Podmiot odpowiedzialny: Teva b.v.

Micafungin Teva

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Mikafungina sodowa

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 50 mg

DCPdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 50 mg
Opakowanie
1 fiol. 50 mg proszku	Pełna odpłatność

Dawka 100 mg

DCPdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
1 fiol. 100 mg proszku	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Inwazyjna kandydoza: 100 mg na dobę we wlewie dożylnym (masa ciała > 40 kg) lub 2 mg/kg mc. na dobę (≤ 40 kg). Przy niezadowalającej odpowiedzi można zwiększyć do 200 mg na dobę lub 4 mg/kg mc. na dobę.

Dzieci

Dzieci od 4. miesiąca życia i młodzież < 16 lat (inwazyjna kandydoza): 2 mg/kg mc. na dobę we wlewie dożylnym (masa ciała ≤ 40 kg) lub 100 mg na dobę (> 40 kg).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem Micafungin Teva powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych.

Dawkowanie

W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze.

Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej:

Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg/dobę*
Leczenie kandydozy przełyku	150 mg/dobę	3 mg/kg/dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg/dobę

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg.

Czas trwania leczenia

Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia.

Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia.

Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg/dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg/dobę

Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)

Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy	4 do 10 mg/kg/dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	2 mg/kg/dobę

*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2).

Czas trwania leczenia

Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Populacja pediatryczna

Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.

Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

Wpływ na wątrobę:

Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie podawania u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci w wieku dziecięcym < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8).

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie.

Reakcje skórne

Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.

Hemoliza

U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą.

Wpływ na nerki

Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).

Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5).

Populacja pediatryczna

Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych (patrz punkt 4.8).

Substancja pomocnicza

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,3%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Często ≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia	niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4)	uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje anafilaktyczne/reakc je anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne		nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia, kołatania serca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby	niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy , żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby		uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka, świąd, rumień		toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek		upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu poda7 ia, obrzękn obwodowy
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi

Opis wybranych działań niepożądanych

Możliwe objawy alergicznopodobne

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków.

Działania niepożądane ze strony wątroby

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4).

Reakcje w miejscu podania

Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu.

Populacja pediatryczna

Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u starszych dzieci (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi dziećmi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów w wieku dziecięcym z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	małopłytkowość
Zaburzenia serca
Często	tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05

Mechanizm działania

Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków.

Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla szczepów Candida spp. typu dzikiego.

Mechanizm(y) oporności

Jak w przypadku wszystkich leków przeciw drobnoustrojom, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu.

Wartości graniczne oznaczania lekowrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla oznaczania lekowrażliwości zostały dla mykafunginy ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) i są wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandydemia i inwazyjna kandydoza: mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności (ang. non-inferiority). Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci).

Równoważność (ang. non-inferiority) udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.

Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

	Mykafungina		Liposomalna amfoterycyna B		Różnica w % [95% CI]
	N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9, 6,1]†
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7]‡
początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)	0,7 [-5,3, 6,7]‡
Pacjenci w wieku dziecięcym
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3, 11,9]§
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C.glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby.

‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy.

§ Liczebność grupy pacjentów w wieku dziecięcym nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority).

¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności (ang. non-inferiority) wynoszącego -10%, co potwierdzało równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów w wieku dziecięcym (N=84).

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji z przełamania profilaktyki, ang breakthrough infections). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje z przełamania profilaktyki Aspergillus obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje z przełamania profilaktyki Candida były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia z przełamania profilaktyki były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach.

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek.

W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów.

Metabolizm

W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy.

Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo.

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy znakowanej izotopem ¹⁴C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.

Szczególne populacje

Pacjenci w wieku dziecięcym:

U pacjentów w wieku dziecięcym wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 µg*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Płeć/Rasa:

Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną). Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Znaczenie rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę dla jej zastosowania leczniczego u ludzi pozostaje nieznane.

W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.

W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego. W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1).

W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej.

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia. U samców szczurów po dożylnym podawaniu przez 9 tygodni stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) podawaniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach podawania. W badaniu prowadzonym u młodych psów podawanie przez 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach przerwy w podawaniu zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w tych grupach, w których wznowiono podawanie po przerwie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.

W standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu in vitro nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza

Kwas cytrynowy (do ustalenia pH)

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Zamknięta fiolka: 3 lata.

Koncentrat przygotowany w fiolce

Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

Rozcieńczony roztwór do infuzji

Odtworzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem a do rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Zamknięte fiolki

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem typu I z gumy butylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off z PP. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.

Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

Wielkość opakowania: opakowanie zawierające 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Produktu leczniczego Micafungin Teva nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Teva należy przygotowywać w następujący sposób:

Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem.
W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Teva (patrz tabela poniżej).
Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie.

Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć.

Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.
Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad.
Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Dawka (mg)	Liczba fiolek produktu Micafungin Teva do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki	Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku	Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 ml	około 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	około 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	około 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	około 10 ml	2,0 mg/ml

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 50 mg

Dawka 100 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty