Podmiot odpowiedzialny: Boehringer ingelheim international gmbh

Metalyse

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Opakowania i refundacja

Dawka 8000 j.m.

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 8000 j.m.
Opakowanie
1 fiol. 40 mg proszku, 1 igła + łącznik fiolki (vial-adapter), 1 strzykawka 8 ml rozp.	Pełna odpłatność

Dawka 10000 j.m.

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 10000 j.m.
Opakowanie
1 fiol. 50 mg proszku, 1 strzykawka 10 ml rozp., 1 igła + łacznik fiolki (vial-adapter)	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: pojedynczy bolus dożylny w ciągu ok. 10 sekund, dawka zależna od masy ciała (30 mg / 6000 j. przy <60 kg do 50 mg / 10 000 j. przy ≥90 kg). Maksymalna dawka to 10 000 j. (50 mg tenekteplazy). Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej od wystąpienia objawów.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Produkt leczniczy Metalyse powinien zlecać lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leczenia trombolitycznego i odpowiedni do monitorowania leczenia sprzęt.

Leczenie produktem leczniczym Metalyse należy rozpocząć jak najwcześniej od momentu wystąpienia objawów.

Należy starannie i zgodnie ze wskazaniem wybrać odpowiednią prezentację produktu zawierającego tenekteplazę. Produkt w prezentacjach 40 mg i 50 mg jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w ostrym zawale mięśnia sercowego.

Produkt leczniczy Metalyse należy podawać w oparciu o masę ciała, przy czym maksymalna dawka to 10 000 jednostek (50 mg tenekteplazy). Objętość roztworu potrzebną do podania prawidłowej dawki można obliczyć w oparciu o następujący schemat:

Podział pacjentów według masy ciała (kg)	Tenekteplaza (j.)	Tenekteplaza (mg)	Odpowiadająca objętość zrekonstytuowanego roztworu (mL)
< 60	6 000	30	6
≥ 60 do < 70	7 000	35	7
≥ 70 do < 80	8 000	40	8
≥ 80 do < 90	9 000	45	9
≥ 90	10 000	50	10
Więcej informacji, patrz punkt 6.6: Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat) Należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy Metalyse pacjentom w podeszłym wieku (≥ 75 lat) ze względu na większe ryzyko krwawienia (patrz informacje dotyczące krwawienia w punkcie 4.4 i dotyczące Badania STREAM w punkcie 5.1).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Metalyse u dzieci (w wieku poniżej 18 lat). Dane nie są dostępne.

Leczenie wspomagające

Wspomagające leczenie przeciwkrzepliwe lekami hamującymi agregację płytek i lekami przeciwzakrzepowymi powinno być podawane zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Informacje dotyczące interwencji wieńcowej, patrz punkt 4.4.

Niefrakcjonowana heparyna i enoksaparyna były stosowane w przeciwzakrzepowej terapii wspomagającej w badaniach klinicznych z użyciem produktu leczniczego Metalyse.

Podawanie kwasu acetylosalicylowego należy rozpocząć tak szybko jak to możliwe po wystąpieniu objawów i należy kontynuować to leczenie do końca życia, jeśli tylko nie istnieją przeciwwskazania.

Sposób podawania

Zrekonstytuowany roztwór należy podawać dożylnie i jest przeznaczony do natychmiastowego użycia. Roztwór po rekonstytucji jest przejrzystym i bezbarwnym do bladożółtego roztworem.

Wymaganą dawkę należy podać w postaci pojedynczego dożylnego bolusa w ciągu około 10 sekund.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Interwencja wieńcowa

Jeżeli zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia u pacjenta planowana jest pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa (ang. percutaneous coronary intervention, PCI), nie należy podawać mu tenekteplazy (patrz punkt 5.1 Badanie ASSENT-4).

Pacjenci, którzy nie mogą, zgodnie z wytycznymi, zostać poddani pierwotnej PCI w ciągu jednej godziny i przyjmują tenekteplazę jako pierwotne leczenie reperfuzyjne, powinni zostać niezwłocznie przeniesieni do ośrodka wykonującego interwencje wieńcowe w celu wykonania angiografii i wspomagającej interwencji wieńcowej w czasie 6-24 godzin lub wcześniej, jeśli istnieją wskazania medyczne (patrz punkt 5.1 Badanie STREAM).

