Minjuvi

Jedna fiolka proszku zawiera 200 mg tafasytamabu.

Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 40 mg tafasytamabu.

Tafasytamab to humanizowane, swoiste wobec antygenu CD19 przeciwciało monoklonalne podklasy immunoglobulin G (IgG), wytwarzane w komórkach ssaczych (jajnika chomika chińskiego) z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka produktu leczniczego MINJUVI zawiera 7,4 mg sodu i 1,0 mg polisorbatu 20. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biały do lekko żółtego liofilizowany proszek.

Produkt MINJUVI jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem, a następnie w monoterapii w leczeniu pacjentów dorosłych z nawrotową albo oporną na leczenie postacią chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (autologous stem cell transplant, ASCT).

Produkt MINJUVI jest wskazany w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym albo opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) (stopnia 1‒3a) po co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego.

Produkt leczniczy MINJUVI musi być podawany przez fachowy personel medyczny posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami.

Zalecana premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją należy zastosować premedykację na 30 minut do dwóch godzin przed podaniem infuzji tafasytamabu. W przypadku pacjentów, u których podczas pierwszych trzech infuzji nie występowały reakcje związane z infuzją, premedykacja przed podaniem kolejnych infuzji jest nieobowiązkowa.

Premedykacja może obejmować leki przeciwgorączkowe (np. paracetamol), antagonistów receptora histaminowego H1 (np. difenhydraminę), antagonistów receptora histaminowego H2 (np. cymetydynę) i (lub) glikokortykosteroidy (np. metyloprednizolon).

Leczenie reakcji związanych z infuzją W przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją (stopnia 2 albo wyższego) należy przerwać podawanie infuzji. Ponadto należy zastosować odpowiednie leczenie objawów. Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych albo ich złagodzeniu do stopnia 1 można wznowić podawanie infuzji produktu leczniczego MINJUVI ze zmniejszoną szybkością podawania infuzji (patrz Tabela 1).

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją stopnia 1–3, przed podaniem kolejnych infuzji tafasytamabu należy zastosować premedykację.

W skojarzeniu z lenalidomidem Ponieważ produkt leczniczy MINJUVI jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem, zalecenia dotyczące profilaktycznych leków przeciwzakrzepowych znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dotyczącej lenalidomidu (ChPL).

Dawkowanie Zalecana dawka w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią DLBCL Zalecana dawka produktu leczniczego MINJUVI to 12 mg na kg masy ciała podawane w infuzji dożylnej według następującego schematu:

• cykl 1: infuzja w dniach 1, 4, 8, 15 i 22 cyklu;
• cykle 2 i 3: infuzja w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego cyklu;
• od cyklu 4 do momentu wystąpienia progresji choroby: infuzja w dniach 1 i 15 każdego cyklu. Każdy cykl trwa 28 dni.

Ponadto pacjenci powinni samodzielnie przyjmować lenalidomid w kapsułkach w zalecanej dawce początkowej wynoszącej 25 mg w dniach od 1 do 21 każdego cyklu. Dawkę początkową i późniejszy sposób dawkowania można dostosować zgodnie z ChPL dotyczącą lenalidomidu. PRODUKT LECZNICZY MINJUVI w skojarzeniu z lenalidomidem podaje się przez maksymalnie 12 cykli.

Leczenie lenalidomidem należy zakończyć po maksymalnie 12 cyklach leczenia skojarzonego. Pacjenci powinni kontynuować przyjmowanie infuzji produktu leczniczego MINJUVI w monoterapii w dniach 1 i 15 każdego 28-dniowego cyklu do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Zalecana dawka w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie FL po co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego Zalecana dawka produktu leczniczego MINJUVI to 12 mg/kg masy ciała podawana w infuzji dożylnej zgodnie z poniższym schematem:

• cykle od 1. do 3.: infuzja w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego cyklu;
• cykle od 4. do 12.: infuzja w dniach 1 i 15 każdego cyklu. Każdy cykl ma 28 dni.

Zalecana dawka początkowa rytuksymabu to 375 mg/m2 pc. podawana w infuzji dożylnej zgodnie z poniższym schematem:

• cykl 1.: w dniach 1, 8, 15 i 22;
• cykle od 2. do 5.: w dniu 1 każdego cyklu. Każdy cykl ma 28 dni. Należy zapoznać się z ChPL rytuksymabu w postaci dożylnej, aby uzyskać informacje na temat jego metody podawania, premedykacji i leków profilaktycznych.

Ponadto pacjenci powinni samodzielnie przyjmować lenalidomid w kapsułkach w zalecanej dawce początkowej 20 mg na dobę w dniach od 1 do 21 każdego 28-dniowego cyklu. Dawkę początkową i kolejne dawki można dostosować zgodnie z ChPL lenalidomidu.

Produkt leczniczy MINJUVI w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem jest podawany maksymalnie przez dwanaście cykli w przypadku produktu leczniczego MINJUVI i lenalidomidu oraz maksymalnie przez pięć cykli w przypadku rytuksymabu. Leczenie rytuksymabem należy zakończyć po pięciu cyklach leczenia skojarzonego. Pacjenci powinni nadal otrzymywać infuzje produktu leczniczego MINJUVI w skojarzeniu z lenalidomidem przyjmowanym doustnie maksymalnie do dwunastego cyklu. Leczenie tafasytamabem i lenalidomidem należy zakończyć po maksymalnie dwunastu cyklach.

Modyfikacje dawki W Tabeli 1 przedstawiono modyfikacje dawki produktu leczniczego MINJUVI w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Informacje dotyczące modyfikacji dawki lenalidomidu znajdują się w ChPL dotyczącej lenalidomidu.

Tabela 1:Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane=	Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Reakcje związane z infuzją	Stopień 2 (umiarkowany)	• Natychmiast przerwać podawanie infuzji produktu leczniczego MINJUVI i zastosować leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych. • Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych albo ich złagodzeniu do stopnia 1 wznowić podawanie infuzji produktu leczniczego MINJUVI z szybkością nie większą niż 50% prędkości, przy której wystąpiła reakcja. Jeżeli w ciągu godziny u pacjenta nie wystąpią żadne dodatkowe reakcje, a wyniki pomiaru parametrów życiowych będą stabilne, można zwiększać szybkość podawania infuzji co 30 minut, w zależności od tolerancji, do szybkości, przy której wystąpiła reakcja.
	Stopień 3 (ciężki)	• Natychmiast przerwać podawanie infuzji produktu leczniczego MINJUVI i zastosować leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych. • Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych albo ich złagodzeniu do stopnia 1 wznowić podawanie infuzji produktu leczniczego MINJUVI z szybkością nie większą niż 25% prędkości, przy której wystąpiła reakcja. Jeżeli w ciągu godziny u pacjenta nie wystąpią żadne dodatkowe reakcje, a wyniki pomiaru parametrów życiowych będą stabilne, można zwiększać szybkość podawania infuzji co 30 minut, w zależności od tolerancji, do maksymalnie 50% szybkości, przy której wystąpiła reakcja.
Działanie niepożądane	Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
		• Jeśli reakcja wystąpi ponownie po wznowieniu podawania produktu, należy natychmiast przerwać podawanie infuzji.
	Stopień 4 (zagrażający życiu)	• Natychmiast przerwać podawanie infuzji i trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego MINJUVI.
Supresja szpiku kostnego	Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 000/µl	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego MINJUVI i lenalidomidu oraz kontrolować morfologię krwi co tydzień do momentu, w którym liczba płytek krwi będzie wynosić co najmniej 50 000/µl. • Jeśli liczba płytek krwi powróci do wartości ≥50 000/µl, wznowić podawanie produktu leczniczego MINJUVI w tej samej dawce i lenalidomidu w zmniejszonej dawce. Informacje dotyczące modyfikacji dawki znajdują się w ChPL dotyczącej lenalidomidu.
	ÿý/ÿýLÿýÿýÿýE]FÿýÿýÿýDÿýQÿýÿýXHÿýWÿýUÿýRÿýIÿýLÿýOÿýLÿýÿýÿýÿýQPÿýLÿýÿýMÿýHÿýÿýÿýÿýD]V niż 1000/µl przez co najmniej siedem dni albo liczba neutrofili mniejsza niż 1000/µl i wzrost temperatury ciała do co najmniej 38°C albo liczba neutrofili mniejsza niż 500/µl	• ÿý:ÿýÿýVWÿýUÿýÿý]\ÿýÿýPDÿýÿýüÿýÿýSÿýRÿýGÿýÿýDÿýZÿýDQÿýLÿýÿýHÿýÿýSÿýUÿýRÿýGÿýXÿýNÿýWÿýÿýXÿý leczniczego MINJUVI i lenalidomidu oraz kontrolować morfologię krwi co tydzień do momentu, w którym liczba neutrofili będzie wynosić co najmniej 1000/µl. • Jeśli liczba neutrofili powróci do wartości ≥1000/µl, wznowić podawanie produktu leczniczego MINJUVI w tej samej dawce i lenalidomidu w zmniejszonej dawce. Informacje dotyczące modyfikacji dawki znajdują się w ChPL dotyczącej lenalidomidu.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MINJUVI u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, które umożliwiałyby sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi albo ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, które umożliwiałyby sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania Produkt leczniczy MINJUVI jest przeznaczony do podania dożylnego po rekonstytucji i rozcieńczeniu.

