ukierunkowanych na VEGFR (w tym między innymi lenwatynibem lub sorafenibem). Status mutacji BRAF V600E został potwierdzony centralnie metodą Cobas® 4800.

153 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia trametynibem w dawce 2 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z dabrafenibem w dawce 150 mg doustnie dwa razy na dobę (N=101) lub placebo (N=52). Pacjenci z fuzją genu RET w komórkach guza byli wykluczeni z udziału w badaniu. Randomizację poddano stratyfikacji ze względu na wcześniejsze otrzymywanie lenwatynibu (tak/nie) i liczbę wcześniejszych terapii ukierunkowanych na VEGFR (1/2). Pacjenci spełniający kryteria włączenia i przydzieleni losowo do grupy placebo mogli zmienić leczenie na D+T po potwierdzeniu progresji choroby przez niezależny komitet dokonujący oceny radiologicznej bez znajomości przydziału do grup terapeutycznych (ang. blinded independent radiology review committee, BIRC). Pacjenci kontynuowali leczenie w ramach badania z zastosowaniem metody ślepej próby tak długo, jak występowały u nich korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) w ocenie BIRC. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) według BIRC oraz przeżycie całkowite (OS).

Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres od 36 do 82 lat), przy czym 12 (8%) uczestników było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili Azjaci (86%), a 52% - kobiety. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie brodawkowatego raka tarczycy. Do badania nie włączono żadnego pacjenta z pęcherzykowym rakiem tarczycy. Wcześniejsze stosowanie lenwatynibu zgłoszono u 31% pacjentów, a większość (78%) otrzymała wcześniej jedną terapię ukierunkowaną na VEGFR. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (50%), 1 (47%) lub 2 (3%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 14,5 miesiąca w grupie otrzymującej D+T i 5,5 miesiąca w grupie placebo.

Wyniki analizy pierwotnej (z datą zamknięcia bazy danych 22 stycznia 2025 r. i medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 17 miesięcy) przedstawiono w Tabeli 15 i na Rycinie 5. Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę zarówno PFS, jak i ORR.

Tabela 15 Wyniki dotyczące skuteczności w DTC (analiza pierwotna badania JI2301, ITT)

	Dabrafenib + trametynib n=101	Placebo n=52
Czas przeżycia bez progresji choroby* (PFS) według BIRC
Zdarzenia (%)	54 (53,5%)	43 (82,7%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)a	12,8 (10,2; 21,2)	3,7 (2,3; 7,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,38 (0,25; 0,57)
Wartość p (jednostronna)c	<0,001
Potwierdzona najlepsza odpowiedź całkowita według BIRC
Potwierdzony ORR, n (%)	58 (57,4%)	2 (3,8%)
(95% CI)d	(47,2; 67,2)	(0,5; 13,2)
Wartość p (jednostronna)e	<0,001
Przeżycie całkowite (OS)f
Zgony, n (%)	27 (26,7%)	19 (36,5%)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,66 (0,36; 1,19)
* Analiza pierwotna PFS obejmowała cenzurowanie danych z powodu nowego leczenia przeciwnowotworowego. Wyniki dotyczące PFS z cenzurowaniem danych z powodu nowego leczenia przeciwnowotworowego i bez cenzurowania danych były spójne. CI: przedział ufności, ORR=całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR); PR i CR zostały potwierdzone w powtarzanych ocenach wykonywanych po nie mniej niż 4 tygodniach od pierwszego spełnienia kryteriów odpowiedzi. a Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera. b Na podstawie modelu regresji Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą wcześniejsze otrzymywanie lenwatynibu (tak/nie) oraz liczbę wcześniejszych terapii ukierunkowanych na VEGFR (1/2). c Na podstawie testu log rank ze stratyfikacją uwzględniającą wcześniejsze otrzymywanie lenwatynibu (tak/nie) oraz liczbę wcześniejszych terapii ukierunkowanych na VEGFR (1/2). d 95% CI dokładną metodą Cloppera i Pearsona w rozkładzie dwumianowym. e Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją uwzględniającą wcześniejsze otrzymywanie lenwatynibu (tak/nie) oraz liczbę wcześniejszych terapii ukierunkowanych na VEGFR (1/2). f Poprawa OS nie była statystycznie istotna (w chwili przeprowadzania analizy pierwotnej 30 pacjentów [57,7%] już przeszło z grupy placebo do grupy D+T).

Rycina 5 Krzywe Kaplana-Meiera ilustrujące PFS w badaniu JI2301 (analiza pierwotna)

D P	)%(owtsńeibodopodwarP	D+T – 54/101 (53,5%) Placebo – 43/52 (82,7%) Czas (miesiące) D+T Placebo
Liczba pacjentów narażonych na ryzyko	+T lacebo

Inne badania – analiza postępowania z gorączką Badanie CPDR001F2301 (COMBI-i) i badanie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone dabrafenibem i trametynibem obserwuje się gorączkę. Pierwsze badania rejestracyjne z leczeniem skojarzonym w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (COMBI-d i COMBI-v; N=559 łącznie) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-AD, N=435) zalecały przerwanie podawania samego dabrafenibu w przypadku wystąpienia gorączki (gorączka ≥38.5ºC). W dwóch kolejnych badaniach w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (grupa kontrolna w badaniu COMBI-i, N=264) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-Aplus, N=552) zalecano przerwanie podawania obu produktów leczniczych, gdy temperatura ciała pacjenta wyniosła ≥38ºC (COMBI-Aplus) lub po wystąpieniu pierwszego objawu gorączki (COMBI-i; COMBI-Aplus w przypadku nawracającej gorączki). W badaniach COMBI-i i COMBI-Aplus odnotowano mniejszą częstość występowania gorączki stopnia 3/4, gorączki z powikłaniami, hospitalizacji z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych gorączki będących przedmiotem szczególnego monitorowania (AESI), czasu spędzonego w stanie gorączki będącej AESI oraz definitywnego odstawienia obu produktów leczniczych z powodu gorączki jako AESI (to ostatnie tylko w leczeniu adjuwantowym) w porównaniu z badaniami COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Badanie COMBI-Aplus osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy o zbiorczym odsetku 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) obejmującym występowanie gorączki stopnia 3/4, hospitalizacji z powodu gorączki lub definitywnego zakończenia leczenia z powodu gorączki w porównaniu z 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) w historycznej grupie kontrolnej (COMBI-AD).

Dzieci i młodzież

Dane z badań klinicznych z udziałem nastoletnich pacjentów z czerniakiem są bardzo ograniczone, a w celu ustalenia skuteczności dokonano ekstrapolacji z danych dotyczących osób dorosłych. W opublikowanym włoskim badaniu retrospektywnym opisano 6 uczestników z populacji dzieci i młodzieży, z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem. Mediana wieku w chwili rozpoznania wyniosła 15 lat, a dawki początkowe wahały się od 125 mg do 150 mg dabrafenibu dwa razy na dobę i od 1,5 mg do 2 mg trametynibu raz na dobę. Po medianie obserwacji wynoszącej 22 miesiące nawrotu choroby nie stwierdzono u 4 pacjentów otrzymujących leczenie adjuwantowe. Wśród pacjentów z przerzutami zgłoszono jeden przypadek odpowiedzi całkowitej i jeden przypadek progresji choroby.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Trametynib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Średnia całkowita biodostępność jednej tabletki w dawce 2 mg wynosi 72% względem mikrodawki dożylnej. Zwiększenie ekspozycji (Cmax i AUC) po podaniu wielokrotnym było proporcjonalne do dawki. Po podawaniu dawki 2 mg raz na dobę, średnia geometryczna Cmax, AUC(0-τ) w stanie stacjonarnym i stężenie przed podaniem kolejnej dawki wynosiły odpowiednio 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml i 12,1 ng/ml, przy niewielkim stosunku największego do najmniejszego stężenia (1,8). Zmienność osobnicza w stanie stacjonarnym była niewielka (<28%). Średni współczynnik kumulacji trametynibu po wielokrotnym podawaniu dawki 2 mg raz na dobę wynosił 6,0. Stan stacjonarny osiągnięto przed dniem 15.

Podanie pojedynczej dawki trametynibu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu skutkowało odpowiednio 70% i 10% zmniejszeniem Cmax i AUC w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Dystrybucja

Trametynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 97,4%. Objętość dystrybucji trametynibu wynosi ok. 1 200 l po podaniu mikrodawki dożylnej 5 µg.

