Mektovi

Mektovi 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg binimetynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 133,5 mg laktozy jednowodnej.

Mektovi 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg binimetynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 234,9 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Mektovi 15 mg tabletki powlekane Żółta lub ciemnożółta, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana bez rowka dzielącego, o długości około 12 mm i szerokości 5 mm, z wytłoczonym logo „A” po jednej stronie tabletki i liczbą „15” po drugiej stronie.

Mektovi 45 mg tabletki powlekane Biała lub biaława, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana bez rowka dzielącego, o długości około 15 mm i szerokości 6 mm, z wytłoczoną liczbą „45” po jednej stronie.

Czerniak

Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600.

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP)

Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

Leczenie binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Badanie na obecność mutacji w genie BRAF

Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test.

Skuteczność i bezpieczeństwo binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E. Binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego.

Dawkowanie

Zalecana dawka binimetynibu wynosi 45 mg (trzy tabletki 15 mg lub jedna tabletka 45 mg) dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin, co odpowiada całkowitej dawce dobowej wynoszącej 90 mg.

Modyfikacja dawki Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania produktu lub całkowitego odstawienia produktu (patrz Tabela 1 i Tabela 2 poniżej).

U pacjentów otrzymujących 45 mg binimetynibu dwa razy na dobę zalecana zmniejszona dawka binimetynibu wynosi 30 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki poniżej 30 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje dawki 30 mg doustnie dwa razy na dobę, należy przerwać leczenie.

Jeżeli działanie niepożądane, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie leczone, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do 45 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się ponownego zwiększenia dawki do 45 mg dwa razy na dobę, jeśli zmniejszenie dawki było spowodowane niewydolnością lewej komory lub wystąpieniem dowolnego działania toksycznego stopnia 4.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych opisano poniżej oraz w Tabelach 1 i 2.

W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań toksycznych podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie obu produktów leczniczych jednocześnie. Wyjątkami, w których konieczne jest zmniejszenie tylko dawki enkorafenibu (działania niepożądane związane głównie ze stosowaniem enkorafenibu), są: erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, a także wydłużenie odstępu QTc.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) enkorafenibu, w której znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki enkorafenibu.

W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania stosowania binimetynibu (patrz

Tabele 1 i 2), gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, należy odstawić enkorafenib.

Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib.

Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek enkorafenibu, patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku wybranych działań niepożądanych

Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
Reakcje skórne
• Stopień 2.	Należy kontynuować leczenie binimetynibem. 2 tygzypaach lnasilnni,anwlysżyy kizerbwbrć ktu powranwe bioimetynibuW prodni dku eczeeia a e ppr lu a as os op a i y pn do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 2. wystąpiło po raz kolejny.
• Stopień 3.	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 3. wystąpiło po raz kolejny.
• Stopień 4.	Należy całkowicie odstawić leczenie binimetynibem.
Powikłania oczne
• Objawowe odwarstwienie niabkonwkibarw.nrktiwalgpigments atł ó ka (ang ieon e o epithelial detachments, RPED) (stopnia 2. lub 3.)	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu na okres do 2 tygodni i powtórzyć badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku. • Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 0 lub 1., należy wznowić stosowanie binimetynibu w takiej samej dawce. • Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 2., należy wznowić stosowanie binimetynibu w mniejszej dawce. • W przypadku braku poprawy do stopnia 2. należy całkowicie odstawić binimetynib.
• Objawowe RPED (stopień 4.) związane z pogorszeniem ostrości wzroku (stopień 4.)	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
• Zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO)	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Działania niepożądane dotyczące serca
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) stopnia 2. lub niedające	Należy oceniać LVEF co 2 tygodnie. • W przypadku braku objawów: Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. Należy wznowić podawanie binimetynibu
Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
objawów, bezwzględne zmniejszenie LVEF o ponad 10% w stosunku do wartości początkowej lub poniżej dolnej granicy normy (DGN)	w mniejszej dawce, jeśli w okresie 4 tygodni wystąpią wszystkie poniższe stany: o LVEF na poziomie lub powyżej DGN o bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wynosi 10% lub mniej. • Jeżeli wartość LVEF nie wróci do normy w okresie 4 tygodni, należy całkowicie odstawić binimetynib.
• Zmniejszenie LVEF stopnia 3. lub 4. bądź objawowa niewydolność lewej komory.	Należy całkowicie odstawić binimetynib. Należy oceniać LVEF co 2 tygodnie do czasu powrotu do normy.
Rabdomioliza, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
• Stopień 3. (CK > 5-10 x górna granica normy (GGN)), brak objawów	Należy kontynuować podawanie tej samej dawki binimetynibu i odpowiednio nawadniać pacjenta.
• Stopień 4. (CK > 10 x GGN), brak objawów	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. Należy odpowiednio nawadniać pacjenta.
• Stopień 3. lub 4. (CK > 5 x GGN) z objawami ze strony mięśni lub niewydolnością nerek	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. • W przypadku ustąpienia powikłania w ciągu 4 tygodni należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce lub • Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa z(VTE)
• Niepowikłana zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna (PE) stopnia ≤ 3.	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu. • W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub • Wnpmetpadb.u braku poprawy należy całkowicie odstawićbi i rzyynik
• Zatorowość płucna stopnia 4.	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby
• Stopień 2. (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) > 3 x – ≤ 5 x przekraczająca górną granicę normy (GGN).	Należy kontynuować leczenie taką samą dawką binimetynibu. W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach, należy przerwać stosowanie binimetynibu dopóki nasilenie nie zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. bądź do wartości początkowych, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
• Wystąpienie po raz pierwszy powikłania 3. stopnia (AspAT lub AlAT > 5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi > 2 x GGN)	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.
Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
• Wystąpienie po raz pierwszy powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT > 20 x GGN)	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Lub należy całkowicie odstawić binimetynib.
• Nawrót powikłania stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN)	Należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu.
• Nawrót powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 x GGN)	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), zapalenie płuc
• Stopień 2.	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub • Jeżeli zdarzenie nie ustąpi w okresie 4 tygodni, należy całkowicie odstawić binimetynib.
• Stopień 3. lub stopień 4.	Należy całkowicie odstawić binimetynib.

a Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku innych działań niepożądanych

Nasilenie działania niepożądanego	Binimetynib
• Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. • Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3.	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.
• Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4.	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub • Wnpmetpadb.u braku poprawy należy całkowicie odstawićbi i rzyynik Lub należy całkowicie odstawić binimetynib.
• Nawracające działania niepożądane stopnia 3.	Należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu.
• Nawracające działania niepożądane stopnia 4.	Należy całkowicie odstawić binimetynib.

Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki binimetynibu nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli pozostało mniej niż 6 godzin do przyjęcia następnej zaplanowanej dawki.

Wymioty W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu binimetynibu, pacjent nie powinien przyjmować ponownej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha).

Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), podawanie binimetynibu nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności binimetynibu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Mektovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

Jeśli pacjent ma trudności w połykaniu, tabletki produktu Mektovi 15 mg można wymieszać w szklance z małą ilością (około 10 ml) wody, soku pomarańczowego lub jabłkowego i natychmiast przyjąć. Szklankę należy przepłukać około 10 ml wody, soku pomarańczowego lub jabłkowego i natychmiast wypić zawartość.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Binimetynib należy stosować w skojarzeniu z enkorafenibem. Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia enkorafenibem, patrz punkt 4.4 ChPL enkorafenibu.

Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność takiego leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów.

Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu

Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu (patrz punkt 5.1).

Niewydolność lewej komory serca

Podczas podawania binimetynibu może wystąpić niewydolność lewej komory serca zdefiniowana jako dające objawy lub bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny LVEF za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Zmniejszenie LVEF można leczyć poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz punkt 4.2).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z początkową wartością LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib należy stosować ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności lewej komory, LVEF stopnia 3.-4. lub bezwzględnego zmniejszenia początkowej wartości LVEF o ≥10% należy odstawić binimetynib i oceniać LVEF co 2 tygodnie do czasu powrotu do normy.

Krwotok

Podczas podawania binimetynibu mogą występować krwotoki, w tym poważne zdarzenia krwotoczne (patrz punkt 4.8). Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2) lub leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi.

Toksyczne działanie na narząd wzroku

Podczas podawania binimetynibu może występować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i zakrzep żyły siatkówki (RVO). U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki (patrz punkt 4.8).

Nie zaleca się stosowania binimetynibu u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku RVO. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do powstawania zakrzepów żyły siatkówki, w tym z niekontrolowaną jaskrą, nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, niewyrównaną cukrzycą bądź z zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwością w wywiadzie. Z tego względu u pacjentów tych należy zachować ostrożność podczas stosowania binimetynibu.

Stan pacjenta należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

Objawowe RPED można leczyć poprzez przerwanie stosowania produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). W przypadku wystąpienia RVO należy całkowicie odstawić binimetynib (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w punkcie 4.2 ChPL enkorafenibu.

Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza

U pacjentów leczonych binimetynibem obserwowano niedające objawów zwiększenie aktywności CK (patrz punkt 4.8), a także zgłaszano niezbyt częste przypadki rabdomiolizy. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze schorzeniami nerwowo-mięśniowymi, w przebiegu których występuje zwiększona aktywność CK i rabdomioliza.

Aktywność CK i stężenie kreatyniny należy oznaczać co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i stosownie do wskazań klinicznych. W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. W zależności od nasilenia objawów i stopnia zwiększenia aktywności CK lub stężenia kreatyniny, może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania produktu lub ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Nadciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania binimetynibu może wystąpić nadciśnienie tętnicze lub może nasilić się istniejące nadciśnienie tętnicze. Ciśnienie tętnicze należy zmierzyć na początku leczenia i monitorować podczas leczenia, odpowiednio wyrównując nadciśnienie za pomocą standardowej terapii. W przypadku ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe przerwanie podawania binimetynibu do czasu uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas podawania binimetynibu może wystąpić żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując binimetynib u pacjentów z grupy ryzyka rozwoju VTE lub u których w wywiadzie stwierdzono VTE. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi VTE lub zatorowość płucna, właściwe postępowanie przewiduje zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku stosowania binimetynibu może wystąpić zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc. Leczenie binimetynibem należy przerwać u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, w tym u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, takimi jak kaszel, duszność, hipoksja, zacienienia linijne w obrazie radiologicznym lub nacieki płucne (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Należy całkowicie odstawić binimetynib u pacjentów, u których rozpoznano związane z leczeniem zapalenie płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe

Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i nieskórnych - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas podawania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8).

Złośliwe nowotwory skóry

U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badania dermatologiczne, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia skojarzonego. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie binimetynibu i enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki.

Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

Wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może zakończyć się zgonem, związane było ze stosowaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, występująca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby

Podczas leczenia binimetynibem mogą wystąpić nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, w tym zwiększona aktywność AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8). Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem i enkorafenibem i powtarzać co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. Właściwym postępowaniem w przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Metabolizm wątrobowy, głównie poprzez glukuronidację, jest główną drogą eliminacji binimetynibu (patrz punkt 5.2). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B według skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa Pugha), nie zaleca się podawania binimetynibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy Mektovi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Wpływ innych produktów leczniczych na binimetynib

Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Przypuszczalnie, możliwy zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 nie jest istotny klinicznie (patrz punkt 5.2); ponieważ jednak nie oceniono tego zagadnienia w formalnym badaniu klinicznym, induktory UGT1A1 (takie jak ryfampicyna i fenobarbital) oraz inhibitory UGT1A1 (takie jak indynawir, atazanawir, sorafenib) należy stosować ostrożnie.

Chociaż enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego produktu leczniczego z enkorafenibem (patrz punkt 5.2).

Induktory enzymów CYP1A2 (takie jak karbamazepina i ryfampicyna) i induktory transportu Pgp (takie jak ziele dziurawca i fenytoina) mogą zmniejszać ekspozycję na binimetynib, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności.

Wpływ binimetynibu na inne produkty lecznicze

Binimetynib jest potencjalnym induktorem CYP1A2, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak duloksetyna lub teofilina).

Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak prawastatyna lub cyprofloksacyna).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia binimetynibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania binimetynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania binimetynibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. W przypadku stosowania binimetynibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania binimetynibu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy binimetynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy należy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Mektovi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu binimetynibu na płodność u ludzi.

Binimetynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych binimetynibem zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli występują u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania binimetynibu (45 mg doustnie dwa razy na dobę) w skojarzeniu z enkorafenibem (450 mg doustnie raz na dobę) oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa (ang. integrated safety population, ISP) liczącej 372 pacjentów, w tym pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 oraz pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją BRAF V600E (określanych dalej jako grupa Combo 450 ISP). W grupie Combo 450 ISP 274 pacjentów otrzymywało skojarzone leczenie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 (w ramach dwóch badań II fazy (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301, Część 1)), a 98 pacjentów skojarzone leczenie zaawansowanego NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (jedno badanie II fazy bez randomizacji (ARRAY-818-202)) (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi (>25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych binimetynibem z enkorafenibem były: zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty, ból w jamie brzusznej, miopatia/zaburzenia mięśni i bóle stawów.

Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, Część 2). Najczęstsze działania niepożądane (≥25%) występujące u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetinibem to: zmęczenie, nudności i biegunka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały podane poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania określoną w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem w zalecanych dawkach (n = 372)

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania (wszystkie stopnie)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Rak płaskonabłonkowy skórya	Często
	Brodawczak skóry*	Często
	Rak podstawnokomórkowy*	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwośćb	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zespół rozpadu guza	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa*	Bardzo często
	Zawroty głowy*	Bardzo często
	Ból głowy*	Bardzo często
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania (wszystkie stopnie)
	Zaburzenia odczuwania smaku	Często
	Niedowład mięśni twarzyc	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Pogorszenie widzenia*	Bardzo często
	Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki*	Bardzo często
	Zapalenie błony naczyniowej oka*	Często
Zaburzenia serca	Niewydolność lewej komory sercad	Często
Zaburzenia naczyniowe	Krwotoke	Bardzo często
	Nadciśnienie tętnicze*	Bardzo często
	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowaf	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Bóle brzucha*	Bardzo często
	Biegunka*	Bardzo często
	Wymioty*	Bardzo często
	Nudności	Bardzo często
	Zaparcia	Bardzo często
	Zapalenie jelita grubego g	Często
	Zapalenie trzustki*	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Hiperkeratoza*	Bardzo często
	Wysypka*	Bardzo często
	Suchość skóry*	Bardzo często
	Świąd*	Bardzo często
	Łysienie*	Bardzo często
	Nadwrażliwość na światło*	Często
	Trądzikowe zapalenie skóry*	Często
	Erytrodyzestezja dłoniowo podeszwowa	Często
	Rumień *	Często
	Zapalenie tkanki podskórnej*	Często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów*	Bardzo często
	Miopatia/Zaburzenia mięśnih	Bardzo często
	Bóle pleców*	Bardzo często
	Bóle kończyn	Bardzo często
	Rabdomioliza	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niewydolność nerek*	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka*	Bardzo często
	Obrzęk obwodowyi	Bardzo często
	Zmęczenie*	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Bardzo często
	Zwiększenie aktywności aminotransferaz*	Bardzo często
	Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy*	Bardzo często
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi *	Często
	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi	Często
	Zwiększenie aktywności amylazy	Często
	Zwiększenie aktywności lipazy	Często

• Złożone terminy, które obejmowały więcej niż jeden preferowany termin a W tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, rak płaskonabłonkowy skóry

b W tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na produkt leczniczy, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka c W tym zaburzenia dotyczące nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego, niedowład mięśni twarzy, porażenie Bella d W tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa e W tym krwotoki o różnej lokalizacji, obejmujące (ale nie wyłącznie) krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, krwotok z pochwy, obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, obecność świeżej krwi w kale, krwioplucie, obecność krwi w jamie opłucnej, krwotok z przewodu pokarmowego i krwiomocz f W tym, ale nie wyłącznie zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica, zapalenie żył, zespół żyły głównej górnej, zakrzepica żyły krezkowej i zakrzepica żyły głównej g W tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu h W tym bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni i W tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe, obrzęki miejscowe, obrzęk uogólniony i opuchlizna

Gdy stosowano enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg dwa razy na dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301-Część 2, kategoria częstości była niższa w porównaniu do połączonej populacji leczonej Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększone stężenie amylazy i zwiększone stężenie lipazy (niezbyt często).

Opis wybranych działań niepożądanych

Nowotwory skórne Przypadki CuSCC zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu).

Powikłania oczne W grupie Combo 450 ISP zgłoszono występowanie odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) u 22,3% (83/372) pacjentów. RPED było stopnia 1. (bezobjawowe) u 15,6% (58/372) pacjentów, stopnia 2. u 5,1% (19/372) pacjentów i stopnia 3. u 1,6% (6/372) pacjentów. Większość zdarzeń zgłaszano jako retinopatię, odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, obrzęk plamki i chorioretinopatię surowiczą, i były one przyczyną przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 3,8% (14/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia RPED (dowolnego stopnia) wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 0,0 do 17,5 miesiąca). Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 23,1% (86/372) pacjentów. Pogorszenie widzenia było na ogół przemijające.

Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano również przypadki zapalenia błony naczyniowej oka (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu).

W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, obserwowano przypadki RPED u 12,5% (32/257) pacjentów ze zdarzeniem stopnia 4. u 0,4% (1/257).

Niewydolność lewej komory serca W grupie Combo 450 ISP, u 9,4% (35/372) pacjentów zgłoszono niewydolność lewej komory serca. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,3% (5/372) pacjentów. Niewydolność lewej komory serca doprowadziła do przerwania leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i doprowadziła do przerwania stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenia dawki u 6,2% (23/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niewydolności lewej komory serca (dowolnego stopnia) wynosiła 5,2 miesiąca (zakres od 0,0 do 25,7 miesiąca) u pacjentów, u których stwierdzono wartość LVEF poniżej 50%. Średnia wartość LVEF zmniejszyła się o 5,3% w grupie Combo 450 ISP, ze średniej początkowej wartości 63,3% do 58,0%. Niewydolność lewej komory serca była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego.

Krwotok W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 16,7% (62/372) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1. lub 2.: 13,2% (49/372), a 3,5% (13\372) przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia ≥3. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki (2,4%, czyli 9/372). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 2,7% (10/372) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,7% (10/372) pacjentów i krwawienie z odbytnicy u 2,2% (8/372) pacjentów. U jednego pacjenta odnotowano zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,6% (6/372) pacjentów wystąpił krwotok mózgowy/krwotok śródczaszkowy, który spowodował zgon u 4 pacjentów.

W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, zdarzenia krwotoczne odnotowano u 6,6% (17/257) pacjentów i zdarzenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 1,6% (4/257) pacjentów.

Nadciśnienie tętnicze krwi W grupie Combo 450 ISP wystąpienie po raz pierwszy wysokiego ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego odnotowano u 11,0% (41/372) pacjentów . Nadciśnienie tętnicze sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 3. u 5,1% (19/372) pacjentów, z czego część stanowiły przypadki przełomu nadciśnieniowego (0,3%, czyli 1/372). Nadciśnienie doprowadziło do przerwania leczenia lub modyfikacji dawki u 2,2% (8/372) pacjentów. Działania niepożądane związane z nadciśnieniem tętniczym wymagały zastosowania dodatkowej terapii u 7,5% (28/372) pacjentów.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W grupie Combo 450 ISP żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 4,8% (18/372) pacjentów w tym u 1,9% (7/372) pacjentów rozwinęła się zatorowość płucna. VTE sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. lub 2. u 4,0% (15/372) pacjentów i stopnia 3. lub 4. u 0,8% (3/372) pacjentów. VTE była przyczyną przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 1,1% (4/372) pacjentów i wymagała zastosowania dodatkowej terapii u 4,6% (17/372) pacjentów.

Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu).

Reakcje skórne Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem mogą występować reakcje skórne.

Wysypka W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki wysypki u 20,4% (76/372) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 1,1% (4/372) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 2,4% (9/372) pacjentów.

Trądzikowe zapalenie skóry W grupie Combo 450 ISP trądzikowe zapalenie skóry wystąpiło u 4,0% (15/372) pacjentów. Trądzikowe zapalenie skóry było stopnia 1. lub 2.u 3,8% (14/372) pacjentów, a stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Modyfikację dawki zgłoszono u 0,5% (2/372) pacjentów.

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa może wystąpić podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu).

Nadwrażliwość na światło Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,3% (16/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Większość zdarzeń było stopnia 1. - 2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Przypadki przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów.

Niedowład mięśni twarzy Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłoszono niedowład mięśni twarzy (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu).

Zwiększona aktywność CK, rabdomioliza W grupie Combo 450 ISP u 23,9% (89/372) pacjentów zgłoszono zwiększoną aktywność CK we krwi, która w większości przypadków miała łagodne nasilenie i nie powodowała objawów. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,1% (19/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: 0,5 do 26 miesięcy).