• W przypadku pierwszej infuzji w cyklu 1 szybkość podawania infuzji dożylnej powinna wynosić 70 ml/h przez pierwsze 30 minut. Następnie należy zwiększyć szybkość, aby zakończyć podawanie pierwszej infuzji w czasie 2,5 godziny.
• Wszystkie kolejne infuzje należy podawać w czasie 1,5 godziny do 2 godzin.
• W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy rozważyć zalecane modyfikacje dawki przedstawione w Tabeli 1.
• Produktu leczniczego MINJUVI nie wolno podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przy użyciu tego samego drenu do infuzji.
• Produktu leczniczego MINJUVI nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją Mogą występować reakcje związane z infuzją, przy czym ich występowanie zgłaszano częściej podczas pierwszej infuzji (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uważnie monitorować przez cały czas trwania infuzji. Należy zalecić pacjentom, aby w przypadku wystąpienia w ciągu 24 godzin po podaniu infuzji objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z infuzją, w tym gorączki, dreszczy, wysypki albo problemów z oddychaniem, natychmiast skontaktowali się z pracownikiem służby zdrowia. Przed rozpoczęciem podawania infuzji tafasytamabu należy zastosować u pacjentów premedykację. W zależności od stopnia nasilenia reakcji związanej z infuzją należy przerwać albo zakończyć podawanie infuzji tafasytamabu i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

Supresja szpiku kostnego Leczenie tafasytamabem może wywołać poważną lub ciężką supresję szpiku kostnego, w tym neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Przez cały czas trwania badania i przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy kontrolować morfologię krwi. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie infuzji tafasytamabu (patrz Tabela 1). Informacje dotyczące modyfikacji dawki znajdują się w ChPL dotyczącej lenalidomidu.

Neutropenia W trakcie leczenia tafasytamabem zgłaszano neutropenię, w tym gorączkę neutropeniczną. Należy rozważyć podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów (granulocyte colony stimulating factors, G-CSF), w szczególności u pacjentów z neutropenią stopnia 3 albo 4. Pacjenta należy obserwować pod kątem wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych rozwoju zakażenia, dokonać ich oceny i zastosować leczenie.

Małopłytkowość W trakcie leczenia tafasytamabem zgłaszano trombocytopenię. Należy rozważyć wstrzymanie podawania produktów leczniczych, które mogą powodować zwiększenie ryzyka krwawienia (np.

inhibitorów agregacji płytek krwi, leków przeciwzakrzepowych). Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie zgłaszali objawy przedmiotowe albo podmiotowe w postaci zasinienia bądź krwawienia.

Zakażenia W trakcie leczenia z zastosowaniem tafasytamabu u pacjentów występowały zakażenia prowadzące do zgonu i poważne zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Tafasytamab należy podawać pacjentom z czynnym zakażeniem wyłącznie w przypadku, gdy zakażenie jest odpowiednio leczone i dobrze kontrolowane. Pacjenci ze stwierdzonymi w wywiadzie nawracającymi albo przewlekłymi zakażeniami mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zakażenia, w związku z czym należy odpowiednio ich monitorować. Należy zalecić pacjentom, aby w przypadku wystąpienia gorączki albo innych objawów potencjalnego zakażenia, takich jak dreszcze, kaszel albo ból podczas oddawania moczu, natychmiast skontaktowali się z pracownikiem służby zdrowia.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) zgłaszano podczas leczenia skojarzonego z tafasytamabem. Pacjentów należy monitorować w zakresie nowych neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych lub ich nasilenia, które mogą wskazywać na PML. Objawy PML są nieswoiste i mogą się różnić w zależności od zajętego obszaru mózgu. Należą do nich zmieniony stan psychiczny, utrata pamięci, upośledzenie mowy, deficyty ruchowe (niedowład połowiczy lub monopareza), ataksja kończyn, ataksja chodu i objawy dotyczące wzroku, takie jak niedowidzenie połowicze i podwójne widzenie. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przerwać dalsze podawanie tafasytamabu. Należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa. Odpowiednie środki diagnostyczne mogą obejmować badanie metodą rezonansu magnetycznego (MR), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku obecności DNA wirusa JC i powtórne oceny neurologiczne. Jeśli PML zostanie potwierdzona, należy trwale odstawić tafasytamab.

Zespół rozpadu guza Pacjenci z dużą łączną objętością guzów i szybko rosnącymi guzami mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. W trakcie leczenia tafasytamabem zgłaszano zespół rozpadu guza. Przed rozpoczęciem leczenia tafasytamabem należy podjąć odpowiednie działania/zastosować odpowiednią profilaktykę zgodnie z miejscowymi wytycznymi. W trakcie leczenia tafasytamabem pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować pod kątem zespołu rozpadu guza.

Pacjenci z chorobą CD19-ujemną lub CD20-ujemną Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z FL CD19-ujemnym lub FL CD20-ujemnym leczonych tafasytamabem w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem, i jest możliwe, że pacjenci z FL CD19-ujemnym lub CD20-ujemnym mogą odnieść mniejsze korzyści w porównaniu z pacjentami z FL CD19-dodatnim i CD20-dodatnim. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z leczeniem tafasytamabem w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem pacjentów z FL CD19-ujemnym lub CD20-ujemnym.

Szczepienia Nie badano bezpieczeństwa szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje po leczeniu tafasytamabem i nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje jednocześnie z leczeniem tafasytamabem.

Substancja pomocnicza Produkt leczniczy zawiera 37,0 mg sodu na 5 fiolek (dawka dla pacjenta o masie ciała 83 kg), co odpowiada 1,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ten produkt leczniczy zawiera 5,0 mg polisorbatu 20 w 5 fiolkach. Polisorbat 20 może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

U kobiet nie należy rozpoczynać leczenia tafasytamabem w skojarzeniu z lenalidomidem, o ile nie wykluczono ciąży. Patrz także ChPL dotycząca lenalidomidu.

Kobiety w wieku rozrodczym/Metody antykoncepcji u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tafasytamabem i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu tafasytamabu na reprodukcję i rozwój.

Brak danych dotyczących stosowania tafasytamabu u kobiet w okresie ciąży. Wiadomo jednak, że IgG przenikają przez łożysko, a na podstawie właściwości farmakologicznych tafasytamabu uważa się, że może on spowodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu (patrz punkt 5.1). W przypadku narażenia w okresie ciąży należy monitorować noworodki pod kątem zmniejszenia liczby limfocytów B i należy odroczyć szczepienia przy użyciu szczepionek zawierających żywe wirusy do momentu, w którym liczba limfocytów B u niemowlęcia powróci do wartości prawidłowej (patrz punkt 4.4).

Nie zaleca się stosowania tafasytamabu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Lenalidomid może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, i jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i przez kobiety w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki określone w programie zapobiegania ciąży podczas stosowania lenalidomidu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tafasytamab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo jednak, że matczyne IgG przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących stosowania tafasytamabu u kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Kobietom należy zalecić, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia tafasytamabem i przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tafasytamabu.

Płodność Nie przeprowadzono żadnych ukierunkowanych badań oceniających potencjalny wpływ tafasytamabu na płodność. W prowadzonych na zwierzętach badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).

Produkt MINJUVI nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących tafasytamab zgłaszano jednak zmęczenie i należy wziąć to pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pacjenci z nawrotową lub oporną na leczenie postacią DLBCL Bezpieczeństwo stosowania tafasytamabu u pacjentów z DLBCL oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu II fazy L-MIND u 81 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią DLBCL. Pacjenci otrzymywali tafasytamab dożylnie w dawce 12 mg/kg mc. w skojarzeniu z lenalidomidem przez maksymalnie 12 cykli, a następnie tafasytamab w monoterapii do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Mediana czasu ekspozycji na tafasytamab wynosiła 7,7 miesiąca.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (73%), neutropenia (51%), astenia (40%), niedokrwistość (36%), biegunka (36%), trombocytopenia (31%), kaszel (26%), obrzęk obwodowy (24%), gorączka (24%), zmniejszenie łaknienia (22%). Najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi były zakażenia (26%), w tym zapalenie płuc (7%), i gorączka neutropeniczna (6%). U 15% pacjentów doszło do trwałego zaprzestania stosowania tafasytamabu z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania stosowania tafasytamabu były zakażenia i zarażenia pasożytnicze (5%), zaburzenia układu nerwowego (2,5%) oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (2,5%). Częstość występowania modyfikacji dawki albo przerw w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wynosiła 65%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerw w leczeniu tafasytamabem były zaburzenia krwi i układu chłonnego (41%).

Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie FL po co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego Bezpieczeństwo stosowania tafasytamabu u pacjentów z FL oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo inMIND. Badanie prowadzono u 652 pacjentów, w tym 546 uczestników z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (R/R) i u 106 uczestników z chłoniakiem strefy brzeżnej R/R. Pacjenci otrzymywali dożylnie tafasytamab w dawce 12 mg/kg mc. (n = 327) lub placebo (n = 325) w skojarzeniu z rytuksymabem 375 mg/m2 podawanym dożylnie (przez maksymalnie 5 cykli) i lenalidomidem 20 mg przyjmowanym doustnie (przez maksymalnie 12 cykli). Leczenie tafasytamabem zostało przerwane po 12 cyklach. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali tafasytamab, 83% było narażonych na działanie leku przez 6 miesięcy lub dłużej. Mediana czasu ekspozycji na tafasytamab wynosiła 322 dni.

W badaniu inMIND najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (68%), w tym zakażenia wirusowe (41%) i zakażenia bakteryjne (27%), neutropenia (57%), wysypka (36,4%), astenia (34,9%), gorączka (19%), małopłytkowość (17%), niedokrwistość (17%), reakcja związana z infuzją (15,9%), świąd (15,6%) i ból głowy (10,4%).

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (26%), w tym zakażenia wirusowe (13%) i zakażenia bakteryjne (6%), gorączka neutropeniczna (2,8%), ostre uszkodzenie nerek (2,8%) i gorączka (1,8%). Trwałe przerwanie stosowania tafasytamabu z powodu działania niepożądanego wystąpiło u 11,6% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania stosowania tafasytamabu były zakażenia wirusowe (2,4%), w tym COVID-19 (1,5%) i zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (1,2%), reakcja związana z infuzją (0,9%) i gorączka (0,9%). Częstość zmian dawki tafasytamabu lub przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 74,9%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmian dawki tafasytamabu i przerwania leczenia były neutropenia (38,8%) i zakażenia wirusowe (23,9%), w tym COVID-19 (21,1%) i zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (3,7%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane dla tafasytamabu w ramach badań klinicznych wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania.

Częstości występowania działań niepożądanych określone w ramach badań klinicznych są oparte na częstościach występowania zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny, przy czym przyczyna pewnego odsetka zdarzeń w przypadku danego działania niepożądanego może być inna niż produkt leczniczy, na przykład choroba, inne leki albo przyczyny niezwiązane. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanie niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 2:Działania niepożądane u pacjentów z nawrotową albo oporną na leczenie postacią DLBCL, którzy przyjmowali tafasytamab w skojarzeniu z lenalidomidem w ramach badania klinicznego MOR208C203 (L-MIND)

Klasyfikacja układów i=narządów=	Częstość=	Działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często=	Zakażenia bakteryjne, wirusowe i=grzybicze+, w tym zakażenia oportunistyczne zakończone zgonem (np. aspergiloza oskrzelowo-płucna, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc i zakażenie dróg moczowych)
	Często	Posocznica (w tym posocznica neutropeniczna)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Rak podstawnokomórkowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często=	Gorączka neutropeniczna+, neutropenia+, trombocytopenia+, niedokrwistość, leukopenia+
	Często	Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Hipogammaglobulinemia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hipokaliemia, osłabienie łaknienia
	Często	Hipokalcemia, hipomagnezemia
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy parestezja, opaczne odczuwanie smaku
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Duszność, kaszel
	Często	Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, zaparcia, wymioty, nudności, ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często=	Hiperbilirubinemia, wzrost aktywności aminotransferaz (w tym wzrost aktywności AlAT lub AspAT), wzrost aktywności gamma glutamylotransferazy=
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej	Bardzo często=	Wysypka (w=tym różne rodzaje wysypki, np. wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa)
	Często	Świąd, wypadanie włosów, rumień, nadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często=	Bóle pleców, skurcze mięśni=
	Często=	Ból stawów, bóle kończyn, bóle mięśniowoJ szkieletowe=
Zaburzenia nerek i=dróg moczowych=	Często=	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi=
Zaburzenia ogólne i=stany w=miejscu podania =	Bardzo często=	Astenia⬫, obrzęk obwodowy, gorączka=
	Często=	Zapalenie błon śluzowych=
Badania diagnostyczne =	Często=	Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia białka CJreaktywnego=
Urazy, zatrucia i=powikłania po zabiegach=	Często=	Reakcja związana z=infuzją=

• Dodatkowe informacje na temat tego działania niepożądanego znajdują się w tekście poniżej. ++ Termin „astenia” obejmuje astenię, uczucie zmęczenia i złe samopoczucie. W porównaniu z częstościami występowania podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem lenalidomidu, częstości występowania innych niż hematologiczne działań niepożądanych podczas stosowania tafasytamabu w monoterapii były mniejsze o co najmniej 10% w przypadku zmniejszenia łaknienia, astenii, hipokaliemii, zaparcia, nudności, skurczów mięśni, duszności i zwiększenia stężenia białka C-reaktywnego.

Tabela 3:Działania niepożądane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie FL, którzy otrzymywali tafasytamab w skojarzeniu z rytuksymabem i lenalidomidem w INCMOR 0208-301 (inMIND)

Klasyfikacja układów i narządów/działanie niepożądane	Częstość wszystkich stopni	Częstość stopnia 3-4a
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=
Zakażenia wirusoweb	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenia bakteryjnec	Bardzo często	Często
Zapalenie płuc	Bardzo często	Często
Zapalenie oskrzeli	Często	-
Posocznica	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropeniad	Bardzo często	Bardzo często
Małopłytkowośće	Bardzo często	Często
Niedokrwistośćf	Bardzo często	Często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Leukopenia	Często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=
Zespół rozpadu guza	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego =
Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit=
Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często
Ból brzuchag	Bardzo często	-
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej=
Wysypkah	Bardzo często	Często
Świąd	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania=
Asteniai	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Często
Dreszcze	Często	-
Badania diagnostyczne=
AlAT podwyższony	Często	Niezbyt często
AspAT podwyższony	Często	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach=
Reakcja związana z infuzją	Bardzo często	Niezbyt często
a Nasilenie działań niepożądanych leku oceniano na podstawie CTCAE, definiując stopień 1 = łagodne, stopień 2 = umiarkowane, stopień 3 = ciężkie, stopień 4 = zagrażające życiu i 5 = zgon. b W tym zakażenie wirusowe, COVID-19, zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, zakażenie koronawirusem, dodatni wynik testu na obecność koronawirusa, cytomegalowirusowe zapalenie naczyniówki i siatkówki, reaktywacja zakażenia cytomegalowirusem, rotawirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka narządów płciowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B, oczna postać półpaśca, opryszczka pospolita, reaktywacja opryszczki pospolitej, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, reaktywacja półpaśca, grypa, wirusowe zapalenie krtani, opryszczka nosa, zakażenie norowirusem, opryszczka jamy ustnej, zakażenie wirusem paragrypy, wirusowe zapalenie płuc, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, zakażenie syncytialnym wirusem oddechowym, dodatni wynik testu na obecność syncytialnego wirusa oddechowego, zakażenie rinowirusem, brodawczak skóry, zapalenie płuc wywołane przez ospę wietrzną, zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. c W tym zakażenie bakteryjne, zakażenie jamy brzusznej, ropień, zapalenie wyrostka robaczkowego, bezobjawowa bakteriuria, atypowe zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica bakteryjna, ropień piersi, aspergiloza oskrzelowo płucna, zapalenie żołądka i jelit wywołane przez Campylobacter, zakażenie bakterią Campylobacter, ropień, zakażenie miejsca wprowadzenia cewnika, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, przewlekłe zapalenie zatok, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie Clostridium difficile, zakażenie Corynebacterium, zakażenie związane z urządzeniem, zapalenie uchyłków, zakażenie ucha, zakażenie płatka ucha, ropniak, bakteriemia wywołana przez Enterobacter, róża, łupież rumieniowaty, zakażenie Escherichia, posocznica wywołana przez Escherichia zakażenie oka zapalenie mieszków włosowych czyrak bakteriemia wywołana prz

ez

Hemophilus, zakażenie Hemophilus, zapalenie żołądka wywołane przez Helicobacter, zakażenie Helicobacter, zakażona torbiel, zakażona torbiel skórna, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie Moraxella, zakażenie Mycobacterium chelonae, zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, zapalenie błony bębenkowej, zapalenie ucha zewnętrznego, zapalenie ucha środkowego, zakażenie krocza, zapalenie przyzębia, bakteryjne zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc wywołane przez Moraxella, pneumokokowe zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc, zakażenie rany pooperacyjnej, zapalenie odbytnicy, zapalenie gruczołu krokowego, posocznica wywołana przez Pseudomonas, zakażenie skóry wywołane przez Pseudomonas, zakażenie Pseudomonas, posocznica płucna, zapalenie miazgi zęba, odmiedniczkowe zapalenie nerek, salmonelloza, wstrząs septyczny, zapalenie zatok, zakażenie skóry, zakażenie tkanek miękkich, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie gronkowcowe, ropień zęba, zakażenie zęba, zakażenie dróg moczowych, urosepsa, zakażenie pochwy i zakażenie rany. d Obejmuje neutropenię i zmniejszenie liczby neutrofili. e Obejmuje małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. f Obejmuje niedokrwistość i zmniejszenie hematokrytu. g Obejmuje ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu i ból żołądka i jelit. h Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniowatą, wysypkę plamkowo-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę ze świądem, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową i pokrzywkę. i Obejmuje astenię, złe samopoczucie i męczliwość.=

Opis wybranych działań niepożądanych

Supresja szpiku kostnego Leczenie tafasytamabem może wywołać poważną albo ciężką supresję szpiku kostnego, w tym neutropeni, trombocytopenię i niedokrwistość (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu L-MIND supresja szpiku kostnego (tj. neutropenia, gorączka neutropeniczna, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia albo niedokrwistość) występowała u 65,4% pacjentów leczonych tafasytamabem. Supresja szpiku kostnego doprowadziła do przerwania leczenia tafasytamabem u 41% i do całkowitego odstawienia leczenia tafasytamabem u 1,2%. W badaniu inMIND supresja szpiku kostnego (tj. neutropenia, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia lub niedokrwistość) wystąpiła u 63,3% pacjentów leczonych tafasytamabem, lenalidomidem i rytuksymabem (grupa otrzymująca tafasytamab) oraz u 63,1% pacjentów leczonych lenalidomidem i rytuksymabem (grupa otrzymująca placebo). Hematologiczne działania niepożądane 4. stopnia obejmowały neutropenię, małopłytkowość i gorączkę neutropeniczną. Supresja szpiku kostnego doprowadziła do przerwania leczenia tafasytamabem u 42,8% i do całkowitego odstawienia leczenia tafasytamabem u 1,5%. Supresję szpiku kostnego leczono przez zmniejszenie dawki albo przerwanie stosowania lenalidomidu, przerwanie stosowania tafasytamabu i (lub) rytuksymabu. Ponadto ciężką neutropenię leczono podaniem G-CSF (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Neutropenia/gorączka neutropeniczna W badaniu L-MIND częstość występowania neutropenii wynosiła 51%. Częstość występowania neutropenii stopnia 3 albo 4 wynosiła 49%, a gorączki neutropenicznej stopnia 3 albo 4 – 12%. Mediana czasu trwania dowolnego działania niepożądanego w postaci neutropenii wynosiła 8 dni (zakres: 1–222 dni); mediana czasu do wystąpienia neutropenii po raz pierwszy wynosiła 49 dni (zakres: 1–994 dni). W badaniu inMIND częstość występowania neutropenii wynosiła 56,9% w grupie otrzymującej tafasytamab (tafasytamab, lenalidomid i rytuksymab) i 54,2% w grupie placebo (lenalidomid i rytuksymab). Częstość występowania neutropenii stopnia 3 lub 4 wynosiła 46,8% w grupie otrzymującej tafasytamab i 45,5% w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania gorączki neutropenicznej stopnia 3 lub 4 wynosiła 4,3% w grupie otrzymującej tafasytamab i 3,4% w grupie placebo. Mediana czasu trwania jakiegokolwiek działania niepożądanego neutropenii wynosiła 11 dni (zakres od 1 do 433 dni). Mediana czasu trwania gorączki neutropenicznej wynosiła 5 dni (zakres od 1 do 57 dni); mediana czasu do wystąpienia neutropenii po raz pierwszy wynosiła 57 dni (zakres od 1 do 338 dni); mediana czasu do wystąpienia gorączki neutropenicznej po raz pierwszy wynosiła 77 dni (zakres od 3 do 304 dni).

Małopłytkowość W badaniu L-MIND częstość występowania trombocytopenii wynosiła 31%. Częstość występowania trombocytopenii stopnia 3 albo 4 wynosiła 17%. Mediana czasu trwania dowolnego działania niepożądanego w postaci trombocytopenii wynosiła 11 dni (zakres: 1–470 dni); mediana czasu do wystąpienia trombocytopenii po raz pierwszy wynosiła 71 dni (zakres: 1–358 dni). W badaniu inMIND częstość występowania małopłytkowości wynosiła 17,1% w grupie otrzymującej tafasytamab (tafasytamab, lenalidomid i rytuksymab) i 20,6% w grupie placebo (lenalidomid i rytuksymab). Częstość występowania małopłytkowości stopnia 3 lub 4 wynosiła 6,4% w grupie otrzymującej tafasytamab i 9,8% w grupie placebo. Mediana czasu trwania małopłytkowości wynosiła 16 dni (zakres od 2 do 434 dni); mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości po raz pierwszy wynosiła 33 dni (zakres od 1 do 324 dni).

Niedokrwistość W badaniu L-MIND częstość występowania niedokrwistości wynosiła 36%. Częstość występowania niedokrwistości stopnia 3 albo 4 wynosiła 7%. Mediana czasu trwania dowolnego działania niepożądanego w postaci niedokrwistości wynosiła 15 dni (zakres: 1–535 dni); mediana czasu do wystąpienia niedokrwistości po raz pierwszy wynosiła 49 dni (zakres: 1–1129 dni). Gdy pacjenci uczestniczący w badaniu L-MIND przeszli ze stosowania tafasytamabu i lenalidomidu w fazie leczenia skojarzonego na wyłącznie tafasytamab w fazie kontynuacyjnej obejmującej monoterapię, częstości występowania zdarzeń hematologicznych spadły o co najmniej 20% w przypadku neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości; nie zgłaszano żadnych przypadków gorączki neutropenicznej podczas stosowania tafasytamabu w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu inMIND częstość występowania niedokrwistości wynosiła 17,1% w grupie otrzymującej tafasytamab (tafasytamab, lenalidomid i rytuksymab) i 14,5% w grupie placebo (lenalidomid i rytuksymab). Częstość występowania niedokrwistości stopnia 3 lub 4 wynosiła 6,4% w grupie otrzymującej tafasytamab i 6,5% w grupie otrzymującej placebo. Mediana czasu trwania niedokrwistości wynosiła 23 dni (zakres od 1 do 432 dni); mediana czasu do wystąpienia niedokrwistości po raz pierwszy wynosiła 49 dni (zakres od 1 do 274 dni).

Zakażenia W badaniu L-MIND zakażenia występowały u 73% pacjentów. Częstość występowania zakażeń stopnia 3 albo 4 wynosiła 28%. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami stopnia 3 albo wyższego były zapalenie płuc (7%), zakażenia dróg oddechowych (4,9%), zakażenia dróg moczowych (4,9%) i posocznica (4,9%). U <1% pacjentów zakażenie zakończyło się zgonem (zapalenie płuc) w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku. Mediana czasu do wystąpienia zakażenia stopnia 3 albo 4 po raz pierwszy wynosiła 62,5 dnia (4– 1014 dni). Mediana czasu trwania dowolnego zakażenia wynosiła 11 dni (zakres: 1–392 dni). Zakażenie doprowadziło do przerwania dawkowania tafasytamabu w 27% przypadków, a do zaprzestania stosowania tafasytamabu – w 4,9% przypadków. W badaniu inMIND częstość występowania zakażeń wynosiła 52,3% w grupie otrzymującej tafasytamab (tafasytamab, lenalidomid i rytuksymab) i 45,2% w grupie placebo (lenalidomid i rytuksymab). Zakażenia wirusowe wystąpiły u 41,3% pacjentów w grupie otrzymującej tafasytamab i u 32% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Zakażenia bakteryjne wystąpiły u 27,2% pacjentów w grupie otrzymującej tafasytamab i u 25,2% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania zakażeń wirusowych stopnia 3 lub 4 wynosiła 11,6% w grupie otrzymującej tafasytamab i 4,6% w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania zakażeń bakteryjnych stopnia 3 lub 4 wynosiła 7,6% w grupie otrzymującej tafasytamab i 7,7% w grupie otrzymującej placebo. Zakażenia były śmiertelne w przypadku 3 pacjentów z grupy otrzymującej tafasytamab (dwa przypadki COVID-19 i jeden przypadek posocznicy). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zakażenia stopnia ≥3 wynosiła 10 dni (2–311 dni). Zalecenia dotyczące leczenia zakażeń podano w punkcie 4.4.

Reakcje związane z infuzją W badaniu L-MIND reakcje związane z infuzją występowały u 6% pacjentów. Wszystkie reakcje związane z infuzją były stopnia 1 i ustępowały w dniu ich wystąpienia. 80% tych reakcji występowało w trakcie cyklu 1 albo 2. W badaniu inMIND częstość występowania reakcji związanych z infuzją wynosiła 15,9% w grupie otrzymującej tafasytamab (tafasytamab, lenalidomid i rytuksymab) i 15,1% w grupie placebo (lenalidomid i rytuksymab). Reakcje związane z infuzją stopnia 3 wystąpiły u 6,1% pacjentów w grupie otrzymującej tafasytamab. W grupie otrzymującej tafasytamab reakcje związane z infuzją wystąpiły u 15,3% pacjentów podczas pierwszego cyklu, u 1,3% pacjentów podczas drugiego cyklu i u 0,3% pacjentów podczas trzeciego cyklu. Do objawów podmiotowych należały dreszcze, uderzenia gorąca, duszność, nadciśnienie tętnicze i wysypka (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Immunogenność U 245 pacjentów leczonych tafasytamabem w początkowych badaniach klinicznych nie stwierdzono pojawienia się przeciwciał przeciwko tafasytamabowi w związku z leczeniem ani zwiększenia ich miana w związku z leczeniem. U 17/245 pacjentów (6,9%) wykryto występujące wcześniej przeciwciała przeciwko tafasytamabowi, przy czym nie miały one wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania tafasytamabu. Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA) badano u 327 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym lub nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem strefy brzeżnej, którzy otrzymywali tafasytamab w ramach badania inMIND. Częstość występowania ADA związanych z leczeniem tafasytamabem wynosiła 0,9% (3/327) przy użyciu testu immunoenzymatycznego metodą mostkowania (ang. bridging enzyme-linked immunosorbent assay). Nie wykryto żadnych przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu ADA na farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność tafasytamabu w medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 322,5 dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 81 pacjentów leczonych w ramach badania L-MIND 56 (69%) pacjentów było w wieku >65 lat. Wśród pacjentów w wieku >65 lat częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w czasie leczenia (treatment emergent adverse events, TEAE) była wyższa pod względem liczbowym (55%) niż wśród pacjentów w wieku ≤65 lat (44%). Spośród 274 pacjentów z FL leczonych tafasytamabem w badaniu inMIND 50% było w wieku ≥ 65 lat, a 20% było w wieku ≥75 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości osób starszych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych albo podmiotowych działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX12.

Mechanizm działania Tafasytamab to przeciwciało monoklonalne o zwiększonym powinowactwie wiązania się z receptorem Fc skierowane przeciwko antygenowi CD19 ulegającemu ekspresji na powierzchni limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B.

Po związaniu się z CD19 tafasytamab wywołuje lizę limfocytów B poprzez:

• zaangażowanie komórek efektorowych układu odpornościowego, takich jak komórki naturalnej cytotoksyczności, limfocyty Tγδ i fagocyty;
• bezpośrednią indukcję śmierci komórki (apoptozę).

Modyfikacja fragmentu Fc powoduje zwiększenie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i fagocytozy komórek zależnej od przeciwciał.

Działanie farmakodynamiczne Tafasytamab indukował szybkie zmniejszenie liczby komórek B we krwi obwodowej. U pacjentów z nawrotową albo oporną na leczenie postacią DLBCL po ośmiu dniach leczenia w ramach badania L-MIND liczba limfocytów B spadła o 97% w porównaniu z wartością w punkcie początkowym. Maksymalny spadek liczby limfocytów B o około 100% (mediana) uzyskano w ciągu 16 tygodni leczenia. U pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym liczba krążących komórek B zmniejszyła się do niewykrywalnego poziomu do 8. dnia po podawaniu zalecanej dawki tafasytamabu u pacjentów, u których poziomy komórek B były wykrywalne w momencie rozpoczęcia leczenia. Niedobór utrzymywał się w trakcie kontynuowania leczenia przez pacjentów.

Zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej to mierzalne działanie farmakodynamiczne, nie jest ono jednak bezpośrednio skorelowane ze zmniejszeniem liczby limfocytów B w narządach litych ani tkankach objętych nowotworem.

Skuteczność kliniczna Nawrotowa lub oporna na leczenie postać DLBCL Stosowanie tafasytamabu w skojarzeniu z lenalidomidem a następnie tafasytamabu w monoterapii oceniano w ramach badania L-MIND – wieloośrodkowego badania prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie. To badanie zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów dorosłych z nawrotową albo oporną na leczenie postacią DLBCL po przebytych w przeszłości 1–3 rzutach leczenia ogólnoustrojowego w związku z DLBCL, którzy w czasie badania nie kwalifikowali się do chemioterapii wysokodawkowej z następującym po niej ASCT albo którzy nie wyrazili zgody na ASCT. Jedna z metod przebytego w przeszłości leczenia ogólnoustrojowego musiała obejmować terapię celowaną ukierunkowaną na CD20. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy >3 mg/dl) i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CrCl <60 ml/min), a także pacjentów, u których stwierdzono w wywiadzie albo potwierdzono występowanie obecnie klinicznie istotnych chorób układu sercowo naczyniowego lub OUN lub innych chorób ogólnoustrojowych. Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie DLBCL z podwójną/potrójną translokacją również zostali wykluczeni na etapie włączania do badania.

Przez pierwsze trzy cykle pacjenci otrzymywali tafasytamab w dawce 12 mg/kg mc. podawany w infuzji w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-tygodniowego cyklu, a w dniu 4 cyklu 1 otrzymali dodatkową dawkę nasycającą. Następnie tafasytamab podawano w dniach 1 i 15 każdego cyklu do momentu wystąpienia progresji choroby. Premedykację, w tym leki przeciwgorączkowe, antagoniści receptora histaminowego H1 i H2 oraz glikokortykosteroidy podawano w ciągu 30–120 minut poprzedzających trzy pierwsze infuzje tafasytamabu.

Pacjenci samodzielnie przyjmowali lenalidomid w dawce 25 mg na dobę w dniach 1–21 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie 12 cykli.

Do badania L-MIND włączono łącznie 81 pacjentów. Mediana wieku wynosiła 72 lata (zakres od 41 do 86 lat); 89% pacjentów było rasy białej, a 54% stanowili mężczyźni. Spośród 81 pacjentów 74

(91,4%) uzyskało wynik oceny stanu sprawności wg skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) wynoszący 0 albo 1, a siedmiu (8,6%) uzyskało wynik oceny w skali ECOG wynoszący 2. Mediana liczby stosowanych w przeszłości metod leczenia wynosiła 2 (zakres: 1–4), przy czym 40 (49,4%) pacjentów stosowało wcześniej jeden rzut leczenia, a 35 (43,2%) pacjentów – dwa rzuty leczenia. U pięciu (6,2%) pacjentów zastosowano w przeszłości trzy rzuty leczenia, a jeden (1,2%) został poddany czterem rzutom leczenia. U wszystkich pacjentów zastosowano w przeszłości leczenie ukierunkowane przeciwko CD20. U ośmiu pacjentów rozpoznano DLBCL powstały w wyniku przekształcenia chłoniaka o niskim stopniu złośliwości. U piętnastu (18,5%) pacjentów występowała pierwotna oporna na leczenie postać choroby, u 36 (44,4%) wystąpiła oporność na ostatni rzut leczenia, a u 34 (42,0%) wystąpiła oporność na leczenie z zastosowaniem rytuksymabu. U dziewięciu (11,1%) pacjentów przeprowadzono w przeszłości ASCT. Główne przyczyny, dla których pacjenci nie kwalifikowali się do ASCT, obejmowały wiek (45,7%), oporność na leczenie w ramach chemioterapii ratunkowej (23,5%), choroby współistniejące (13,6%) oraz odmowę zastosowania chemioterapii wysokodawkowej/ASCT (16,0%).

Jeden pacjent przyjmował tafasytamab, ale nie w skojarzeniu z lenalidomidem. Pozostałych 80 pacjentów przyjęło co najmniej jedną dawkę tafasytamabu i lenalidomidu. U wszystkich pacjentów włączonych do badania L-MIND rozpoznano DLBCL na podstawie wykonywanego na miejscu badania histopatologicznego. Jednak u 10 pacjentów na podstawie centralnej weryfikacji histopatologicznej nie można było sklasyfikować choroby jako DLBCL. Mediana czasu trwania narażenia na leczenie wyniosła 9,2 miesiąca (zakres: 0,23, 54,67 miesiąca). Trzydziestu dwóch (39,5%) pacjentów ukończyło 12 cykli leczenia z zastosowaniem tafasytamabu. Trzydziestu (37,0%) pacjentów ukończyło 12 cykli leczenia z zastosowaniem lenalidomidu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności stanowił wskaźnik najlepszej obiektywnej odpowiedzi (objective response rate, ORR) zdefiniowany jako odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita i częściowa na podstawie oceny niezależnej komisji weryfikacyjnej (NKW). Pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi (duration of response, DOR), czas przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival, PFS) oraz całkowity czas przeżycia (overall survival, OS). Wyniki oceny skuteczności zestawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z nawrotową albo oporną na leczenie postacią chłoniaka rozlanego z dużych komórek B w badaniu MOR208C203 (L-MIND)

Parametr skuteczności=	tafasytamab + lenalidomid= (N = 81 [ITT]*)
	30JkOV J2019 cut-off (analiza 24-miesięczna)	30JOCTJ2020 cut-off (analiza 35-miesięczna)
Główny punkt końcowy
Wskaźnik najlepszej obiektywnej odpowiedzi (na podstawie oceny NKW)
Całkowity odsetek odpowiedzi, n (%) (95% CI)	46 (56,8) [45.3, 67,8]	46 (56,8) = [45,3; 67,8]=
Odsetek odpowiedzi całkowitych, n (%) (95% CI)=	32 (39,5) = [28,8, 51,0]	32 (39,5) = [28,8; 51,0]
Odsetek odpowiedzi częściowych, n (%) (95% CI)=	14 (17,3)= [9,8, 27,3]	14 (17,3) = [ 9,8; 27,3]
Drugorzędowy punkt końcowy=
Całkowity czas trwania odpowiedzi (odpowiedź całkowita + częściowa)a
Mediana, miesiące = (95% CI)=	34,6 = [26,1; NR]=	43,9 = [26,1; NR]=

ITT = zgodnie z intencją leczenia; NO = nie osiągnięto *Jeden pacjent przyjmował tylko tafasytamab CI: dwumianowy dokładny przedział ufności (confidence interval, CI) obliczony z wykorzystaniem metody Cloppera i Pearsona a Estymatory Kaplana-Meiera

Całkowity czas przeżycia (OS) stanowił drugorzędowy punkt końcowy badania. Po czasie obserwacji kontrolnej, którego mediana wynosiła 42,7 miesięcy (95% CI: 38,0; 47,2) mediana OS wyniosła 31,6 miesięcy (95% CI: 18,3; nie osiągnięto). Spośród ośmiu pacjentów z DLBCL powstałym w wyniku przekształcenia chłoniaka indolentnego, u siedmiu pacjentów wystąpiła odpowiedź obiektywna (CR u trzech pacjentów, PR u czterech pacjentów), a u jednego pacjenta najlepszą odpowiedzią na leczenie z zastosowaniem tafasytamabu w skojarzeniu z lenalidomidem była stabilizacja choroby.

Nawrotowy lub oporny na leczenie FL po co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego Skuteczność tafasytamabu w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym oceniano w randomizowanym badaniu III fazy (inMIND; INCMOR 0028-301), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Kwalifikującymi się pacjentami byli dorośli, którzy ukończyli 18 lat, z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem grudkowym stopnia 1‒3a (WHO 2016), u których choroba nawracała lub stała się oporna na leczenie po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego, w tym terapii skierowanej przeciwko CD20. Ponadto badaczom zalecano stosowanie kryteriów GELF jako wytycznych, aby zidentyfikować pacjentów z FL, którzy wymagali leczenia. Zgodnie z kryteriami włączenia do badania w przypadku wszystkich pacjentów włączonych do badania należało udokumentować ekspresję CD20+ i CD19+ na podstawie lokalnego lub centralnego przeglądu patologicznego. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem OUN przez chorobę lub wcześniejszym allogenicznym przeszczepem HSCT. Łącznie 548 pacjentów z chłoniakiem grudkowym R/R zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej tafasytamab w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem lub placebo plus R2 przez okres do dwunastu 28-dniowych cykli. Randomizację podzielono według progresji choroby w ciągu 24 miesięcy od początkowego rozpoznania (POD24) („tak” lub „nie”), oporności na wcześniejsze leczenie przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD20 („tak” lub „nie”) oraz liczbę wcześniejszych linii leczenia (<2 lub ≥2). Dawkowanie w każdej grupie terapeutycznej było następujące:

• tafasytamab w dawce 12 mg/kg mc. dożylnie (w dniach 1., 8., 15. i 22. cykli od 1. do 3. oraz w dniach 1. i 15. cykli od 4. do 12.) i lenalidomid w dawce 20 mg doustnie raz na dobę (w dniach od 1. do 21. cykli od 1. do 12.) z rytuksymabem w dawce 375 mg/m² dożylnie (w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu 1. i w dniu 1. cykli od 2. do 5.);
• placebo dożylnie (w dniach 1., 8., 15. i 22. cykli od 1. do 3. oraz w dniach 1. i 15. cykli od 4. do 12.) i lenalidomid w dawce 20 mg doustnie raz na dobę (w dniach od 1. do 21. cykli od 1. do 12.) z rytuksymabem w dawce 375 mg/m² dożylnie (w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu 1. i w dniu 1. cykli od 2. do 5.).

Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były ogólnie dobrze zrównoważone między obiema grupami leczenia. Spośród 548 pacjentów z FL R/R włączonych do badania inMIND mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres od 31 do 88 lat); 54,6% było mężczyznami, a 79,9% było rasy białej. Mediana czasu od początkowego rozpoznania wynosiła 5,3 roku (zakres od 0 do 34 lat). Większość uczestników (56,8%) miała chorobę w stadium 4 w klasyfikacji Ann Arbor w czasie włączenia uczestnika do udziału w badaniu. W przybliżeniu połowa uczestników miała chorobę wysokiego ryzyka według oceny FLIPI i większość uczestników spełniła co najmniej jedno kryterium GELF dla dużego obciążenia nowotworem. Większość uczestników prezentowała stan sprawności w skali ECOG równy 0 (66,4%), a u 37,8% uczestników występowała masywna choroba (>7cm). Większość (54,7%) uczestników otrzymała jedną wcześniejszą linię ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 1 (zakres: od 1 do 10); 209 pacjentów (38,1%) wykazywało oporność na ostatnią wcześniejszą terapię. Wszyscy uczestnicy w populacji FL otrzymali wcześniejszą terapię przeciwko CD20; większość uczestników otrzymała 1 (61,3%) lub 2 (24,8%) wcześniejsze terapie przeciwko CD20. Dwóch uczestników, obydwaj w grupie placebo, otrzymało wcześniej terapię obejmującą leczenie przeciwko CD19. Wcześniejsze leczenie obejmowało R-CHOP (23,9% uczestników), R-CHOP +R-leczenie podtrzymujące (27,9% uczestników), R-bendamustynę (21,7% uczestników), monoterapię rytuksymabem (17,2% uczestników), R-bendamustynę +R-leczenie podtrzymujące (12,2% uczestników), R-CVP (6,8% uczestników) i R-CVP +R-leczenie podtrzymujące (5,8% uczestników). Dwudziestu ośmiu (5,1%) uczestników otrzymało wcześniej przeszczep komórek macierzystych (ASCT). Jedna trzecia (34,3%) uczestników wykazywała oporność na leczenie przeciwko CD20, a u 31,6% wystąpiła progresja choroby w ciągu 24 miesięcy od początkowego rozpoznania (POD24). Łącznie leczono 546 uczestników (99,6%) z FL R/R, w tym 273 uczestników (100,0%) w grupie otrzymującej tafasytamab+R2 i 273 uczestników (99,3%) w grupie otrzymującej placebo+R2. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był oceniany przez badacza czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w populacji FL, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszej udokumentowanej progresji choroby lub do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, która nastąpi wcześniej. Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pełnej odpowiedzi w badaniu PET (PET-CR) według INV w populacji pacjentów z FL z wychwytem FDG, zdefiniowany jako pełna odpowiedź metaboliczna w dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia, a także całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS) w populacji pacjentów z FL. Mediana PFS wynosiła 14,3 miesiąca (95% przedział ufności: 11,8; 15) w grupie otrzymującej tafasytamab i 14,1 miesiąca [95% przedział ufności: 11,5; 15) w grupie otrzymującej placebo. Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 5 i na ryc. 1.

Tabela 5: Wyniki badania INCMOR 0208-301 (inMIND)

Punkt końcowy	Tafasytamab z lenalidomidem i rytuksymabem (N = 273)=	Placebo z lenalidomidem i rytuksymabem (N = 275)=
Czas przeżycia bez progresji=chorobya, b=
Pacjenci, u których wystąpiło działanie niepożądane, n (%)	75 (27,5)	131 (47,6)
Mediana PFS (miesiące) (95 % CI)c	22,4 = (19,2, NE)=	13,9 = (11,5, 16,4)=
Współczynnik ryzykad=(95=% CI) =	0,43 (0,32, 0,58)=
wartość p=	<0,0001=
Uczestnicy ze skanem PET z wychwytem FDG w punkcie początkowym badaniaa	(N = 251)	(N = 254)
Odsetek PET-CR (95% CI)e, f	9, ( 3,1, 55,8)	39,8 (33,7, 46,1)
Iloraz szans (95% CI)	1,5 (1,04, 2,13)
wartość p	0,0286

CI = przedział ufności, NE = niekwalifikujący się do oceny. a W ocenie badacza b Według kryteriów odpowiedzi Cheson 2014 c Dwustronne 95% przedziały ufności oparte na metodzie Brookmeyera i Crowleya. d Współczynnik ryzyka oparty na modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa ze stratyfikacją. e Odsetek PET-CR został zdefiniowany jako odsetek pacjentów w populacji pacjentów z FL z wychwytem FDG, którzy uzyskali pełną odpowiedź metaboliczną w dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia zgodnie z klasyfikacją Lugano wśród pacjentów z dodatnim wynikiem skanowania PET na początku leczenia. Pacjenci, u których nie przeprowadzono oceny po rozpoczęciu badania na podstawie PET lub którzy nie osiągnęli pełnej odpowiedzi metabolicznej (ang. complete metabolic response, CMR), zostali sklasyfikowani jako pacjenci bez pełnej odpowiedzi (ang. complete response, CR). f 95% przedział ufności oparty na metodzie Cloppera-Pearsona.

Ryc. 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby według oceny badacza w badaniu inMIND

=ijsergo pr ez b ia yc żezrp o tw ńs eibodop do aw rP tafasytam plac	= ab+rytuksymab+len ebo+rytuksymab+le	1,0= 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0= L alidomid nalidomid	Grupa leczenia= tafasytamab+=rytuksymab+lenalidomid= placebo=H=rytuksymab=H=lenalidomid= tafasytamab+rytuksymab+lenalidomid= placebo=H=rytuksymab=H=lenalidomid= Daneucięte= Czas do zdarzenia (miesiące)= iczba pacjentów z grupy ryzyka

W analizie okresowej główny drugorzędowy punkt końcowy OS był przedwczesny, a mediana OS nie została osiągnięta w żadnej z grup leczonych (stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,587 (95% przedział ufności: 0,306; 1,128); wartość p: 0,1061).

Pacjenci w podeszłym wieku W zbiorze ITT badania L-MIND 36 spośród 81 pacjentów było w wieku ≤70 lat, a 45 z 81 pacjentów miało >70 lat. Spośród 273 pacjentów z chłoniakiem grudkowym R/R leczonych tafasytamabem w badaniu inMIND 178 pacjentów było w wieku ≤70 lat, a 95 pacjentów było w wieku >70 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic w zakresie skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≤70 lat i pacjentami w wieku >70 lat.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego MINJUVI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nowotworach z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację udokumentowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej.

Wchłanianie Średnie minimalne stężenie (±odchylenie standardowe) tafasytamabu w surowicy wynosiło 178,4 (±66) μg/ml w okresie dożylnego podawania w dawce 12 mg/kg mc. raz w tygodniu od cyklu 1. do 3. W okresie podawania co 14 dni, od cyklu 4. do 6, średnie minimalne stężenie w surowicy wynosiło 163,2 (±74,3) μg/ml. Średnie maksymalne stężenie tafasytamabu w surowicy wynosiło 488,4 (±126,6) μg/ml.

Dystrybucja Całkowita objętość dystrybucji tafasytamabu w stanie stacjonarnym wynosiła 7,11 l.

Metabolizm Nie scharakteryzowano konkretnego szlaku, na drodze którego tafasytamab jest metabolizowany. Tafasytamab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG i przewiduje się, że będzie on degradowany do niewielkich peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych w taki sam sposób, jak endogenne IgG.

Eliminacja Klirens tafasytamabu wynosił 0,44 l/dobę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,4 dni. Obserwacja długoterminowa wykazała, że klirens tafasytamabu zmniejszał się z upływem czasu, a po dwóch latach wynosił 0,29 l/dobę.

Szczególne grupy pacjentów Wiek, masa ciała, płeć, rozmiar guza, rodzaj choroby, liczba limfocytów B albo całkowita liczba limfocytów, a także stężenia przeciwciał przeciwlekowych, dehydrogenazy mleczanowej i albuminy w surowicy nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę tafasytamabu. Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę tafasytamabu nie jest znany.

Zaburzenia czynności nerek Skutki zaburzenia czynności nerek nie zostały formalnie zbadane w ramach ukierunkowanych badań klinicznych; nie zaobserwowano jednak żadnych klinicznie znaczących różnic w zakresie farmakokinetyki tafasytamabu w przypadku zaburzeń czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CrCl] ≥15 i <90 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Skutki schyłkowej niewydolności nerek (CrCl <15 ml/min) nie są znane.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Skutki zaburzenia czynności wątroby nie zostały formalnie zbadane w ramach ukierunkowanych badań klinicznych; nie zaobserwowano jednak żadnych klinicznie znaczących różnic w zakresie farmakokinetyki tafasytamabu w przypadku zaburzeń czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stężenie bilirubiny całkowitej ≤górna granica normy [GGN] oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] >GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej wynoszące 1–3-krotność GGN i dowolna aktywność AspAT). Skutki zaburzenia czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (stężenie bilirubiny całkowitej >3-krotność GGN i dowolna aktywność AspAT) nie są znane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badanie toksykologiczne z wielokrotnym podawaniem dawki Wykazano wysoką swoistość tafasytamabu dla antygenu CD19 limfocytów B. Badania toksyczności po dożylnym podaniu makakom krabożernym nie wykazały żadnego innego działania niż oczekiwane działanie farmakologiczne w postaci obniżenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkankach limfatycznych. Zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Mutagenność/rakotwórczość Tafasytamab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono zatem badań dotyczących genotoksyczności ani działania rakotwórczego, ponieważ badania takie nie są istotne w przypadku tej cząsteczki w proponowanym wskazaniu.

Toksyczność reprodukcyjna Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu tafasytamabu na reprodukcję i rozwój, jak również badań mających na celu ocenę wpływu tafasytamabu na płodność. W trwającym 13 tygodni badaniu toksyczności z wielokrotnym podaniem dawki u makaków krabożernych nie zaobserwowano jednak żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych ani żadnego wpływu na długość cyklu menstruacyjnego u samic.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu cytrynian dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie zaobserwowano żadnych niezgodności w przypadku standardowych materiałów stosowanych do infuzji.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 5 lat

Roztwór po rekonstytucji (przed rozcieńczeniem) Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w warunkach użytkowania przez maksymalnie 30 dni, jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze 2°C – 8°C lub przez maksymalnie 24 godziny, jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór po rekonstytucji powinien zostać natychmiast wykorzystany. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2–8°C, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie zamrażać i nie wstrząsać.

Rozcieńczony roztwór (do infuzji) Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w warunkach użytkowania przez maksymalnie 14 dni, jeśli produkt jest przechowywany w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze maksymalnie 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór powinien zostać natychmiast wykorzystany. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania przed wykorzystaniem ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2–8°C, chyba że produkt rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie zamrażać i nie wstrząsać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). W celu ochrony przed światłem fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, aluminiowym kapslem i plastikowym wieczkiem typu „flip-off” zawierająca 200 mg tafasytamabu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt MINJUVI jest dostarczany w jałowych, jednorazowych fiolkach niezawierających środków konserwujących. Przed podaniem infuzji dożylnej produkt MINJUVI należy odtworzyć i rozcieńczyć. Podczas rekonstytucji i rozcieńczania należy stosować odpowiednią technikę aseptyczną.

Instrukcje dotyczące rekonstytucji

• Należy określić dawkę tafasytamabu na podstawie masy ciała pacjenta, mnożąc 12 mg przez masę ciała (w kg) pacjenta. Następnie należy obliczyć liczbę potrzebnych fiolek tafasytamabu (każda fiolka zawiera 200 mg tafasytamabu) (patrz punkt 4.2).
• Za pomocą jałowej strzykawki ostrożnie dodać 5,0 ml jałowej wody do wstrzykiwań do każdej fiolki z produktem MINJUVI. Strumień należy skierować na ścianki każdej fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek.
• Ruchem okrężnym delikatnie zamieszać fiolki z odtworzonym produktem, aby ułatwić rozpuszczenie liofilizowanego proszku. Nie wstrząsać ani nie obracać gwałtownie. Nie pobierać zawartości do momentu całkowitego rozpuszczenia wszelkich cząstek stałych. Liofilizowany proszek powinien rozpuścić się w ciągu 5 minut.
• Roztwór po rekonstytucji powinien mieć wygląd roztworu o kolorze od bezbarwnego po jasnożółty. Przed przystąpieniem do dalszych czynności należy wizualnie sprawdzić, czy nie pozostały żadne cząstki stałe, a kolor się nie zmienił. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił kolor albo zawiera widoczne cząstki, należy wyrzucić fiolki.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

• Należy użyć worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
• Obliczyć wymaganą całkowitą objętość odtworzonego roztworu tafasytamabu o stężeniu 40 mg/ml. Pobrać odpowiadającą jej objętość z worka infuzyjnego i wyrzucić pobraną objętość.
• Pobrać obliczoną całkowitą objętość (w ml) odtworzonego roztworu tafasytamabu z fiolek i powoli dodać ją do worka infuzyjnego z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niezużyte pozostałości tafasytamabu znajdujące się w fiolce należy usunąć.
• Końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu tafasytamabu powinno wynosić od 2 mg/ml do 8 mg/ml.
• Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego, powoli odwracając worek. Nie wstrząsać.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1570/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 sierpnia 2021 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 wrzesien 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.