Krwawienie

Najczęstszym powikłaniem spotykanym podczas leczenia tenekteplazą jest krwawienie. Jednoczesne stosowanie heparyny w terapii przeciwzakrzepowej może zwiększać ryzyko krwawienia. Ponieważ w trakcie leczenia tenekteplazą dochodzi do degradacji fibryny, może wystąpić krwawienie z miejsca niedawnego wkłucia. Dlatego też podczas leczenia trombolitycznego należy zwrócić uwagę na wszystkie możliwe miejsca krwawienia (w tym również miejsca wprowadzenia cewnika, nakłucia tętniczego lub żylnego, nacięcia lub wkłucia igły). W trakcie leczenia tenekteplazą należy unikać stosowania sztywnych cewników, wstrzyknięć domięśniowych i niepotrzebnych zabiegów.

Najczęściej notowano krwotok w miejscu wstrzyknięcia, zaobserwowano także sporadyczne krwawienia z dróg moczowo-płciowych i z dziąseł.

W przypadku poważnego krwawienia, zwłaszcza krwotoku mózgowego, należy niezwłocznie zaprzestać jednoczesnego podawania heparyny. Jeżeli heparyna była podawana w ciągu 4 godzin przed wystąpieniem krwawienia, należy rozważyć zastosowanie protaminy. U nielicznych pacjentów, którzy nie zareagują na wymienione środki zachowawcze, może być wskazane wykonanie transfuzji przy zachowaniu środków ostrożności. Przetaczanie krioprecypitatu, świeżego mrożonego osocza i płytek krwi powinno być wykonywane pod warunkiem przeprowadzenia ponownej oceny klinicznej i laboratoryjnej po każdym podaniu. W przypadku infuzji krioprecypitatu zalecany docelowy poziom fibrynogenu wynosi 1 g/L. Ostatnią alternatywą są leki przeciwfibrynolityczne. W następujących przypadkach ryzyko związane z leczeniem tenekteplazą może być zwiększone i należy rozważyć stosunek tego ryzyka do oczekiwanych korzyści:

ciśnienie skurczowe krwi > 160 mmHg, patrz punkt 4.3;
niedawne krwawienie w układzie żołądkowo-jelitowym lub moczowo-płciowym (w ciągu ostatnich 10 dni);
niedawno wykonane wstrzyknięcie domięśniowe lub niedawne drobne urazy, nakłucie głównych naczyń;
zaawansowany wiek, tzn. pacjenci w wieku 75 lat lub starsi;
masa ciała < 50 kg;
przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych: zastosowanie produktu leczniczego Metalyse można wziąć pod uwagę w sytuacji, gdy dawkowanie lub czas, jaki upłynął od przyjęcia ostatniej dawki leku przeciwzakrzepowego, powoduje, że aktywność resztkowa jest mało prawdopodobna oraz jeśli odpowiednie testy aktywności przeciwzakrzepowej danego produktu nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek klinicznie istotnego wpływu na układ krzepnięcia (np. INR ≤ 1,3 dla antagonistów witaminy K lub wyniki innych testów właściwych dla innych doustnych leków przeciwzakrzepowych w górnej granicy normy);
przedłużona (> 2 minuty) lub traumatyczna reanimacja krążeniowo-oddechowa lub masaż serca.

Zaburzenia rytmu

Działanie trombolityczne w naczyniach wieńcowych może wywołać zaburzenia rytmu związane z przywróceniem perfuzji. Poreperfuzyjne zaburzenia rytmu mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, mogą zagrażać życiu i wymagać stosowania konwencjonalnego leczenia przeciwarytmicznego. Zaleca się, aby podczas stosowania tenekteplazy była zapewniona możliwość leczenia antyarytmicznego bradykardii i (lub) tachyarytmii komorowych (rozrusznik, defibrylator).

Antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa

Równoczesne stosowanie antagonistów GPIIb/IIIa zwiększa ryzyko krwawienia.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie produktu leczniczego Metalyse może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z istniejącymi zakrzepami, np. zakrzepem w lewym sercu (zwężenie zastawki dwudzielnej lub migotanie przedsionków itp.).

Nadwrażliwość/Powtórne podanie leku

Po terapii nie zaobserwowano długotrwałego utrzymywania się przeciwciał przeciwko cząsteczce tenekteplazy. Jednakże brak jest systematycznych doświadczeń z powtórnym podaniem tenekteplazy. Należy zachować ostrożność podczas podawania tenekteplazy osobom ze znaną nadwrażliwością (inną niż reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną, którąkolwiek substancję pomocniczą lub na gentamycynę (śladowa pozostałość z procesu wytwarzania). W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktoidalnej należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie i wdrożyć odpowiednie leczenie. W żadnym przypadku nie należy powtórnie podawać tenekteplazy bez uprzedniej oceny czynników hemostatycznych, jak fibrynogen, plazminogen i alfa2-antyplazmina.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Metalyse u dzieci (poniżej 18 lat) ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Produkt leczniczy Metalyse zawiera polisorbat 20

Produkt leczniczy zawiera odpowiednio 3,2 mg lub 4,0 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce 40 mg lub 50 mg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Bardzo częstym działaniem niepożądanym związanym z zastosowaniem tenekteplazy jest krwotok. Zwykle jest to krwotok powierzchowny w miejscu wstrzyknięcia. Często obserwuje się wybroczyny, które jednak nie wymagają specjalnych zabiegów. Zgon lub trwałe kalectwo nastąpiły u pacjentów z przebytym udarem (włączając krwawienie wewnątrzczaszkowe) i innymi poważnymi epizodami krwawienia.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Niżej wymienione działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 przedstawia częstość występowania działań niepożądanych.

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcja anafilaktoidalna (w tym wysypka, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obrzęk krtani)
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	Krwotok wewnątrzczaszkowy (taki jak krwotok do mózgu, krwiak śródmózgowy, udar krwotoczny, ukrwotocznienie udaru, krwiak wewnątrzczaszkowy, krwotok podpajęczynówkowy), w tym objawy towarzyszące takie jak: senność, afazja, niedowład połowiczy, drgawki
Zaburzenia oka
Niezbyt często	Krwotok w obrębie oka
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Istnieje ścisły związek czasowy pomiędzy leczeniem tenekteplazą i występowaniem poreperfuzyjnych zaburzeń rytmu (takich jak asystolia, przyspieszony rytm komorowy, arytmia, ekstrasystolia, migotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia do bloku przedsionkowo-komorowego zupełnego, bradykardia, tachykardia, arytmia komorowa, migotanie komór, tachykardia komorowa).
Rzadko	Krwotok do worka osierdziowego
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Krwotok
Rzadko	Zatorowość (zator materiałem zakrzepowym)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Krwawienie z nosa
Rzadko	Krwotok płucny
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Krwotok żołądkowo-jelitowy (taki jak krwotok żołądkowy, krwotok z wrzodu żołądka, krwotok odbytniczy, krwiste wymioty, smołowate stolce, krwotok z jamy ustnej)
Niezbyt często	Krwotok zaotrzewnowy (taki jak krwiak zaotrzewnowy)
Nieznana	Nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wybroczyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Krwotok z dróg moczowo-płciowych (taki jak krwiomocz, krwotok z dróg moczowych)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu nakłucia
Badania diagnostyczne
Rzadko	Obniżone ciśnienie krwi
Nieznana	Podwyższona temperatura ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Nieznana	Zator tłuszczowy, który może prowadzić do następstw w dotkniętych nim narządach

