Mepsevii

Jeden ml koncentratu zawiera 2 mg westronidazy alfa*. Jedna fiolka zawierająca 5 ml koncentratu, zawiera 10 mg westronidazy alfa.

*Westronidaza alfa to rekombinowana postać ludzkiej beta-glukuronidazy (rhGUS), która jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA z zastosowaniem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Jedna fiolka zawiera 17,8 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Roztwór bezbarwny lub o barwie jasnożółtej.

Produkt leczniczy Mepsevii jest wskazany w leczeniu pozaneurologicznych objawów mukopolisacharydozy typu VII (MPS VII; zespół Sly'ego).

Leczenie powinno być nadzorowane przez członka fachowego personelu medycznego, mającego doświadczenie w prowadzeniu pacjentów z MPS VII lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Westronidaza alfa powinna być podawana przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny, który potrafi wdrożyć odpowiednie działania w nagłych przypadkach, wymagających interwencji medycznej.

Dawkowanie

Zalecana dawka westronidazy alfa to 4 mg/kg masy ciała, podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie.

Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, 30–60 minut przed rozpoczęciem wlewu należy podać lek przeciwhistaminowy niemający działania uspokajającego z lekiem przeciwgorączkowym lub bez leku przeciwgorączkowego (patrz punkt 4.4). Wlewu należy unikać, jeśli u pacjenta występuje ostra choroba przebiegająca z gorączką lub ostra choroba układu oddechowego.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności westronidazy alfa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U tych pacjentów nie zaleca się alternatywnego schematu dawkowania (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności westronidazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. U tych pacjentów nie zaleca się alternatywnego schematu dawkowania.

Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u dorosłych. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1.

Sposób podawania

Wyłącznie podanie dożylne.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Całkowitą objętość roztworu do infuzji, sporządzonego przez rozcieńczenie produktu, należy podać zgodnie ze schematem zwiększania szybkości wlewu w ciągu około 4 godzin.

Szybkość wlewu powinna być następująca: w ciągu pierwszej godziny należy podać 2,5% objętości całkowitej, podając pozostałą objętość w ciągu trzech kolejnych godzin. Należy uwzględnić objętość martwą, aby zapewnić podanie 2,5% całkowitej objętości wlewu do krwiobiegu pacjenta w ciągu pierwszej godziny wlewu. Najmniejsza szybkość podawania zastosowana w programie badań klinicznych wynosiła 0,5 ml na godzinę przez pierwsze 30 minut wlewu, a następnie 1 ml na godzinę przez kolejne 30 minut, co odpowiada 0,75 ml jako najmniejszej objętości całkowitej podanej w ciągu pierwszej godziny.

Przewodu zestawu do infuzji zawierającego westronidazę alfa nie wolno przepłukiwać, aby uniknąć podania szybkiego bolusa enzymu. W związku z małą szybkością wlewu można podać dodatkowo wlew roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) za pośrednictwem osobnego przewodu (piggyback lub trójnik), aby utrzymać wystarczający przepływ żylny. Po upływie pierwszej godziny szybkość wlewu można zwiększyć, aby podać pozostałą objętość roztworu do wlewu w ciągu 3 godzin, w zależności od tolerancji i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi szybkości podawania, podanymi w Tabeli 2.

Szybkość wlewu można zmniejszyć bądź też wlew można wstrzymać lub przerwać w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

Zagrażająca życiu reakcja nadwrażliwości (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne

Wynik leczenia westronidazą alfa należy okresowo oceniać. W przypadkach, w których nie zauważy się oczywistych korzyści (w tym stabilizacji objawów choroby), należy rozważyć przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia może spowodować znaczne pogorszenie stanu klinicznego pacjenta.

Ze względu na to, że schyłkowe uszkodzenie narządu postępuje z czasem, trudniej jest uzyskać odwrócenie zmian lub poprawę wskutek leczenia. Lekarz prowadzący powinien rozważyć, czy podanie westronidazy alfa nie wpływa na nieodwracalne powikłania (np. zniekształcenia szkieletu).

