Methylthioninium chloride Proveblue

Jeden ml roztworu zawiera 5 mg chlorku metylotioniniowego.

Jedna ampułka 10 ml zawiera 50 mg chlorku metylotioniniowego. Jedna ampułka 2 ml zawiera 10 mg chlorku metylotioniniowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (iniekcja). Przezroczysty, ciemnoniebieski roztwór o pH pomiędzy 3,0 i 4,5 Osmolalność wynosi zazwyczaj pomiędzy 10 i 15 mOsm/kg.

Doraźne leczenie objawowe methemoglobinemii wywołanej produktami leczniczymi i chemicznymi. Produkt leczniczy Methylthioninium chloride Proveblue jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 17 lat).

Produkt leczniczy Methylthioninium chloride Proveblue powinien być podawany przez pracownika służby zdrowia.

Dawkowanie

Dorośli

Zwyczajowa dawka to 1 do 2 mg na kg masy ciała, co odpowiada 0,2-0,4 ml na kg masy ciała, podawane przez 5 minut.

Kolejną dawkę (1 do 2 mg na kg masy ciała, co odpowiada 0,2-0,4 ml na kg masy ciała) można podać po upływie 1 godziny po podaniu pierwszej dawki, jeśli objawy utrzymują się lub nawracają lub jeśli stężenie methemoglobiny pozostaje znacznie wyższe od prawidłowych wartości klinicznych. Leczenie nie trwa zazwyczaj dłużej niż jeden dzień.

Zalecana maksymalna łączna dawka w całym okresie leczenia wynosi 7 mg/kg i nie należy jej przekraczać, ponieważ podanie produktu leczniczego Methylthioninium chloride w dawce wyższej od maksymalnej może u podatnych pacjentów prowadzić do methemoglobinemii.

W przypadku methemoglobinemii wywołanej przez anilinę lub dapson zalecana maksymalna łączna dawka w całym okresie leczenia wynosi 4 mg/kg (patrz punkt 4.4).

Dostępne dane są zbyt ograniczone, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki do podawania w ciągłym wlewie dożylnym.

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku.

Zaburzenia czynności nerek

U niemowląt powyżej 3. miesiąca życia, dzieci i młodzieży oraz dorosłych zalecana dawka dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) wynosi 1 2 mg/kg mc. Jeśli podawana jest dawka 1 mg/kg mc., powtórną dawkę 1 mg/kg mc. można podać godzinę po podaniu pierwszej dawki w przypadku utrzymujących się lub nawracających objawów lub jeśli poziom methemoglobiny pozostaje znacznie wyższy niż prawidłowy zakres kliniczny. Maksymalna zalecana skumulowana dawka w cyklu leczenia wynosi 2 mg/kg mc. (patrz punkt 5.2).

U niemowląt powyżej 3. miesiąca życia, dzieci i młodzieży oraz dorosłych zalecana dawka dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) to pojedyncza dawka 1 mg/kg mc. Maksymalna zalecana skumulowana dawka w cyklu leczenia wynosi 1 mg/kg mc.

Chlorek metylotioniniowy należy stosować ostrożnie u niemowląt w wieku 3 miesięcy lub młodszych oraz noworodków z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15– 59 ml/min/1,73 m2), ponieważ nie ma dostępnych danych, a chlorek metylotioniniowy jest eliminowany głównie przez nerki. Można rozważyć niższe maksymalne dawki skumulowane (<0,5 mg/kg mc.).

Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60– 89 ml/min/1,73 m2).

Bezpieczeństwo i skuteczność chlorku metylotioniniowego u dializowanych i niedalizowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie zostały jeszcze ustalone. Brak dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie dostępnych danych z badań nie można podać zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Patrz punkt 5.2.

Dzieci i młodzież

Niemowlęta w wieku powyżej 3 miesięcy, dzieci i młodzież: Dawkowanie jest takie samo jak u osób dorosłych.