Metabolizm

W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez samą deacetylację lub deacetylację z monooksygenacją. Deacetylowany metabolit jest dalej metabolizowany poprzez glukuronidację. Utlenianie z udziałem izoenzymów CYP3A4 jest uważane za poboczny szlak metaboliczny. Deacetylacja przebiega z udziałem karboksyloesteraz 1b, 1c i 2, z możliwym współudziałem innych enzymów hydrolitycznych.

Po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek trametynibu, trametynib w postaci niezmienionej jest głównym związkiem krążącym w osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynosi 127 godzin (5,3 dnia). Klirens trametynibu w osoczu po podaniu dożylnym wynosi 3,21 l/h.

Całkowity odzysk dawki był niewielki w ciągu 10-dniowego okresu pobierania materiału (<50%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej trametynibu znakowanego radioaktywnie w postaci roztworu, z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji. Substancja związana z lekiem była wydalana głównie z kałem (>80% odzysk dawki radioaktywnej) i w mniejszym stopniu z moczem (≤19%). Mniej niż 0,1% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenie czynności wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej i dane z badania farmakologii klinicznej u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim podwyższeniem stężenia bilirubiny i (lub) aktywności AspAT (na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]) wskazują, że czynność wątroby nie ma istotnego wpływu na klirens trametynibu po podaniu doustnym.

Zaburzenie czynności nerek

Z uwagi na niewielkie wydalanie trametynibu poprzez nerki, zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu. Farmakokinetykę trametynibu scharakteryzowano u 223 pacjentów włączonych do badań klinicznych trametynibu z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i 35 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek metodą populacyjnej analizy farmakokinetyki. Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek nie miało wpływu na ekspozycję na trametynib (<6% dla każdej grupy). Brak dostępnych danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (zakres od 19 do 92 lat) stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone (patrz punkt 4.8).

Rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce trametynibu pomiędzy pacjentami rasy żółtej a pacjentami rasy kaukaskiej. Nie ma dostępnych wystarczających danych do oceny potencjalnego wpływu innych ras na farmakokinetykę trametynibu.

Dzieci i młodzież

Ekspozycja farmakokinetyczna trametynibu w dawce dostosowanej do masy ciała u młodzieży mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych.

Masa ciała i płeć

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć i masa ciała mają wpływ na klirens trametynibu po podaniu doustnym. Mimo że kobiety o mniejszej masie ciała będą bardziej narażone na lek niż mężczyźni o większej masie ciała, różnice te nie powinny być znaczące klinicznie i nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.

Interakcje z produktami leczniczymi

Wpływ trametynibu na enzymy metabolizujące leki i nośniki: dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych jest niewielkie. Na podstawie badań in vitro, trametynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 i CYP3A4. W badaniach in vitro stwierdzono, że trametynib jest inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktorem CYP3A4 i hamuje nośniki OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp i BCRP. Biorąc jednak pod uwagę niewielką dawkę oraz niewielką ekspozycję układową względem wartości hamowania lub pobudzania w warunkach in vitro, trametynibu nie uznaje się za inhibitor lub induktor tych enzymów lub nośników w warunkach in vivo; nie można jednak wykluczyć przejściowego hamowania substratów BCRP w jelicie (patrz punkt 4.5).

Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib: Dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu innych produktów leczniczych na farmakokinetykę trametynibu jest niewielkie. Trametynib nie jest substratem enzymów CYP lub transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 i MATE1. Trametynib jest in vitro substratem BSEP i nośnika błonowego P-gp. Mimo, iż jest mało prawdopodobne, by zahamowanie BSEP miało wpływ na ekspozycję na trametynib, nie można wykluczyć zwiększenia stężenia trametynibu po silnym zahamowaniu aktywności wątrobowej P-gp (patrz punkt 4.5).

Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze: wpływ wielokrotnych dawek trametynibu na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, noretyndronu i etynyloestradiolu, był oceniany w badanu klinicznym, w którym uczestniczyło 19 pacjentek z guzami litymi. Ekspozycja na noretyndron zwiększyła się o 20%, a ekspozycja na etynyloestradiol była podobna podczas jednoczesnego podawania trametynibu. Na podstawie tych wyników nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania monoterapii trametynibem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego trametynibu. Trametynib nie wykazywał genotoksyczności w badaniach oceniających rewersję mutacji u bakterii, aberracje chromosomowe w komórkach ssaków i indukowanie mikrojąder w szpiku kostnym szczurów.

