MicardisPlus
Tabletki
Podmiot odpowiedzialny: Boehringer ingelheim international gmbh
MicardisPlus
Refundacja · 30%
dopłata od 21,81 zł
Opakowania i refundacja
Dawka 25 mg + 80 mg
CENdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 14 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 28 tabl. | 37,78 zł | 21,50 zł | 22,73 zł | 30% | S | |
| 30 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 56 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 90 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 98 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Dawka 40 mg + 12,5 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 14 tabl. | Pełna odpłatność |
| 28 tabl. | Pełna odpłatność |
| 56 tabl. | Pełna odpłatność |
| 98 tabl. | Pełna odpłatność |
| 28 tabl. (28 x 1) | Pełna odpłatność |
Dawka 80 mg + 12,5 mg
CENdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 14 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 28 tabl. (4 blistry po 7 tabl.) | 36,86 zł | 21,50 zł | 21,81 zł | 30% | S | |
| 56 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 98 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 28 tabl. (28 x 1) | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 99 mg laktozy jednowodnej, co odpowiada 94 mg laktozy bezwodnej. Każda tabletka zawiera 338 mg sorbitolu (E420).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka. Żółto-biała, podłużna tabletka, długości 6,2 mm, z wytłoczonym logo firmy i kodem „H9”.
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.
Złożony produkt leczniczy MicardisPlus (zawierający telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd (HCTZ) w dawce 25 mg) jest wskazany do stosowania u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w wystarczający sposób produktem leczniczym MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (zawierającym telmisartan w dawce 80 mg i HCTZ w dawce 12,5 mg) lub u dorosłych, którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i HCTZ podawanych osobno.
Dawkowanie Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego ze składników, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapię skojarzoną.
- Produkt leczniczy MicardisPlus 80 mg/25 mg może być podawany raz na dobę pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego MicardisPlus 80 mg/12,5 lub u pacjentów którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i HCTZ podawanych osobno.
Produkt leczniczy MicardisPlus jest również dostępny w dawkach 40 mg/12,5 mg i 80 mg/12,5 mg.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie, ale nie wskazuje ono na niekorzystny wpływ na nerki i dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy MicardisPlus należy podawać z zachowaniem ostrożności. Nie należy przekraczać dawki telmisartanu 40 mg raz na dobę. Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MicardisPlus u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego MicardisPlus u dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego MicardisPlus należy przyjmować doustnie raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. Produkt leczniczy MicardisPlus można przyjmować niezależnie od posiłków.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt leczniczy MicardisPlus należy przechowywać w szczelnie zamkniętym blistrze ze względu na właściwości higroskopijne tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 6.6).
- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (HCTZ jest pochodną sulfonamidową).
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz.
- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.
Jednoczesne stosowanie telmisartanu/HCTZ z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia blokerami receptora angiotensyny II w okresie ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne metody leczenia nadciśnienia, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno podawać telmisartanu/HCTZ pacjentom z zastojem żółci, zaburzeniami odpływu żółci lub z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3), ponieważ telmisartan jest wydalany głównie z żółcią. U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszenia klirensu wątrobowego telmisartanu.
Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem telmisartanu/HCTZ u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczas leczenia produktami leczniczymi wpływającymi na układ renina-angiotensyna aldosteron pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej czynnej nerki.
Zaburzenia czynności nerek i przeszczep nerki Telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie podawania telmisartanu/HCTZ pacjentom po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieje niewielkie doświadczenie w stosowaniu telmisartanu/HCTZ u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w związku z tym zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym. Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.
Pacjenci ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów. Zaburzenia te, w szczególności zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej i (lub) zmniejszenie stężenia sodu, powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego MicardisPlus. W przypadku stosowania HCTZ obserwowano izolowane przypadki hiponatremii z towarzyszącymi objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin Aldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA uważa się za absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze krwi powinny być często i ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II.
Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub z chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) leczenie produktami leczniczymi wpływającymi na ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi, hiperazotemią, oligurią oraz rzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).
Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi działającymi poprzez hamowanie układu renina angiotensyna. Tak więc stosowanie telmisartanu/HCTZ nie jest zalecane.
Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową kardiomiopatią zawężającą.
Wpływ na metabolizm i układ dokrewny Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy, natomiast u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub leki przeciwcukrzycowe oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie stężenia glukozy; jeśli istnieją takie wskazania, konieczna może być modyfikacja dawki insuliny lub leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcie leczenia tiazydem.
Leczenie diuretykami było związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg zawartej w produkcie leczniczym odnotowano minimalny wpływ lub nie odnotowano żadnego wpływu na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd może wystąpić hiperurykemia lub może zostać przyśpieszone wystąpienie pełnoobjawowej dny moczanowej.
Zaburzenia równowagi elektrolitowej Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, pragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe lub skurcze, męczliwość mięśni, niedociśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).
- Hipokaliemia Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy, oraz u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie terapię kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).
- Hiperkaliemia Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu leczniczego, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem telmisartanu/HCTZ, czynniki ryzyka związane z wystąpieniem hiperkaliemii obejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające potas powinny być podawane z dużą ostrożnością podczas terapii telmisartanem/HCTZ (patrz punkt 4.5).
- Alkaloza hipochloremiczna Niedobór chlorków na ogół jest niewielki i nie wymaga leczenia.
- Hiperkalcemia Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą powodować przejściowe i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.
- Hipomagnezemia Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).
Różnice etniczne Podobnie jak w przypadku innych blokerów receptora angiotensyny II, telmisartan wykazuje mniejszą skuteczność w obniżaniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej. Jest to prawdopodobnie związane z większą częstością występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Choroba niedokrwienna serca Tak jak w przypadku pozostałych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną układu sercowo-naczyniowego może powodować wystąpienie zawału serca lub udaru.
Informacje ogólne Reakcje nadwrażliwości na HCTZ mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych, w tym HCTZ. W związku ze stosowaniem diuretyków tiazydowych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło podczas leczenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne podanie diuretyku wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie powierzchni ciała narażonych na słońce lub sztuczne promieniowanie UVA.
Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące do nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu i zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC) [raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC)] wraz ze zwiększającą się dawką skumulowaną HCTZ (patrz punkt 4.8). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.
Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku narażenia - odpowiednią ochronę. Podejrzane zmiany skórne należy niezwłocznie badać, z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U pacjentów, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).
Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy MicardisPlus i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.
Obrzęk naczynioruchowy jelit U pacjentów leczonych blokerami receptora angiotensyny II notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia blokerami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie telmisartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.
Laktoza Każda tabletka zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sorbitol Produkt leczniczy MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletki zawiera 338 mg sorbitolu w każdej tabletce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Lit Obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności w przypadku jednoczesnego podawania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Notowano rzadkie przypadki z blokerami receptora angiotensyny II (w tym telmisartan/HCTZ). Nie jest zalecane jednoczesne podawanie litu i telmisartanu/HCTZ (patrz punkt 4.4). Jeśli konieczne jest stosowanie tych leków w skojarzeniu, zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia litu w surowicy podczas ich jednoczesnego stosowania.
Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, kwas salicylowy i jego pochodne) Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Te produkty lecznicze mogą nasilić działanie HCTZ na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).
Jodowe środki kontrastowe W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków istnieje zwiększone ryzyko ostrej czynnościowej niewydolności nerek, zwłaszcza w trakcie stosowania dużych dawek jodowych środków kontrastowych. Wymagane jest nawodnienie przed podaniem środka jodowego.
Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu lub wywołać hiperkaliemię (np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas, cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny) Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innych produktów leczniczych, które wpływają na układ renina angiotensyna, jednoczesne stosowanie powyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze, na których działanie wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz EKG w czasie podawania telmisartanu/HCTZ jednocześnie z produktami leczniczymi, na których działanie wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne), oraz z następującymi produktami leczniczymi wywołującymi „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym:
- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);
- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid);
- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
- inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).
Glikozydy naparstnicy Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).
Digoksyna Zaobserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia minimalnego (20%), gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną, Podczas rozpoczynania, dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w celu utrzymania stężenia w zakresie terapeutycznym.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy blokerów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze (produkty doustne i insulina) Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).
Metformina Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej potencjalną niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem HCTZ.
Kolestyramina i kolestypol (żywice) Wchłanianie HCTZ jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawce o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych oraz działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie blokerów receptora angiotensyny II i środków hamujących cyklooksygenazę może skutkować dalszym pogorszeniem czynności nerek, w tym ostrą niewydolnością nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków powinno być podawane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.
W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne zwiększenie AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.
Aminy presyjne (np. noradrenalina) Działanie amin presyjnych może być osłabione.
Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna) Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez HCTZ.
Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol) Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ HCTZ może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.
Sole wapnia Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonym wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia lub produktów leczniczych oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.
Beta-adrenolityki i diazoksyd Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.
Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden) Mogą zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie szybkości opróżniania żołądka.
Amantadyna Tiazydy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.
Środki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat) Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich hamujące działanie na czynność szpiku.
Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości następujące produkty lecznicze mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu: baklofen, amifostyna. Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, leki narkotyczne bądź leki przeciwdepresyjne.
Ciąża
Nie zaleca się stosowania blokerów receptora angiotensyny II podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pomimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z blokerami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuację leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie uważa się za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie.
Narażenie na działanie blokerów receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeżeli do narażenia na działanie blokerów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały blokery receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Doświadczenia ze stosowaniem HCTZ w okresie ciąży, a zwłaszcza podczas pierwszego trymestru, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania HCTZ stosowanie tego leku podczas drugiego i trzeciego trymestru może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub stanie przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.
Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w okresie ciąży z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.
Karmienie piersią Z powodu braku informacji dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią, nie jest on zalecany do stosowania w tym okresie. Podczas karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych produktów leczniczych posiadających lepiej ustalony profil bezpieczeństwa stosowania.
Hydrochlorotiazyd przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Wysokie dawki tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki.
Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u ludzi przyjmujących złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce lub badań poszczególnych jego składników. W badaniach nieklinicznych nie obserwowano wpływu telmisartanu i HCTZ na płodność u mężczyzn i kobiet.
Produkt leczniczy MicardisPlus może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak telmisartan/HCTZ, mogą czasami wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, omdlenie lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.
Jeśli u pacjenta wystąpią takie działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.
Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktu leczniczego MicardisPlus 80 mg/25 mg była porównywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania produktu leczniczego MicardisPlus 80 mg/12,5 mg. Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona i nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej (p ≤ 0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i HCTZ niż w przypadku stosowania placebo, zostały przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Podczas leczenia telmisartanem/HCTZ mogą wystąpić działania niepożądane, o których wiadomo, że występują podczas stosowania każdego ze składników podanego jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego MicardisPlus, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem tego produktu.
Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z częstością występowania, z zastosowaniem następującej klasyfikacji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem.
Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (MedDRA) zgłaszanych w badaniach kontrolowanych placebo i z okresu po wprowadzeniu do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość występowania | ||
|---|---|---|---|---|
| Produkt leczniczy MicardisPlu s | Telmisartan a | Hydrochlorotiazy d | ||
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Posocznica, w tym zakończona zgonem | rzadko2 | ||
| Zapalenie oskrzeli | rzadko | |||
| Zapalenie gardła | rzadko | |||
| Zapalenie zatok | rzadko | |||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | niezbyt często | |||
| Zakażenie dróg moczowych | niezbyt często | |||
| Zapalenie pęcherza moczowego | niezbyt często | |||
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkow y i rak kolczystokomórkowy) | częstość nieznana2 | ||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | niezbyt często | ||
| Eozynofilia | rzadko | |||
| Małopłytkowość | rzadko | rzadko | ||
| Skaza krwotoczna małopłytkowa | rzadko | |||
| Niedokrwistość aplastyczna | częstość nieznana | |||
| Niedokrwistość hemolityczna | bardzo rzadko | |||
| Niewydolność szpiku kostnego | bardzo rzadko | |||
| Leukopenia | bardzo rzadko | |||
| Agranulocytoza | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia układu immunologiczneg o | Reakcja anafilaktyczna | rzadko | ||
| Nadwrażliwość | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hipokaliemia | niezbyt często | bardzo często | |
| Hiperurikemia | rzadko | często | ||
| Hiponatremia | rzadko | rzadko | często | |
| Hiperkaliemia | niezbyt często | |||
| Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą) | rzadko | |||
| Hipomagnezemia | często | |||
| Hiperkalcemia | rzadko | |||
| Alkaloza hipochloremiczna | bardzo rzadko | |||
| Zmniejszony apetyt | często | |||
| Hiperlipidemia | bardzo często | |||
| Hiperglikemia | rzadko | |||
| Niewłaściwa kontrola cukrzycy | rzadko | |||
| Zaburzenia psychiczne | Lęk | niezbyt często | rzadko | |
| Depresja | rzadko | niezbyt często | rzadko | |
| Bezsenność | rzadko | niezbyt często | ||
| Zaburzenia snu | rzadko | rzadko | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | często | rzadko | |
| Omdlenia | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Parestezje | niezbyt często | rzadko | ||
| Bezsenność | rzadko | |||
| Ból głowy | rzadko | |||
| Zaburzenia oka | Zaburzenia widzenia | rzadko | rzadko | rzadko |
| Niewyraźne widzenie | rzadko | |||
| Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania | częstość nieznana | |||
| Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką | częstość nieznana | |||
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego | niezbyt często | niezbyt często | |
| Zaburzenia serca | Częstoskurcz | niezbyt często | rzadko | |
| Arytmie | niezbyt często | rzadko | ||
| Bradykardia | niezbyt często | |||
| Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie tętnicze | niezbyt często | niezbyt często | |
| Niedociśnienie ortostatyczne | niezbyt często | niezbyt często | często | |
| Martwicze zapalenie naczyń | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność | niezbyt często | niezbyt często | |
| Zespół zaburzeń oddechowych | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Zapalenie płuc | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Obrzęk płuc | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Kaszel | niezbyt często | |||
| Śródmiąższowa choroba płuc | bardzo rzadko1,2 | |||
| Zespół ostrej niewydolności | bardzo rzadko | |||
| oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4) | ||||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | niezbyt często | niezbyt często | często |
| Suchość błon śluzowych w jamie ustnej | niezbyt często | rzadko | ||
| Wzdęcia | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Ból brzucha | rzadko | niezbyt często | ||
| Zaparcia | rzadko | rzadko | ||
| Dyspepsja | rzadko | niezbyt często | ||
| Wymioty | rzadko | niezbyt często | często | |
| Zapalenie błony śluzowej żołądka | rzadko | |||
| Dyskomfort w jamie brzusznej | rzadko | rzadko | ||
| Nudności | często | |||
| Zapalenie trzustki | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby | rzadko2 | rzadko2 | |
| Żółtaczka | rzadko | |||
| Zastój żółci | rzadko | |||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Obrzęk naczynioruchowy (w tym zakończony zgonem) | rzadko | rzadko | |
| Rumień | rzadko | rzadko | ||
| Świąd | rzadko | niezbyt często | ||
| Wysypka | rzadko | niezbyt często | często | |
| Nadmierne pocenie się | rzadko | niezbyt często | ||
| Pokrzywka | rzadko | rzadko | często | |
| Wyprysk | rzadko | |||
| Wysypka polekowa | rzadko | |||
| Toksyczna wysypka skórna | rzadko | |||
| Zespół toczniopodobny | bardzo rzadko | |||
| Reakcje nadwrażliwości na światło | rzadko | |||
| Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka | bardzo rzadko | |||
| Rumień wielopostaciowy | częstość nieznana | |||
| Zaburzenia mięśniowo- | Ból pleców | niezbyt często | niezbyt często | |
| szkieletowe i tkanki łącznej | Skurcze mięśni (skurcze kończyn dolnych) | niezbyt często | niezbyt często | częstość nieznana |
| Ból mięśni | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Ból stawów | rzadko | rzadko | ||
| Ból w kończynach (ból nóg) | rzadko | rzadko | ||
| Ból ścięgien (objawy imitujące zapalenie ścięgien) | rzadko | |||
| Toczeń rumieniowaty układowy | rzadko1 | bardzo rzadko | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek | niezbyt często | częstość nieznana | |
| Ostra niewydolność nerek | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Cukromocz | rzadko | |||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Zaburzenia erekcji | niezbyt często | często | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Ból w klatce piersiowej | niezbyt często | niezbyt często | |
| Objawy grypopodobne | rzadko | rzadko | ||
| Ból | rzadko | |||
| Astenia (osłabienie) | niezbyt często | częstość nieznana | ||
| Gorączka | częstość nieznana | |||
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi | niezbyt często | rzadko | |
| Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi | rzadko | niezbyt często | ||
| Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi | rzadko | rzadko | ||
| Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych | rzadko | rzadko | ||
| Zmniejszenie stężenia hemoglobiny | rzadko |
1 Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
2 Dodatkowe informacje znajdują się w podpunktach poniżej
a Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych placebo i leczonych telmisartanem. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku stosowania telmisartanu (41,4%) w badaniach kontrolowanych placebo była zazwyczaj porównywalna do częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku stosowania placebo (43,9%). W powyższym zestawieniu przedstawiono działania niepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia tętniczego lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupy dużego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Opis wybranych działań niepożądanych
Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonych w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.
Posocznica W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w porównaniu do placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lub związane z aktualnie nieznanym mechanizmem (patrz punkt 5.1).
Śródmiąższowa choroba płuc Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).
Obrzęk naczynioruchowy jelit Po zastosowaniu blokerów receptora angiotensyny II notowano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie określono stopnia, w jakim można usunąć HCTZ za pomocą hemodializy.