Nie przewiduje się, aby westronidaza alfa, przy narażeniu obserwowanym u ludzi, przenikała przez barierę krew-mózg i dlatego jest mało prawdopodobne, aby wpływała na neurologiczne objawy choroby.

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja

W związku z westronidazą alfa zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, dlatego w trakcie podawania westronidazy alfa należy zapewnić łatwy dostęp do odpowiedniej pomocy medycznej (patrz punkt 4.8).

Wlewu należy unikać, jeśli u pacjenta występuje ostra choroba przebiegająca z gorączką lub ostra choroba układu oddechowego.

Zaleca się zastosowanie premedykacji z wykorzystaniem leków przeciwhistaminowych bez działania uspokajającego z lekiem przeciwgorączkowym lub bez leku przeciwgorączkowego, podawanych w ciągu 30–60 minut przed rozpoczęciem wlewu (patrz punkt 4.2).

Westronidazę alfa należy podawać zgodnie z zalecanym schematem szybkości wlewu (patrz Tabela 2 w punkcie 6.6).

W razie wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać wlew westronidazy alfa oraz rozpocząć odpowiednie leczenie. Leczenie reakcji nadwrażliwości powinno być przeprowadzane na podstawie nasilenia reakcji oraz obejmować wstrzymanie lub przerwanie wlewu i (lub) podanie dodatkowych leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i (lub) kortykosteroidów w przypadku reakcji o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W przypadku spadku ciśnienia tętniczego krwi należy rozważyć podanie szybkiego wlewu roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) oraz podanie tlenu w przypadku niedotlenienia. Pacjentów należy obserwować przez co najmniej 60 minut po zakończeniu wlewu westronidazy alfa.

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji nadwrażliwości oraz poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów. Należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podaniem westronidazy alfa po wystąpieniu ciężkiej reakcji nadwrażliwości.

Ucisk rdzenia kręgowego lub rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym

Ucisk rdzenia kręgowego lub rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym to znane i ciężkie powikłanie MPS VII. W trakcie enzymatycznej terapii zastępczej może dojść do urazu rdzenia kręgowego w wyniku poprawionej ruchomości szyi i kręgosłupa. Pacjenci z MPS VII otrzymujący westronidazę alfa powinni być obserwowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów ucisku rdzenia kręgowego lub niestabilności szyi, w tym bólu szyi lub pleców, osłabienia siły mięśniowej kończyn, zmian odruchów oraz nietrzymania moczu i kału. Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie kliniczne.

Dieta niskosodowa

Niniejszy produkt leczniczy zawiera 17,8 mg sodu w przeliczeniu na fiolkę i jest podawany w roztworze chlorku sodu do wlewu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 6.6). W przypadku każdej podanej fiolki, w tym odpowiedniej objętości rozpuszczalnika, pacjent przyjmuje 35,5 mg sodu. Jest to ilość równoważna 1,8% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu 2 g dla osoby dorosłej. Produkt leczniczy Mepsevii uznawany jest za produkt o dużej zawartości sodu. Należy uwzględnić to w przypadku rozcieńczania produktu leczniczego dla pacjentów stosujących dietę o kontrolowanej zawartości sodu lub pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, u których jest konieczne ograniczenie sodu i całkowitej podaży płynów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na to, że westronidaza alfa to rekombinowane białko ludzkie, którego działanie enzymatyczne odbywa się w lizosomach, nie przewiduje się, aby westronidaza alfa wchodziła w interakcje z innymi produktami leczniczymi.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania westronidazy alfa u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach dotyczących westronidazy alfa nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu albo rozwój prenatalny i postnatalny (patrz punkt 5.3).

Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Mepsevii w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym, teoretycznym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy westronidaza alfa jest wydzielana do mleka matki, jednak nie przewiduje się ogólnoustrojowej ekspozycji za pośrednictwem mleka matki. Z powodu braku danych dotyczących ludzi westronidazę alfa należy stosować u kobiet karmiących piersią wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki związane z podaniem westronidazy alfa oraz korzyści związane z karmieniem piersią dla dziecka przewyższają potencjalne, teoretyczne ryzyko dla dziecka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu westronidazy alfa na płodność. W badaniach na zwierzętach dotyczących westronidazy alfa nie wykazano żadnego wpływu westronidazy alfa na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Mepsevii nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w 4 badaniach klinicznych u 23 pacjentów leczonych westronidazą alfa były: wysypka (17,4%), pokrzywka (17,4%), wynaczynienie w miejscu podawania wlewu (17,4%), reakcja anafilaktoidalna (13%), obrzęk w miejscu podania wlewu* (8,7%), świąd (8,7%) i biegunka (8,7%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych była oparta na ekspozycji 23 pacjentów uczestniczących w 4 badaniach klinicznych, w wieku od 5 miesięcy do 25 lat, otrzymujących westronidazę alfa w dawkach do 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie przez maksymalnie 187 tygodni. Dziewiętnastu pacjentów miało mniej niż 18 lat.

W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zgłoszone w 4 badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem 23 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Mepsevii. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Mepsevii

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin preferowany przez MedDRA (TP)	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktoidalna	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego	Drgawki gorączkowe*	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka Wysypka** Świąd=	Bardzo często= Bardzo często Często =
Zaburzenia ogólne i stany w=miejscu podania	Wynaczynienie w miejscu podania wlewu*** Obrzęk w miejscu podania wlewu****	Bardzo często Często

*Szczegółowe informacje na temat drgawek gorączkowych zgłoszonych u 1 z 23 uczestników badania można znaleźć w opisie wybranych działań niepożądanych. ** Wysypka obejmuje pogrupowane postaci wysypki, wysypkę grudkową, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowo-plamkową, grudki i plamki *** Wynaczynienie w miejscu podawania wlewu obejmuje jeden termin preferowany dotyczący wynaczynienia. **** Jedno działanie niepożądane w postaci obrzęku obwodowego jest uwzględnione w częstości występowania obrzęków w miejscu podania, ponieważ zdarzenie zostało zaklasyfikowane jako problem z cewnikiem dożylnym.

Opis wybranych działań niepożądanych

Drgawki gorączkowe
U jednego pacjenta otrzymującego westronidazę alfa w dawce 4 mg/kg mc. wystąpiły drgawki
gorączkowe w trakcie terapii w tygodniu 66., w ciągu 3 dni od szczepienia przeciwko błonicy, tężcowi
i krztuścowi. Wlew został przerwany, pacjent otrzymał leki przeciwdrgawkowe, przeciwgorączkowe i
antybiotyki, po czym drgawki gorączkowe ustąpiły. Pacjent otrzymał później produkt leczniczy

ponownie bez nawrotu i kontynuował terapię westronidazą alfa. Zdarzenie to uznano za potencjalnie związane z westronidazą alfa z powodu czasowego związku z wlewem.

Immunogenność

U osiemnastu z 23 pacjentów (78%) z 4 badań klinicznych pojawiły się przeciwciała (ADA) przeciwko rekombinowanej ludzkiej beta-glukuronidazie (rhGUS), przy czym u dziesięciu z nich wystąpiły przeciwciała neutralizujące (NAb) na co najmniej jednej wizycie, ale nie powtarzające się w miarę upływu czasu. Nie ma oczywistego związku pomiędzy mianem przeciwciał i pojawieniem się przeciwciał neutralizujących. U większości pacjentów wzorzec osłabionej immunogenności z przewlekłą ekspozycją sugerowany był przez zmniejszenie mian przeciwciał z upływem czasu leczenia. Nie wydaje się, aby obecność ADA (innych niż NAb i NAb) wpływała na zmniejszenie stężenia markera farmakodynamicznego, glikozaminoglikanów w moczu (uGAG) oraz rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji związanych z wlewem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zglaszania wymienionego w załączniku V.

Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem westronidazy alfa. Informacje na temat leczenia działań niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB18

Mechanizm działania

Mukopolisacharydoza VII to lizosomalna choroba spichrzeniowa charakteryzująca się niedoborem beta-glukuronidazy (GUS), który prowadzi do odkładania się glikozaminoglikanów (GAG) w komórkach organizmu, co z kolei prowadzi do uszkodzenia tkanek i narządów w wielu układach.