Przypadki rabdomiolizy zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem. U tego pacjenta rabdomiolizie towarzyszyło dające objawy zwiększenie aktywności CK stopnia 4.

Zaburzenia czynności nerek Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i niewydolność nerek (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby Częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby zgłaszanych w grupie Combo 450 ISP opisano poniżej:

• Zwiększona aktywność aminotransferaz: 16,4% (61/372) ogółem; 6,5% (24/372) stopnia 3.
• Zwiększona aktywność GGT: 11,3% (42/372) ogółem; 6,7% (25/372) stopnia 3.-4.

W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, częstość występowania nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby opisano poniżej:

• Zwiększona aktywność aminotranseraz: 13,2% (34/257) ogółem; 5,4% (14/257) stopnia 3.-4.
• Zwiększona aktywność GGT: 14,0% (36/257) ogółem – 4,7% (12/257) stopnia 3.-4.:

Zaburzenia żołądka i jelit W grupie Combo 450 ISP biegunkę stwierdzono u 41,7% (155/372) pacjentów, a u 3,8% (14/372) pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 8,1% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,7% (92/372) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 28,5% (106/372) pacjentów i był stopnia 3. u 2,2% (8/372) pacjentów. Nudności występowały u 46,0% (171/372) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 3,0% (11/372) pacjentów. Wymioty odnotowano u 31,2% (116/372) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 1,9% (7/372) pacjentów.

W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2% (70/257) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów, a ich nasilenie 3. stopnia zgłaszano u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% (73/257) pacjentów, a jej nasilenie 3. stopnia zgłoszono u 1,6% (4/257) pacjentów.

Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią.

Niedokrwistość W grupie Combo 450 ISP wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 23,1% (86/372) pacjentów; u 7,0% (26/372) pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a u 3,2% (12/372) pacjentów konieczne było przerwanie stosowania produktu leczniczego lub modyfikacja dawki.

W badaniu CMEK162B2301-Część 2., w ramieniu Combo 300, odnotowano przypadki niedokrwistości u 9,7% (25/257) pacjentów, a jej nasilenie stopnia 3.-4. zgłoszono u 2,7% (7/257) pacjentów.

Ból głowy W grupie Combo 450 ISP ból głowy wystąpił u 18,8% (70/372) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,1% (4/372) pacjentów.

W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, w tym stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów.

Zmęczenie W grupie Combo 450 ISP zmęczenie wystąpiło u 48,1% (179/372) pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 4,3% (16/372) pacjentów.

W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów, w tym 1,6% (4/257) zdarzenie było 3.-4. stopnia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W grupie Combo 450 ISP (n=372) 230 pacjentów (61,8%) było w wieku <65 lat, 107 pacjentów (28,8%) w wieku 65-74 lat, a 35 pacjentów (9,4%) w wieku >75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami, z wyjątkiem biegunki i świądu, które występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat, w podgrupie wiekowej pacjentów ≥75 lat częściej notowano reakcje niepożądane stopnia ≥3. (62,9% vs 47,5%), działania niepożądane (wszystkich stopni) wymagające modyfikacji dawki dowolnego z badanych leków (60,0% vs 48,1%) lub działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (25,7% vs 7,4%). Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 lat, należały zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty i niedokrwistość.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największa dawka binimetynibu ocenianego w monoterapii w badaniach klinicznych wynosiła 80 mg podane doustnie dwa razy na dobę i po jej zastosowaniu odnotowano wystąpienie działań toksycznych na narząd wzroku (chorioretinopatia) i skórę (trądzikowe zapalenie skóry).

Nie ma specjalnej metody leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające i w razie konieczności odpowiednio monitorować stan pacjenta.

Ponieważ binimetynib w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, hemodializa będzie najprawdopodobniej nieskuteczna w leczeniu przedawkowania binimetynibu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EE03

Mechanizm działania

Binimetynib jest odwracalnym, niekompetycyjnym do ATP inhibitorem kinazy 1 aktywowanej mitogenami (MEK1 i MEK2), regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi. W systemie bezkomórkowym binimetynib hamuje MEK1 i MEK2 przy wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC 50) wynoszącego 12-46 nM. Białka MEK są nadrzędnymi regulatorami szlaku kinazy regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK), która przyczynia się do proliferacji komórek. W przypadku czerniaka i innych nowotworów szlak ten jest często aktywowany przez zmutowane formy genu BRAF, który pobudza białko MEK. Binimetynib hamuje aktywację MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Binimetynib hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600.

W skojarzeniu z enkorafenibem

Binimetynib i enkorafenib (inhibitor BRAF, patrz punkt 5.1 ChPL enkorafenibu) hamują szlak MAPK, co powoduje silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z obecnością mutacji BRAF V600 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem oceniano w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym produktem leczniczym aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym, dwuczęściowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 E lub K (badanie CMEK162B2301), wykrytą w teście BRAF. U pacjentów występował histologicznie potwierdzony czerniak skóry lub z nieznanego ogniska pierwotnego, ale pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błon śluzowych byli wykluczeni z udziału w badaniu. Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać leczenie adjuwantowe i jedną linię immunoterapii z powodu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF/MEK było niedozwolone.

Badanie CMEK162B2301, część 1. W części 1. pacjenci w badaniu byli randomizowani do otrzymywania binimetynibu w dawce 45 mg doustnie dwa razy na dobę i enkorafenibu w dawce 450 mg doustnie raz na dobę (Combo 450, n=192), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (w dalszej części określanego jako Enco 300, n=194) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (w dalszej części określanego jako Vem, n=191). Leczenie było kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania raka w klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b lub IVM1c) i stanu sprawności pacjenta wg Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 lub 1) oraz wcześniejszego zastosowania immunoterapii z powodu nieoperacyjnego lub przerzutowego raka (tak lub nie).

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem, oceniany przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC). Analiza PFS przeprowadzona przez badaczy (ocena badaczy) stanowiła analizę wspomagającą. Dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym był PFS po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z Enco 300. Inne oceny drugorzędowych punktów końcowych w zakresie skuteczności dla leczenia Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem lub Enco 300 obejmowały całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) i odsetek kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR), oceniane przez BIRC i przez badaczy.

Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 20-89 lat), 58% pacjentów stanowili mężczyźni, 90% stanowiły osoby rasy kaukaskiej. U 72% pacjentów stan sprawności w skali ECOG na początku leczenia wynosił 0. Większość pacjentów miała przerzutową postać choroby (95%), w stopniu zaawansowania raka sklasyfikowanego jako IVM1c (64%); u 27% pacjentów odnotowano zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy; u 45% pacjentów stwierdzono na początku badania zajęcie co najmniej 3 narządów, a u 3,5% występowały przerzuty do mózgu. 27 pacjentów (5%) otrzymywało w przeszłości inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD1/PDL1 lub ipilimumab) (8 pacjentów w grupie stosującej Combo 450 (4%); 7 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem (4%); 12 pacjentów w grupie otrzymującej Enco 300 (6%)), w tym 22 pacjentów z nowotworem przerzutowym (6 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 5 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 11 pacjentów w grupie stosującej Enco 300) i 5 pacjentów w leczeniu adiuwantowym (2 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 2 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 1 pacjent w grupie stosującej Enco 300).

Mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca u pacjentów leczonych Combo 450, 7,1 miesiąca u pacjentów leczonych enkorafenibem 300 mg i 6,2 miesiąca u pacjentów leczonych wemurafenibem. Mediana względnej intensywności dawki (RDI) w przypadku Combo 450 wynosiła 99,6% dla binimetynibu i 100% dla enkorafenibu; mediana RDI wynosiła 86,2% dla Enco 300 oraz 94,5% dla wemurafenibu.

W części 1. badania CMEK162B2301 wykazano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z pacjentami leczonymi wemurafenibem. W Tabeli 4 podsumowano wyniki dotyczące PFS i innych parametrów skuteczności na podstawie centralnie przeprowadzonej oceny przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję radiologiczną.

Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Analizy niestratyfikowanych podgrup wykazały punktowe oszacowania na korzyść Combo 450, w tym pod względem początkowego stężenia LDH, oceny stanu sprawności w skali ECOG i stopnia zaawansowania wg AJCC.

Tabela 4: Badanie CMEK162B2301, część 1.: Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby i potwierdzonego całkowitego odsetka odpowiedzi (niezależna centralna ocena)

	Enkorafenib + binimetynib n=192 (Combo 450)	Enkorafenib n=194 (Enco 300)	Wemurafenib n=191 (Vem)
Data graniczna: 19 maja 2016 r.
PFS (wstępna analiza)
Liczba zdarzeń (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, miesiące	14,9	9,6	7,3
(95% CI)	(11,0, 18,5)	(7,5, 14,8)	(5,6, 8,2)
HRa (95% CI) (vs. Vem) Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,54 (0,41; 0,71) <0,0001
HRa (95% CI) (vs. Vem) Nominalna wartość p		0,68 (0,52, 0,90) 0,007
HRa (95% CI) (vs. Enco 300) Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,75 (0,56, 1,00) 0,051
Potwierdzony całkowity odsetek odpowiedzi
Całkowity odsetek odpowiedzi, n (%) (95% CI)	121 (63,0) (55,8, 69,9)	98 (50,5) (43,3, 57,8)	77 (40,3) (33,3, 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%) (95% CI)	177 (92,2) (87,4, 95,6)	163 (84,0) (78,1, 88,9)	156 (81,7) (75,4, 86,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące (95% CI)	16,6 (12,2, 20,4)	14,9 (11,1, NE)	12,3 (6,9, 16,9)

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; DCR = odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Nie-CR/Nie PD; Nie-CR/Nie-PD dotyczy tylko pacjentów bez docelowej zmiany nowotworowej, u których nie wystąpiła CR lub mieli PD); HR = hazard względny; NE = niemożliwe do oszacowania; PFS = przeżycie bez progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; SD = stabilizacja choroby. Vem = wemurafenib a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wartość p dla testu log-rank (dwustronnego)

Jakość życia (QoL) (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Skalę FACT-M (funkcjonalna ocena leczenia nowotworów-czerniak), kwestionariusz EORTC QLQ C30 (kwestionariusz oceny jakości życia Europejskiej Organizacji na Rzecz Badań i Leczenia Raka) oraz kwestionariusz EQ-5D-5L (5-wymiarowy 5-poziomowy kwestionariusz EuroQoL) zastosowano do oceny wyników leczenia przez pacjenta (PRO) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych związanych z leczeniem. 10% definitywne pogorszenie punktacji w skali FACT-M i wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 było istotnie opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z innymi metodami leczenia. W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 22,1 miesiąca (95% CI: 15,2, NE), przy HR dla różnicy wynoszącym 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72). Analiza czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 przyniosła podobne wyniki. Pacjenci otrzymujący Combo 450 zgłaszali brak zmiany lub niewielką poprawę średniej zmiany w stosunku do oceny początkowej pod względem wyniku kwestionariusza EQ-5D-5L podczas wszystkich wizyt, natomiast pacjenci otrzymujący wemurafenib lub enkorafenib zgłaszali pogorszenie wyniku na wszystkich wizytach (przy czym różnice były istotne statystycznie). Ocena zmiany wyniku z upływem czasu pokazała taką samą tendencję w zakresie kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i podczas wszystkich wizyt w skali FACT-M.

Badanie CMEK162B2301, część 2 Część 2. badania CMEK162B2301 zaprojektowano w celu oceny roli binimetynibu w skojarzeniu enkorafenibu z binimetynibem. PFS w grupie otrzymującej enkorafenib 300 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 300, n=258) został porównany z PFS w grupie Enco 300 (n=280, w tym 194 pacjentów z części 1 i 86 pacjentów z części 2). Włączanie pacjentów do części 2. rozpoczęto po zrandomizowaniu wszystkich pacjentów w części 1.

Końcowa analiza wyników dotyczących skuteczności w badaniu CMEK162B2301 część 1 i 2 (data graniczna: 31. marca 2023) Ostateczna analiza skuteczności była zgodna z wynikami analizy okresowej i wykazała korzyść w zakresie całkowitego przeżycia (OS) w grupie leczonej Combo 450 w porównaniu z grupą leczoną wemurafenibem (HR 0,67 [95% CI: 0,53, 0,84], przy medianie OS wynoszącej 33,6 miesiąca vs 16,9 miesiąca). Wyniki dotyczące przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) oraz wskaźnika odpowiedzi obiektywnej (ORR) (według BIRC) również potwierdziły numeryczną korzyść na rzecz leczenia Combo 450, z medianą PFS dłuższą o 7,6 miesiąca od uzyskanej w grupie leczonej wemurafenibem. Szczegółowe końcowe wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono niżej w Tabeli 6 oraz na rycinach 1 i 2.

Ponadto, ostateczna analiza Części 2. wykazała numeryczną różnicę w wartości OS dla Combo 300 (Część 2.) w porównaniu z monoterapią Enco 300 (Części 1+2) (HR wynosił 0,89 [95% CI: 0,72, 1,09] przy medianie całkowitego przeżycia 27,1 miesiąca [95% CI: 21,6, 33,3] w porównaniu z 22,7 miesiąca [95% CI: 19,3-29,3]). Mediana PFS pozostała dłuższa w grupie Combo 300 (Część 2.) w porównaniu z grupą Enco 300 (Część 1. i 2.) z medianą szacunków PFS wynoszącą odpowiednio 12,9 miesiąca (95% CI: 10,9, 14,9) i 9,2 miesiąca (95% CI: 7,4, 11,1). Potwierdzony odsetek ORR (według BIRC) wynosił odpowiednio 67,8% (95% CI: 61,8, 73,5) i 51,4% (95% CI 45,4, 57,4) w grupie Combo 300 (Część 2.) i Enco 300 (Część 1. i 2.). Podobne wyniki odnotowano w ocenie badaczy.

Tabela 5: Badanie CMEK162B2301: Końcowe wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby (PFS), całkowitego przeżycia (OS) i potwierdzonego całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) (data graniczna: 31. marca 2023)

	Encorafenib + binimetinib N=192 (Combo 450)	Encorafenib N=194 (Enco 300)	Vemurafenib N=1m1(Ve 9)
Analiza końcowa, data graniczna: 31. marca 2023
PFS (według BIRC)
Liczba zdarzeń (%)	123 (64,1)	119 (61,3)	121 (63,4)
Medianaa, miesiące (95% CI)	14,9 (11,0, 20,2)	9.6 (7,4, 14,8)	7.3 (5,6, 7,9)
HR (95% CI) (vs Vem) Wartość p testu log-rank (jednostronna)*	0,51 (0,39, 0,66) <0,0001	0,68 (0,53, 0,88) 0,0017
HR (95% CI) (vs Enco 300) Wartość p testu log-rank (jednostronna)*	0,77 (0,60, 0,99) 0,0214
OS
Liczba zdarzeń (%)	139 (72,4)	125 (64,4)	147 (77,0)
Medianaa, miesiące (95% CI)	33,6 (24,4, 39,2)	23,5 (19,6, 33,6)	16,9 (14,0, 24,5)
Prawdopodobieństwo przeżyciab po 1 roku % (95% CI)	75,5 (68,8, 81,0)	74,6 (67,6, 80,3)	63,1 (55,7, 69,7)
po 2 latach % (95% CI)	57,7 (50,3, 64,3)	49,1 (41,5, 56,2)	43,2 (35,9, 50,2)
po 3 latach % (95% CI)	46,5 (39,3, 53,4)	40,9 (33,6, 48,1)	31,4 (24,8, 38,2)
po 5 latach % (95% CI)	34,7 (28,0, 41,5)	34,9 (27,9, 42,0)	21,4 (15,7, 27,8)
po 9 latach % (95% CI)	26,0 (19,8, 32,5)	27,8 (21,1, 34,8)	18,2 (12,8, 24,3)
HRc (95% CI) (vs Vem) Wartość p testu log-rank (jednostronna)*	0,67 (0,53, 0,84) 0,0003	0,74 (0,58, 0,94) 0,0063
HRc (95% CI) (vs Enco 300) Wartość p testu log-rank (jednostronna)*	0,93 (0,73, 1,19) 0,2821
Potwierdzona Najlepsza Całkowita Odpowiedź (według BIRC)
Potwierdzony ORR d, n (%) (95% CI)	123 (64,1) (56,8, 70,8)	100 (51,5) (44,3, 58,8)	78 (40,8) (33,8, 48,2)
CR, n (%)	29 (15,1)	17 (8,8)	16 (8,4)
PR, n (%)	94 (49,0)	83 (42,8)	62 (32,5)
SD, n (%)	44 (22,9)	52 (26,8)	71 (37,2)
DCR d, n (%) (95% CI)	177 (92,2) (87,4, 95,6)	163 (84,0) (78,1, 88,9)	155 (81,2) (74,8, 86,4)
Czas trwania odpowiedzi (według BIRC)
Mediana, miesiące (95% CI)	18,6 (12,7, 27,6)	15,5 (11,1, 29,5)	12,3 (6,9, 14,5)
CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; SD = stabilizacja choroby; DCR = odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD); HR = hazard względny; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi (CR+PR); PR i CR zostały potwierdzone przez powtórne oceny dokonane nie wcześniej niż 4 tygodnie po pierwszym spełnieniu kryteriów odpowiedzi. a Mediana (czas do zdarzenia) i jej 95% przedział ufności są generowane przy użyciu estymatora Kaplana-Meiera z zastosowaniem metody Brookmeyera i Crowleya b Prawdopodobieństwo przeżycia (uzyskane z oszacowań przeżycia metodą Kaplana-Meiera, do obliczenia przedziałów ufności (CI) użyto wzoru Greenwooda). c Zarówno test log-rank, jak i model proporcjonalnych hazardów Coxa są stratyfikowane według stadium choroby AJCC określonego przez IVRS i według statusu wydolności ECOG. d Szacowane 95% przedziały ufności (CI) są uzyskane przy zastosowaniu dokładnej metody Cloppera-Pearsona * Nominalna wartość p

Rycina 1: Badanie CMEK162B2301: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie bez progresji choroby, na podstawie niezależnej centralnej oceny (data graniczna: 31. marca 2023)

Combo 450 Enkorafenib 300mg Wemurafenib	)% 90(ńezradz80d 70oogenlo60waicyżezrp5400owtsńeibodopod321000wa 0r
		Combo 450 Enkorafenib 300mg Wemurafenib
P 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Czas (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem
			Combo 450 Enkorafenib 300mg Wemurafenib Mediana(mies.) 14.9 9.6 7.3
		192 92 63 44 33 29 27 23 21 18 6 0 194 71 43 31 24 18 14 13 9 8 4 0 191 45 22 16 10 7 6 4 3 2 1 0

Rycina 2: Badanie CMEK162B2301: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca analizę przeżycia całkowitego (data graniczna: 31. marca 2023)

)

Combo 450 Enkorafenib 300mg Wemurafenib

% ( 100 ń e zra 90 d z d o 80 o g e nlo 70 w aic 60 y ż e zrp 50 o w ts 40 ń eib o 30 d o p o d 20 w ar P 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Czas (miesiące)

Combo 450 Enkorafenib 300 mg Wemurafenib Mediana(mies.) 33.6 23.5 16.9
b ib

Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem

192 157 117 194 140 98 191 131 84	96 79 73 63 57 50 46 26 0 79 67 59 55 52 49 43 21 0 62 48 44 34 31 28 27 16 0

Combo 450 Enkorafenib 300mg Wemurafenib

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) z obecnością mutacji BRAF V600 - badanie ARRAY-818-202 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność binimetynibu w połączeniu z enkorafenibem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu II fazy (badanie ARRAY-818-202,

PHAROS). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować potwierdzony histologicznie przerzutowy NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E, stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG oraz zmiany mierzalne. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej lub otrzymali 1 linię systemowego leczenia choroby przerzutowej. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF lub inhibitorów MEK było niedozwolone. Pacjenci byli rekrutowani na podstawie stwierdzenia mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej lub we krwi (np. testem genetycznym ctDNA) przez lokalne laboratorium diagnostyczne. Centralne potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600E (tj. dowolny krótki wariant V600E z efektem

białkowym) było przeprowadzane na archiwalnej lub świeżej tkance nowotworowej pobranej podczas

rekrutacji z wykorzystaniem testu FoundationOne CDx – F1CDx (tkanka).

Czułość analityczna F1CDx była oceniana poprzez badanie granicy wykrywalności (Limit of Detection, LoD) przy użyciu metody wskaźnika trafień (zdefiniowanego jako najniższy poziom z wykrywalnością ≥95%) poprzez ocenę częstości alleli wariantowych (Variant Allele Frequency,

VAF) dla krótkich wariantów. Dla F1CDx mediana LoD dla substytucji została określona na poziomie

3,2% VAF.

Do badania włączono w sumie 98 pacjentów i poddano ich leczeniu binimetynibem podawanym doustnie w dawce 45 mg dwa razy na dobę z enkorafenibem w doustnej dawce 450 mg raz na dobę. Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania w zakresie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany za pomocą kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST wersja 1.1), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej (ang. Independent Radiology Review (IRR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek kontroli choroby (DCR), PFS i OS. Niżej przedstawiono wyniki pierwotnej analizy z 18,2 miesiąca dla pacjentów bez wcześniejszego leczenia oraz 12,8 miesiąca dla pacjentów wcześniej leczonych.

Z 98 pacjentów włączonych do badania, 59 osób (60,2%) nie otrzymywało wcześniej leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (47-86), 53% stanowiły kobiety, 88% było rasy kaukaskiej, a 30% nigdy nie paliło tytoniu. U 74% pacjentów wyjściowy stan sprawności wynosił 1 (wyjściową wartość PS 1 odnotowano u 67,8% pacjentów z grupy wcześniej nieleczonej i u 82,1% pacjentów wcześniej leczonych). U wszystkich pacjentów występowały przerzuty: wyjściowo u 8% pacjentów do mózgu, a u 97% rozpoznano gruczolakoraka.

W czasie analizy pierwotnej mediana czasu ekspozycji wynosiła 15,1 miesiąca u pacjentów wcześniej nieleczonych i 5,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie. W ogólnej populacji mediana względnej intensywności dawki (ang. relative dose intensity, RDI) wynosiła 95,4% dla binimetynibu i 99,2% dla enkorafenibu.

W czasie analizy pierwotnej pierwszorzędowy punkt końcowy - całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez IRR - wyniósł u pacjentów wcześniej nieleczonych 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), w tym u 9 (15,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 35 (59,3%) odpowiedzi częściowych (PR). U pacjentów wcześniej leczonych ORR oceniany przez IRR miał wartość 46,2% (95% CI 30,1, 62,8), w tym u 4 (10,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 14 (35,9%) odpowiedzi częściowych (PR).

Wyniki uzupełnione danymi z 10-miesięcznej obserwacji (mediana czasu ekspozycji u pacjentów wcześniej nieleczonych 16,3 miesiąca, a u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie 5,5 miesiąca) przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Badanie ARRAY-818-202: wyniki w zakresie skuteczności

	Binimetynib z enkorafenibem
	Pacjenci wcześniej nieleczeni (N=59)	Pacjenci wcześniej leczeni (N=39)
ORR wg IRR
ORR, % (95% CI)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
CR, %	15%	10%
PR, %	59%	36%
DoR wg IRR	N=44	N=18
Mediana DoR, miesiące (95% CI)	40,0 (23,1, NE)*	16,7 (7,4, NE)*
% z DoR ≥12 miesięcy	64%	44%

• Wyniki analizy wrażliwości, która uwzględnia nową terapię przeciwnowotworową jako zdarzenie oprócz progresji choroby i zgonu, wynoszą 23,1 miesiąca u pacjentów bez wcześniejszego leczenia (14,8, NE) oraz 12,0 miesięcy (6,3, NE) u pacjentów wcześniej leczonych. N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; IRR = niezależna ocena radiologiczna; NE = niemożliwe do oszacowania

Badanie elektrofizjologiczne serca W analizie bezpieczeństwa połączonych danych z badań klinicznych częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF >500 ms wynosiła 1,1% (4/363) w grupie Combo 450 ISP (n=372) oraz 2,5% (5/203) w grupie pacjentów z czerniakiem, stosującej enkorafenib w monoterapii. Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms w porównaniu z wartościami odnotowanymi przed rozpoczęciem leczenia obserwowano u 6,0% (22/364) pacjentów w grupie Combo 450 ISP oraz u 3,4% (7/204) pacjentów w grupie stosującej enkorafenib w monoterapii (patrz punkt 5.1 ChPL enkorafenibu).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego binimetynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę binimetynibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi. Po wielokrotnym dawkowaniu dwa razy na dobę równocześnie z enkorafenibem, stan stacjonarny binimetynibu osiągnięto w ciągu 15 dni, bez istotnej kumulacji. Średnie (% CV) C wyniosło max ss 654 ng/ml (34,7%) i średnie AUC ss wyniosło 2,35 µg.h/ml (28,0%) w skojarzeniu z enkorafenibem, jak oszacowano na podstawie modelowania PK populacyjnej u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600. Wykazano, że farmakokinetyka binimetynibu jest w przybliżeniu liniowo zależna od dawki.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym binimetynib jest szybko wchłaniany, a mediana T max wynosi 1,5 godziny. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [14C] wynoszącej 45 mg co najmniej 50% dawki binimetynibu zostało wchłonięte. Podanie pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia binimetynibu (C max) o 17%, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia produktu leczniczego od czasu (AUC) pozostało bez zmian. Badanie interakcji leków przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazało, że w obecności produktu leczniczego zmieniającego pH w żołądku (rabeprazolu) stopień ekspozycji na binimetynib pozostał niezmieniony.

Dystrybucja

W warunkach in vitro binimetynib wiąże się w 97,2% z białkami osocza ludzkiego. Binimetynib charakteryzuje się większą dystrybucją w osoczu niż we krwi pełnej. U ludzi stosunek stężenia w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,718. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [14C] wynoszącej 45 mg pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) binimetynibu wyniosła 374 l.

Metabolizm

Zaobserwowano, że po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [14C] wynoszącej 45 mg głównymi szlakami metabolicznymi binimetynibu u ludzi były glukuronidacja, N-dealkilacja, hydroliza amidów i utrata etanodiolu z bocznego łańcucha. Oszacowano, że maksymalny udział bezpośredniej glukuronidacji w klirensie binimetynibu wynosi 61,2%. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [14C] wynoszącej 45 mg co najmniej 60% radioaktywności (AUC) w osoczu krwi krążącej było związane z binimetynibem. W warunkach in vitro CYP1A2 i CYP2C19 katalizują reakcję powstawania czynnego metabolitu, który stanowi mniej niż 20% klinicznej ekspozycji na binimetynib.

Eliminacja

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [14C] wynoszącej 45 mg stwierdzono, że średnio 62,3% radioaktywności było wydalane z kałem, a 31,4% z moczem. 6,5% radioaktywności zostało wydalone z moczem w postaci binimetynibu. Średni (% CV) pozorny klirens (CL/F) binimetynibu wynosił 28,2 l/h (17,5%). Mediana (zakres) końcowego okresu półtrwania (T 1/2) binimetynibu wyniosła 8,66 h (od 8,10 do 13,6 h).

Interakcje z produktami leczniczymi

Wpływ induktorów lub inhibitorów UGT1A1 na binimetynib Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Jednak w analizie podgrupy w badaniu klinicznym nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy ekspozycją na binimetynib a statusem mutacji UGT1A1. Dodatkowo symulacje mające na celu zbadanie wpływu atazanawiru (inhibitora UGT1A1) w dawce 400 mg na ekspozycję na binimetynib w dawce 45 mg przewidują podobną wartość C max binimetynibu w obecności atazanawiru i bez atazanawiru. Z tego względu zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 jest minimalny i przypuszczalnie nieistotny klinicznie; ponieważ jednak nie zostało to ocenione w formalnym badaniu klinicznym, induktory i inhibitory UGT1A1 należy stosować ostrożnie.

Wpływ enzymów CYP na binimetynib W warunkach in vitro CYP1A2 i CYP2C19 katalizują reakcję powstawania czynnego metabolitu, AR00426032 (M3), na drodze N-demetylacji oksydacyjnej.

Wpływ binimetynibu na substraty CYP Binimetynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP1A2 i CYP2C9.

Wpływ transporterów na binimetynib Badania w warunkach in vitro wykazują, że binimetynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Zahamowanie aktywności P-gp lub BCRP najprawdopodobniej nie spowoduje istotnego klinicznie zwiększenia stężenia binimetynibu, gdyż binimetynib wykazuje umiarkowaną do wysokiej przepuszczalność bierną.

Wpływ binimetynibu na transportery Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji typu lek lek w wyniku działania binimetynibu na inne transportery.

Binimetynib jest metabolizowany przez UGT i CYP1A2 i jest substratem P-gp. Nie badano konkretnych induktorów tych enzymów, a mogą one prowadzić do zmniejszenia skuteczności binimetynibu.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, masa ciała

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek i masa ciała nie mają istotnego klinicznie wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na binimetynib u dorosłych.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących populacji pediatrycznej. Nie jest znany profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży. U młodzieży w wieku od 12 do <18 lat z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600 symulacja farmakokinetyczna dla tej populacji wykazała, że następujące dawki i redukcje dawek zastosowane w celu opanowania działań niepożądanych prowadzą do uzyskania stężeń w osoczu zbliżonych do stężeń u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała 40 kg i powyżej: dawka dla dorosłych 45 mg dwa razy na dobę z taką samą redukcją dawki: 30 mg dwa razy na dobę
• Masa ciała poniżej 40 kg: 30 mg dwa razy na dobę; na podstawie symulacji przy niższych dawkach, nie proponuje się redukcji dawki,

Dzieci w wieku poniżej 12 lat nie należy leczyć bnimetynibem.

Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne binimetynibu u mężczyzn były podobne w porównaniu z kobietami.

Rasa Nie ma wystarczających danych umożliwiających ocenę potencjalnych różnic w ekspozycji na binimetynib w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego.

Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ binimetynib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na binimetynib może być zwiększona. Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego z zastosowaniem binimetynibu wskazują jedynie na podobną ekspozycję u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i u osób z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano dwukrotne zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) na binimetynib (patrz punkt 4.2). To zwiększenie było trzykrotne zarówno u pacjentów z umiarkowanymi, jak i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy oceniano ekspozycję na binimetynib w postaci niezwiązanej (patrz punkt 4.2).

Zespół Gilberta Nie oceniano stosowania binimetynibu u pacjentów z zespołem Gilberta. Ponieważ głównym szlakiem metabolizmu wątrobowego binimetynibu jest glukuronidacja, decyzję o rozpoczęciu leczenia powinien podjąć lekarz prowadzący pacjenta, biorąc pod uwagę indywidualny stosunek korzyści do ryzyka.

Zaburzenia czynności nerek Binimetynib jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego pokazały, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) nastąpiło zwiększenie ekspozycji (AUCinf) o 29%, zwiększenie wartości C max o 21% i zmniejszenie CL/F o 22% w porównaniu ze zdrowymi, odpowiednio dobranymi ochotnikami. Te różnice mieściły się w zakresie zmienności obserwowanej dla tych parametrów w obu kohortach tego badania (25%-49%) i zmienności odnotowanej we wcześniejszych badaniach klinicznych pacjentów; z tego względu uważa się, że różnice te nie będą istotne klinicznie.

Dotychczas nie oceniano w badaniach klinicznych wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę binimetynibu stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wielokrotne doustne podawanie binimetynibu szczurom przez okres do 6 miesięcy wiązało się z mineralizacją tkanek miękkich, powstaniem zmian w błonie śluzowej żołądka oraz z odwracalnymi, minimalnymi lub łagodnymi zmianami kliniczno-patologicznymi przy ekspozycji odpowiadającej 7- do 12,5-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi. W badaniu podrażnienia żołądka u szczurów zaobserwowano częstsze występowanie powierzchownych zmian błony śluzowej i wrzodów krwotocznych. U makaków doustne podawanie binimetynibu wiązało się z nietolerancją żołądkowo-jelitową, umiarkowanymi zmianami kliniczno-patologicznymi, bogatokomórkowym szpikiem kostnym i widocznymi w badaniu mikroskopowym objawami stanu zapalnego w przewodzie pokarmowym. Te powikłania były przemijające w przypadku stosowania najmniejszych dawek, które były mniejsze od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.

Nie oceniano działania rakotwórczego binimetynibu. Standardowe badania genotoksyczności binimetynibu dały ujemne wyniki.

Potencjalne toksyczne działanie binimetynibu na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała w okresie ciąży oraz zmniejszoną masę ciała płodu, a także mniejszą liczbę skostniałych segmentów mostka u płodu. Nie stwierdzono żadnego działania toksycznego przy dawkach odpowiadających 14-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi. U królików odnotowano przypadki zgonu, objawy fizyczne toksyczności u matki, mniejszą masę ciała w okresie ciąży i poronienia. Liczba żywych płodów i masa ciała płodów były zmniejszone, a liczba przypadków utraty i resorpcji zagnieżdżonego zarodka była zwiększona. Podczas podawania największych dawek obserwowano częstsze występowanie w danym miocie ubytku przegrody międzykomorowej u płodu i zmian w pniu płucnym. Nie stwierdzono żadnego działania toksycznego po dawkach odpowiadających 3-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu binimetynibu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania patologiczne narządów rozrodczych u szczurów i małp nie wzbudziły żadnych obaw dotyczących szkodliwego wpływu na płodność.

Binimetynib wykazuje działanie fototoksyczne w warunkach in vitro. W badaniach in vivo wykazano minimalne ryzyko działania fotouczulającego w przypadku podawania doustnego dawki zapewniającej 3,8-krotnie większą ekspozycję niż w przypadku stosowania zalecanych dawek u ludzi. Dane te wskazują na minimalne ryzyko fototoksyczności w przypadku podawania pacjentom binimetynibu w dawkach terapeutycznych.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka Mektovi 15 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E533b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

Mektovi 45 mg tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 4000 (E1521) Węglan wapnia (E170) Talk (E533b)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Mektovi 15 mg tabletki powlekane Blister z PVC/PVDC/Al zawierający 12 tabletek. Każde opakowanie zawiera 84 lub 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Mektovi 45 mg tabletki powlekane Blister z PVC/PVDC/Al zawierający 14 tabletek. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. Podmiot odpowiedzialny

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous

81500 Lavaur

Francja

8. Numer pozwolenia

Mektovi, 15 mg, tabletki powlekane

EU/1/18/1315/001 84 tabletki powlekane EU/1/18/1315/002 168 tabletek powlekanych

Mektovi, 45 mg, tabletki powlekane

EU/1/18/1315/003 28 tabletek powlekanych EU/1/18/1315/004 56 tabletek powlekanych

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 września 2018 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 czerwca 2023 r.