Objawy Najważniejsze objawy przedawkowania telmisartanu to niedociśnienie tętnicze i tachykardia; opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie HCTZ może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i (lub) przyspieszenie akcji serca związane z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznych produktów leczniczych.
Leczenie Telmisartan nie jest usuwany przez hemofiltrację i nie podlega dializie. Pacjenta należy dokładnie obserwować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku, i nasilenia objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocne może być zastosowanie węgla aktywowanego. Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, szybko uzupełniając sole oraz objętość wewnątrznaczyniową.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: blokery receptora angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07.
Produkt leczniczy MicardisPlus jest produktem złożonym zawierającym bloker receptora angiotensyny II, telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników ma sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w większym stopniu niż każdy składnik osobno. Produkt leczniczy MicardisPlus stosowany raz na dobę wywołuje skuteczne i regularne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w zakresie dawek terapeutycznych.
Mechanizm działania Telmisartan jest czynnym po zastosowaniu doustnym, wybiórczym blokerem receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Dzięki wysokiemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z podtypem AT1 receptora, który jest odpowiedzialny za poznany mechanizm działania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. To połączenie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów nie jest znana; nie znane są też skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy. Dawka 80 mg telmisartanu podana zdrowym ochotnikom prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić w dalszym ciągu do 48 godzin.
Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działanie diuretyczne HCTZ powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków. W przypadku stosowania HCTZ, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, podczas gdy działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.
Działanie farmakodynamiczne Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie przeciwnadciśnieniowe występuje stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego krwi wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się na stałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki produktu leczniczego. Potwierdzają to pomiary wykonywane w momencie maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi i bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg telmisartanu w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo).
Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe krwi, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi (co wykazano w badaniach klinicznych, w których porównywano telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).
W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n = 687 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego 80 mg/12,5 mg wykazano większy o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe; różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) efekt obniżający ciśnienie tętnicze krwi dawki 80 mg/25 mg w porównaniu z pacjentami, u których leczenie kontynuowano za pomocą dawki 80 mg/12,5 mg. W badaniu kontrolnym (follow-up) z dawką produktu złożonego 80 mg/25 mg ciśnienie tętnicze krwi ulegało dalszemu obniżeniu (prowadząc do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe)).
W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo w porównaniu z produktem złożonym zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg/25 mg (n = 2 121 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności) wykazano istotnie większe o 2,2/1,2 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe; różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi na korzyść produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg/25 mg.
W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze krwi powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia. W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu i leczenia skojarzonego telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. z retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią) w wywiadzie. Jest to grupa pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z następujących trzech badanych grup: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipryl 10 mg (n = 8 576), terapia skojarzona w postaci telmisartanu 80 mg z ramiprylem 10 mg (n = 8 502), a następnie byli obserwowani przez średni okres 4,5 roku.
Telmisartan wykazał podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składał się zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10), p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł 11,6% i 11,8% odpowiednio w grupie pacjentów otrzymujących telmisartan i ramipryl.
Telmisartan okazał się podobnie skuteczny jak ramipryl pod względem zapobiegania wcześniej ustalonemu drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się ze zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004], będącego pierwszorzędowym punktem końcowym referencyjnego badania HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu z placebo.
W badaniu TRANSCEND pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE zostali przydzieleni losowo według podobnych kryteriów włączenia co do badania ONTARGET do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n = 2 954) lub placebo (n = 2 972), oba dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p = 0,22]. Wykazano korzyści stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem wcześniej ustalonego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Wykazano brak korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).
Kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, podczas gdy niedociśnienie tętnicze zgłaszane było częściej u osób otrzymujących telmisartan.
Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku stosowania leczenia skojarzonego. Ponadto w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w takiej grupie pacjentów.
W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu z placebo, 0,70% vs. 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% przedział ufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.
W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniono jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z blokerami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji patrz podpunkt „Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym”. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem HCTZ wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest dotychczas niepoznany.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki z BCC i 8 629 przypadków z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (skumulowana dawka ≥ 50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych skumulowanych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego MicardisPlus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Jednoczesne podawanie HCTZ i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.
Wchłanianie Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie telmisartanu jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny. Biodostępność bezwzględna telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Po 3 godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu złożonego produktu leczniczego o ustalonej dawce maksymalne stężenie HCTZ zostaje osiągnięte po około 1 do 3 godzin. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego HCTZ jego biodostępność bezwzględna wynosiła około 60%.
Dystrybucja Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.
Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,8 ± 0,3 l/kg.
Metabolizm Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi. 14 Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego C telmisartanu glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy cytochrom P450. Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.
Eliminacja 14 Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem C większa część podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym wynosi > 1 500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20 godzin. Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.
Liniowość lub nieliniowość Telmisartan: Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg ze wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.
Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów.
Płeć Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji w zakresie ciśnienia tętniczego krwi lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Zanotowano tendencję do większego stężenia HCTZ w osoczu u kobiet niż u mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie obserwowano mniejsze stężenia w osoczu. Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza u osób z niewydolnością nerek i nie można go usunąć za pomocą dializy. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szybkość eliminacji HCTZ jest zmniejszona. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min okres półtrwania w fazie eliminacji HCTZ był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 34 godziny.
Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie biodostępności bezwzględnej do prawie 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzano żadnych dodatkowych badań nieklinicznych dotyczących produktu złożonego o ustalonej dawce wynoszącej 80 mg/25 mg. Poprzednie badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania łącznego podawania telmisartanu i HCTZ u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi w dawkach powodujących ekspozycję porównywalną do ekspozycji uzyskiwanej po podaniu dawek z zakresu klinicznych dawek terapeutycznych, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.
Obserwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz blokerów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny), zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.
Nie zaobserwowano wpływu telmisartanu na płodność u kobiet lub mężczyzn.
Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne, jednak po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np. mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu. W badaniach in vitro nie stwierdzono działania mutagennego telmisartanu oraz znaczącego efektu klastogennego. W badaniach na myszach i szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego. Badania z HCTZ w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd patrz punkt 4.6.
6.1 Substancje pomocnicze
Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K25) Żelaza tlenek żółty (E172) Sodu wodorotlenek Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sorbitol (E420)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry Aluminium/aluminium (PA/Al/PVC/Al lub PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blister zawiera 7 lub 10 tabletek.
Wielkości opakowań:
- Blistry po 14, 28, 56 lub 98 tabletek lub
- Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze, zawierające 28 × 1, 30 × 1 lub 90 × 1 tabletka.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Produkt leczniczy MicardisPlus należy przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na higroskopijne właściwości tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed podaniem. Czasami zdarza się, że zewnętrzna powłoka blistra odkleja się od wewnętrznej pomiędzy kieszeniami blistra. W tym przypadku nie ma potrzeby podejmowania żadnych działań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Niemcy
8. Numer pozwolenia
EU/1/02/213/017-023
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2002 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2007
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej, co odpowiada 107 mg laktozy bezwodnej. Każda tabletka zawiera 169 mg sorbitolu (E420).
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej, co odpowiada 107 mg laktozy bezwodnej. Każda tabletka zawiera 338 mg sorbitolu (E420).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka.
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki Czerwono-biała, podłużna tabletka dwuwarstwowa, długości 5,2 mm, z wytłoczonym logo firmy i kodem „H4”.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki Czerwono-biała, podłużna tabletka dwuwarstwowa, długości 6,2 mm, z wytłoczonym logo firmy i kodem „H8”.
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.
Złożony produkt leczniczy MicardisPlus (zawierający telmisartan w dawce 40 mg i hydrochlorotiazyd (HCTZ) w dawce 12,5 mg oraz telmisartan w dawce 80 mg i HCTZ w dawce 12,5 mg) jest wskazany do stosowania u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w sposób wystarczający po zastosowaniu samego telmisartanu.
Dawkowanie Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego ze składników przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapię skojarzoną.
- Produkt leczniczy MicardisPlus 40 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Micardis 40 mg.
- Produkt leczniczy MicardisPlus 80 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Micardis 80 mg.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie, ale nie wskazuje ono na niekorzystny wpływ na nerki i dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy MicardisPlus należy podawać z zachowaniem ostrożności. Nie należy przekraczać dawki telmisartanu 40 mg raz na dobę. Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MicardisPlus u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego MicardisPlus u dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego MicardisPlus należy przyjmować doustnie raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. Produkt leczniczy MicardisPlus można przyjmować niezależnie od posiłków.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt leczniczy MicardisPlus należy przechowywać w szczelnie zamkniętym blistrze ze względu na właściwości higroskopijne tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 6.6).
- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (HCTZ jest pochodną sulfonamidową).
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz.
- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.
Jednoczesne stosowanie telmisartanu/HCTZ z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia blokerami receptora angiotensyny II w okresie ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne metody leczenia nadciśnienia, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno podawać telmisartanu/HCTZ pacjentom z zastojem żółci, zaburzeniami odpływu żółci lub z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3), ponieważ telmisartan jest wydalany głównie z żółcią. U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszenia klirensu wątrobowego telmisartanu.
Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem telmisartanu/HCTZ u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczas leczenia produktami leczniczymi wpływającymi na układ renina-angiotensyna aldosteron pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej czynnej nerki.
Zaburzenia czynności nerek i przeszczep nerki Telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie podawania telmisartanu/HCTZ pacjentom po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieje niewielkie doświadczenie w stosowaniu telmisartanu/HCTZ u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w związku z tym zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym. Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.
Pacjenci ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów. Zaburzenia te, w szczególności zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej i (lub) zmniejszenie stężenia sodu, powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego MicardisPlus. W przypadku stosowania HCTZ obserwowano izolowane przypadki hiponatremii z towarzyszącymi objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin Aldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA uważa się za absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze krwi powinny być często i ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II.
Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub z chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) leczenie produktami leczniczymi wpływającymi na ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi, hiperazotemią, oligurią oraz rzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).
Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi działającymi poprzez hamowanie układu renina angiotensyna. Tak więc stosowanie telmisartanu/HCTZ nie jest zalecane.
Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową kardiomiopatią zawężającą.
Wpływ na metabolizm i układ dokrewny Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy, natomiast u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub leki przeciwcukrzycowe oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie stężenia glukozy; jeśli istnieją takie wskazania, konieczna może być modyfikacja dawki insuliny lub leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcie leczenia tiazydem.
Leczenie diuretykami było związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg zawartej w produkcie leczniczym odnotowano minimalny wpływ lub nie odnotowano żadnego wpływu na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd może wystąpić hiperurykemia lub może zostać przyśpieszone wystąpienie pełnoobjawowej dny moczanowej.
Zaburzenia równowagi elektrolitowej Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, pragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe lub skurcze, męczliwość mięśni, niedociśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).
-
Hipokaliemia Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy, oraz u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie terapię kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).
-
Hiperkaliemia Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu leczniczego, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem telmisartanu/HCTZ, czynniki ryzyka związane z wystąpieniem hiperkaliemii obejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające potas powinny być podawane z dużą ostrożnością podczas terapii telmisartanem/HCTZ (patrz punkt 4.5).
-
Alkaloza hipochloremiczna Niedobór chlorków na ogół jest niewielki i nie wymaga leczenia.
-
Hiperkalcemia Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą powodować przejściowe i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.
-
Hipomagnezemia Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).
Różnice etniczne Podobnie jak w przypadku innych blokerów receptora angiotensyny II, telmisartan wykazuje mniejszą skuteczność w obniżaniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej. Jest to prawdopodobnie związane z większą częstością występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Choroba niedokrwienna serca Tak jak w przypadku pozostałych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną układu sercowo-naczyniowego może powodować wystąpienie zawału serca lub udaru.
Informacje ogólne Reakcje nadwrażliwości na HCTZ mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych, w tym HCTZ. W związku ze stosowaniem diuretyków tiazydowych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło podczas leczenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne podanie diuretyku wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie powierzchni ciała narażonych na słońce lub sztuczne promieniowanie UVA.
Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące do nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu i zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC) [raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC)] wraz ze zwiększającą się dawką skumulowaną HCTZ (patrz punkt 4.8). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.
Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku narażenia - odpowiednią ochronę. Podejrzane zmiany skórne należy niezwłocznie badać, z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U pacjentów, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).
Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy MicardisPlus i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.
Obrzęk naczynioruchowy jelit U pacjentów leczonych blokerami receptora angiotensyny II notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia blokerami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie telmisartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.
Laktoza Każda tabletka zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sorbitol MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki Produkt leczniczy MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki zawiera 169 mg sorbitolu w każdej tabletce.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki Produkt leczniczy MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki zawiera 338 mg sorbitolu w każdej tabletce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Lit Obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności w przypadku jednoczesnego podawania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Notowano rzadkie przypadki z blokerami receptora angiotensyny II (w tym telmisartan/HCTZ). Nie jest zalecane jednoczesne podawanie litu i telmisartanu/HCTZ (patrz punkt 4.4). Jeśli konieczne jest stosowanie tych leków w skojarzeniu, zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia litu w surowicy podczas ich jednoczesnego stosowania.
Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, kwas salicylowy i jego pochodne) Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Te produkty lecznicze mogą nasilić działanie HCTZ na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).
Jodowe środki kontrastowe W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków istnieje zwiększone ryzyko ostrej czynnościowej niewydolności nerek, zwłaszcza w trakcie stosowania dużych dawek jodowych środków kontrastowych. Wymagane jest nawodnienie przed podaniem środka jodowego.
Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu lub wywołać hiperkaliemię (np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas, cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny) Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innych produktów leczniczych, które wpływają na układ renina angiotensyna, jednoczesne stosowanie powyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze, na których działanie wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz EKG w czasie podawania telmisartanu/HCTZ jednocześnie z produktami leczniczymi, na których działanie wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne), oraz z następującymi produktami leczniczymi wywołującymi „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym:
- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);
- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid);
- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
- inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).
Glikozydy naparstnicy Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).
Digoksyna Zaobserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia minimalnego (20%), gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną, Podczas rozpoczynania, dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w celu utrzymania stężenia w zakresie terapeutycznym.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy blokerów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze (produkty doustne i insulina) Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).
Metformina Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej potencjalną niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem HCTZ.
Kolestyramina i kolestypol (żywice) Wchłanianie HCTZ jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawce o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych oraz działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie blokerów receptora angiotensyny II i środków hamujących cyklooksygenazę może skutkować dalszym pogorszeniem czynności nerek, w tym ostrą niewydolnością nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków powinno być podawane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.
W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne zwiększenie AUC i C ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. 0-24 max
Aminy presyjne (np. noradrenalina) Działanie amin presyjnych może być osłabione.
Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna) Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez HCTZ.
Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol) Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ HCTZ może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.
Sole wapnia Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonym wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia lub produktów leczniczych oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.
Beta-adrenolityki i diazoksyd Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.
Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden) Mogą zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie szybkości opróżniania żołądka.
Amantadyna Tiazydy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.
Środki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat) Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich hamujące działanie na czynność szpiku.
Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości następujące produkty lecznicze mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu: baklofen, amifostyna. Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, leki narkotyczne bądź leki przeciwdepresyjne.
Ciąża
Nie zaleca się stosowania blokerów receptora angiotensyny II podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pomimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z blokerami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuację leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie uważa się za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie.
Narażenie na działanie blokerów receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeżeli do narażenia na działanie blokerów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały blokery receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Doświadczenia ze stosowaniem HCTZ w okresie ciąży, a zwłaszcza podczas pierwszego trymestru, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania HCTZ stosowanie tego leku podczas drugiego i trzeciego trymestru może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub stanie przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.
Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w okresie ciąży z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.
Karmienie piersią Z powodu braku informacji dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią, nie jest on zalecany do stosowania w tym okresie. Podczas karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych produktów leczniczych posiadających lepiej ustalony profil bezpieczeństwa stosowania.
Hydrochlorotiazyd przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Wysokie dawki tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki.
Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u ludzi przyjmujących złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce lub badań poszczególnych jego składników. W badaniach nieklinicznych nie obserwowano wpływu telmisartanu i HCTZ na płodność u mężczyzn i kobiet.
Produkt leczniczy MicardisPlus może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak telmisartan/HCTZ, mogą czasami wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, omdlenie lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.
Jeśli u pacjenta wystąpią takie działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.
W kontrolowanych, randomizowanych badaniach z udziałem 1 471 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania telmisartanu i HCTZ (835) lub samego telmisartanu (636), całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania telmisartanu z HCTZ była porównywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania samego telmisartanu. Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona i nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej (p ≤ 0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i HCTZ niż w przypadku stosowania placebo, zostały przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Podczas leczenia telmisartanem/HCTZ mogą wystąpić działania niepożądane, o których wiadomo, że występują podczas stosowania każdego ze składników podanego jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego MicardisPlus, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem tego produktu.
Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z częstością występowania, z zastosowaniem następującej klasyfikacji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem.
Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (MedDRA) zgłaszanych w badaniach kontrolowanych placebo i z okresu po wprowadzeniu do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość występowania | ||
|---|---|---|---|---|
| Produkt leczniczy MicardisPlu s | Telmisartan a | Hydrochlorotiazy d | ||
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Posocznica, w tym zakończona zgonem | rzadko2 | ||
| Zapalenie oskrzeli | rzadko | |||
| Zapalenie gardła | rzadko | |||
| Zapalenie zatok | rzadko | |||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | niezbyt często | |||
| Zakażenie dróg moczowych | niezbyt często | |||
| Zapalenie pęcherza moczowego | niezbyt często | |||
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkow y i rak kolczystokomórkowy) | częstość nieznana2 | ||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | niezbyt często | ||
| Eozynofilia | rzadko | |||
| Małopłytkowość | rzadko | rzadko | ||
| Skaza krwotoczna małopłytkowa | rzadko | |||
| Niedokrwistość aplastyczna | częstość nieznana | |||
| Niedokrwistość hemolityczna | bardzo rzadko | |||
| Niewydolność szpiku kostnego | bardzo rzadko | |||
| Leukopenia | bardzo rzadko | |||
| Agranulocytoza | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia układu immunologiczneg o | Reakcja anafilaktyczna | rzadko | ||
| Nadwrażliwość | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hipokaliemia | niezbyt często | bardzo często | |
| Hiperurikemia | rzadko | często | ||
| Hiponatremia | rzadko | rzadko | często | |
| Hiperkaliemia | niezbyt często | |||
| Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą) | rzadko | |||
| Hipomagnezemia | często | |||
| Hiperkalcemia | rzadko | |||
| Alkaloza hipochloremiczna | bardzo rzadko | |||
| Zmniejszony apetyt | często | |||
| Hiperlipidemia | bardzo często | |||
| Hiperglikemia | rzadko | |||
| Niewłaściwa kontrola cukrzycy | rzadko | |||
| Zaburzenia psychiczne | Lęk | niezbyt często | rzadko | |
| Depresja | rzadko | niezbyt często | rzadko | |
| Bezsenność | rzadko | niezbyt często | ||
| Zaburzenia snu | rzadko | rzadko | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | często | rzadko | |
| Omdlenia | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Parestezje | niezbyt często | rzadko | ||
| Bezsenność | rzadko | |||
| Ból głowy | rzadko | |||
| Zaburzenia oka | Zaburzenia widzenia | rzadko | rzadko | rzadko |
| Niewyraźne widzenie | rzadko | |||
| Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania | częstość nieznana | |||
| Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką | częstość nieznana | |||
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego | niezbyt często | niezbyt często | |
| Zaburzenia serca | Częstoskurcz | niezbyt często | rzadko | |
| Arytmie | niezbyt często | rzadko | ||
| Bradykardia | niezbyt często | |||
| Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie tętnicze | niezbyt często | niezbyt często | |
| Niedociśnienie ortostatyczne | niezbyt często | niezbyt często | często | |
| Martwicze zapalenie naczyń | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność | niezbyt często | niezbyt często | |
| Zespół zaburzeń oddechowych | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Zapalenie płuc | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Obrzęk płuc | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Kaszel | niezbyt często | |||
| Śródmiąższowa choroba płuc | bardzo rzadko1,2 | |||
| Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4) | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | niezbyt często | niezbyt często | często |
| Suchość błon śluzowych w jamie ustnej | niezbyt często | rzadko | ||
| Wzdęcia | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Ból brzucha | rzadko | niezbyt często | ||
| Zaparcia | rzadko | rzadko | ||
| Dyspepsja | rzadko | niezbyt często | ||
| Wymioty | rzadko | niezbyt często | często | |
| Zapalenie błony śluzowej żołądka | rzadko | |||
| Dyskomfort w jamie brzusznej | rzadko | rzadko | ||
| Nudności | często | |||
| Zapalenie trzustki | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby | rzadko2 | rzadko2 | |
| Żółtaczka | rzadko | |||
| Zastój żółci | rzadko | |||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Obrzęk naczynioruchowy (w tym zakończony zgonem) | rzadko | rzadko | |
| Rumień | rzadko | rzadko | ||
| Świąd | rzadko | niezbyt często | ||
| Wysypka | rzadko | niezbyt często | często | |
| Nadmierne pocenie się | rzadko | niezbyt często | ||
| Pokrzywka | rzadko | rzadko | często | |
| Wyprysk | rzadko | |||
| Wysypka polekowa | rzadko | |||
| Toksyczna wysypka skórna | rzadko | |||
| Zespół toczniopodobny | bardzo rzadko | |||
| Reakcje nadwrażliwości na światło | rzadko | |||
| Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka | bardzo rzadko | |||
| Rumień wielopostaciowy | częstość nieznana | |||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Ból pleców | niezbyt często | niezbyt często | |
| Skurcze mięśni (skurcze kończyn dolnych) | niezbyt często | niezbyt często | częstość nieznana | |
| Ból mięśni | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Ból stawów | rzadko | rzadko | ||
| Ból w kończynach (ból nóg) | rzadko | rzadko | ||
| Ból ścięgien (objawy imitujące zapalenie ścięgien) | rzadko | |||
| Toczeń rumieniowaty układowy | rzadko1 | bardzo rzadko | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek | niezbyt często | częstość nieznana | |
| Ostra niewydolność nerek | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Cukromocz | rzadko | |||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Zaburzenia erekcji | niezbyt często | często | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Ból w klatce piersiowej | niezbyt często | niezbyt często | |
| Objawy grypopodobne | rzadko | rzadko | ||
| Ból | rzadko | |||
| Astenia (osłabienie) | niezbyt często | częstość nieznana | ||
| Gorączka | częstość nieznana | |||
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi | niezbyt często | rzadko | |
| Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi | rzadko | niezbyt często | ||
| Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi | rzadko | rzadko | ||
| Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych | rzadko | rzadko | ||
| Zmniejszenie stężenia hemoglobiny | rzadko |
1 Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
2 Dodatkowe informacje znajdują się w podpunktach poniżej
a Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych placebo i leczonych telmisartanem. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku stosowania telmisartanu (41,4%) w badaniach kontrolowanych placebo była zazwyczaj porównywalna do częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku stosowania placebo (43,9%). W powyższym zestawieniu przedstawiono działania niepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia tętniczego lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupy dużego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Opis wybranych działań niepożądanych
Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonych w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.
Posocznica W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w porównaniu do placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lub związane z aktualnie nieznanym mechanizmem (patrz punkt 5.1).
Śródmiąższowa choroba płuc Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).
Obrzęk naczynioruchowy jelit Po zastosowaniu blokerów receptora angiotensyny II notowano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie określono stopnia, w jakim można usunąć HCTZ za pomocą hemodializy.
Objawy Najważniejsze objawy przedawkowania telmisartanu to niedociśnienie tętnicze i tachykardia; opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie HCTZ może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i (lub) przyspieszenie akcji serca związane z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznych produktów leczniczych.
Leczenie Telmisartan nie jest usuwany przez hemofiltrację i nie podlega dializie. Pacjenta należy dokładnie obserwować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku, i nasilenia objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocne może być zastosowanie węgla aktywowanego. Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, szybko uzupełniając sole oraz objętość wewnątrznaczyniową.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: blokery receptora angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07.
Produkt leczniczy MicardisPlus jest produktem złożonym zawierającym bloker receptora angiotensyny II, telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników ma sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w większym stopniu niż każdy składnik osobno. Produkt leczniczy MicardisPlus stosowany raz na dobę wywołuje skuteczne i regularne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w zakresie dawek terapeutycznych.
Mechanizm działania Telmisartan jest czynnym po zastosowaniu doustnym, wybiórczym blokerem receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Dzięki wysokiemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z podtypem AT1 receptora, który jest odpowiedzialny za poznany mechanizm działania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. To połączenie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów nie jest znana; nie znane są też skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy. Dawka 80 mg telmisartanu podana zdrowym ochotnikom prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić w dalszym ciągu do 48 godzin.
Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działanie diuretyczne HCTZ powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków. W przypadku stosowania HCTZ, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, podczas gdy działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.
Działanie farmakodynamiczne Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie przeciwnadciśnieniowe występuje stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego krwi wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się na stałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki produktu leczniczego. Potwierdzają to pomiary wykonywane w momencie maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi i bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg telmisartanu w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo).
Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe krwi, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi (co wykazano w badaniach klinicznych, w których porównywano telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).
W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze krwi powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia. W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu i leczenia skojarzonego telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. z retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią) w wywiadzie. Jest to grupa pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z następujących trzech badanych grup: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipryl 10 mg (n = 8 576), terapia skojarzona w postaci telmisartanu 80 mg z ramiprylem 10 mg (n = 8 502), a następnie byli obserwowani przez średni okres 4,5 roku.
Telmisartan wykazał podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składał się zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10), p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł 11,6% i 11,8% odpowiednio w grupie pacjentów otrzymujących telmisartan i ramipryl.
Telmisartan okazał się podobnie skuteczny jak ramipryl pod względem zapobiegania wcześniej ustalonemu drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się ze zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004], będącego pierwszorzędowym punktem końcowym referencyjnego badania HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu z placebo.
W badaniu TRANSCEND pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE zostali przydzieleni losowo według podobnych kryteriów włączenia co do badania ONTARGET do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n = 2 954) lub placebo (n = 2 972), oba dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p = 0,22]. Wykazano korzyści stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem wcześniej ustalonego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Wykazano brak korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).
Kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, podczas gdy niedociśnienie tętnicze zgłaszane było częściej u osób otrzymujących telmisartan.
Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku stosowania leczenia skojarzonego. Ponadto w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w takiej grupie pacjentów.
W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu z placebo, 0,70% vs. 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% przedział ufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.
W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniono jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z blokerami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji patrz podpunkt „Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym”. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem HCTZ wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest dotychczas niepoznany.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki z BCC i 8 629 przypadków z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (skumulowana dawka ≥ 50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych skumulowanych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego MicardisPlus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Jednoczesne podawanie HCTZ i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.
Wchłanianie Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie telmisartanu jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny. Biodostępność bezwzględna telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Po 3 godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu złożonego produktu leczniczego o ustalonej dawce maksymalne stężenie HCTZ zostaje osiągnięte po około 1 do 3 godzin. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego HCTZ jego biodostępność bezwzględna wynosiła około 60%.
Dystrybucja Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,8 ± 0,3 l/kg.
Metabolizm Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi. 14 Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego C telmisartanu glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy cytochrom P450. Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.
Eliminacja 14 Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem C większa część podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym wynosi > 1 500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20 godzin. Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.
Liniowość lub nieliniowość Telmisartan: Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg ze wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.
Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów.
Płeć Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji w zakresie ciśnienia tętniczego krwi lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Zanotowano tendencję do większego stężenia HCTZ w osoczu u kobiet niż u mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie obserwowano mniejsze stężenia w osoczu. Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza u osób z niewydolnością nerek i nie można go usunąć za pomocą dializy. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szybkość eliminacji HCTZ jest zmniejszona. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min okres półtrwania w fazie eliminacji HCTZ był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 34 godziny.
Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie biodostępności bezwzględnej do prawie 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i HCTZ u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi, dawki powodujące ekspozycję porównywalną do ekspozycji uzyskiwanej po podaniu dawek z zakresu klinicznych dawek terapeutycznych nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.
Obserwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz blokerów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny), zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.
Nie zaobserwowano wpływu telmisartanu na płodność u kobiet lub mężczyzn.
Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne, jednak po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np. mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu. W badaniach in vitro nie stwierdzono działania mutagennego telmisartanu oraz znaczącego efektu klastogennego. W badaniach na myszach i szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego. Badania z HCTZ w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd patrz punkt 4.6.
6.1 Substancje pomocnicze
Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K25) Żelaza tlenek czerwony (E172) Sodu wodorotlenek Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sorbitol (E420)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry Aluminium/auminium (PA/Al/PVC/Al lub PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blister zawiera 7 lub 10 tabletek.
Wielkości opakowań:
- Blistry po 14, 28, 56, 84 lub 98 tabletek lub
- Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze, zawierające 28 × 1, 30 × 1 lub 90 × 1 tabletka.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Produkt leczniczy MicardisPlus należy przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na higroskopijne właściwości tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed podaniem. Czasami zdarza się, że zewnętrzna powłoka blistra odkleja się od wewnętrznej pomiędzy kieszeniami blistra. W tym przypadku nie ma potrzeby podejmowania żadnych działań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Niemcy
8. Numer pozwolenia
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki EU/1/02/213/001-005, 011, 013-014
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2002 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2007
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej, co odpowiada 107 mg laktozy bezwodnej. Każda tabletka zawiera 169 mg sorbitolu (E420).
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej, co odpowiada 107 mg laktozy bezwodnej. Każda tabletka zawiera 338 mg sorbitolu (E420).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka.
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki Czerwono-biała, podłużna tabletka dwuwarstwowa, długości 5,2 mm, z wytłoczonym logo firmy i kodem „H4”.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki Czerwono-biała, podłużna tabletka dwuwarstwowa, długości 6,2 mm, z wytłoczonym logo firmy i kodem „H8”.
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.
Złożony produkt leczniczy MicardisPlus (zawierający telmisartan w dawce 40 mg i hydrochlorotiazyd (HCTZ) w dawce 12,5 mg oraz telmisartan w dawce 80 mg i HCTZ w dawce 12,5 mg) jest wskazany do stosowania u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w sposób wystarczający po zastosowaniu samego telmisartanu.
Dawkowanie Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego ze składników przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapię skojarzoną.
- Produkt leczniczy MicardisPlus 40 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Micardis 40 mg.
- Produkt leczniczy MicardisPlus 80 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Micardis 80 mg.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie, ale nie wskazuje ono na niekorzystny wpływ na nerki i dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy MicardisPlus należy podawać z zachowaniem ostrożności. Nie należy przekraczać dawki telmisartanu 40 mg raz na dobę. Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MicardisPlus u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego MicardisPlus u dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego MicardisPlus należy przyjmować doustnie raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. Produkt leczniczy MicardisPlus można przyjmować niezależnie od posiłków.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt leczniczy MicardisPlus należy przechowywać w szczelnie zamkniętym blistrze ze względu na właściwości higroskopijne tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 6.6).
- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (HCTZ jest pochodną sulfonamidową).
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz.
- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.
Jednoczesne stosowanie telmisartanu/HCTZ z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia blokerami receptora angiotensyny II w okresie ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne metody leczenia nadciśnienia, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno podawać telmisartanu/HCTZ pacjentom z zastojem żółci, zaburzeniami odpływu żółci lub z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3), ponieważ telmisartan jest wydalany głównie z żółcią. U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszenia klirensu wątrobowego telmisartanu.
Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem telmisartanu/HCTZ u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczas leczenia produktami leczniczymi wpływającymi na układ renina-angiotensyna aldosteron pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej czynnej nerki.
Zaburzenia czynności nerek i przeszczep nerki Telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie podawania telmisartanu/HCTZ pacjentom po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieje niewielkie doświadczenie w stosowaniu telmisartanu/HCTZ u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w związku z tym zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym. Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.
Pacjenci ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów. Zaburzenia te, w szczególności zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej i (lub) zmniejszenie stężenia sodu, powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego MicardisPlus. W przypadku stosowania HCTZ obserwowano izolowane przypadki hiponatremii z towarzyszącymi objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin Aldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA uważa się za absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze krwi powinny być często i ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II.
Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub z chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) leczenie produktami leczniczymi wpływającymi na ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi, hiperazotemią, oligurią oraz rzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).
Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi działającymi poprzez hamowanie układu renina angiotensyna. Tak więc stosowanie telmisartanu/HCTZ nie jest zalecane.
Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową kardiomiopatią zawężającą.
Wpływ na metabolizm i układ dokrewny Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy, natomiast u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub leki przeciwcukrzycowe oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie stężenia glukozy; jeśli istnieją takie wskazania, konieczna może być modyfikacja dawki insuliny lub leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcie leczenia tiazydem.
Leczenie diuretykami było związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg zawartej w produkcie leczniczym odnotowano minimalny wpływ lub nie odnotowano żadnego wpływu na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd może wystąpić hiperurykemia lub może zostać przyśpieszone wystąpienie pełnoobjawowej dny moczanowej.
Zaburzenia równowagi elektrolitowej Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, pragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe lub skurcze, męczliwość mięśni, niedociśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).
-
Hipokaliemia Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy, oraz u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie terapię kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).
-
Hiperkaliemia Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu leczniczego, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem telmisartanu/HCTZ, czynniki ryzyka związane z wystąpieniem hiperkaliemii obejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające potas powinny być podawane z dużą ostrożnością podczas terapii telmisartanem/HCTZ (patrz punkt 4.5).
-
Alkaloza hipochloremiczna Niedobór chlorków na ogół jest niewielki i nie wymaga leczenia.
-
Hiperkalcemia Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą powodować przejściowe i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.
-
Hipomagnezemia Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).
Różnice etniczne Podobnie jak w przypadku innych blokerów receptora angiotensyny II, telmisartan wykazuje mniejszą skuteczność w obniżaniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej. Jest to prawdopodobnie związane z większą częstością występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Choroba niedokrwienna serca Tak jak w przypadku pozostałych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną układu sercowo-naczyniowego może powodować wystąpienie zawału serca lub udaru.
Informacje ogólne Reakcje nadwrażliwości na HCTZ mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych, w tym HCTZ. W związku ze stosowaniem diuretyków tiazydowych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło podczas leczenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne podanie diuretyku wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie powierzchni ciała narażonych na słońce lub sztuczne promieniowanie UVA.
Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące do nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu i zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC) [raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC)] wraz ze zwiększającą się dawką skumulowaną HCTZ (patrz punkt 4.8). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.
Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku narażenia - odpowiednią ochronę. Podejrzane zmiany skórne należy niezwłocznie badać, z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U pacjentów, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).
Ostra toksyczność na układ oddechowy Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy MicardisPlus i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.
Obrzęk naczynioruchowy jelit U pacjentów leczonych blokerami receptora angiotensyny II notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia blokerami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie telmisartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.
Laktoza Każda tabletka zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sorbitol MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki Produkt leczniczy MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki zawiera 169 mg sorbitolu w każdej tabletce.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki Produkt leczniczy MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki zawiera 338 mg sorbitolu w każdej tabletce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Lit Obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności w przypadku jednoczesnego podawania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Notowano rzadkie przypadki z blokerami receptora angiotensyny II (w tym telmisartan/HCTZ). Nie jest zalecane jednoczesne podawanie litu i telmisartanu/HCTZ (patrz punkt 4.4). Jeśli konieczne jest stosowanie tych leków w skojarzeniu, zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia litu w surowicy podczas ich jednoczesnego stosowania.
Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, kwas salicylowy i jego pochodne) Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Te produkty lecznicze mogą nasilić działanie HCTZ na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).
Jodowe środki kontrastowe W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków istnieje zwiększone ryzyko ostrej czynnościowej niewydolności nerek, zwłaszcza w trakcie stosowania dużych dawek jodowych środków kontrastowych. Wymagane jest nawodnienie przed podaniem środka jodowego.
Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu lub wywołać hiperkaliemię (np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas, cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny) Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innych produktów leczniczych, które wpływają na układ renina angiotensyna, jednoczesne stosowanie powyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze, na których działanie wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy oraz EKG w czasie podawania telmisartanu/HCTZ jednocześnie z produktami leczniczymi, na których działanie wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne), oraz z następującymi produktami leczniczymi wywołującymi „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym:
- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);
- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid);
- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
- inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).
Glikozydy naparstnicy Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).
Digoksyna Zaobserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia minimalnego (20%), gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną, Podczas rozpoczynania, dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w celu utrzymania stężenia w zakresie terapeutycznym.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy blokerów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze (produkty doustne i insulina) Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).
Metformina Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej potencjalną niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem HCTZ.
Kolestyramina i kolestypol (żywice) Wchłanianie HCTZ jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawce o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych oraz działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie blokerów receptora angiotensyny II i środków hamujących cyklooksygenazę może skutkować dalszym pogorszeniem czynności nerek, w tym ostrą niewydolnością nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków powinno być podawane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.
W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne zwiększenie AUC i C ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. 0-24 max
Aminy presyjne (np. noradrenalina) Działanie amin presyjnych może być osłabione.
Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna) Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez HCTZ.
Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol) Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ HCTZ może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.
Sole wapnia Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonym wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia lub produktów leczniczych oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.
Beta-adrenolityki i diazoksyd Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.
Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden) Mogą zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie szybkości opróżniania żołądka.
Amantadyna Tiazydy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.
Środki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat) Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich hamujące działanie na czynność szpiku.
Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości następujące produkty lecznicze mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu: baklofen, amifostyna. Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, leki narkotyczne bądź leki przeciwdepresyjne.
Ciąża
Nie zaleca się stosowania blokerów receptora angiotensyny II podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pomimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z blokerami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuację leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie uważa się za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie.
Narażenie na działanie blokerów receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeżeli do narażenia na działanie blokerów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały blokery receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Doświadczenia ze stosowaniem HCTZ w okresie ciąży, a zwłaszcza podczas pierwszego trymestru, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania HCTZ stosowanie tego leku podczas drugiego i trzeciego trymestru może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub stanie przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.
Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w okresie ciąży z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.
Karmienie piersią Z powodu braku informacji dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią, nie jest on zalecany do stosowania w tym okresie. Podczas karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych produktów leczniczych posiadających lepiej ustalony profil bezpieczeństwa stosowania.
Hydrochlorotiazyd przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Wysokie dawki tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki.
Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u ludzi przyjmujących złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce lub badań poszczególnych jego składników. W badaniach nieklinicznych nie obserwowano wpływu telmisartanu i HCTZ na płodność u mężczyzn i kobiet.
Produkt leczniczy MicardisPlus może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak telmisartan/HCTZ, mogą czasami wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, omdlenie lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.
Jeśli u pacjenta wystąpią takie działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.
W kontrolowanych, randomizowanych badaniach z udziałem 1 471 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania telmisartanu i HCTZ (835) lub samego telmisartanu (636), całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania telmisartanu z HCTZ była porównywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania samego telmisartanu. Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona i nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej (p ≤ 0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i HCTZ niż w przypadku stosowania placebo, zostały przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Podczas leczenia telmisartanem/HCTZ mogą wystąpić działania niepożądane, o których wiadomo, że występują podczas stosowania każdego ze składników podanego jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego MicardisPlus, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem tego produktu.
Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z częstością występowania, z zastosowaniem następującej klasyfikacji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem.
Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (MedDRA) zgłaszanych w badaniach kontrolowanych placebo i z okresu po wprowadzeniu do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | Częstość występowania | ||
|---|---|---|---|---|
| Produkt leczniczy MicardisPlu s | Telmisartan a | Hydrochlorotiazy d | ||
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Posocznica, w tym zakończona zgonem | rzadko2 | ||
| Zapalenie oskrzeli | rzadko | |||
| Zapalenie gardła | rzadko | |||
| Zapalenie zatok | rzadko | |||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | niezbyt często | |||
| Zakażenie dróg moczowych | niezbyt często | |||
| Zapalenie pęcherza moczowego | niezbyt często | |||
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkow y i rak kolczystokomórkowy) | częstość nieznana2 | ||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | niezbyt często | ||
| Eozynofilia | rzadko | |||
| Małopłytkowość | rzadko | rzadko | ||
| Skaza krwotoczna małopłytkowa | rzadko | |||
| Niedokrwistość aplastyczna | częstość nieznana | |||
| Niedokrwistość hemolityczna | bardzo rzadko | |||
| Niewydolność szpiku kostnego | bardzo rzadko | |||
| Leukopenia | bardzo rzadko | |||
| Agranulocytoza | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia układu immunologiczneg o | Reakcja anafilaktyczna | rzadko | ||
| Nadwrażliwość | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hipokaliemia | niezbyt często | bardzo często | |
| Hiperurikemia | rzadko | często | ||
| Hiponatremia | rzadko | rzadko | często | |
| Hiperkaliemia | niezbyt często | |||
| Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą) | rzadko | |||
| Hipomagnezemia | często | |||
| Hiperkalcemia | rzadko | |||
| Alkaloza hipochloremiczna | bardzo rzadko | |||
| Zmniejszony apetyt | często | |||
| Hiperlipidemia | bardzo często | |||
| Hiperglikemia | rzadko | |||
| Niewłaściwa kontrola cukrzycy | rzadko | |||
| Zaburzenia psychiczne | Lęk | niezbyt często | rzadko | |
| Depresja | rzadko | niezbyt często | rzadko | |
| Bezsenność | rzadko | niezbyt często | ||
| Zaburzenia snu | rzadko | rzadko | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | często | rzadko | |
| Omdlenia | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Parestezje | niezbyt często | rzadko | ||
| Bezsenność | rzadko | |||
| Ból głowy | rzadko | |||
| Zaburzenia oka | Zaburzenia widzenia | rzadko | rzadko | rzadko |
| Niewyraźne widzenie | rzadko | |||
| Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania | częstość nieznana | |||
| Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką | częstość nieznana | |||
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego | niezbyt często | niezbyt często | |
| Zaburzenia serca | Częstoskurcz | niezbyt często | rzadko | |
| Arytmie | niezbyt często | rzadko | ||
| Bradykardia | niezbyt często | |||
| Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie tętnicze | niezbyt często | niezbyt często | |
| Niedociśnienie ortostatyczne | niezbyt często | niezbyt często | często | |
| Martwicze zapalenie naczyń | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność | niezbyt często | niezbyt często | |
| Zespół zaburzeń oddechowych | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Zapalenie płuc | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Obrzęk płuc | rzadko | bardzo rzadko | ||
| Kaszel | niezbyt często | |||
| Śródmiąższowa choroba płuc | bardzo rzadko1,2 | |||
| Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4) | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | niezbyt często | niezbyt często | często |
| Suchość błon śluzowych w jamie ustnej | niezbyt często | rzadko | ||
| Wzdęcia | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Ból brzucha | rzadko | niezbyt często | ||
| Zaparcia | rzadko | rzadko | ||
| Dyspepsja | rzadko | niezbyt często | ||
| Wymioty | rzadko | niezbyt często | często | |
| Zapalenie błony śluzowej żołądka | rzadko | |||
| Dyskomfort w jamie brzusznej | rzadko | rzadko | ||
| Nudności | często | |||
| Zapalenie trzustki | bardzo rzadko | |||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby | rzadko2 | rzadko2 | |
| Żółtaczka | rzadko | |||
| Zastój żółci | rzadko | |||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Obrzęk naczynioruchowy (w tym zakończony zgonem) | rzadko | rzadko | |
| Rumień | rzadko | rzadko | ||
| Świąd | rzadko | niezbyt często | ||
| Wysypka | rzadko | niezbyt często | często | |
| Nadmierne pocenie się | rzadko | niezbyt często | ||
| Pokrzywka | rzadko | rzadko | często | |
| Wyprysk | rzadko | |||
| Wysypka polekowa | rzadko | |||
| Toksyczna wysypka skórna | rzadko | |||
| Zespół toczniopodobny | bardzo rzadko | |||
| Reakcje nadwrażliwości na światło | rzadko | |||
| Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka | bardzo rzadko | |||
| Rumień wielopostaciowy | częstość nieznana | |||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Ból pleców | niezbyt często | niezbyt często | |
| Skurcze mięśni (skurcze kończyn dolnych) | niezbyt często | niezbyt często | częstość nieznana | |
| Ból mięśni | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Ból stawów | rzadko | rzadko | ||
| Ból w kończynach (ból nóg) | rzadko | rzadko | ||
| Ból ścięgien (objawy imitujące zapalenie ścięgien) | rzadko | |||
| Toczeń rumieniowaty układowy | rzadko1 | bardzo rzadko | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek | niezbyt często | częstość nieznana | |
| Ostra niewydolność nerek | niezbyt często | niezbyt często | ||
| Cukromocz | rzadko | |||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Zaburzenia erekcji | niezbyt często | często | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Ból w klatce piersiowej | niezbyt często | niezbyt często | |
| Objawy grypopodobne | rzadko | rzadko | ||
| Ból | rzadko | |||
| Astenia (osłabienie) | niezbyt często | częstość nieznana | ||
| Gorączka | częstość nieznana | |||
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi | niezbyt często | rzadko | |
| Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi | rzadko | niezbyt często | ||
| Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi | rzadko | rzadko | ||
| Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych | rzadko | rzadko | ||
| Zmniejszenie stężenia hemoglobiny | rzadko |
1 Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
2 Dodatkowe informacje znajdują się w podpunktach poniżej
a Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych placebo i leczonych telmisartanem. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku stosowania telmisartanu (41,4%) w badaniach kontrolowanych placebo była zazwyczaj porównywalna do częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w przypadku stosowania placebo (43,9%). W powyższym zestawieniu przedstawiono działania niepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia tętniczego lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupy dużego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Opis wybranych działań niepożądanych
Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonych w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.
Posocznica W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w porównaniu do placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lub związane z aktualnie nieznanym mechanizmem (patrz punkt 5.1).
Śródmiąższowa choroba płuc Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).
Obrzęk naczynioruchowy jelit Po zastosowaniu blokerów receptora angiotensyny II notowano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie określono stopnia, w jakim można usunąć HCTZ za pomocą hemodializy.
Objawy Najważniejsze objawy przedawkowania telmisartanu to niedociśnienie tętnicze i tachykardia; opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie HCTZ może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i (lub) przyspieszenie akcji serca związane z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznych produktów leczniczych.
Leczenie Telmisartan nie jest usuwany przez hemofiltrację i nie podlega dializie. Pacjenta należy dokładnie obserwować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku, i nasilenia objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocne może być zastosowanie węgla aktywowanego. Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, szybko uzupełniając sole oraz objętość wewnątrznaczyniową.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: blokery receptora angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07.
Produkt leczniczy MicardisPlus jest produktem złożonym zawierającym bloker receptora angiotensyny II, telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników ma sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w większym stopniu niż każdy składnik osobno. Produkt leczniczy MicardisPlus stosowany raz na dobę wywołuje skuteczne i regularne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w zakresie dawek terapeutycznych.
Mechanizm działania Telmisartan jest czynnym po zastosowaniu doustnym, wybiórczym blokerem receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Dzięki wysokiemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z podtypem AT1 receptora, który jest odpowiedzialny za poznany mechanizm działania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. To połączenie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów nie jest znana; nie znane są też skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy. Dawka 80 mg telmisartanu podana zdrowym ochotnikom prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić w dalszym ciągu do 48 godzin.
Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działanie diuretyczne HCTZ powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków. W przypadku stosowania HCTZ, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, podczas gdy działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.
Działanie farmakodynamiczne Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie przeciwnadciśnieniowe występuje stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego krwi wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się na stałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki produktu leczniczego. Potwierdzają to pomiary wykonywane w momencie maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi i bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg telmisartanu w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo).
Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe krwi, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi (co wykazano w badaniach klinicznych, w których porównywano telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).
W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze krwi powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia. W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia przeciwnadciśnieniowego częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu i leczenia skojarzonego telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. z retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią) w wywiadzie. Jest to grupa pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z następujących trzech badanych grup: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipryl 10 mg (n = 8 576), terapia skojarzona w postaci telmisartanu 80 mg z ramiprylem 10 mg (n = 8 502), a następnie byli obserwowani przez średni okres 4,5 roku.
Telmisartan wykazał podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składał się zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10), p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł 11,6% i 11,8% odpowiednio w grupie pacjentów otrzymujących telmisartan i ramipryl.
Telmisartan okazał się podobnie skuteczny jak ramipryl pod względem zapobiegania wcześniej ustalonemu drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się ze zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004], będącego pierwszorzędowym punktem końcowym referencyjnego badania HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu z placebo.
W badaniu TRANSCEND pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE zostali przydzieleni losowo według podobnych kryteriów włączenia co do badania ONTARGET do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n = 2 954) lub placebo (n = 2 972), oba dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p = 0,22]. Wykazano korzyści stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem wcześniej ustalonego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Wykazano brak korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).
Kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, podczas gdy niedociśnienie tętnicze zgłaszane było częściej u osób otrzymujących telmisartan.
Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku stosowania leczenia skojarzonego. Ponadto w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w takiej grupie pacjentów.
W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu z placebo, 0,70% vs. 0,49% [ryzyko względne 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% przedział ufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.
W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniono jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z blokerami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji patrz podpunkt „Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym”. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem HCTZ wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest dotychczas niepoznany.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki z BCC i 8 629 przypadków z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (skumulowana dawka ≥ 50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych skumulowanych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego MicardisPlus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Jednoczesne podawanie HCTZ i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.
Wchłanianie Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie telmisartanu jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny. Biodostępność bezwzględna telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Po 3 godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu złożonego produktu leczniczego o ustalonej dawce maksymalne stężenie HCTZ zostaje osiągnięte po około 1 do 3 godzin. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego HCTZ jego biodostępność bezwzględna wynosiła około 60%.
Dystrybucja Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,8 ± 0,3 l/kg.
Metabolizm Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi. 14 Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego C telmisartanu glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy cytochrom P450. Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.
Eliminacja 14 Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem C większa część podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym wynosi > 1 500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20 godzin. Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.
Liniowość lub nieliniowość Telmisartan: Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg ze wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.
Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów.
Płeć Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji w zakresie ciśnienia tętniczego krwi lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Zanotowano tendencję do większego stężenia HCTZ w osoczu u kobiet niż u mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie obserwowano mniejsze stężenia w osoczu. Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza u osób z niewydolnością nerek i nie można go usunąć za pomocą dializy. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szybkość eliminacji HCTZ jest zmniejszona. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min okres półtrwania w fazie eliminacji HCTZ był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 34 godziny.
Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie biodostępności bezwzględnej do prawie 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i HCTZ u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi, dawki powodujące ekspozycję porównywalną do ekspozycji uzyskiwanej po podaniu dawek z zakresu klinicznych dawek terapeutycznych nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.
Obserwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz blokerów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny), zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.
Nie zaobserwowano wpływu telmisartanu na płodność u kobiet lub mężczyzn.
Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne, jednak po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np. mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu. W badaniach in vitro nie stwierdzono działania mutagennego telmisartanu oraz znaczącego efektu klastogennego. W badaniach na myszach i szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego. Badania z HCTZ w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd patrz punkt 4.6.
6.1 Substancje pomocnicze
Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K25) Żelaza tlenek czerwony (E172) Sodu wodorotlenek Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sorbitol (E420)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry Aluminium/auminium (PA/Al/PVC/Al lub PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blister zawiera 7 lub 10 tabletek.
Wielkości opakowań:
- Blistry po 14, 28, 56, 84 lub 98 tabletek lub
- Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze, zawierające 28 × 1, 30 × 1 lub 90 × 1 tabletka.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Produkt leczniczy MicardisPlus należy przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na higroskopijne właściwości tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed podaniem. Czasami zdarza się, że zewnętrzna powłoka blistra odkleja się od wewnętrznej pomiędzy kieszeniami blistra. W tym przypadku nie ma potrzeby podejmowania żadnych działań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Niemcy
8. Numer pozwolenia
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletki EU/1/02/213/001-005, 011, 013-014
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletki EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2002 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2007
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.