Westronidaza alfa to rekombinowana postać ludzkiej GUS, przeznaczona do stosowania jako egzogenny enzym GUS, który wychwytywany jest przez lizosomy komórkowe, a następnie uczestniczy w katabolizmie nagromadzonych GAG w zajętych tkankach.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W programie klinicznym dotyczącym westronidazy alfa uczestniczyło 23 nieleczonych wcześniej pacjentów z MPS VII biorących udział w 4 badaniach klinicznych, w wieku od 5 miesięcy do 25 lat, którzy otrzymywali westronidazę alfa w dawkach do 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie przez maksymalnie 187 tygodni. Dziewiętnastu pacjentów miało mniej niż 18 lat.

Badania 301 i 202

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu 3 fazy typu blind-start prowadzonym w układzie krzyżowym z kontrolą placebo (badanie UX003-CL301, nazywane badaniem 301) 12 pacjentów z

MPS VII otrzymywało westronidazę alfa w dawce 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie przez 24 do 48 tygodni. Pacjentów zrandomizowano w sposób zaślepiony do 4 grup terapeutycznych: 3 pacjentów otrzymywało od razu westronidazę alfa przez 48 tygodni (Grupa A), 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 8 tygodni, a następnie westronidazę alfa przez 40 tygodni (Grupa B), 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 16 tygodni, a następnie westronidazę alfa przez 32 tygodnie (Grupa C), a 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 24 tygodnie, a następnie westronidazę alfa przez 24 tygodnie (Grupa D). Pacjenci, którzy zostali włączeni do badania 301, kwalifikowali się do przejścia do badania UX003-CL202 (nazywanego badaniem 202), otwartego badania przedłużonego, w którym otrzymywali dodatkowe dawki westronidazy alfa wynoszące 4 mg/kg mc. dożylnie co dwa tygodnie przez maksymalnie 144 tygodnie. Dziesięciu pacjentów po zakończeniu badania 301 przeszło bezpośrednio do tygodnia 0 badania 202, natomiast u dwóch pacjentów (17%) doszło do przerw w leczeniu przed włączeniem ich do badania 202.

Spośród 12 pacjentów włączonych do badania CL301 4 osoby były płci męskiej, a 8 płci żeńskiej, w wieku od 8 do 25 lat (mediana 14 lat). Dziewięciu pacjentów miało mniej niż 18 lat. Rozpoznanie MPS VII potwierdzono za pomocą oznaczenia aktywności enzymu GUS w przypadku 5 pacjentów, genotypowania w przypadku 3 pacjentów oraz obiema metodami w przypadku 4 pacjentów. Pacjenci z MPS VII, którzy otrzymali przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych zostali wykluczeni z badania. Bardzo mała populacja pacjentów z MPS VII na całym świecie wymusiła konieczność rekrutacji wszystkich pacjentów, którzy mogli wziąć udział w tym badaniu klinicznym, co doprowadziło do uzyskania bardzo zróżnicowanej grupy chorych. U niektórych pacjentów ocena klinicznych punktów końcowych nie była możliwa, co wynikało z rozległości choroby, wieku lub zdolności poznawczych [na wizycie początkowej niemożliwa była ocena 23 spośród 72 ocen (~32%) w 6 domenach przez 12 pacjentów].

Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie wydalania GAG z moczem (siarczan dermatanu, DS) przed rozpoczęciem leczenia i po upływie 24 tygodni leczenia westronidazą alfa. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był wynik w skali MDRI (ang. Multi domain clinical responder index) składającej się z sześciu domen [sześciominutowy test marszu (ang. 6-minute walk test, 6MWT), natężona pojemność życiowa (ang. Forced vital capacity, FVC), fleksja stawu barkowego, ostrość wzroku, test sprawności motorycznej Bruininksa-Oziereckiego (BOT-2)] dotyczący ruchów dużych i małych po upływie 24 tygodni leczenia oraz całkowity wynik w skali zmęczenia zmierzony za pomocą PedsQL (ang. Pediatric Quality of Life Multidimensional Fatigue Scale).

