Podmiot odpowiedzialny: Troikaa pharmaceuticals europe s.r.o.

Midazolam Troikaa

Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji

Midazolam

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 5 mg/ml

DCPdomięśniowa, dożylna, doodbytnicza

Opakowania i refundacja — dawka 5 mg/ml
Opakowanie
5 amp. 10 ml	Pełna odpłatność
5 amp. 3 ml	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie standardowe

Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka.

Typowe dawki podano w poniższej Tabeli, a dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście znajdującym się pod Tabelą.

Wskazanie	Dorośli w wieku poniżej 60 lat	Dorośli w wieku 60 lat i powyżej oraz pacjenci osłabieni lub przewlekle chorzy	Dzieci
Sedacja płytka	Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5-7,5 mg	Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5-1 mg Dawka całkowita: poniżej 3,5 mg	Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc. Dawka całkowita: poniżej 6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: poniżej 10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6 miesięcy 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 do 15 lat 0,05-0,15 mg/kg mc.
Premedykacja przed znieczuleniem	Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07-0,1 mg/kg mc.	Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg Jeśli konieczne, dawkę można powoli zwiększać Podanie domięśniowe 0,025-0,05 mg/kg mc.	Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku powyżej 6 miesięcy 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 do 15 lat 0,08-0,2 mg/kg mc.
Indukcja znieczulenia	Podanie dożylne 0,15-0,2 mg/kg mc. (0,3-0,35 bez premedykacji)	Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc. (0,15-0,3 bez premedykacji)
Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym	Podanie dożylne Dawki powtarzane wynoszące 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągła w dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./godz	Podanie dożylne Niższe dawki niż dawki zalecane dla dorosłych poniżej 60 lat
Sedacja na OIOM-ie	Podanie dożylne Dawka nasycająca:0,03-0,3 mg/kg mc.zwiększana każdorazowo o 1-2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz		Podanie dożylne u noworodków urodzonych poniżej lub w 32. tygodniu ciąży 0,03 mg/kg mc./godz
			Podanie dożylne u noworodków urodzonych po 32. tygodniu ciąży oraz u dzieci do 6 miesięcy 0,06 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u pacjentów w wieku powyżej 6. miesiąca życia Dawka nasycająca: 0,05-0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06-0,12 mg/kg mc./godz

Dawkowanie w sedacji płytkiej

W celu uzyskania sedacji płytkiej przed interwencją diagnostyczną lub chirurgiczną midazolam podawany jest dożylnie.

Dawka musi być indywidualnie dobrana i w razie potrzeby stopniowo zwiększana – nie powinna być podawana szybko ani w postaci pojedynczego bolusu.

Początek działania sedacyjnego leku ujawnia się w różnym czasie po podaniu – zależnie od stanu fizycznego pacjenta oraz szczegółów dawkowania (np. szybkości, z jaką lek podano, wielkości dawki).

Jeśli konieczne, można podać kolejne dawki leku zależnie od indywidualnych potrzeb.

Lek zaczyna działać po około 2 minutach od wstrzyknięcia. Efekt maksymalny uzyskiwany jest w ciągu około 5-10 minut.

Dorośli

Dożylne wstrzyknięcie midazolamu należy wykonywać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund.

U dorosłych poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi 2-2,5 mg podawane 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki po 1 mg.

Stwierdzono, że średnia dawka całkowita wynosi 3,5-7,5 mg. Zazwyczaj nie ma konieczności, by dawka całkowita była większa niż 5 mg.

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat oraz u pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych dawkę początkową należy zmniejszyć do 0,5-1 mg podawanej 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie konieczności można dodawać kolejne dawki po 0,5-1 mg. Ponieważ u tych pacjentów efekt maksymalny może być osiągany wolniej, dodatkowe dawki midazolamu należy podawać bardzo wolno i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie ma konieczności, by dawka całkowita była większa niż 3,5 mg.

Dzieci i młodzież

Podanie dożylne. Dawkę midazolamu należy zwiększać powoli do uzyskania pożądanego efektu klinicznego. Dawkę początkową midazolamu należy podawać przez 2-3 minuty.

Z oceną pełnego efektu sedacyjnego przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2-5 minut.

Jeśli będzie konieczna głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego poziomu sedacji.

Niemowlęta i małe dzieci w wieku poniżej 5 lat mogą wymagać znacznie wyższych dawek (w przeliczeniu na miligram na kilogram masy ciała) niż dzieci starsze i młodzież.

Dzieci poniżej 6. miesiąca życia: pacjenci ci są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację. Z tego względu nie zaleca się stosowania midazolamu w sedacji płytkiej u dzieci poniżej 6. miesiąca życia.
Dzieci od 6. miesiąca życia do 5 lat: dawka początkowa wynosi 0,05-0,1 mg/kg mc.

W celu osiągnięcia pożądanego efektu może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej sięgającej 0,6 mg/kg mc., ale dawka całkowita nie powinna być większa niż 6 mg. Ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji.

Dzieci od 6 do 12 lat: dawka początkowa wynosi 0,025-0,05 mg/kg mc. Może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej sięgającej 0,4 mg/kg mc., maksymalnie 10 mg. Ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji.
Młodzież od 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych.

Podanie doodbytnicze. Dawka całkowita midazolamu zazwyczaj mieści się w zakresie

0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu z ampułki powinno być wykonywane z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można dodać wody do łącznej objętości 10 mL. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo – należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania tej metody u dzieci poniżej 6. miesiąca życia, gdyż dane dotyczące tej populacji są ograniczone.

Podanie domięśniowe. Dawki zazwyczaj wahają się w zakresie 0,05-0,15 mg/kg mc. Zwykle nie jest konieczne stosowanie dawki całkowitej większej niż 10 mg. Tę drogę podawania należy stosować w wyjątkowych sytuacjach. Preferowane jest podanie doodbytnicze, gdyż podanie domięśniowe jest bolesne.

U dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/mL.

Dawkowanie w znieczuleniu Premedykacja

Premedykacja za pomocą midazolamu stosowana zaraz przed zabiegiem wywołuje sedację (uczucie senności i zmniejszenie lęku) rozluźnienie mięśni i amnezję następczą.

Midazolam można też podawać w skojarzeniu z przeciwcholinergicznymi produktami leczniczymi.

W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo w postaci wstrzyknięcia w duży mięsień 20-60 minut przed indukcją znieczulenia, przy czym u dzieci preferowaną drogą podawania jest droga doodbytnicza (patrz niżej).

Po zastosowaniu premedykacji obowiązkowe jest ścisłe i ciągłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania.

Dorośli

Zalecana dawka stosowana w sedacji przedoperacyjnej oraz w celu uzyskania niepamięci zdarzeń w okresie przedoperacyjnym u osób dorosłych z I i II grupy ryzyka okołooperacyjnego wg skali ASA w wieku poniżej 60 lat wynosi 1-2 mg dożylnie (przy czym w razie potrzeby dawkę można powtarzać) lub 0,07-0,1 mg/kg mc. domięśniowo.

Dawkę tę należy zmniejszyć i dopasować indywidualnie, jeśli midazolam podawany jest osobom powyżej 60 lat, pacjentom wyniszczonym lub przewlekle chorym. Zalecana dawka początkowa podawana dożylnie wynosi 0,5 mg i powinna być wolno zwiększana w razie konieczności. Zaleca się stosowanie dawki 0,025-0,05 mg/kg mc. domięśniowo. Zazwyczaj podaje się dawkę 2-3 mg.

W przypadku jednoczesnego podawania leków opioidowych dawkę midazolamu należy zmniejszyć.

Dzieci i młodzież

Noworodki i dzieci do 6. miesiąca życia

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 6. miesiąca życia, gdyż dostępne dane na ten temat są ograniczone.

Dzieci powyżej 6. miesiąca życia

Podanie doodbytnicze. Dawkę całkowitą, zazwyczaj wahającą się w zakresie 0,3-0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia.

Podanie doodbytnicze roztworu z ampułki powinno być wykonywane z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można dodać wody do łącznej objętości 10 mL.

Podanie domięśniowe. Ze względu na bolesność głębokiego podania domięśniowego tę drogę należy wykorzystywać jedynie w wyjątkowych sytuacjach. Powinno się preferować podanie doodbytnicze. Wykazano jednak, że midazolam podawany głęboko domięśniowo w dawkach z zakresu 0,08-0,2 mg/kg mc. jest skuteczny i bezpieczny.

U dzieci w wieku 1-15 lat konieczne jest stosowanie proporcjonalnie większych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała.

U dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia

1 mg/mL.

Indukcja znieczulenia

Dorośli

Jeśli midazolam jest stosowany do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, reakcja pacjentów jest osobniczo zmienna. Dawkę należy stopniowo zwiększać do osiągnięcia pożądanego efektu odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi środkami stosowanymi do indukcji znieczulenia dawka początkowa każdego z nich powinna być znacznie zmniejszona, nawet do 25% zazwyczaj stosowanej dawki początkowej. Pożądaną głębokość znieczulenia osiąga się przez stopniowe zwiększanie dawki. Dawka midazolamu stosowana dożylnie do indukcji znieczulenia powinna być podawana powoli, małymi krokami. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg podanych przez 20-30 sekund z zachowaniem 2 minut odstępu między kolejnymi dawkami.

U dorosłych poniżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, zazwyczaj wystarcza dawka dożylna wynosząca 0,15-0,2 mg/kg mc.
U dorosłych poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, dawka może być większa (0,3-0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli trzeba zakończyć indukcję, można podawać dawki zwiększone o około 25% wartości dawki początkowej podanej danemu pacjentowi. Indukcję można też zakończyć stosując wziewne środki znieczulające. W przypadkach opornych do indukcji można zastosować dawkę całkowitą sięgającą 0,6 mg/kg mc., przy czym należy się liczyć z tym, że tak duże dawki przedłużą proces wybudzania.
U dorosłych powyżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, oraz pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych, dawkę należy znacznie zmniejszyć, np. do dawki w zakresie 0,05-0,15 mg/kg mc. podanej dożylnie przez 20-30 sekund z odczekaniem 2 minut na efekt.
Dorośli powyżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, zwykle wymagają większej dawki midazolamu do indukcji znieczulenia. Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 0,15-0,3 mg/kg mc. Niepoddani premedykacji pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub osłabieni zwykle wymagają mniejszych dawek midazolamu do indukcji znieczulenia. Zazwyczaj wystarczy dawka 0,15-0,25 mg/kg mc.

Składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym

Dorośli

Midazolam może być stosowany jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym albo w postaci niewielkich dawek dożylnych (w zakresie 0,03-0,1 mg/kg mc.), albo w postaci ciągłej infuzji (w zakresie 0,03-0,1 mg/kg mc./godz) z reguły w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. Dawka i odstęp między dawkami zależy od reakcji osobniczej pacjenta.

U dorosłych powyżej 60 lat oraz u pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych konieczne będzie zastosowanie niższych dawek podtrzymujących.

Sedacja na oddziale intensywnej opieki medycznej

Zamierzony poziom sedacji osiągany jest przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, a następnie podanie albo ciągłej infuzji, albo powtarzanych bolusów – zależnie od potrzeb klinicznych, stanu pacjenta, wieku oraz jednocześnie stosowanych leków (patrz punkt 4.5).

Dorośli

Dożylna dawka nasycająca: wynosi 0,03-0,3 mg/kg mc. i powinna być podawana powoli w dawkach podzielonych. Każda dawka dodawana, o wielkości 1,0-2,5 mg, powinna być podawana przez 20-30 sekund z 2 minutową przerwą przed podaniem następnej.

U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią należy zmniejszyć dawkę nasycającą lub pominąć.

W przypadku podawania midazolamu w skojarzeniu z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, jako pierwsze powinny zostać podane leki przeciwbólowe. Efekt sedatywny midazolamu nałoży się na sedację wywołaną lekami przeciwbólowymi umożliwiając bezpieczne stopniowe zwiększanie działania uspokajającego midazolamu.

Dożylna dawka podtrzymująca: dawki te mieszczą się w zakresie 0,03-0,2 mg/kg mc./godz.

U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji należy regularnie oceniać.

W razie długotrwałej sedacji może rozwinąć się tolerancja wymagająca zwiększenia dawki.

Noworodki i dzieci do 6. miesiąca życia

Midazolam należy podawać w ciągłej infuzji dożylnej zaczynając od dawki 0,03 mg/kg mc./godz (0,5 mikrograma/kg mc./min) w przypadku noworodków urodzonych w lub przed 32. tygodniem ciąży lub od dawki 0,06 mg/kg mc./godz (1 mikrogram/kg mc./min) w przypadku noworodków urodzonych po 32. tygodniu ciąży oraz dzieci do 6. miesiąca życia.

U wcześniaków, noworodków i dzieci do 6. miesiąca życia nie zaleca się stosowania dożylnych dawek nasycających – zamiast tego infuzję można przez pierwsze kilka godzin prowadzić z większą szybkością, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne leku w osoczu. Szybkość infuzji należy dokładnie i często kontrolować, szczególnie po upływie pierwszych 24 godzin, tak aby podawać możliwie najmniejszą skuteczną dawkę i zmniejszać ryzyko kumulacji leku w organizmie.

Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem.

Dzieci powyżej 6. miesiąca życia

U zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci, w celu uzyskania pożądanego efektu klinicznego, dożylną dawkę nasycającą wynoszącą 0,05-0,2 mg/kg mc. należy podawać powoli przez co najmniej 2-3 minuty. Midazolamu nie należy podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągłą infuzję dożylną w dawce 0,06-0,12 mg/kg mc./godz (1-2 mikrogramów/kg mc./min). W razie konieczności szybkość infuzji można zwiększyć lub zmniejszyć (zazwyczaj o 25% szybkości początkowej lub kolejnej) bądź podać dodatkowe dawki dożylne midazolamu w celu zwiększenia lub utrzymania pożądanego działania.

W przypadku rozpoczynania infuzji midazolamu u hemodynamicznie niewydolnych pacjentów zwykle stosowana dawka nasycająca powinna być stopniowo zwiększana w niewielkich dawkach, a pacjent monitorowany na wypadek wystąpienia objawów destabilizacji hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Chorzy ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają uważnego monitorowania częstości oddechów oraz stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem.

U wcześniaków, noworodków oraz u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/mL.

Stosowanie leku w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek midazolam może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację, z możliwością wystąpienia klinicznie istotnej depresji oddechowej i krążeniowej. Z tego względu midazolam należy stosować u pacjentów tej populacji ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednorazowym podaniu dożylnym jest podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałej infuzji dożylnej u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) średni czas działania sedacyjnego u chorych z niewydolnością nerek był znacznie dłuższy, co najprawdopodobniej było spowodowane kumulacją glukuronidu 1’-hydroksymidazolamu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzona czynność wątroby zmniejsza klirens podanego dożylnie midazolamu, wydłużając okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Może to zatem powodować nasilenie i wydłużenie klinicznych skutków działania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wymagana dawka midazolamu może zostać zmniejszona; należy odpowiednio monitorować parametry życiowe (patrz punkt 4.4).

Dzieci

Patrz wyżej oraz patrz punkt 4.4.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania dożylnego, domięśniowego, a także do podawania doodbytniczego zgodnie z powyższymi instrukcjami.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego roztworami do infuzji przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej.

Istnieją doniesienia o ciężkich zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8).

Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych.

Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego.

Niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia są szczególnie podatne na obturację dróg oddechowychi hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem.

Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, do których zalicza się:

dorosłych powyżej 60 lat,
pacjentów przewlekle chorych lub wyniszczonych,
pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową,
pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek,
pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię),
pacjentów z zaburzoną czynnością serca,
dzieci, szczególnie te niestabilne krążeniowo.

Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych.

Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni.

Tolerancja

Donoszono o zmniejszeniu skuteczności midazolamu, kiedy lek ten stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM).

Uzależnienie

Nie wolno zapominać, że kiedy midazolam jest stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM), u pacjentów tych może dochodzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie z dawką i czasem stosowania leku – jest ono również większe u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu i (lub) produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Objawy odstawienia

Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Z tego powodu nagłe odstawienie produktu leczniczego może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

Niepamięć

Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis zaraz po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna.

Reakcje paradoksalne

Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w przypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Wpływ na eliminację midazolamu

Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego dostosowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5).

Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2).

Bezdech senny

Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan.

Wcześniaki i noworodki

Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie niewykazujących już cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku. Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, w związku z czym w tej populacji pacjentów powinno się unikać szybkiego podawania dożylnego.

Niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia

W tej populacji pacjentów midazolam może być stosowany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci poniżej 6. miesiąca życia są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem (porównaj akapit „Wcześniaki i noworodki” powyżej).

Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji wpływających depresyjnie na OUN

Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5).

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie

U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków powinno się unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin.

Kryteria wypisania pacjenta do domu

Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący, i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba.

Specjalne ostrzeżenia/środki ostrożności dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy zawiera 5,88 mg sodu na ampułkę o pojemności 3 mL co odpowiada 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 19,6 mg sodu na ampułkę o pojemności 10 mL co odpowiada 0,98% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Interakcje farmakokinetyczne

Midazolam metabolizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, co w konsekwencji wymaga odpowiedniego dostosowania dawki leku.

Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jest to spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu dochodzi w obecności inhibitorów CYP3A4 do nasilenia działania, jak i wydłużenia czasu utrzymywania się działania leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu.

W związku z tym zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas stosowania midazolamu, pamiętając, że mogą one być bardziej nasilone i utrzymywać się dłużej po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, nawet jeśli został on zastosowany tylko raz. Należy pamiętać, że podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. w ramach intensywnej opieki medycznej, może prowadzić do długotrwałego efektu nasennego, przedłużenia okresu rekonwalescencji i depresji oddechowej, w związku z czym konieczne jest dostosowanie dawki.

Należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4, po krótkotrwałym stosowaniu tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak, w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet po krótkotrwałym stosowaniu.

O ile wiadomo, midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków.

Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A

Azolowe leki przciwgrzybicze

Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu pięciokrotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A - ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Worykonazol zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu trzy- do czterokrotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie.
Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym – w przypadku itrakonazolu – 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz – w przypadku flukonazolu-1,5-krotnym.
Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie.

Należy pamiętać, że po podaniu doustnym dostępność midazolamu zwiększa się znacząco w porównaniu do wartości podanych powyżej, szczególnie po podaniu wraz z ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem.

Midazolam Troikaa nie jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna powodowała od około 1,6-krotnego do 2-krotnego wzrostu stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5-krotnym do 1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.
Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5-krotnym do 2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.