Niemowlęta w wieku 3 miesięcy lub młodsze oraz noworodki: Zalecana dawka to 0,3-0,5 mg/kg masy ciała, co odpowiada 0,06 do 0,1 ml/kg masy ciała, podawana przez 5 minut. Kolejną dawkę (0,3 do 0,5 mg/kg masy ciała, co odpowiada 0,06-0,1 ml/kg masy ciała) można podać po upływie 1 godziny po podaniu pierwszej dawki, jeśli objawy utrzymują się lub nawracają lub jeśli stężenie methemoglobiny pozostaje znacznie wyższe od prawidłowych wartości klinicznych (ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, patrz punkt 4.4).

Leczenie nie trwa zazwyczaj dłużej niż jeden dzień.

Sposób podawania

Podanie dożylne. Produkt leczniczy Methylthioninium chloride Proveblue to roztwór hipotoniczny i aby uniknąć bólu w miejscu podania, zwłaszcza u dzieci, można go rozcieńczyć w 50 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%).

Roztwór należy wstrzykiwać bardzo powoli w ciągu 5 minut. Nie podawać podskórnie ani dooponowo.

Instrukcje dotyczące przygotowania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne barwniki tiazynowe
• Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), z uwagi na ryzyko niedokrwistości hemolitycznej
• Pacjenci z methemoglobinemią wywołaną azotynem podczas leczenia zatrucia cyjankiem
• Pacjenci z methemoglobinemią wywołaną zatruciem chloranem
• Niedobór reduktazy NADPH (fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego).

Informacje ogólne

Methylthioninium chloride Proveblue należy wstrzykiwać bardzo powoli przez 5 minut, aby zapobiec wysokim miejscowym stężeniom związku wytwarzającym dodatkową methemoglobinę. Produkt powoduje niebiesko-zielone zabarwienie moczu i kału oraz niebieskie zabarwienie skóry, co może utrudniać rozpoznanie sinicy.

U pacjentów z methemoglobinemią wywołaną przez anilinę konieczne może być podawanie powtarzanych dawek chlorku metylotioniniowego. Podczas leczenia chlorkiem metylotioniniowym należy zachować ostrożność, ponieważ może ono prowadzić do zwiększenia wytwarzania ciałek Heinza w erytrocytach i do niedokrwistości hemolitycznej. Dlatego należy rozważyć podanie niższych dawek i całkowita łączna dawka nie powinna przekraczać 4 mg/kg.

Methylthioninium chloride Proveblue może zaostrzyć niedokrwistość hemolityczną wywołaną przez dapson z powodu powstawania aktywnego metabolitu dapsonu - hydroksyloaminy, która utlenia hemoglobinę. U pacjentów z methemoglobinemią wywołaną dapsonem zaleca się nie przekraczać podczas leczenia dawki kumulacyjnej 4 mg/kg.

W przypadkach podejrzenia methemoglobinemii zaleca się sprawdzenie wysycenia tlenem za pomocą kooksymetrii, jeśli jest dostępna, ponieważ w czasie leczenia chlorkiem metylotioniniowym ocena wysycenia tlenem za pomocą oksymetrii pulsacyjnej może dawać fałszywe wyniki.

Anestezjolodzy powinni być świadomi możliwości wystąpienia methemoglobinemii u pacjentów otrzymujących dapson i możliwości zakłóceń indeksu bispektralnego (ang. Bispectral Index, BIS) podczas podawania produktu leczniczego Methylthioninium chloride Proveblue. Należy monitorować elektrokardiogram (EKG) i ciśnienie krwi w trakcie i po leczeniu produktem Methylthioninium chloride Proveblue, ponieważ możliwe są działania niepożądane takie jak niedociśnienie tętnicze i zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.8).

Brak odpowiedzi na chlorek metylotioniniowy wskazuje na niedobór reduktazy cytochromu b5, niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej lub sulfhemoglobinemii. Należy rozważyć alternatywne metody leczenia.

Chlorek metylotioniniowy może spowodować poważny lub zakończony zgonem zespół serotoninowy w razie stosowania jednocześnie z lekami serotoninergicznymi. Należy unikać jednoczesnego stosowania chlorku metylotioniniowego z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz inhibitorami monoaminooksydazy oraz opioidami (patrz punkt 4.5).

Pacjenci leczeni chlorkiem metylotioniniowym w skojarzeniu z lekami serotoninergicznymi powinni być monitorowani w celu wykrycia wystąpienia zespołu serotoninowego. W razie wystąpienia zespołu serotoninowego należy przerwać stosowanie chlorku metylotioniniowego i wdrożyć leczenie podtrzymujące.

Pacjenci z hiperglikemią lub cukrzycą

W przypadku rozcieńczenia chlorku metylotioniniowego w roztworze glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) należy zachować ostrożność u pacjentów z hiperglikemią lub cukrzycą, ponieważ podanie roztworu glukozy może doprowadzić do zaostrzenia tych schorzeń.

Dzieci i młodzież

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania produktu leczniczego noworodkom i niemowlętom w wieku poniżej 3 miesięcy z powodu niższych stężeń reduktazy NADPH methemoglobiny niezbędnej do zredukowania methemoglobiny do hemoglobiny, co sprawia, że niemowlęta są bardziej narażone na powstanie methemoglobiny wytwarzanej przez wysokie dawki chlorku metylotioniniowego.

Nadwrażliwość na światło

Chlorek metylotioniniowy może spowodować skórną reakcję nadwrażliwości na światło w razie ekspozycji na silne źródła światła, takie jak fototerapia, lampy na sali operacyjnej lub miejscową reakcję na urządzenie oświetlające, takie jak pulsoksymetr. Należy pouczyć pacjentów o konieczności stosowania środków chroniących przed ekspozycją na światło, ponieważ po podaniu chlorku metylotioniniowego może wystąpić nadwrażliwość na światło.

Należy unikać podawania chlorku metylotioniniowego pacjentom stosującym produkty lecznicze zwiększające przekaźnictwo serotoninergiczne, z uwagi na ryzyko poważnych reakcji ze strony OUN, w tym potencjalnie śmiertelnego zespołu serotoninowego. Należą do nich SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), bupropion, buspiron, klomipramina, mirtazapina i wenlafaksyna. Opioidy, na przykład tramadol, fentanyl, petydyna i dekstrometorfan, mogą również zwiększać ryzyko rozwoju zespołu serotoninowego, gdy są stosowane w połączeniu z chlorkiem metylotioniny. Jeśli nie można uniknąć podania dożylnego chlorku metylotioniniowego pacjentom leczonym produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, należy zastosować najniższą możliwą dawkę i prowadzić ścisłą obserwację pacjentów celem wykrycia objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego w okresie do 4 godzin od podania leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Chlorek metylotioniniowy jest silnym odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (patrz punkt 4.4). W warunkach in vitro chlorek metylotioniniowy jest induktorem CYP1A2. Ta interakcja nie jest uważana za klinicznie istotną, ponieważ leczenie chlorkiem metylotioniniowym zwykle nie trwa dłużej niż jeden dzień. W badaniu interakcji pojedyncza dawka dożylna 2 mg/kg mc. chlorku metylotioniniowego Proveblue nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu (CYP3A4), kofeiny (CYP1A2), omeprazolu (CYP2C19), warfaryny (CYP2C9) i dekstrometorfanu (CYP2D6).

Chlorek metylotioniniowy jest silnym inhibitorem transporterów OCT2, MATE1 i MATE2-K. Możliwe następstwa kliniczne takiego działania hamującego są nieznane. Podawanie produktu Methylthioninium chloride Proveblue może spowodować przejściowe zwiększenie ekspozycji na leki eliminowane głównie przez transport nerkowy obejmujący szlak OCT2/MATE, w tym na cymetydynę, metforminę i acyklowir.

Chlorek metylotioniniowy jest substratem glikoproteiny-P (P-gp). Uważa się, że następstwa kliniczne tego są minimalne z uwagi na jednorazową dawkę, podawaną zwykle w sytuacjach nagłych.

Ciąża

Dane dotyczące zastosowania chlorku metylotioniniowego u kobiet w okresie ciąży są niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego Methylthioninium chloride Proveblue w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, kiedy jest to wyraźnie konieczne, np. w przypadku methemoglobinemii zagrażającej życiu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy chlorek metylotioniniowy przenika do mleka ludzkiego. Przenikania chlorku metylotioniniowego do mleka nie badano na zwierzętach. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. W oparciu o dane kinetyczne zaleca się przerwanie karmienia piersią na okres do 8 dni po leczeniu z zastosowaniem produktu Methylthioninium chloride Proveblue.

Płodność

W warunkach in vitro wykazano, że chlorek metylotioniniowy zmniejsza ruchliwość plemników ludzkich w sposób zależny od dawki.

Chlorek metylotioniniowy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W rzeczywistości zdolność do prowadzenia pojazdów może być zakłócona przez stan splątania, zawroty głowy i możliwe zaburzenia widzenia. Ryzyko jest jednak ograniczone, ponieważ produkt leczniczy jest przeznaczony do doraźnego podawania wyłącznie w nagłych stanach, w warunkach szpitalnych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane najczęściej obserwowane podczas badań klinicznych to zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, nudności, przebarwienie skóry, zmiana koloru moczu, nadmierna potliwość, ból w miejscu wstrzyknięcia oraz ból kończyny.

Dożylne podanie chlorku metylotioniniowego może niekiedy wywołać niedociśnienie i zaburzenia rytmu serca, a w rzadkich przypadkach zaburzenia te mogą prowadzić do zgonu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane, które występują u osób dorosłych, dzieci i młodzieży (w wielu od 0 do 17 lat) po dożylnym podaniu leku. Częstości występowania są nieznane (nie mogą być określone na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania, jeżeli została wskazana, określono na podstawie bardzo małej grupy pacjentów.

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Methemoglobinemia Nieznana

Hiperbilirubinemia1 Nieznana

Niedokrwistość hemolityczna Nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje anafilaktyczne	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Nieznana
	Pobudzenie	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Bardzo często
	Ból głowy	Często
	Stany lękowe	Często
	Drżenie mięśni	Nieznana
	Gorączka	Nieznana
	Afazja	Nieznana
	Parestezje	Bardzo często
	Zaburzenia smaku	Bardzo często
	Zespół serotoninowy w razie jednoczesnego stosowania leków serotoninergicznych (patrz punkty 4.4 i 4.5).	Nieznana
Zaburzenia oka	Rozszerzenie źrenic	Nieznana
Zaburzenia serca	Zaburzenia rytmu serca	Nieznana
	Tachykardia	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie	Nieznana
	Niedociśnienie	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Nieznana
	Szybki oddech	Nieznana
	Niedotlenienie	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Bardzo często
	Wymioty	Często
	Bóle brzucha,	Często
	Zmiana zabarwienia kału (na niebieskozielone)	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zmiana zabarwienia skóry (na niebieskie)	Bardzo często
	Potliwość	Bardzo często
	Pokrzywka	Nieznana
	Fototoksyczność/nadwrażliwość na światło	Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Chromaturia (niebieskozielone zabarwienie moczu)	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w klatce piersiowej	Często
	Miejscowa martwica tkanek w miejscu wstrzyknięcia	Nieznana
	Ból w miejscu wstrzyknięcia	Często
Badania diagnostyczne	Obniżenie stężenia hemoglobiny	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból w obrębie kończyny	Bardzo często

1 Zgłaszana wyłącznie u niemowląt

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane są takie same jak u osób dorosłych (z wyjątkiem hiperbilirubinemii, którą zgłaszano wyłącznie u niemowląt).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Osoby bez methemoglobinemii

Dożylne podanie dużych dawek (≥ 7 mg/kg) produktu leczniczego Methylthioninium chloride Proveblue osobom bez methemoglobinemii wywołuje: nudności i wymioty, uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej, tachykardię, uczucie lęku, znacznie wzmożoną potliwość, drżenie, rozszerzenie źrenic, niebiesko-zielone zabarwienie moczu, niebieskie zabarwienie skóry i błon śluzowych, bóle brzucha, zawroty głowy, zaburzenia czucia, ból głowy, splatanie, nadciśnienie, łagodną methemoglobinemię (do 7%) i zmiany w zapisie EKG (spłaszczenie lub odwrócenie załamka T). Objawy te ustępują zazwyczaj w ciągu 2-12 godzin po wstrzyknięciu.

Osoby z methemoglobinemią

Skumulowane dawki produktu leczniczego Methylthioninium chloride Proveblue mogą prowadzić do duszności i przyspieszenia oddechu, prawdopodobnie w związku ze zmniejszoną dostępnością tlenu wywołaną przez methemoglobinemię, bólu w klatce piersiowej, drżenia, sinicy i niedokrwistości hemolitycznej. Niedokrwistość hemolityczną zgłaszano także w przypadku znacznego przedawkowania (20-30 mg/kg) u niemowląt i osób dorosłych z methemoglobinemią wywołaną przez anilinę lub chlorany. U chorych z ciężką hemolizą można zastosować hemodializę.

Dzieci i młodzież

U niemowląt po podaniu chlorku metylotioniniowego w dawce 20 mg/kg obserwowano hiperbilirubinemię.

Wystąpiły dwa przypadki zgonów niemowląt po podaniu chlorku metylotioniniowego w dawce 20 mg/kg. U obu niemowląt istniały złożone uwarunkowania zdrowotne i chlorek metylotioniniowy był tylko częściowo odpowiedzialny.

Należy prowadzić obserwację stanu pacjentów, monitorować stężenie methemoglobiny i w zależności od potrzeby podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe produkty lecznicze, odtrutki; kod ATC: V03AB17

W warunkach in vivo w niskich stężeniach chlorek metylotioniniowy przyspiesza przekształcanie methemoglobiny w hemoglobinę. Obserwowano wybiórcze barwienie tkanek przez Methylthioninium chloride Proveblue. Przy podawaniu w czasie zabiegów chirurgicznych na przytarczycach (niewskazane) obserwowano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych o działaniu serotoninergicznym (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Skuteczność chlorku metylotioniniowego w leczeniu methemoglobinemii u dzieci i młodzieży wykazano w dwóch badaniach retrospektywnych i jednym otwartym badaniu klinicznym z randomizacją. Opisy przypadków skutecznego leczenia dostępne są również w piśmiennictwie. Ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa zamieszono w punkcie 4.4.

5.2 Farmakokinetyka

Po podaniu dożylnym produkt leczniczy Methylthioninium chloride Proveblue jest szybko wychwytywany przez tkanki. Wchłania się także dobrze po podaniu doustnym. Większość podanej dawki jest wydalana z moczem, zazwyczaj w postaci chlorku leukometylotioniniowego.

Średni (SD) końcowy okres półtrwania chlorku metylotioniniowego po podaniu dożylnym wynosi 24,7 (7,2) godz.

W warunkach in vitro produkt Methylthioninium chloride Proveblue jest inhibitorem P-gp.

Produkt Methylthioninium chloride Proveblue nie jest substratem BCRP ani OCT2 w warunkach in vitro, nie jest też inhibitorem BCRP, OAT1 ani OAT3 warunkach in vitro.

Farmakokinetyka w populacjach z zaburzeniami czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 1 mg/kg mc. chlorku metylotioniniowego AUC0-96h zwiększyło się o 52%, 116% i 192% u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) 60–89 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) i ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek. Cmax zwiększyło się o 42%, 34% i 15% u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania pozostał niezmieniony u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zgłaszano dłuższy średni okres półtrwania wynoszący 33 godziny.

Po podaniu pojedynczej dawki 1 mg/kg mc. AUC0-96h Azure B zwiększyło się o 29%, 94% i 339% u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) 60–89 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) i ciężkimi (eGFR 15– 29 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek. Cmax zwiększyło się o 23%, 13% i 65% u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Farmakokinetyka w populacjach z zaburzeniami czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 1 mg/kg chlorku metylotioniniowego, AUC0-96h wzrosło odpowiednio o +81%, +35% i +35% u osób z łagodnymi (wynik w skali Childa-Pugha 5-6), umiarkowanymi (wynik w skali Childa-Pugha 7-9) i ciężkimi (wynik w skali Childa-Pugha 10-15) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Cmax wzrosło odpowiednio o +24% i +22% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zmniejszyło się o -13% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Okresy półtrwania były podobne u osób zdrowych i pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

AUC0-96h dla barwnika Azure B wzrosło do +71% u osób z łagodnymi (wynik w skali Childa-Pugha 5 6) zaburzeniami czynności wątroby i zmniejszyło się odpowiednio o -21% i -41% u osób z umiarkowanymi (wynik w skali Childa-Pugha 7-9) i ciężkimi (wynik w skali Childa-Pugha 10-15) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Cmax było niezmienione u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i zmniejszone odpowiednio o -28% i -48% u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych.

Całość zebranych dowodów nie potwierdza wyraźnego i spójnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na PK chlorku metylotioniniowego i barwnika Azure B.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W trwającym jeden miesiąc badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów nie wykazano makroskopowych działań toksycznych. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi po ekspozycji na poziomie zbliżonym do ekspozycji klinicznej i z możliwym odniesieniem do stosowania klinicznego są: umiarkowanego stopnia niedokrwistość regeneratywna z towarzyszącym podwyższeniem średniej liczby płytek krwi i stężenia fibrynogenu, minimalny wzrost średnich wartości bilirubiny całkowitej we krwi i wzrost częstości występowania umiarkowanych stężeń bilirubiny w moczu.

Genotoksyczność

W badaniach dotyczących oceny mutacji genowych chlorek metylotioniniowy był mutagenny w komórkach bakterii i chłoniaka myszy, ale nie in vivo w teście mikrojądrowym u myszy po podaniu dożylnym 62 mg/kg.

Działanie rakotwórcze

U samców myszy i szczurów wykazano pewne dowody działania rakotwórczego chlorku metylotioniniowego. Niejednoznaczne dowody działania rakotwórczego obserwowano u samic myszy. Nie obserwowano działania rakotwórczego u samic szczurów.

Toksyczny wpływ na rozród

W warunkach in vitro wykazano, że chlorek metylotioniniowy zmniejsza ruchliwość plemników ludzkich w sposób zależny od dawki. Wykazano także, że w hodowlach hamuje on wzrost dwukomórkowych embrionów myszy i wytwarzanie progesteronu w hodowlach ludzkich komórek lutealnych. U szczurów i królików zgłaszano działanie teratogenne oraz toksyczny wpływ na płód i matkę. U szczurów obserwowano zwiększoną częstość resorpcji.

6.1 Substancje pomocnicze

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Zwłaszcza nie wolno go mieszać z roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), ponieważ wykazano, że chlorek sodu zmniejsza rozpuszczalność chlorku metylotioniniowego.

6.3 Okres ważności

4 lata Po otwarciu lub rozcieńczeniu: z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwierania/rozcieńczania zapobiega możliwości zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania spoczywa na użytkowniku.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać ampułkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułki ze szkła typu I Każde pudełko zawiera tackę z 5 ampułkami po 10 ml. Każde pudełko zawiera tackę z 5 lub 20 ampułkami po 2 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wyłącznie do jednorazowego użycia

Aby uniknąć bólu w miejscu podania, zwłaszcza u dzieci, Methylthioninium chloride Proveblue można rozcieńczać w 50 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Przed podaniem płynów do stosowania parenteralnego zaleca się sprawdzenie, czy nie ma w nich cząstek stałych. Nie należy stosować produktu leczniczego Methylthioninium chloride Proveblue, jeśli roztwór ma zmienione zabarwienie, jest nieprzezroczysty, mętny lub zawiera osad czy też cząstki stałe.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

PROVEPHARM SAS 22 rue Marc Donadille, 13013 Marsylia, Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 6 maja 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 lutego 2016

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.