Minimalne istotne różnice (ang. Minimal import differences, MID) określono wstępnie dla sześciu domen MDRI i zmęczenia, tj.: 6MWT (≥ 23 m i ≥ 10% zmiany od wartości na wizycie początkowej), FVC (5% zmiana bezwzględna lub 10% zmiana względna w zakresie oczekiwanej procentowej wartości FVC od wartości na wizycie początkowej), fleksja stawu barkowego (zmiana o 20 stopni pod względem zakresu ruchu obu stawów barkowych), ostrość wzroku [3 wiersze (skorygowana, oboje oczu)], BOT-2 ruchy małe (precyzja ruchów: zmiana o 0,72 oraz zręczność: zmiana o 1,47), BOT-2 ruchy duże (równowaga: 0,57 oraz szybkość biegu i zwinność: 0,59) i zmęczenie (10 punktów z wyniku łącznego).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmniejszone wydalanie uGAG Po 24 tygodniach leczenia westronidazą alfa osiągnięto szybkie i trwałe, wysoce istotne zmniejszenie wydalania uGAG (DS) przy średniej procentowej zmianie LS (±SE) wynoszącej -64,82% (±2,468%) (p < 0,0001). Odpowiedź wystąpiła u wszystkich 12 pacjentów, przy czym zdefiniowano ją jako ≥ 50% zmniejszenie uGAG na co najmniej jednej wizycie w trakcie pierwszych 24 tygodni leczenia. Ponadto odpowiedź uGAG (% zmiana od tygodnia 0. badania) charakteryzowała się podobnym stopniem zmniejszenia uGAG we wszystkich grupach po zmianie leczenia na substancję czynną. Zmniejszone wydalanie uGAG z moczem w postaci siarczanu dermatanu zaobserwowane w badaniu 301 utrzymywało się w przypadku pacjentów (n=12), którzy przeszli do badania kontynuacyjnego 202 i przyjmowali westronidazę alfa łącznie przez maksymalnie 3,6 roku w okresie pomiędzy dwoma badaniami. Zmniejszenie wydalania uGAG w postaci siarczanu dermatanu osiągnięto przy średnich najmniejszych kwadratów zmian procentowych wynoszących -62% (błąd standardowy 4,9%) w tygodniu 0 oraz -58% (błąd standardowy 7,2%) w tygodniu 48. badania 202 (n=10). U pacjentów, którzy kontynuowali udział w badaniu 202 po tygodniu 48, średnie procentowe zmniejszenie wydalania uGAG w postaci siarczanu dermatanu było większe niż 70% podczas wszystkich kolejnych wizyt związanych z oceną przeprowadzonych do tygodnia 144. badania 202 (n=4).

Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe: MDRI (ang. multi-domain clinical responder index) oraz sześciominutowy test marszu (ang. 6-minute walk test, 6MWT) W przypadku klinicznych (drugorzędowych) punktów końcowych zaobserwowano korzystne odpowiedzi, chociaż nie u wszystkich pacjentów. Po 24 tygodniach leczenia westronidazą alfa w ramach badania 301 ogólne wyniki w skali MDRI, w analizie wstępnie określonej i analizie post-hoc (6 domen MDRI plus domena dotycząca zmęczenia), były pozytywne, przy czym zaobserwowano wzrost o, odpowiednio, +0,5 domeny (p = 0,0527) i +0,8 domeny (p = 0,0433), w tym dotyczącej zmęczenia (test t). W przypadku pacjentów, którzy przeszli do badania 202, średnią poprawę w zakresie wskaźnika MDRI zaobserwowano w tygodniu 24 (+0,7 domeny; odchylenie standardowe: 1,01) oraz w tygodniu 48 (+0,9 domeny; odchylenie standardowe: 1,30).