Trametynib może zaburzać płodność u kobiet. W badaniach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano zwiększenie częstości tworzenia torbieli pęcherzyków i zmniejszenie ciałka żółtego u samic szczurów po ekspozycji poniżej klinicznego narażenia człowieka na podstawie AUC.

Ponadto, u młodych osobników szczura otrzymujących trametynib obserwowano zmniejszenie masy jajników, niewielkie opóźnienia cech dojrzewania płciowego samic (otwarcia pochwy i większej częstości występowania znaczących zakończeń przewodów mlecznych w obrębie gruczołu sutkowego) oraz nieznaczny przerost nabłonka powierzchni macicy. Wszystkie te działania były odwracalne po okresie bez leczenia, a ich wystąpienie przypisywano właściwościom farmakologicznym leku. W badaniach toksyczności prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 13 tygodni, nie stwierdzono jednak wpływu leczenia na tkanki rozrodcze samców.

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu prowadzonych na szczurach i królikach, trametynib indukował działania toksyczne u matki i płodu. U szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów i zwiększenie liczby poronień po ekspozycji poniżej lub nieco powyżej ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów, zwiększenie częstości poronień oraz zwiększenie częstości występowania niepełnego kostnienia i deformacji kośćca po ekspozycji subklinicznej u ludzi na podstawie AUC.

W badaniach, w których podawano dawki wielokrotne, działania wynikające z ekspozycji na trametynib manifestowały się głównie na skórze, w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym, kościach i wątrobie. Większość działań niepożądanych ustępowała po okresie bez leczenia. U szczurów, po 8 tygodniach stosowania dawki ≥0,062 mg/kg/dobę (około 0,8 ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) obserwowano martwicę komórek wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz.

U myszy obserwowano zmniejszenie tętna, masy serca i zaburzenia czynności lewej komory serca bez zmian patologicznych w tkance serca po 3 tygodniach stosowania trametynibu w dawce ≥0,25 mg/kg/dobę (dawka 3 razy wyższa od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC). U dorosłych szczurów mineralizacja wielu narządów wiązała się ze zwiększeniem stężenia fosforu w surowicy i była ściśle związana z martwicą serca, wątroby i nerek oraz krwotokami do płuc po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej u ludzi. U szczurów obserwowano przerost chrząstki nasadowej i zwiększony obrót kostny, jednak przerost chrząstki nasadowej nie powinien być klinicznie istotny u dorosłych ludzi. U szczurów i psów po podaniu trametynibu w dawce równej lub mniejszej niż ekspozycja kliniczna u ludzi obserwowano martwicę szpiku kostnego, atrofię tkanki limfatycznej w grasicy i GALT oraz martwicę tkanki limfatycznej węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, co może wpływać na niedobory odporności. U młodych osobników szczura po podaniu dawki 0,35 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 2 razy większa od ekspozycji klinicznej u osób dorosłych określanej na podstawie pola AUC) obserwowano zwiększenie masy serca przy braku zmian w badaniu histopatologicznym.

W prowadzonym w warunkach in vitro badaniu mysich fibroblastów 3T3 z użyciem testu wychwytu czerwieni obojętnej (ang. Neutral Red Uptake, NRU) trametynib wykazywał fototoksyczność w stężeniach znacznie większych od ekspozycji klinicznej u ludzi (IC50 wynoszące 2,92 µg/ml, stężenie ≥130 razy większe niż ekspozycja kliniczna u ludzi na podstawie wartości Cmax), co wskazuje na małe ryzyko fototoksyczności u pacjentów przyjmujących trametynib.

Skojarzenie z dabrafenibem

W badaniu prowadzonym na psach, w którym trametynib i dabrafenib podawano w skojarzeniu przez 4 tygodnie, obserwowano objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy i zmniejszoną liczbę limfocytów w grasicy przy mniejszej ekspozycji na lek niż ekspozycja u psów otrzymujących sam trametynib. Natomiast inne objawy toksyczności były podobne jak te obserwowane w porównawczych badaniach z monoterapią.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 0,5 mg

Dawka 2 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty