Podmiot odpowiedzialny: B. braun melsungen ag

Midazolam B. Braun

Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 1 mg/ml

MRPdożylna, domięśniowa, doodbytnicza

Opakowania i refundacja — dawka 1 mg/ml
Opakowanie
20 amp. 5 ml	Pełna odpłatność
10 butelek 100 ml	Pełna odpłatność
10 butelek 50 ml	Pełna odpłatność

Dawka 5 mg/ml

MRPdomięśniowa, dożylna, doodbytnicza

Opakowania i refundacja — dawka 5 mg/ml
Opakowanie
10 amp. 1 ml	Pełna odpłatność
20 amp. 10 ml	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Standardowe dawkowanie

Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby bezpiecz nie uzyskać pożądany poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego, wieku i jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób osła bionych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u każdego pacjenta.

Poniższa tabela zawiera standardowe dawki. Dodatkowe informacje podano w tekście znajdującym się pod tabelą.

Tabela 1: Standardowe dawki

Wskazanie	Dorośli <60 lat	Dorośli ≥60 lat / osła bieni lub przewlekle chorzy	Dzieci
Sedacja płytka	Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mg Stopniowe zwiększanie dawki: 1 mg Dawka całkowita: 3,5-7,5 mg	Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mg Stopniowe zwiększanie dawki: 0,5-1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg	Podanie dożylne u pa cjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc. Dawka całkowita: <6 mg Podanie dożylne u pa cjentów w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,05-0,15 mg/kg mc.
Premedykacja przed znieczu leniem	Podanie dożylne 1-2 mg w powtarzanych dawkach Podanie domięśniowe 0,07-0,1 mg/kg mc.	Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg Jeśli jest to konieczne, dawkę można powoli zwiększać Podanie domięśniowe 0,025-0,05 mg/kg mc.	Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,08-0,2 mg/kg mc.
Indukcja znie czulenia	Podanie dożylne 0,15-0,2 mg/kg mc. (0,3-0,35 mg/kg mc bez premedykacji)	Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc. (0,15-0,3 mg/kg mc bez premedykacji)
Wskazanie	Dorośli <60 lat	Dorośli ≥60 lat / osła bieni lub przewlekle chorzy	Dzieci
Składnik o działaniu se dacyjnym w znieczule niu skojarzo nym	Podanie dożylne Dawki przerywane wyno szące 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągła w dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./godz.	Podanie dożylne Mniejsze dawki niż za lecane u dorosłych w wieku <60 lat
Sedacja na od dziale inten sywnej opieki medycznej	Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana o 1-2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz.		Podanie dożylne u wcze śniaków urodzonych przed 32 tygodniem ciąży lub w 32 tygodniu ciąży 0,03 mg/kg mc./godz. Podanie dożylne u nowo rodków urodzonych po 32 tygodniu ciąży i u nie mowląt w wieku do 6 mie sięcy 0,06 mg/kg mc./godz. Podanie dożylne u pa cjentów w wieku >6 mie sięcy Dawka nasycająca: 0,05-0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06-0,12 mg/kg mc./godz.

Dawkowanie w sedacji płytkiej

W celu uzyskania sedacji płytkiej przed zabiegiem diagnostycznym lub chirurgicznym midazolam po daje się dożylnie.

Dawkę trzeba dobierać indywidualnie i stopniowo zwiększać. Nie należy jej podawać w postaci szyb kiego lub pojedynczego wstrzyknięcia w bolusie.

Początek działania sedacyjnego może wystąpić w różnym czasie u poszczególnych pacjentów w zależ ności od stanu fizycznego i szczegółów dotyczących dawkowania (np. szybkość podania, wielkość dawki).

Jeśli to konieczne, można podawać kolejne dawki zależnie do indywidualnych potrzeb.

Działanie produktu leczniczego rozpoczyna się po upływie około 2 minut od wstrzyknięcia. Maksy malne działanie występuje w ciągu około 5-10 minut.

Dorośli

Wstrzyknięcie dożylne midazolamu należy wykonywać powoli z szybkością około 1 mg na 30 se kund.

U dorosłych w wieku poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi od 2 do 2,5 mg podawanych 5-10 mi nut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące 1 mg.

Ustalono, że średnia dawka całkowita wynosi od 3,5 do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg.

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych należy rozpo cząć od podania dawki od 0,5 do 1 mg 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące od 0,5 do 1 mg. Ponieważ u tych pacjentów maksymalne działanie może być osiągane wolniej, stopniowe zwiększanie dawki midazolamu powinno odbywać się bardzo powoli i ostrożnie. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg.

Dzieci i młodzież Podanie dożylne: Dawkę midazolamu należy zwiększać powoli aż do uzyskania pożądanego działania klinicznego. Początkową dawkę midazolamu należy podawać przez 2-3 minuty.

Przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2-5 minut, aby w pełni ocenić działanie sedacyjne. Jeśli konieczna jest głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę w małych krokach, aż do osiągnięcia od powiedniego poziomu sedacji.

U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 5 lat konieczne może być zastosowanie znacznie większych da wek (mg/kg mc.) niż u starszych dzieci i młodzieży.

● Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy: dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg oddechowych i hipowentylację. Z tego względu nie zaleca się stosowania se dacji płytkiej u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy.

● Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa wynosi od 0,05 do 0,1 mg/kg mc. W celu osiągnięcia pożądanego działania konieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wy noszącej do 0,6 mg/kg mc, ale dawka całkowita nie powinna przekraczać 6 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzykiem hipowentylacji.

● Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: dawka początkowa wynosi od 0,025 do 0,05 mg/kg mc. Ko nieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wynoszącej od 0,4 mg/kg mc. do maksymal nie 10 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzy kiem hipowentylacji.

● Dzieci i młodzież w wieku od 12 do 16 lat: należy stosować takie samo dawkowanie jak u doro słych.

Podanie doodbytnicze: Dawka całkowita midazolamu zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu odbywa się z użyciem aplikatora z tworzywa sztucz nego zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu do podania jest zbyt mała, można go rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 mL. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo. Należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poni żej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podanie domięśniowe: Stosowane dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 do 0,15 mg/kg mc. Zazwy czaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 10,0 mg. Domięśniową drogę podania należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytnicze zamiast wstrzyknięcia domięśniowego, ponieważ podanie domięśniowe jest bolesne.

U dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL.

Dawkowanie w premedykacji znieczulenia ogólnego

Premedykacja midazolamem podawana tuż przed zabiegiem powoduje sedację (indukcja ospałości lub senności i zmniejszenie lęku), zwiotczenie mięśni i niepamięć następczą.

Midazolam można również podawać w skojarzeniu z przeciwcholinergicznymi produktami leczni czymi.

W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo, w postaci głębokiego wstrzyknięcia do dużego mięśnia, 20-60 minut przed indukcją znieczulenia. Preferowaną drogą poda nia u dzieci jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej).

Po zastosowaniu premedykacji konieczne jest odpowiednie monitorowanie pacjenta ze względu na zmienną wrażliwość osobniczą i możliwość wystąpienia objawów przedawkowania.

Dorośli

Zalecana dawka w sedacji przedoperacyjnej i w celu uzyskania niepamięci zdarzeń przedoperacyjnych u dorosłych z I i II grupy ryzyka wg skali ASA w wieku poniżej 60 lat to od 1 do 2 mg dożylnie, po wtarzana zgodnie z potrzebami lub od 0,07 do 0,1 mg/kg mc. domięśniowo.

Dawkę trzeba zmniejszyć i dostosować indywidualnie, jeśli midazolam jest podawany dorosłym w wieku powyżej 60 lat, pacjentom osłabionym lub przewlekle chorym. Zalecana dawka dożylna to 0,5 mg i należy ją stopniowo zwiększać zgodnie z potrzebami. Zalecana dawka domięśniowa to od 0,025 do 0,05 mg/kg mc, a zazwyczaj stosowana dawka wynosi od 2 do 3 mg. W przypadku jednocze snego podawania leków znieczulających dawkę midazolamu należy zmniejszyć.

Dzieci i młodzież

Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesiąca

Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane są ograni czone.

Dzieci w wieku powyżej 6 miesiąca

Podanie doodbytnicze: Dawkę całkowitą midazolamu, która zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia.

Podanie doodbytnicze roztworu odbywa się z użyciem aplikatora z tworzywa sztucznego zamocowa nego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu do podania jest zbyt mała, można go rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 mL.

Podanie domięśniowe: Ponieważ wstrzyknięcie domięśniowe jest bolesne, tę drogę podania należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytnicze. Wyka zano jednak, że midazolam podawany domięśniowo w dawkach od 0,08 do 0,2 mg/kg mc. jest sku teczny i bezpieczny.

U dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 15 lat wymagane jest stosowanie proporcjonalnie więk szych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała.

U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL.

Indukcja znieczulenia ogólnego

Dorośli Indywidualna reakcja pacjentów jest zróżnicowana w przypadku stosowania midazolamu do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających. Dawkę należy stopniowa zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta.

W razie stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi lekami stosowanymi do indukcji znieczulenia należy znacznie zmniejszyć dawkę początkową każdego z tych leków, czasem nawet do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej.

Pożądana głębokość znieczulenia jest osiągana przez stopniowe zwiększanie dawki. Dożylną dawkę midazolamu do indukcji znieczulenia należy podawać powoli i stopniowo ją zwiększać. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg i należy ją wstrzykiwać przez 20-30 sekund z zachowaniem 2-mi nutowej przerwy między kolejnymi dawkami.

● U dorosłych w wieku poniżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, zazwyczaj wystarcza jąca jest dawka dożylna od 0,15 do 0,2 mg/kg mc.

● U dorosłych w wieku poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, można zastoso wać większą dawkę (od 0,3 do 0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli będzie to konieczne w celu osią gnięcia indukcji, można podawać dawki większe o około 25% dawki początkowej podanej pa cjentowi. Zamiast tego można dokończyć indukcję, stosując wziewne środki znieczulające. W opornych przypadkach do indukcji można zastosować dawkę do 0,6 mg/kg mc., ale tak duże dawki mogą przedłużyć proces wybudzania.

● U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, u pacjentów osłabio nych lub przewlekle chorych dawkę należy znacznie zmniejszyć, np. do 0,05 do 0,15 mg/kg mc. podawanych dożylnie w ciągu 20 do 30 sekund, i odczekać 2 minuty do wystąpienia działania.

● U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u których nie stosowano premedykacji, zazwyczaj ko nieczne jest podanie większej dawki midazolamu do indukcji. Zaleca się dawkę początkową wynoszącą od 0,15 do 0,3 mg/kg mc. U pacjentów z ciężką chorobą układową lub innego typu osłabieniem, u których nie stosowano premedykacji, zazwyczaj konieczne jest podanie mniej szej dawki midazolamu do indukcji. Zazwyczaj wystarczająca jest dawka początkowa od 0,15 do 0,25 mg/kg mc.

Składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym

Dorośli

Midazolam można podawać jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym w po staci małych przerywanych dawek dożylnych (w zakresie od 0,03 do 0,1 mg/kg mc.) lub w postaci ciągłej infuzji dożylnej midazolamu (w zakresie od 0,03 do 0,1 mg/kg mc./godz.) zazwyczaj w skoja rzeniu ze środkami przeciwbólowymi. Dawka i przerwy między dawkami różnią się w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta.

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych konieczne jest stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących.

Sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej

Pożądany poziom sedacji jest osiągany przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, po którym następuje ciągła infuzja lub przerywane bolusy zależnie od potrzeby klinicznej, stanu fizycznego, wieku i jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Dorośli

Dożylna dawka nasycająca: należy powoli podawać od 0,03 do 0,3 mg/kg mc., stopniowo zwiększając dawkę. Każda kolejna zwiększona dawka wynosi od 1 do 2,5 mg i należy ją wstrzykiwać przez 20-30 sekund z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi dawkami.

Dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią.

W razie podawania midazolamu z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi w pierwszej kolejno ści należy podać leki przeciwbólowe, umożliwiając bezpieczne stopniowe zwiększanie działania uspo kajającego midazolamu dodatkowo do sedacji wywołanej lekiem przeciwbólowym.

Dożylna dawka podtrzymująca: dawki mieszczą się w zakresie od 0,03 do 0,2 mg/kg mc./godz.

Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią.

Należy regularnie oceniać poziom sedacji. W przypadku długotrwałej sedacji może wystąpić toleran cja wymagająca zwiększenia dawki.

Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy

U zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci i młodzieży dożylną dawkę nasycają od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. należy podawać powoli przez co najmniej 2-3 minuty, aby osiągnąć pożądane dzia łanie kliniczne. Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym.

Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągłą infuzję dożylną od 0,06 do 0,12 mg/kg mc./godz. (1-2 mikrogramy/kg mc./min). W razie potrzeby szybkość infuzji można zwiększać lub zmniejszać (zazwyczaj o 25% szybkości infuzji początkowej lub kolejnej). Można również podawać dodatkowe dożylne dawki midazolamu, aby nasilić lub utrzymać pożądane działanie.

Rozpoczynając infuzję midazolamu u hemodynamicznie niewydolnych pacjentów, dawkę nasycającą należy zazwyczaj stopniowo zwiększać małymi krokami i monitorować pacjenta pod kątem wystąpie nia niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Pacjenci ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają ścisłego monitorowania częstości odde chów i stopnia wysycenia tlenem.

Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy

Midazolam należy podawać w ciągłej infuzji dożylnej, rozpoczynając od dawki 0,03 mg/kg mc./godz. (0,5 mikrograma/kg/min) u noworodków urodzonych przed 32 tygodniem lub w 32 tygodniu ciąży lub 0,06 mg/kg mc./godz. (1 mikrogram/kg/min) u noworodków urodzonych po 32 tygodniu ciąży i dzieci w wieku do 6 miesięcy.

Nie zaleca się stosowania dożylnie dawek nasycających u niemowląt urodzonych przedwcześnie, no worodków i dzieci w wieku do 6 miesięcy. Zamiast tego infuzję można podawać z większą szybkością przez pierwsze kilka godzin, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne w osoczu.

Szybkość infuzji należy dokładnie i często kontrolować, zwłaszcza po upływie pierwszych 24 godzin, aby podawać najmniejszą możliwą skuteczną dawkę i zmniejszyć ryzyko kumulacji produktu leczni czego w organizmie.

Konieczne jest ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem.

U niemowląt urodzonych przedwcześnie, noworodków i dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stę żeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL.

Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek podaniu midazolamu może towarzyszyć bar dziej nasilona i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. Midazolam należy zatem dawkować ostrożnie w tej grupie pacjentów oraz stopniowo dostosowywać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby powodują zmniejszenie klirensu podawanego dożylnie midazolamu, wydłużając okres półtrwania w fazie eliminacji. Może to zatem powodować nasilenie i wydłużenie działania klinicznego. Wymaganą dawkę midazolamu można zmniejszyć. Należy również odpowied nio monitować parametry życiowe (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano ciężkie zdarzenia oddechowo-krążeniowe. Obejmowały one depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) zatrzymanie akcji serca. Ryzyko wystąpienia tego typu zagrażających ży ciu zdarzeń jest większe w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.8).

Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym choroby psychotycznej.

Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego.

Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg oddechowych i hipo wentylację, dlatego bardzo istotne jest stopniowe zwiększanie dawki małymi krokami, aż do osiągnię cia odpowiedniego działania klinicznego oraz ścisłe monitowanie częstości oddechów i stopnia wysy cenia tlenem.

W przypadku stosowania midazolamu w ramach premedykacji konieczne jest odpowiednie monitoro wanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą wystąpić objawy prze dawkowania.

Należy zachować szczególną ostrożność, podając midazolam pacjentom z grup dużego ryzyka, takich jak: ● dorośli w wieku powyżej 60 lat, ● pacjenci przewlekle chorzy lub osłabieni, np.

pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową,
pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek,
pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czyn ności wątroby benzodiazepiny mogą powodować lub nasilać encefalopatię),
pacjenci z zaburzeniami czynności serca,
dzieci i młodzież, zwłaszcza z niestabilnością krążeniową.

U pacjentów z powyższych grup dużego ryzyka konieczne jest stosowanie mniejszych dawek (patrz punkt 4.2) i należy ich stale monitorować pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zaburzeń czyn ności życiowych.

Jak w przypadku wszystkich substancji o działaniu depresyjnym na OUN i (lub) zwiotczającym mię śnie szkieletowe należy zachować szczególną ostrożność, podając midazolam pacjentom z miastenią.

Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności w przypadku stosowania midazolamu do długotrwałej sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM).

Uzależnienie W razie stosowania midazolamu do długotrwałej sedacji pacjentów na oddziale intensywnej opieki medycznej należy pamiętać, że u takich pacjentów może wystąpić uzależnienie fizyczne od midazo lamu. Ryzyko uzależnienia zwiększa się wraz z dawką i czasem leczenia. Jest ono również większe u pacjentów z nadużywaniem alkoholu i (lub) leków w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Objawy odstawienia Długotrwałe leczenie midazolamem na oddziale intensywnej opieki medycznej może spowodować uzależnienie fizyczne. W związku z tym nagłe zakończenie leczenia będzie wiązało się z wystąpie niem objawów odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, ból mięśni, lęk o skrajnym nasileniu, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany na stroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonaliza cja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w razie nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek.

Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (często działanie to jest bar dzo pożądane przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych). Czas utrzymywania się niepamięci następczej zależy bezpośrednio od podanej dawki, przy czym ryzyko wzrasta przy większych dawkach. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem u pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet zabiegowy wyłącz nie w towarzystwie drugiej osoby .

Reakcje paradoksalne Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój, pobu dzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nad mierna aktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne behawioralne działania niepożądane, pobudzenie napadowe i akty przemocy. Takie reakcje mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) w przypadku szyb kiego wstrzyknięcia. Reakcje te najczęściej występowały u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Bezdech senny Midazolam należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z zespołem bezde chu sennego i regularnie kontrolować ich stan.

Zmieniona eliminacja midazolamu Eliminacja midazolamu może być zaburzona u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indu kujące CYP3A4, w związku z tym konieczne może być odpowiednie dostosowanie dawki midazo lamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może również być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca i u noworodków (patrz punkt 5.2).

Niemowlęta urodzone przedwcześnie i noworodki W związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bezdechu należy zachować szczególną ostrożność podczas sedacji wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie, które nie wymagały intuba cji. Konieczne jest ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem. U noworod ków należy unikać szybkiego wstrzykiwania produktu leczniczego. Czynność narządów noworodków jest zmniejszona i (lub) niedojrzała. Są również narażone na silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano he modynamiczne działanie niepożądane; w związku z tym należy unikać szybkiego podawania dożyl nego u tych pacjentów.

Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy U tych pacjentów midazolam jest wskazany do sedacji wyłącznie w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej. Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg od dechowych i hipowentylację. Dlatego wymagane jest zwiększanie dawki o niewielkie ilości aż do uzy skania odpowiedniego działania klinicznego oraz ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem (patrz także punkt „Niemowlęta urodzone przedwcześnie i noworodki” powyżej).

Jednoczesne stosowanie alkoholu / substancji o działaniu depresyjnym na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami o działaniu depresyjnym na OUN. Jednoczesne stosowanie może nasilać działanie kliniczne midazolamu, powo dując ciężką sedację, która może prowadzić do śpiączki lub zgonu, lub klinicznie istotną depresję od dechową (patrz punkt 4.5).

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, tak jak innych benzodiazepin, u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub leków w wywiadzie.

Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet lekarski dopiero po podjęciu ta kiej decyzji przez lekarza prowadzącego i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba.

Specjalne ostrzeżenia/środki ostrożności dotyczące substancji pomocniczych

Midazolam B. Braun 1 mg/mL

Produkt leczniczy zawiera 17,63 mg sodu na 5 mL ampułkę, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 176,33 mg sodu na 50 mL butelkę, co odpowiada 8,81% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 352,65 mg sodu na 100 mL butelkę, co odpowiada 17,63% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Maksymalna dawka dobowa tego produktu odpowiada 69% zalecanej przez WHO maksymalnej dobo wej dawki sodu.

Zawartość sodu w produkcie leczniczym Midazolam B. Braun, 1 mg/mL uważa się za wysoką. Należy to wziąć pod uwagę szczególnie u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Midazolam metabolizowany jest przez izoenzymy 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP3A5). Sub stancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, a w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki.

Interakcje farmakokinetyczne z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyra żone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Właśnie dlatego, po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens ogólnoustrojowy, jak i biodostępność; z kolei po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki midazolamu wpływ na maksymalne działanie kliniczne wynikający z hamowania CYP3A4 jest niewielki, a czas utrzymywa nia się działania może być wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu zarówno na silenie, jak i czas trwania działania są wydłużone w przypadku hamowania CYP3A4.

Nie ma dostępnych badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy się jednak spodziewać, że interakcje te będą sła biej wyrażone w przypadku podania doodbytniczego niż doustnego, ponieważ dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym wpływ modulacji CYP3A4 nie powi nien się istotnie różnić od wpływu obserwowanego po dożylnym podaniu midazolamu.

Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie działania klinicznego i parametrów życiowych w trakcie sto sowania midazolamu, biorąc pod uwagę, że po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, nawet jed norazowym, mogą one być silniej wyrażone i utrzymywać się dłużej. Należy wziąć pod uwagę, że po dawanie infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym sil nie działające inhibitory CYP3A4 może prowadzić do długotrwałego działania nasennego, przedłuże nia okresu wybudzania i depresji oddechowej, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki.

W przypadku indukcji należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni, zanim osiągnięte zostanie maksymalne działanie, i również kilka dni, zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego poda wania leku indukującego, w przypadku krótkotrwałego stosowania tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji lekowych z midazolamem. Jednak w przypadku silnie działających leków indu kujących nie można wykluczyć znaczącej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu.

Nie wiadomo, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych produktów leczniczych.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A

Produkt leczniczy	Interakcja z midazolamem podawanym dożylniea
Azolowe leki przeciwgrzybicze:b
Ketokonazol, worykonazol	Ketokonazol i worykonazol zwiększał stężenie w osoczu poda nego dożylnie midazolamu odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 3-krotnie. Jeśli stosowany pozajelitowo midazolam jest podawany jedno cześnie z tymi silnymi inhibitorami CYP3A, powinno się to od bywać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub na podob nym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i zastosowanie odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia de presji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy roz ważyć podawanie rozłożone w czasie i modyfikację dawkowa-
	nia, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka do żylna midazolamu. To samo zalecenie może dotyczyć też innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, gdyż zgłaszano nasilone działanie sedacyjne, choć nie aż w tak dużym stopniu, midazo lamu stosowanego dożylnie.
Flukonazol, itrakonazol	Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2-3-krotnie stężenie w oso czu podawanego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy 2,4-krotne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eli minacji w przypadku itrakonazolu i 1,5-krotne w przypadku flu konazolu.
Pozakonazol	Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu mida zolamu podawanego dożylnie.
Antybiotyki makrolidowe
Erytromycyna	Erytromycyna zwiększa 1,6-2-krotnie stężenie w osoczu poda nego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy 1,5-1,8-krotne wydłużenie okresu półtrwania midazolamu w końcowej fazie eli minacji.
Klarytromycyna	Klarytromycyna zwiększa maksymalnie 2,5-krotnie stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu i wydłuża 1,5-2-krotnie jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.
Telitromycyna, Roksytromycyna	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Telitromycyna zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazo lamu podanego doustnie. Choć nie ma informacji dotyczących stosowania roksytromy cyny z podawanym dożylnie midazolamem, niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu poda wanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o około 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki.
Dożylne leki znieczulające
Propofol	Dożylnie podawany propofol zwiększa 1,6-krotnie wartości AUC i okresu półtrwania dożylnie podawanego midazolamu.
Inhibitory proteazyc
Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV (ludzkiego wi rusa niedoboru odporności)	Jednoczesne podawanie inhibitorów proteazy może powodować znaczny wzrost stężenia midazolamu. Jednoczesne podawanie lopinawiru wzmocnionego rytonawirem zwiększa 5,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie, czemu towarzyszy podobne wydłużenie okresu półtrwa nia w końcowej fazie eliminacji. Jeśli midazolam podawany pozajelitowo jest stosowany jednocze śnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odbywać się w sposób opisany wyżej dla azolowych leków przeciwgrzybi czych, ketokonazolu i worykonazolu.
Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapale nia wątroby typu C (HCV)	Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powo duje to 3,4-krotnie zwiększenie wartości AUC midazolamu po po daniu dożylnym midazolamu i 4-krotne wydłużenie jego okresu półtrwania w fazie eliminacji.
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem	Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym za biegowi pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłu żała okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działa nie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po do ustnym podaniu midazolamu.
Werapamil	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil powoduje 3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazo lamu podawanego doustnie. Werapamil powoduje wydłużenie okresu półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji o 41%.
Inne leki/preparaty roślinne
Atorwastatyna	Jednoczesne stosowanie atorwastatyny powodowało 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.
Fentanyl	Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtr wania midazolamu podanego dożylnie zwiększały się 1,5-krotnie.
Nefazodon	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża 1,6-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.
Aprepitant	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Aprepitant w dawkach 80 mg na dobę i większych zwiększał około 3,3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego do ustnie i wydłużał około 2-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w zależności od dawki.
Inhibitory kinazy tyrozynowej	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibito rami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelali zyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4-krotnie.
Antagoniści receptora NK1	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) w zależności od dawki zwiększali stężenie podawanego doustnie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i zwiększali okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 1,5-2-krotnie.
Inne	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie W przypadku szeregu leków lub leków roślinnych zaobserwo wano słabą interakcję z eliminacją midazolamu przy jednocze snych zmianach jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewe rolimus, cyklosporyna, symeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu do żylnym.

a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyrażone w przypadku doustnego stosowania mi dazolamu niż w przypadku stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Midazolam B. Braun nie jest wska zany do podawania doustnego.

b W przypadku doustnego podawania midazolamu z azolowym lekiem przeciwgrzybiczym (w szczegól ności z ketokonazolem, itrakonazolem lub worykonazolem) jego ekspozycja ulegnie drastycznemu zwiększeniu w porównaniu z podaniem dożylnym.

c Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 oczekuje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie większe w przypadku podawania midazolam doustnie. Dlatego inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z doustnie stosowanym midazolamem.

Tabela 3: Interakcje pomiędzy midazolamem a produktami leczniczymi indykującymi CYP3A

Produkt leczniczy	Interakcja z midazolamem podawanym dożylniea
Ryfampicyna	Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawa nego dożylnie o około 60% po podawaniu jej w dawce 600 mg/dobę przez 7 dni. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ulegał skróceniu o około 50-60%. Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna powoduje spadek stężenia w osoczu midazolamu po dawanego doustnie o 96% u zdrowych osobników i prawie całkowi cie znosi jego działania psychoruchowe
Karbamazepina, fenytoina	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrotnych zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie na wet o 90% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%.
Mitotan, enzalutamid	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotwo rową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się od powiednio do 5% i 14% prawidłowych wartości.
Tikagrelor	Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%).
Klobazam, efawirenz	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu mida zolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Powoduje to 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1'-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane.
Wemurafenib	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Wemurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewiel kim stopniu indukuje CYP3A4: Podanie dawek wielokrotnych powodowało zmniejszenie ekspozy cji na podawany doustnie midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%).
Preparaty roślinne i żywność
Ziele dziurawca zwyczajnego	Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia mi dazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszy skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące CYP3A4 zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego.
Kwercetyna	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko bi loba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudza jące aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie.
Wypieranie z miejsc wiązania z białkami
Kwas walproinowy	Nie można wykluczyć zwiększenia stężenia wolnego midazolamu w wyniku wyparcia go przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami w osoczu. Znaczenie kliniczne takiej interakcji jest nie znane.

a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie. Interakcje z induktorami CYP3A są bardziej wyrażone w przypadku doustnego stosowania mi dazolamu niż w przypadku stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Midazolam B. Braun nie jest wska zany do podawania doustnego.

Farmakodynamiczne interakcje międzylekowe

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi lekami uspokajającymi/nasennymi i lekami o działaniu depresyjnym na OUN (włącznie z alkoholem) prawdopodobnie może prowadzić do wzmożonego działania sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej. Obejmuje to takie leki jak pochodne opiatów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o dzia łaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym.

Alkohol może znacznie nasilać działanie uspakajające midazolamu. W razie podawania midazolamu należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu.

Midazolam powoduje zmniejszenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (ang. minimum alveolar concentration, MAC) wziewnych leków znieczulających.

są uporządkowane według ich częstości występowania w oparciu o poniższy podział: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Po wstrzyknięciu midazolamu zgłaszano występowanie poniższych działań niepożądanych (z często ścią nieznaną: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny

Zaburzenia psychiczne Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Pobudzenie*, wrogość*, złość*, agresja*, podekscytowanie* Fizyczne uzależnienie od leku i zespół odstawienia Nadużywanie leku

Zaburzenia układu nerwowego Sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), osłabiona czujność, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza, której czas utrzymywania się jest bezpośrednio zależny od podanej dawki. Niepamięć następcza może nadal utrzymywać się po zakończeniu zabiegu, a w pojedynczych przypadkach odnotowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). Drgawki obserwowano częściej u niemowląt urodzonych przedwcześnie i noworodków. Drgawki z odstawienia leku. Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadmierna aktywność.

Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**

Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddechu, duszność, skurcz krtani, czkawka

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, pokrzywka, świąd

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Upadki, złamania. Ryzyko upadków i złamań kości jest większe u pacjentów przyjmujących jednocze śnie inne leki uspakajające (w tym napoje alkoholowe) i u pacjentów w podeszłym wieku.

Negatywne zachowania społeczne Akty agresji*

*Tego typu reakcje paradoksalne na produkt leczniczy zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w pode szłym wieku (patrz punkt 4.4). ** szczególnie po podaniu pozajelitowym

Zaburzenia czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożąda nych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Uzależnienie: Stosowanie midazolamu - nawet w dawkach terapeutycznych - może prowadzić do wy stąpienia uzależnienia fizycznego. Po przedłużonym podawaniu dożylnym, przerwanie, w szczególno ści nagłe przerwanie stosowania produktu, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku.

Występowały ciężkie oddechowo-krążeniowe działania niepożądane. Dorośli w wieku ponad 60 lat i z niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca w wywiadzie są bardziej narażeni na zagrażające życiu zdarzenia, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań nie pożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania pro duktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki nasenne i uspokajające – pochodne benzodiazepin; kod ATC: N05CD08.

Midazolam ma działanie nasenne i usypiające charakteryzujące się szybkim początkiem i krótkim cza sem trwania. Wywiera również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne. Mi dazolam zaburza funkcje psychoruchowe po podaniu dawki pojedynczej i (lub) dawek wielokrotnych, jednak powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne.

Centralne działanie benzodiazepin jest wywoływane na drodze wzmocnienia neurotransmisji GABA-ergicznej w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika ulega wzmocnieniu poprzez pozytywną modulację allosteryczną prowa dzącą do nasilenia działania uwolnionej GABA na postsynaptyczny przepływ jonów chloru przez błonę.

Pod względem chemicznym midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Mimo że wolna zasada jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie, zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imida zobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej midazolamu tworzyć rozpuszczalne w wodzie sole w reakcji z kwasami, w wyniku czego powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzyki wań. To, w połączeniu z szybkim przetwarzaniem metabolicznym, prowadzi do szybkiego początku i szybkiego czasu trwania działania. Ze względu na niewielką toksyczność midazolam ma szeroki za kres terapeutyczny.

Po podaniu domięśniowym lub dożylnym występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności związku).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

po wstrzyknięciu domięśniowym Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna po wstrzyknięciu domięśniowym przekracza 90%.
po podaniu doodbytniczym Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Maksymalne stężenie w osoczu jest osią gane w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 50%.

Dystrybucja Po podaniu dożylnym midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie odrębne fazy dystrybucji.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 L/kg mc.

96 do 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Albuminy są odpowiedzialne za większość wią zania się białek osocza.

Midazolam wolno i w nieistotnych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia pło dowego.

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego.

Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie usuwany na drodze metabolizmu.

Oszacowano, że około 30 do 60% dawki jest eliminowane przez wątrobę.

Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie alfa-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Alfa-hydroksymidazolam jest farmakologicz nie czynny, ale tylko minimalnie (w około 10%) przyczynia się do działania midazolam po podaniu dożylnym.

Eliminacja U młodych zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi mniej niż 1 godzinę, dlatego po po daniu midazolamu zmniejsza się jednocześnie stężenie związku macierzystego i głównego metabolitu.

Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 mL/min.

Metabolity midazolamu są eliminowane głównie przez nerki: 60–80% dawki jest eliminowane z mo czem jako sprzężony z kwasem glukuronowym alfa-hydroksymidazolam.

Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej i po wstrzyknięciu w bo lusie. Kolejne podania midazolamu nie indukują enzymów metabolizujących lek.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie.

Dzieci Szybkość wchłaniania po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna jest u nich mniejsza (5-18%). Okres półtrwania w fazie eli minacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 go dziny) niż u dorosłych. Różnica ta wynika ze zwiększonego klirensu metabolicznego u dzieci.

Noworodki Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 12 godzin, prawdopodobnie ze względu na niedojrzałość wątroby, a klirens jest zmniejszony (patrz punkt 4.4). Noworodki z zaburze niami czynności wątroby i nerek związanymi z asfiksją narażone są na ryzyko wystąpienia niespodzie wanie dużego stężenia midazolamu w surowicy z powodu znacznie zmniejszonego i zmiennego kli rensu.

Pacjenci otyli Średni okres półtrwania u pacjentów otyłych jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (5,9 w porównaniu do 2,3 godzin). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji skorygowaną dla całkowitej masy ciała. Klirens nie różni się znacząco u pacjentów otyłych i nieoty łych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Klirens u pacjentów z marskością wątroby może być zmniejszony, a eliminacja może trwać dłużej niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje kumulacja głów nego metabolitu midazolamu (glukuronid 1'-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farma kologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu może powodować dłu gotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony nawet sześcio krotnie.

Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w po równaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpie czeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badania neonatalne u myszy wskazują, że midazolam zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami znie czulającymi może powodować apoptyczną neurodegenerację w rozwijającym się mózgu myszy. Dzia łania tego nie obserwowano jednak u ludzi, a dawka zastosowana u myszy była większa niż zalecana dawka midazolamu u noworodków.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Kwas solny 10% Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Midazolam B. Braun może być niekompatybilny z zasadowymi roztworami do sto sowania pozajelitowego, w tym roztworami do żywienia pozajelitowego o zasadowym odczynie pH.

Nie mieszać midazolamu z roztworami zawierającymi wodorowęglan lub z innymi roztworami zasa dowymi, aminoglikozydami, amoksycyliną, aminofyliną, fosforanami ani fenotiazynami ze względu na niekompatybilność chemiczną i występowanie wytrącania.

Nie wolno rozcieńczać tego produktu leczniczego w roztworach dekstranu.

Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

W piśmiennictwie odnotowano niekompatybilność preparatów midazolamu ze wstrzykiwanymi prepa ratami zawierającymi poniższe substancje czynne: acyklowir imipenem albumina sól sodowa mezlocyliny alteplaza (ludzki aktywator plazminogenu) sól sodowa omeprazolu sól sodowa amoksycyliny sól sodowa fenobarbitalu sól sodowa acetazolamidu sól sodowa fenytoiny bumetanid perfenazyny enantan deksametazonu 21-diwodorofosforan potasu kanrenonian diazepam ranitydyny chlorowodorek dimenhydrynat sól sodowa bursztynianu 21-hydrokortyzonu disodu metotreksat sól sodowa sulbaktamu / ampicyliny enoksymon teofilina flekainidu octan sól sodowa tiopentalu fluorouracyl trimetoprim/sulfametoksazol kwas foliowy trometamol sól sodowa foskarnetu urokinaza sól sodowa furosemidu

6.3 Okres ważności

nieotwarte

Ampułki ze szkła: 3 lata Ampułki z LDPE: 2 lata Butelki z LDPE: 3 lata

po pierwszym otwarciu pojemnika Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu.
po rozcieńczeniu Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 24 godzin w temperaturze pokojowej i 3 dni w temperaturze 5°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozcieńczanie odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać pojemniki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

● Ampułki z bezbarwnego szkła typu I w tekturowym pudełku, Zawartość: 5 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 10 ampułek

● Przezroczyste ampułki z LDPE w tekturowym pudełku, Zawartość: 5 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 4, 10 lub 20 ampułek

● Przezroczyste butelki z LDPE w tekturowym pudełku,

Zawartość: 50 mL i 100 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 10 butelek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lo kalnymi przepisami.

Produkt jest dostarczany w pojemnikach jednodawkowych. Niewykorzystane resztki otwartych po jemników należy niezwłocznie usunąć.

Midazolam B. Braun można rozcieńczać ● roztworem sodu chlorku 9 mg/mL (0,9%), ● roztworem glukozy 50 mg/mL (5%), ● roztworem Ringera oraz ● roztworem Hartmanna, do końcowego stężenia 15 mg midazolamu na 100 - 1 000 mL roztworu do infuzji.

Przed zmieszaniem należy sprawdzić kompatybilność z innymi roztworami.

Stosować tylko wtedy, jeśli roztwór jest przejrzysty i bezbarwny oraz jeśli pojemnik i jego zamknięcie są nieuszkodzone.

Standardowe dawkowanie

Poniższa tabela zawiera standardowe dawki. Dodatkowe informacje podano w tekście znajdującym się pod tabelą.

Tabela 1: Standardowe dawki

Wskazanie	Dorośli <60 lat	Dorośli ≥60 lat / osła bieni lub przewlekle chorzy	Dzieci
Sedacja płytka	Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mg Stopniowe zwiększanie dawki: 1 mg Dawka całkowita: 3,5-7,5 mg	Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mg Stopniowe zwiększanie dawki: 0,5-1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg	Podanie dożylne u pa cjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc. Dawka całkowita: <6 mg Podanie dożylne u pa cjentów w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,05-0,15 mg/kg mc.
Premedykacja przed znieczu leniem	Podanie dożylne 1-2 mg w powtarzanych dawkach Podanie domięśniowe 0,07-0,1 mg/kg mc.	Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg Jeśli jest to konieczne, dawkę można powoli zwiększać Podanie domięśniowe 0,025-0,05 mg/kg mc.	Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,08-0,2 mg/kg mc.
Indukcja znie czulenia	Podanie dożylne 0,15-0,2 mg/kg mc. (0,3-0,35 mg/kg mc bez premedykacji)	Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc. (0,15-0,3 mg/kg mc bez premedykacji)
Składnik	Podanie dożylne	Podanie dożylne
Wskazanie	Dorośli <60 lat	Dorośli ≥60 lat / osła bieni lub przewlekle chorzy	Dzieci
o działaniu se dacyjnym w znieczule niu skojarzo nym	Dawki przerywane wyno szące 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągła w dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./godz.	Mniejsze dawki niż za lecane u dorosłych w wieku <60 lat
Sedacja na od dziale inten sywnej opieki medycznej	Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana o 1-2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz.		Podanie dożylne u wcze śniaków urodzonych przed 32 tygodniem ciąży lub w 32 tygodniu ciąży 0,03 mg/kg mc./godz. Podanie dożylne u nowo rodków urodzonych po 32 tygodniu ciąży i u nie mowląt w wieku do 6 mie sięcy 0,06 mg/kg mc./godz. Podanie dożylne u pa cjentów w wieku >6 mie sięcy Dawka nasycająca: 0,05-0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06-0,12 mg/kg mc./godz.

Dawkowanie w sedacji płytkiej

W celu uzyskania sedacji płytkiej przed zabiegiem diagnostycznym lub chirurgicznym midazolam po daje się dożylnie.

Dawkę trzeba dobierać indywidualnie i stopniowo zwiększać. Nie należy jej podawać w postaci szyb kiego lub pojedynczego wstrzyknięcia w bolusie.

Jeśli to konieczne, można podawać kolejne dawki zależnie do indywidualnych potrzeb.

Działanie produktu leczniczego rozpoczyna się po upływie około 2 minut od wstrzyknięcia. Maksy malne działanie występuje w ciągu około 5-10 minut.

Dorośli

Wstrzyknięcie dożylne midazolamu należy wykonywać powoli z szybkością około 1 mg na 30 se kund.

U dorosłych w wieku poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi od 2 do 2,5 mg podawanych 5-10 mi nut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące 1 mg.

Ustalono, że średnia dawka całkowita wynosi od 3,5 do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg.

Przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2-5 minut, aby w pełni ocenić działanie sedacyjne.

Jeśli konieczna jest głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę w małych krokach, aż do osiągnięcia od powiedniego poziomu sedacji.

U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 5 lat konieczne może być zastosowanie znacznie większych da wek (mg/kg mc.) niż u starszych dzieci i młodzieży.

● Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa wynosi od 0,05 do 0,1 mg/kg mc. W celu osiągnięcia pożądanego działania konieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wynoszącej do 0,6 mg/kg mc, ale dawka całkowita nie powinna przekraczać 6 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzykiem hipowentylacji.

● Dzieci i młodzież w wieku od 12 do 16 lat: należy stosować takie samo dawkowanie jak u do rosłych.

U dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL.

Dawkowanie w premedykacji znieczulenia ogólnego

Premedykacja midazolamem podawana tuż przed zabiegiem powoduje sedację (indukcja ospałości lub senności i zmniejszenie lęku), zwiotczenie mięśni i niepamięć następczą.

Midazolam można również podawać w skojarzeniu z przeciwcholinergicznymi produktami leczni czymi.

W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo, w postaci głębokiego wstrzyknięcia do dużego mięśnia, 20-60 minut przed indukcją znieczulenia.

Preferowaną drogą podania u dzieci jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej). Po zastosowaniu pre medykacji konieczne jest odpowiednie monitorowanie pacjenta ze względu na zmienną wrażliwość osobniczą i możliwość wystąpienia objawów przedawkowania.

Dorośli

Dzieci i młodzież

Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesiąca

Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane są ograni czone.

Dzieci w wieku powyżej 6 miesiąca

Podanie doodbytnicze: Dawkę całkowitą midazolamu, która zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia.

U dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 15 lat wymagane jest stosowanie proporcjonalnie więk szych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała.

U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL.

Indukcja znieczulenia ogólnego

● U dorosłych w wieku poniżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, zazwyczaj wystar czająca jest dawka dożylna od 0,15 do 0,2 mg/kg mc. ● U dorosłych w wieku poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, można zastoso wać większą dawkę (od 0,3 do 0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli będzie to konieczne w celu osią gnięcia indukcji, można podawać dawki większe o około 25% dawki początkowej podanej pa cjentowi. Zamiast tego można dokończyć indukcję, stosując wziewne środki znieczulające. W opornych przypadkach do indukcji można zastosować dawkę do 0,6 mg/kg mc., ale tak duże dawki mogą przedłużyć proces wybudzania.

Składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym

Dorośli

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych konieczne jest stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących.

Sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej

Dorośli

Dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią.

Dożylna dawka podtrzymująca: dawki mieszczą się w zakresie od 0,03 do 0,2 mg/kg mc./godz.

Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią. Należy regularnie oceniać poziom sedacji. W przypadku długotrwałej sedacji może wystąpić tolerancja wymagająca zwiększenia dawki.

Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy

Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy

Konieczne jest ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem.

Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażo nej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia lub przez osoby spe cjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych działań niepożądanych, w tym w pro wadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Zgłaszano ciężkie zdarzenia oddechowo-krążeniowe. Obejmowały one depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) zatrzymanie akcji serca. Ryzyko wystąpienia tego typu zagrażających życiu zdarzeń jest większe w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.8).

Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym choroby psychotycznej.

Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego.

Należy zachować szczególną ostrożność, podając midazolam pacjentom z grup dużego ryzyka, takich jak: ● dorośli w wieku powyżej 60 lat, ● pacjenci przewlekle chorzy lub osłabieni, np.

pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową,
pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek,
pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czyn ności wątroby benzodiazepiny mogą powodować lub nasilać encefalopatię),
pacjenci z zaburzeniami czynności serca,
dzieci i młodzież, zwłaszcza z niestabilnością krążeniową.

Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności w przypadku stosowania midazolamu do długotrwałej sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM).

Bezdech senny Midazolam należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z zespołem bezde chu sennego i regularnie kontrolować ich stan.

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, tak jak innych benzodiazepin, u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub leków w wywiadzie.

Specjalne ostrzeżenia/środki ostrożności dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera 2,19 mg sodu na 1 mL ampułkę, co odpowiada 0,11% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 21,94 mg sodu na 10 mL ampułkę, co odpowiada 1,01% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Midazolam metabolizowany jest przez izoenzymy 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP3A5). Sub stancje hamujące lub indukujące CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, a w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki.

Nie wiadomo, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych produktów leczniczych.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A

Produkt leczniczy	Interakcja z midazolamem podawanym dożylniea
Azolowe leki przeciwgrzybicze:b
Ketokonazol, worykonazol	Ketokonazol i worykonazol zwiększał stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 3-krotnie. Jeśli sto sowany pozajelitowo midazolam jest podawany jednocześnie z tymi silnymi inhibitorami CYP3A, powinno się to odbywać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub na podobnym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i zastosowanie odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć podawanie roz łożone w czasie i modyfikację dawkowania, szczególnie jeśli po dawana jest więcej niż jedna dawka dożylna midazolamu. To samo zalecenie może dotyczyć też innych azolowych leków przeciw grzybiczych, gdyż zgłaszano nasilone działanie sedacyjne, choć nie aż w tak dużym stopniu, midazolamu stosowanego dożylnie.
Flukonazol, itrakonazol	Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2-3-krotnie stężenie w osoczu podawanego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy 2,4-krotne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji w przy padku itrakonazolu i 1,5-krotne w przypadku flukonazolu.
Pozakonazol	Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazo lamu podawanego dożylnie.
Antybiotyki makrolidowe
Erytromycyna	Erytromycyna zwiększa 1,6-2-krotnie stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy 1,5-1,8-krotne wydłuże nie okresu półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji.
Klarytromycyna	Klarytromycyna zwiększa maksymalnie 2,5-krotnie stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu i wydłuża 1,5-2-krotnie jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.
Telitromycyna, Roksytromycyna	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Telitromycyna zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie. Choć nie ma informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z podawanym dożylnie midazolamem, niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o około 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki.
Dożylne leki znieczulające
Propofol	Dożylnie podawany propofol zwiększa 1,6-krotnie wartości AUC i okresu półtrwania dożylnie podawanego midazolamu.
Inhibitory proteazyc
Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV (ludzkiego wi rusa niedoboru odporności)	Jednoczesne podawanie inhibitorów proteazy może powodować znaczny wzrost stężenia midazolamu. Jednoczesne podawanie lopinawiru wzmocnionego rytonawirem zwiększa 5,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego do żylnie, czemu towarzyszy podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Jeśli midazolam podawany pozajelitowo jest stosowany jednocze śnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odbywać się w sposób opisany wyżej dla azolowych leków przeciwgrzybi czych, ketokonazolu i worykonazolu.
Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapale nia wątroby typu C (HCV)	Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powo duje to 3,4-krotnie zwiększenie wartości AUC midazolamu po po daniu dożylnym midazolamu i 4-krotne wydłużenie jego okresu półtrwania w fazie eliminacji.
Antagoniści kanału wapniowego
Diltiazem	Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym za biegowi pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłu żała okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działa nie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po do ustnym podaniu midazolamu.
Werapamil	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil powoduje 3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazo lamu podawanego doustnie. Werapamil powoduje wydłużenie okresu półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji o 41%.
Inne leki/preparaty roślinne
Atorwastatyna	Jednoczesne stosowanie atorwastatyny powodowało 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.
Fentanyl	Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtr wania midazolamu podanego dożylnie zwiększały się 1,5-krotnie.
Nefazodon	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża 1,6-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.
Aprepitant	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Aprepitant w dawkach 80 mg na dobę i większych zwiększał około 3,3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego do ustnie i wydłużał około 2-krotnie okres półtrwania w końcowej fa zie eliminacji w zależności od dawki.
Inhibitory kinazy tyrozynowej	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibito rami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelali zyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4-krotnie.
Antagoniści receptora NK1	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) w zależności od dawki zwiększali stężenie podawanego doustnie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i zwiększali okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 1,5-2-krotnie.
Inne	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie W przypadku szeregu leków lub leków roślinnych zaobserwo wano słabą interakcję z eliminacją midazolamu przy jednocze snych zmianach jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewero limus, cyklosporyna, symeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożyl nym.

Tabela 3: Interakcje pomiędzy midazolamem a produktami leczniczymi indykującymi CYP3A

Produkt leczniczy	Interakcja z midazolamem podawanym dożylniea
Ryfampicyna	Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawa nego dożylnie o około 60% po podawaniu jej w dawce 600 mg/dobę przez 7 dni. Okres półtrwania w końcowej fazie eli minacji ulegał skróceniu o około 50-60%. Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie
	Ryfampicyna powoduje spadek stężenia w osoczu midazolamu po dawanego doustnie o 96% u zdrowych osobników i prawie całko wicie znosi jego działania psychoruchowe.
Karbamazepina, fenytoina	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrot nych zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawanego doust nie nawet o 90% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie elimi nacji o 60%.
Mitotan, enzalutamid	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotwo rową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się od powiednio do 5% i 14% prawidłowych wartości.
Tikagrelor	Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%).
Klobazam, efawirenz	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu mida zolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Powoduje to 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1'-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane.
Wemurafenib	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Wemurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewiel kim stopniu indukuje CYP3A4: Podanie dawek wielokrotnych powodowało zmniejszenie ekspozy cji na podawany doustnie midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%).
Preparaty roślinne i żywność
Ziele dziurawca zwyczajnego	Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia mi dazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszy skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące CYP3A4 zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego.
Kwercetyna	Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko bi loba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobu dzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie.
Wypieranie z miejsc wiązania z białkami
Kwas walproinowy	Nie można wykluczyć zwiększenia stężenia wolnego midazolamu w wyniku wyparcia go przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami w osoczu. Znaczenie kliniczne takiej interakcji jest nie znane.

Farmakodynamiczne interakcje międzylekowe

Alkohol może znacznie nasilać działanie uspakajające midazolamu. W razie podawania midazolamu należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu.

Midazolam powoduje zmniejszenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (ang. minimum alveolar concentration, MAC) wziewnych leków znieczulających.

są uporządkowane według ich częstości występowania w oparciu o poniższy podział: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).