W badaniu 301 dystans przebyty w sześciominutowym teście marszu w 24. tygodniu leczenia zwiększył się względem punktu początkowego o średnią najmniejszych kwadratów (±błąd standardowy) wynoszącą 20,8 m (±16,75 m) u dziewięciu pacjentów, którzy byli w stanie poddać się tej ocenie w punkcie początkowym i w ramach co najmniej jednej wizyty po punkcie początkowym. Sześciu pacjentów uzyskało wynik sześciominutowego testu marszu w 24. tygodniu leczenia. Troje z nich (50%) osiągnęło uprzednio zdefiniowaną minimalną istotną różnicę (minimal important difference, MID) w 24. tygodniu leczenia i uzyskało trwałą poprawę w zakresie odległości pokonanej w trakcie chodu wynoszącej 65 metrów, 80 metrów i 83 metry. W przypadku pacjentów, którzy przeszli do badania 202, ośmiu z nich było w stanie wykonać sześciominutowy test marszu w tygodniu 48. Trwałą poprawę wyniku sześciominutowego testu marszu zaobserwowano przy średnim przebytym dystansie wynoszącym 308,4 m (zakres: 80–556) i średnim wydłużeniu względem punktu początkowego badania 301 wynoszącym 19,0 m (błąd standardowy 16,4 m).

Inne badania

Badanie UX003-CL201 (nazywane badaniem 201) było prowadzonym w jednej grupie otwartym badaniem mającym na celu ustalenie dawki, z udziałem trzech pacjentów z MPS VII w wieku od 5 do 25 lat. Po 120 tygodniach ekspozycji na westronidazę alfa u jednego pacjenta zaobserwowano 21% poprawę w porównaniu do wartości na wizycie początkowej pod względem wymuszonej pojemności życiowej (oczekiwana procentowa wartość FVC) w ramach badań czynności płuc oraz poprawę o 105 m w 6MWT. U dwóch innych pacjentów z hepatosplenomegalią na wizycie początkowej doszło do zmniejszenia objętości wątroby (24% i 53%) i śledziony (28% i 47%) po 36 tygodniach leczenia.

Badanie UX003-CL203 (nazywane badaniem 203) było otwartym, niekontrolowanym badaniem, prowadzonym w jednej grupie, w którym wzięło udział ośmiu pacjentów w wieku poniżej 5 lat, otrzymujących westronidazę alfa w dawce 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie przez 48 tygodni leczenia oraz przez kolejny okres do 240 tygodni w trakcie opcjonalnego okresu kontynuacji. W badaniu oceniano zmniejszenie wydalania GAG z moczem, tempa wzrostu i hepatosplenomegalii.

Zmniejszenie wydalania uGAG Leczenie westronidazą alfa powodowało szybkie i utrzymujące się, istotne (p<0,0001) zmniejszenie wydalania uGAG (DS) przy średniej procentowej zmianie LS (SE) wynoszącej -60% (6,6) w tygodniu 4., która utrzymała się na poziomie -61% (6,4) w tygodniu 48. U pacjentów biorących udział w okresie kontynuacji do 132 tygodnia, wystąpiło dalsze zmniejszenie wydalania uGAG DS.

Wzrost W punkcie początkowym badania u wszystkich 8 pacjentów występowało zaburzenie wzrostu. Średni (SD) wynik z w zakresie wzrostu w porównaniu do wartości początkowej poprawił się o +0,196 (0,30) w tygodniu 48. Nieistotna tendencja do zwiększenia tempa wzrostu została zaobserwowana po leczeniu westronidazą alfa od średniego wyniku wynoszącego -2,59 (1,49) w punkcie początkowym badania do -0,392 (2,10) po punkcie początkowym (p=0,27).

Hepatomegalia U wszystkich pacjentów z hepatomegalią ocenianą w badaniu ultrasonograficznym w punkcie wyjściowym (n=3/8) wielkość wątroby zmniejszyła się do prawidłowych wymiarów dla danego wieku i płci przed zakończeniem badania.

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i w razie konieczności treść tej ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę westronidazy alfa oceniano u łącznie 23 pacjentów z MPS VII, w tym 19 pacjentów pediatrycznych i 4 osób dorosłych uczestniczących w 3 badaniach klinicznych. Po wielokrotnym podaniu dawki 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie stężenie maksymalne w surowicy (C max) wynosiło 17,3 ± 9,6 µg/ml (średnia ± odchylenie standardowe, zakres: od 4,7 do 35,7 µg/ml); a pole powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu od czasu zero do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC 0-t) wynosiła 50,9 ± 32,2 µgh/ml (średnia ± odchylenie standardowe, zakres: od 17,4 do 153 µgh/ml). Farmakokinetyka westronidazy alfa w przypadku wielokrotnego podania dawki wielokrotnej jest niezależna od czasu. Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w stanie stacjonarnym sugerują proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na westronidazę alfa w zakresie dawki 1–4 mg/kg mc. co dwa tygodnie.

Dystrybucja

Po wielokrotnym podaniu dawki 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie u pacjentów z MPS VII średnia ± odchylenie standardowe całkowitej objętości dystrybucji (Vss) wynosiła 0,26 ± 0,13 l/kg (zakres: od 0,10 do 0,60 l/kg).

Metabolizm

Westronidaza alfa jest rekombinowanym enzymem ludzkim i dlatego jest eliminowana w wyniku rozkładu proteolitycznego do małych peptydów i aminokwasów.

Eliminacja

Po wielokrotnym podaniu dawki 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie u pacjentów z MPS VII średnia ± odchylenie standardowe klirensu całkowitego (CL) wynosiła 0,079 ± 0,045 l/h/kg (zakres: od 0,038 do 0,20 l/h/kg); średnia ± odchylenie standardowe okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosiła 2,6 ± 0,6 godziny (zakres: od 0,9 do 3,6 godziny).

Wydalanie

Nie przeprowadzono badań dotyczących wydalania u ludzi. Nie przewiduje się, aby westronidaza alfa była wydalana z moczem lub kałem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym u szczurów, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy z MPS VII i młodych małp, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa szczurów lub królików oraz rozwój prenatalny i postnatalny u szczurów nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności ani rakotwórczości westronidazy alfa. Na podstawie mechanizmu działania nie przewiduje się, aby rhGUS miała działanie rakotwórcze.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Histydyna Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po rozcieńczeniu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rozcieńczonego produktu leczniczego podczas stosowania w ciągu 36 godzin w temperaturze 2°C –8°C oraz do 6 godzin w temperaturze pokojowej nieprzekraczającej 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po rozcieńczeniu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik, przy czym czas przechowywania zwykle nie powinien przekraczać 36 godzin w temperaturze od 2°C –8°C oraz 6 godzin w temperaturze pokojowej nieprzekraczającej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C –8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I ) z gumowym korkiem z powłoką z żywicy fluorowej oraz kapslem aluminiowym i plastikowym wieczkiem typu „flip-off”.

Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Jedna fiolka produktu leczniczego Mepsevii jest przeznaczona do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Mepsevii należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), stosując technikę aseptyczną zgodnie z opisanymi poniżej krokami. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podawać pacjentom stosując worek i zestaw infuzyjny w niewielkim stopniu wiążące białko [można użyć worka niezawierającego ftalanu dwu-2-etyloheksylu (DEHP)]. Zaleca się użycie zestawu infuzyjnego wyposażonego we wbudowany filtr 0,2 μm w niewielkim stopniu wiążący białko.

1. Liczbę fiolek, których zawartość należy rozcieńczyć, ustala się na podstawie masy ciała pacjenta oraz zalecanej dawki wynoszącej 4 mg/kg mc., wykonując następujące obliczenia (a b): a. Dawka całkowita (mg) = masa ciała pacjenta (kg) x 4 mg/kg mc. (dawka zalecana) b. Łączna liczba fiolek = dawka całkowita (mg) podzielona przez 10 mg/fiolkę

2. Uzyskaną wartość należy zaokrąglić do następnej pełnej fiolki, a następnie wyjąć wymaganą

liczbę fiolek (patrz Tabela 2) z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej, maksymalnie 25°C. Fiolek nie wolno ogrzewać, podgrzewać w kuchence mikrofalowej ani wstrząsać.

a. Objętość (ml) obliczonej dawki = dawka całkowita (mg) podzielona przez stężenie 2 mg/ml

3. Obliczoną dawkę należy rozcieńczyć w stosunku 1:1 stosując w równej objętości roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby przygotować roztwór do wlewu dożylnego. Całkowita objętość wlewu zależy od całkowitej dawki produktu leczniczego Mepsevii i objętości (patrz Tabela 2). Obliczoną powyżej dawkę rozcieńczoną w stosunku 1:1 roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) należy umieścić w nowym, pustym worku infuzyjnym. Rozcieńczanie należy wykonywać w temperaturze pokojowej.

4. Przed pobraniem produktu leczniczego Mepsevii z fiolki należy obejrzeć jej zawartość pod kątem obecności cząstek i zmiany zabarwienia. Roztwór koncentratu produktu leczniczego Mepsevii do infuzji powinien być bezbarwny do jasnożółtego. Nie używać, jeśli doszło do zmiany barwy roztworu lub jeśli roztwór zawiera cząstki.

5. Powoli pobrać produkt leczniczy Mepsevii z odpowiedniej liczby fiolek, zachowując

ostrożność, aby nadmiernie nim nie potrząsać oraz nie dopuszczać do przedostania się do niego powietrza lub do spienienia roztworu. Należy użyć wystarczająco dużej igły (18 G), aby zminimalizować ilość pęcherzyków powietrza w roztworze.

6. Powoli wprowadzić produkt leczniczy Mepsevii do worka infuzyjnego, unikając potrząsania

oraz doprowadzając do połączenia płynów bez powstawania pęcherzyków lub zawirowań.

7. Delikatnie poruszyć workiem infuzyjnym, aby zapewnić odpowiednią dystrybucję produktu

leczniczego Mepsevii. Nie wstrząsać roztworem.

Tabela 2. Zalecany schemat szybkości infuzji według masy ciała pacjenta dotyczący podawania produktu leczniczego Mepsevii w zalecanej dawce 4 mg/kg mc.

Zakres masy ciała pacjenta (kg)	Zakres całkowitej dawki produktu Mepsevii (mg)	Całkowita objętość produktu Mepsevii (po zaokrągle niu) (ml)	Całkowita liczba fiolek produktu Mepsevii	Całkowita objętość wlewu (podawanego w ciągu 4 godzin) (ml)	Szybkość wlewu w 1. godzinie (2,5%) (ml/h)	Szybkość wlewu w ciągu 3 kolejnych godzin (97,5%/3) (ml/h)
3,5–5,9	14–23,6	10	2	20	0,5	6,5
6–8,4	24–33,6	15	3	30	0,75	9,75
8,5–10,9	34–43,6	20	4	40	1	13
11–13,4	44–53,6	25	5	50	1,25	16,25
13,5–15,9	54–63,6	30	6	60	1,5	19,5
16–18,4	64–73,6	35	7	70	1,75	22,75
18,5–20,9	74–83,6	40	8	80	2	26
21–23,4	84–93,6	45	9	90	2,25	29,25
23,5–25,9	94–103,6	50	10	100	2,5	32,5
26–28,4	104–113,6	55	11	110	2,75	35,75
28,5–30,9	114–123,6	60	12	120	3	39
31–33,4	124–133,6	65	13	130	3,25	42,25
33,5–35,9	134–143,6	70	14	140	3,5	45,5
36–38,4	144–153,6	75	15	150	3,75	48,75
38,5–40,9	154–163,6	80	16	160	4	52
41–43,4	164–173,6	85	17	170	4,25	55,25
43,5–45,9	174–183,6	90	18	180	4,5	58,5
46–48,4	184–193,6	95	19	190	4,75	61,75
48,5–50,9	194–203,6	100	20	200	5	65
51–53,4	204–213,6	105	21	210	5,25	68,25
53,5–55,9	214–223,6	110	22	220	5,5	71,5
56–58,4	224–233,6	115	23	230	5,75	74,75
58,5–60,9	234–243,6	120	24	240	6	78
61–63,4	244–253,6	125	25	250	6,25	81,25
63,5–65,9	254–263,6	130	26	260	6,5	84,5
66–68,4	264–273,6	135	27	270	6,75	87,75
68,5–70,9	274–283,6	140	28	280	7	91

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Ultragenyx Germany GmbH Rahel-Hirsch-Str. 10

10557 Berlin

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1301/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 sierpnia 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 lipca 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.