Tak jak w przypadku innych leków trombolitycznych, zanotowano następujące zdarzenia jako następstwo zawału mięśnia sercowego i (lub) podawania leków trombolitycznych:

bardzo często: niedociśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu i częstości akcji serca, dławica piersiowa
często: nawracające niedokrwienie, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, zapalenie osierdzia, obrzęk płuc
niezbyt często: zatrzymanie akcji serca, niedomykalność zastawki dwudzielnej, wysięk w osierdziu, zakrzepica żylna, tamponada serca, pęknięcie mięśnia sercowego
rzadko: zatorowość płucna

Te zdarzenia sercowo-naczyniowe mogą być groźne dla życia i prowadzić do zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, enzymy; kod ATC: B01A D11

Mechanizm działania

Tenekteplaza jest rekombinowanym, swoistym dla fibryny aktywatorem plazminogenu, który uzyskuje się z natywnego t-PA poprzez modyfikacje trzech pozycji w strukturze białkowej. Łączy się ona z fibrynową składową zakrzepu i dokonuje selektywnej przemiany zawartego w zakrzepie plazminogenu w plazminę, która degraduje włóknikową matrycę skrzepu. Tenekteplaza charakteryzuje się większym swoistym powinowactwem do fibryny i większą odpornością na unieczynnienie przez endogenny inhibitor (PAI-1) w porównaniu z natywnym t-PA.

Działanie farmakodynamiczne

Po podaniu tenekteplazy obserwowano przebiegające w sposób zależny od dawki zużycie α2-antyplazminy (inhibitor plazminy w fazie płynnej) i związany z tym wzrost systemowego wytwarzania plazminy. Obserwacja ta jest zgodna z zamierzonym efektem w postaci aktywacji plazminogenu. W badaniach porównawczych u pacjentów leczonych maksymalną dawką tenekteplazy (10 000 j., co odpowiada dawce 50 mg) obserwowany spadek poziomu fibrynogenu wynosił mniej niż 15%, a spadek poziomu plazminogenu mniej niż 25%, podczas gdy zastosowanie alteplazy powodowało obniżenie poziomu fibrynogenu i plazminogenu o około 50%. Nie stwierdzono wytwarzania przeciwciał w ilości klinicznie istotnej w okresie 30 dni.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane dotyczące drożności pochodzące z badań angiograficznych fazy I i II sugerują, że tenekteplaza podawana w formie pojedynczego dożylnego bolusa jest skuteczna w rozpuszczaniu zakrzepów krwi w tętnicy związanej z ogniskiem zawałowym u osób z ostrym zawałem mięśnia sercowego, przy czym działanie to jest zależne od wielkości dawki.

ASSENT-2 Zakrojone na dużą skalę badanie śmiertelności (ASSENT-2) obejmujące około 17 000 pacjentów wykazało, że tenekteplaza charakteryzuje się taką samą skutecznością terapeutyczną w zakresie zmniejszania śmiertelności co alteplaza (6,2% dla obu typów leczenia, po 30 dniach, górna granica 95% CI dla wskaźnika ryzyka względnego 1,124) oraz że zastosowanie tenekteplazy wiąże się ze znacząco niższą częstością występowania krwawień innych niż wewnątrzczaszkowe (26,4% w porównaniu z 28,9%, p = 0,0003). Pociąga to za sobą znaczące zmniejszenie konieczności wykonywania transfuzji (4,3% w porównaniu z 5,5%, p = 0,0002). Krwotok wewnątrzczaszkowy występował z częstością 0,93% w porównaniu z 0,94%, odpowiednio dla tenekteplazy i alteplazy.

Ocena drożności naczyń wieńcowych i uzyskane dane z ograniczonej liczby badań klinicznych wykazały, że pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego mogą być skutecznie leczeni również później niż po upływie 6 godzin od momentu wystąpienia objawów.

ASSENT-4 Badanie ASSENT-4 PCI zostało zaprojektowane w taki sposób, aby wykazać, czy u 4 000 pacjentów z rozległym zawałem mięśnia sercowego, leczonych wstępnie tenekteplazą w pełnej dawce oraz jednoczesnym pojedynczym bolusem do 4 000 j.m. niefrakcjonowanej heparyny podanym bezpośrednio przed pierwotną PCI, która miała być wykonana w ciągu 60 do 180 minut, prowadzi do lepszych wyników leczenia niż sam zabieg pierwotnej PCI. Badanie zakończono przedwcześnie w grupie liczącej 1 667 zrandomizowanych pacjentów ze względu na wyższą liczbowo śmiertelność w grupie pacjentów, którym przed wykonaniem zabiegu PCI podano tenekteplazę. Wystąpienie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu, wstrząsu kardiogennego lub zastoinowej niewydolności serca w ciągu 90 dni było znacząco częstsze w grupie otrzymującej tenekteplazę według schematu zastosowanego w badaniu, w którym rutynowo bezpośrednio po podaniu leku wykonany był zabieg PCI: 18,6% (151/810) w porównaniu z 13,4% (110/819) w grupie, u której był wykonywany jedynie zabieg PCI, p = 0,0045. Ta znacząca różnica w występowaniu po 90 dniach pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy grupami była widoczna już w trakcie hospitalizacji oraz po 30 dniach.

Liczbowo wszystkie składowe klinicznego złożonego punktu końcowego przeważały na korzyść samego zabiegu PCI: zgon odpowiednio: 6,7% w porównaniu z 4,9%, p = 0,14; wstrząs kardiogenny odpowiednio 6,3% w porównaniu z 4,8%, p = 0,19; zastoinowa niewydolność serca odpowiednio: 12,0% w porównaniu z 9,2%, p = 0,06. Drugorzędowe punkty końcowe w postaci następnego zawału oraz ponownej celowanej rewaskularyzacji naczyń występowały znacznie częściej w grupie leczonej wstępnie tenekteplazą: ponowny zawał odpowiednio: 6,1% w porównaniu z 3,7%, p = 0,0279; ponowna celowana rewaskularyzacja naczyń odpowiednio: 6,6% w porównaniu z 3,4%, p = 0,0041. Następujące działania niepożądane występowały częściej, gdy tenekteplaza była podawana przed zabiegiem PCI: krwotok wewnątrzczaszkowy odpowiednio: 1% w porównaniu z 0%, p = 0,0037; udar odpowiednio: 1,8% w porównaniu z 0%, p < 0,0001; duże krwawienie odpowiednio: 5,6% w porównaniu z 4,4%, p = 0,3118; niewielkie krwawienie odpowiednio: 25,3% w porównaniu z 19,0%, p = 0,0021; konieczność przetoczenia krwi odpowiednio: 6,2% w porównaniu z 4,2%, p = 0,0873; nagłe zamknięcie światła naczynia odpowiednio: 1,9% w porównaniu z 0,1%, p = 0,0001.

Badanie STREAM Badanie STREAM miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa strategii farmakologiczno-inwazyjnej w porównaniu z pierwotną standardową PCI u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów, którzy nie mogą być poddani pierwotnej PCI w ciągu jednej godziny od pierwszego kontaktu z personelem medycznym. Strategia farmakologiczno-inwazyjna polegała na zastosowaniu wczesnego leczenia fibrynolitycznego z bolusem tenekteplazy oraz dodatkowej terapii lekami przeciwpłytkowymi i przeciwzakrzepowymi z późniejszą angiografią przeprowadzaną w ciągu 6-24 godzin lub ratunkową interwencją wieńcową.

Badana populacja składała się z 1 892 pacjentów zrandomizowanych za pomocą interaktywnego systemu informacji głosowej. Wystąpienie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu, wstrząsu kardiogennego, zastoinowej niewydolności serca lub następnego zawału w ciągu 30 dni zaobserwowano u 12,4% (116/939) pacjentów z grupy strategii farmakologiczno-inwazyjnej w porównaniu z 14,3% (135/943) pacjentów z grupy, w której wykonano pierwotną PCI (ryzyko względne 0,86 (0,68-1,09)).

Obserwowano następującą częstość występowania poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego strategii farmakologiczno-inwazyjnej względem pierwotnej PCI:

	Strategia farmakologiczno-inwazyjna (n = 944)	Pierwotna PCI (n = 948)	p
Złożony punkt końcowy w postaci zgonu, wstrząsu kardiogennego, zastoinowej niewydolności serca i następnego zawału	116/939 (12,4%)	135/943 (14,3%)	0,21
Śmiertelność z dowolnej przyczyny Wstrząs kardiogenny Zastoinowa niewydolność serca Następny zawał	43/939 (4,6%) 41/939 (4,4%) 57/939 (6,1%) 23/938 (2,5%)	42/946 (4,4%) 56/944 (5,9%) 72/943 (7,6%) 21/944 (2,2%)	0,88 0,13 0,18 0,74
Śmiertelność z przyczyn kardiologicznych	31/939 (3,3%)	32/946 (3,4%)	0,92

Zaobserwowana częstość występowania dużych i niewielkich krwawień innych niż wewnątrzczaszkowe była zbliżona w obu grupach:

	Strategia farmakologiczno-inwazyjna (n = 944)	Pierwotna PCI (n = 948)	p
Duże krwawienie inne niż wewnątrzczaszkowe	61/939 (6,5%)	45/944 (4,8%)	0,11
Niewielkie krwawienie inne niż wewnątrzczaszkowe	205/939 (21,8%)	191/944 (20,2%)	0,40

Częstość występowania udarów i krwawienia wewnątrzczaszkowego:

	Strategia farmakologiczno-inwazyjna (n = 944)	Pierwotna PCI (n = 948)	p
Suma przypadków udaru (wszystkie rodzaje)	15/939 (1,6%)	5/946 (0,5%)	0,03*
Krwotok wewnątrzczaszkowy Krwotok wewnątrzczaszkowy po zmniejszeniu dawki o połowę u pacjentów w wieku ≥ 75 lat:	9/939 (0,96%) 4/747 (0,5%)	2/946 (0,21%) 2/758 (0,3%)	0,04** 0,45

w obu grupach zdarzenia te występowały z częstością, której można się spodziewać u pacjentów ze STEMI otrzymujących leki fibrynolityczne lub poddanych pierwotnej PCI (obserwowaną we wcześniejszych badaniach). ** w grupie, w której zastosowano strategię farmakologiczno-inwazyjną, zdarzenia te występowały z częstością, której można się spodziewać w przypadku fibrynolizy z zastosowaniem tenekteplazy (obserwowaną we wcześniejszych badaniach).

Po zmniejszeniu dawki tenekteplazy o połowę u pacjentów w wieku ≥ 75 lat nie wystąpiły żadne przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego (0 z 97 pacjentów) (95% CI: 0,0-3,7) w porównaniu z 8,1% (3 z 37 pacjentów) (95% CI: 1,7-21,9) przed zmniejszeniem dawki. Granice przedziału ufności dla obserwowanych częstości przed i po zmniejszeniu dawki pokrywają się.

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności dla strategii farmakologiczno-inwazyjnej i pierwotnej PCI była następująca: przed zmniejszeniem dawki 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9-47,0) w porównaniu z 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), po zmniejszeniu dawki: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) w porównaniu z 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). W obu grupach granice przedziału ufności dla obserwowanych częstości przed i po zmniejszeniu dawki pokrywają się.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

Tenekteplaza jest rekombinowanym białkiem przeznaczonym do podawania dożylnego, którego działanie polega na aktywacji plazminogenu. Po dożylnym podaniu w formie bolusa dawki tenekteplazy wynoszącej 30 mg pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego, początkowe stężenie tenekteplazy w osoczu wynosiło 6,45 ± 3,60 µg/mL (średnia ± odchylenie standardowe). Faza dystrybucji stanowi od 31% ± 22% do 69% ± 15% (średnia ± odchylenie standardowe) całkowitej wartości AUC po podaniu dawek wynoszących od 5 do 50 mg.

Dane dotyczące dystrybucji tkankowej uzyskano w oparciu o badania przy użyciu tenekteplazy znakowanej izotopem u szczurów. Tenekteplaza gromadzi się głównie w wątrobie. Nie wiadomo, czy i w jakim stopniu tenekteplaza wiąże się z białkami osocza u ludzi. Średni czas pozostawania tenekteplazy w organizmie wynosi około 1 godzinę, a średnia (± odchylenie standardowe) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L.

Metabolizm

Tenekteplaza usuwana jest z krążenia poprzez wiązanie ze swoistymi receptorami w wątrobie, a następnie rozkład do małych peptydów. Wiązanie z receptorami w wątrobie jest jednak mniejsze niż w przypadku natywnego t-PA, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania.

Eliminacja

Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym tenekteplazy w formie bolusa u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego antygen tenekteplazy podlega dwufazowej eliminacji z osocza. Klirens tenekteplazy nie wykazuje zależności od dawki w przedziale dawek leczniczych. Początkowy okres półtrwania w pierwszej fazie wynosi 24 ± 5,5 (średnia ± odchylenie standardowe min., czyli 5-krotnie dłużej niż dla natywnego t-PA. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 129 ± 87 min., a klirens osoczowy równa się 119 ± 49 mL/min.

Zwiększenie masy ciała powodowało umiarkowany wzrost klirensu tenekteplazy, natomiast wraz ze wzrostem wieku klirens nieznacznie się obniżał. U kobiet wartość klirensu była przeważnie niższa niż u mężczyzn, co można tłumaczyć niższą zazwyczaj masą ciała kobiet niż mężczyzn.

Liniowość lub nieliniowość

Analiza liniowości dawki na podstawie AUC wskazała, że tenekteplaza wykazuje nieliniową farmakokinetykę w badanym zakresie dawkowania, tj. od 5 do 50 mg.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Tenekteplaza jest eliminowana przez wątrobę, dlatego nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności nerek wpłyną na farmakokinetykę produktu leczniczego Metalyse. To twierdzenie znajduje również poparcie w danych z badań na zwierzętach. Nie przeprowadzono jednak badań nad wpływem zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę tenekteplazy u ludzi, nie ma zatem wytycznych dotyczących modyfikacji dawki tenekteplazy u pacjentów z niewydolnością wątroby i ciężką niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie pojedynczej dawki dożylnej u szczurów, królików i psów wywoływało jedynie zależne od dawki oraz odwracalne zmiany parametrów układu krzepnięcia, z lokalnym krwotokiem w miejscu wstrzyknięcia, co potraktowano jako konsekwencję farmakodynamicznego mechanizmu działania tenekteplazy. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów potwierdziły powyższe obserwacje, jednakże czas trwania badania został ograniczony do dwóch tygodni ze względu na wytwarzanie przeciwciał przeciwko ludzkiemu białku tenekteplazy i związaną z tym reakcją anafilaktyczną.

Dane dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego u małp cynomolgus wykazały spadek ciśnienia krwi, a następnie zmiany w EKG; występowały one jednak po dawkach znacznie przekraczających dawki kliniczne.

Biorąc pod uwagę wskazania i sposób podawania w formie pojedynczej dawki u ludzi, badania toksycznego wpływu na rozród były ograniczone do badania embriotoksyczności na królikach, uważanych za gatunek szczególnie wrażliwy. Tenekteplaza podawana w okresie środkowozarodkowym powodowała śmierć całego miotu. Podawana w okresie środkowo- lub późnozarodkowym powodowała krwawienie z narządów rodnych ciężarnych samic drugiego dnia po podaniu pierwszej dawki. Wtórne zgony obserwowano 1-2 dni później. Nie ma dostępnych danych z okresu płodowego.

W przypadku białek rekombinowanych tej klasy nie przewiduje się genotoksyczności ani rakotwórczości, w związku z czym stosowne badania nie są konieczne.

Nie zaobserwowano miejscowego podrażnienia naczyń krwionośnych po dożylnym, dotętniczym lub okołożylnym podaniu gotowego preparatu tenekteplazy.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Arginina Stężony kwas fosforowy (E 338) Polisorbat 20 (E 432) Śladowa pozostałość z procesu wytwarzania: gentamycyna

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Metalyse jest niezgodny z roztworami glukozy do infuzji.

6.3 Okres ważności

Okres ważności w opakowaniu przeznaczonym do sprzedaży 3 lata

Zrekonstytuowany roztwór

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w trakcie użytkowania w okresie 24 godzin w temperaturze 2-8 °C i 8 godzin w temperaturze 30 °C.

Ze względów mikrobiologicznych zrekonstytuowany roztwór powinien zostać użyty natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania ustala użytkownik na własną odpowiedzialność, ale nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Metalyse 8 000 j. (40 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 20 mL, zamknięta powlekanym silikonem, szarym gumowym korkiem i zrywalnym wieczkiem, wypełniona proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Każda fiolka zawiera 40 mg tenekteplazy. Plastikowa ampułko-strzykawka o pojemności 10 mL zawierająca 8 mL rozpuszczalnika. Sterylny łącznik fiolki.

Metalyse 10 000 j. (50 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 20 mL, zamknięta powlekanym silikonem, szarym gumowym korkiem i zrywalnym wieczkiem, wypełniona proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Każda fiolka zawiera 50 mg tenekteplazy. Plastikowa ampułko-strzykawka o pojemności 10 mL zawierająca 10 mL rozpuszczalnika. Sterylny łącznik fiolki.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Metalyse należy rekonstytuować dodając całkowitą objętość rozpuszczalnika z ampułko-strzykawki do fiolki zawierającej proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Upewnić się, że rozmiar fiolki został dobrany stosownie do ustalonej dawki (w zależności od

masy ciała pacjenta).

Podział pacjentów według masy ciała (kg)	Objętość zrekonstytuowanego roztworu (mL)	Tenekteplaza (j.)	Tenekteplaza (mg)
< 60	6	6 000	30
≥ 60 do < 70	7	7 000	35
≥ 70 do < 80	8	8 000	40
≥ 80 do < 90	9	9 000	45
≥ 90	10	10 000	50

Sprawdzić, czy wieczko fiolki jest nienaruszone.
Zdjąć zrywalne wieczko z fiolki.
Oderwać pokrywę opakowania łącznika fiolki. Zdjąć nasadkę z ampułko-strzykawki

z rozpuszczalnikiem. Natychmiast mocno nakręcić ampułko-strzykawkę na łącznik fiolki i przebić środek korka fiolki za pomocą kolca w łączniku fiolki.

Wprowadzić rozpuszczalnik do fiolki powoli wciskając tłok strzykawki tak, aby nie dopuścić do

powstawania piany.

Pozostawić strzykawkę przyłączoną do łącznika fiolki i zrekonstytuować, delikatnie mieszając.
Zrekonstytuowany roztwór do wstrzykiwań jest klarownym roztworem, bezbarwnym do

bladożółtego. Należy stosować wyłącznie przejrzysty roztwór, bez cząstek osadu.

Bezpośrednio przed podaniem roztworu należy odwrócić fiolkę z dołączoną strzykawką tak,

aby strzykawka znalazła się pod fiolką.

Wprowadzić do strzykawki odpowiednią objętość zrekonstytuowanego roztworu produktu

leczniczego Metalyse, stosownie do masy ciała pacjenta.

Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki.
Założone wcześniej wkłucie dożylne można wykorzystać do podawania produktu leczniczego

Metalyse tylko w roztworze 9 mg/mL (0,9%) chlorku sodu. Do roztworu przygotowanego do wstrzykiwań nie należy dodawać innych produktów leczniczych.

Produkt leczniczy Metalyse należy podawać dożylnie przez około 10 sekund. Nie należy

podawać w kroplówce zawierającej glukozę, ponieważ produkt leczniczy Metalyse wykazuje niezgodność z roztworem glukozy.

Po wstrzyknięciu produktu leczniczego Metalyse wkłucie należy przepłukać w celu

prawidłowego podania.

Wszelkie niewykorzystane resztki zrekonstytuowanego roztworu należy usunąć.

Ewentualnie produkt leczniczy można zrekonstytuować, wykorzystując dołączoną igłę zamiast łącznika fiolki, który jest w opakowaniu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 8000 j.m.

Dawka 10000 j.m.

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty