Mircera

MIRCERA 30 mikrogramów/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 30 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 100 mikrogramów/ml. MIRCERA 50 mikrogramów/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 50 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 167 mikrogramów/ml. MIRCERA 75 mikrogramów/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 75 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 250 mikrogramów/ml. MIRCERA 100 mikrogramów/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 100 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 333 mikrogramów/ml. MIRCERA 120 mikrogramów/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 120 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 400 mikrogramów/ml. MIRCERA 150 mikrogramów/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 150 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 500 mikrogramów/ml. MIRCERA 200 mikrogramów/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 200 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 667 mikrogramów/ml. MIRCERA 250 mikrogramów/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 250 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 883 mikrogramów/ml. MIRCERA 360 mikrogramów/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Jedna ampułko-strzykawka zawiera 360 mikrogramów glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta* w stężeniu 600 mikrogramów/ml.

Moc wskazuje na ilość czystego białka w cząsteczce glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta bez uwzględnienia glikozylacji.

• Kowalencyjny koniugat białka wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajowych chomika chińskiego. Białko to jest sprzężone z liniowym metoksypolietylenoglikolem (PEG).

Nie należy porównywać siły działania glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami należącymi do tej samej grupy terapeutycznej. W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 5.1.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (roztwór do wstrzykiwań). Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtawego.

Leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą chorobą nerek (CKD, ang. chronic kidney disease) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą chorobą nerek (CKD) u dzieci w wieku od 3. miesiąca życia do poniżej 18 lat, po zmianie leczenia z innego środka stymulującego erytropoezę (ang. erythropoiesis stimulating agent, ESA) po ustabilizowaniu stężenia hemoglobiny wcześniej stosowanym ESA (patrz punkt 5.1).

Leczenie należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza doświadczonego w prowadzeniu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dawkowanie

Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek: Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci oraz ogólnego obciążenia chorobą; niezbędne jest dokonanie przez lekarza oceny indywidualnego przebiegu klinicznego choroby oraz stanu danego pacjenta. Leczenie należy podawać podskórnie lub dożylnie w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do stężenia nieprzekraczającego 12 g/dl (7,45 mmol/l). Podawanie podskórne jest preferowane u pacjentów, u których nie są wykonywane hemodializy, w celu uniknięcia nakłuwania żył obwodowych.

Ze względu na zmienność międzyosobniczą, u poszczególnych pacjentów sporadycznie można obserwować wyniki oznaczenia wartości hemoglobiny powyżej lub poniżej stężenia docelowego. Wahaniom wartości hemoglobiny należy przeciwdziałać przez korygowanie dawek, z uwzględnieniem docelowych stężeń hemoglobiny od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,45 mmol/l); wskazówki dotyczące odpowiedniego korygowania dawek w przypadku zaobserwowania wartości stężeń hemoglobiny większych niż 12 g/dl (7,45 mmol/l) są przedstawione poniżej.

Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,24 mmol/l) u dorosłych pacjentów oraz o ponad 1 g/dl (0,62 mmol/l) u dzieci, w okresie czterech tygodni. W razie wystąpienia takiego wzrostu należy odpowiednio skorygować dawkę zgodnie z przedstawionymi poniżej wskazówkami.

Należy starannie obserwować pacjentów, tak żeby ustalić możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, która zapewni odpowiednie opanowanie objawów niedokrwistości z równoczesnym utrzymaniem stężenia hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których wzrost stężenia hemoglobiny podczas leczenia jest niewystarczający, należy rozważyć inne czynniki wpływające na słabą odpowiedź na leczenie (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Zaleca się kontrolowanie stężenia hemoglobiny co dwa tygodnie, aż do uzyskania stabilnego stężenia, a następnie kontrolowanie okresowe (patrz punkt 4.4).

Dorośli pacjenci nieleczeni środkiem stymulującym erytropoezę (ESA): W celu podwyższenia stężenia hemoglobiny do poziomu powyżej 10 g/dl (6,21 mmol/l) zalecana dawka początkowa u pacjentów niepoddawanych dializie wynosi 1,2 mikrograma/kg masy ciała, podawana raz w miesiącu w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego.

Alternatywnie, u pacjentów poddawanych lub niepoddawanych dializie można stosować dawkę początkową wynoszącą 0,6 mikrograma/kg masy ciała w odstępach dwutygodniowych w postaci pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego lub podskórnego.

Dawkę można zwiększyć o około 25% wcześniej stosowanej dawki, jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny w ciągu miesiąca jest mniejsze niż 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Kolejne zwiększenia dawki o około 25% mogą być dokonywane w odstępach miesięcznych, aż do uzyskania docelowego stężenia hemoglobiny u pacjenta.

Jeśli wzrost stężenia hemoglobiny jest większy niż 2 g/dl (1,24 mmol/l) w ciągu miesiąca lub jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta i osiąga wartość 12 g/dl (7,45 mmol/l), dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal wzrasta, leczenie należy przerwać do czasu, aż stężenie hemoglobiny zacznie się zmniejszać. W tym momencie należy wznowić leczenie rozpoczynając od dawki mniejszej o 25% od poprzednio podawanej dawki. Po przerwaniu leczenia można oczekiwać zmniejszenia stężenia hemoglobiny z szybkością 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na tydzień. Korygowanie dawki nie powinno się odbywać częściej niż raz w miesiącu.

Pacjenci leczeni w odstępach dwutygodniowych, u których stężenie hemoglobiny jest większe niż 10 g/dl (6,21 mmol/l), mogą otrzymać glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta podawany raz w miesiącu w dawce równoważnej dwóm dawkom podawanym wcześniej w odstępach dwutygodniowych.

Dorośli pacjenci otrzymujący środki stymulujące erytropoezę (ESA): Pacjenci otrzymujący środek stymulujący erytropoezę mogą być przestawieni na leczenie glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta podawanym raz w miesiącu w postaci pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego lub podskórnego. Dawka początkowa glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta powinna być obliczona na podstawie wcześniej podawanej tygodniowej dawki darbepoetyny alfa lub epoetyny w momencie zmiany leku, zgodnie z opisem w Tabeli 1. Pierwsze wstrzyknięcie powinno być wykonane zgodnie z terminem kolejnej zaplanowanej wcześniej dawki darbepoetyny alfa lub epoetyny.

Tabela 1: Dawki początkowe glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta u dorosłych pacjentów otrzymujących ESA

Dotychczasowa dożylna lub podskórna dawka tygodniowa darbepoetyny alfa (mikrogramów/tydzień)	Dotychczasowa dożylna lub podskórna dawka tygodniowa epoetyny (j.m./tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta podawana raz w miesiącu (mikrogramów/raz w miesiącu)
<40	<8000	120
40-80	8000-16000	200
>80	>16000	360

Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki w celu utrzymania docelowego stężenia hemoglobiny większego niż 10 g/dl (6,21 mmol/l), dawka miesięczna może być zwiększona o około 25%.

Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest większe niż 2 g/dl (1,24 mmol/l) w ciągu miesiąca lub jeśli stężenie hemoglobiny zwiększa się i osiąga wartość 12 g/dl (7,45 mmol/l), dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal zwiększa się, leczenie należy przerwać do czasu, aż stężenie hemoglobiny zacznie się zmniejszać. W tym momencie należy wznowić leczenie rozpoczynając od dawki mniejszej o 25% od poprzednio podawanej dawki. Po przerwaniu leczenia można oczekiwać zmniejszenia stężenia hemoglobiny z szybkością 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na tydzień. Korygowanie dawki nie powinno się odbywać częściej niż raz w miesiącu.

U pacjentów dializowanych otrzewnowo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny i ściśle przestrzegać schematu dawkowania, gdyż doświadczenia kliniczne w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Dzieci i młodzież w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 18 lat, aktualnie leczeni ESA: Dzieci i młodzież, u których w wyniku leczenia z zastosowaniem ESA ustabilizowano stężenie hemoglobiny, mogą być przestawieni na leczenie glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta podawanym w postaci wstrzyknięcia dożylnego lub podskórnego raz na na 4 tygodnie, ale z zachowaniem tej samej drogi podania. Dawka początkowa glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta powinna być obliczona na podstawie całkowitej dawki tygodniowej ESA w momencie zmiany leku (Tabela 2).

Tabela 2. Dawki początkowe glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta dla dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 18 lat aktualnie otrzymujących ESA

Poprzednio podawana tygodniowa dawka darbepoetyny alfa (mikrogramy/tydzień)	Poprzednio podawana tygodniowa dawka epoetyny (j.m./tydzień)	Dawka glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta podawana co 4 tygodnie (mikrogramy)
9 - <12	2000 - <2700	30
12 - <15	2700 - <3500	50
15 - <24	3500 - <5500	75
24 - <30	5500 - <6500	100
30 - <35	6500 - <8000	120
35 - <47	8000 - <10000	150
47 - <60	10000 - <13000	200
60 - <90	13000 - <20000	250
≥90	≥20000	360

Ampułko-strzykawki nie są przeznaczone do podawania dawek częściowych. Z uwagi na dostępne wielkości dawek w ampułko-strzykawkach pacjenci z grupy dzieci i młodzieży przyjmujący ESA w dawce <9 mikrogramów/tydzień (darbepoetyna alfa) lub <2000 j.m. epoetyny/tydzień nie powinni być przestawiani na leczenie glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta.

Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki w celu utrzymania docelowego stężenia hemoglobiny większego niż 10 g/dl, dawka 4-tygodniowa może być zwiększona o około 25%.

Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest większe niż 1 g/dl (0,62 mmol/l) w ciągu 4 tygodni lub jeśli stężenie hemoglobiny zwiększa się i osiąga wartość 12 g/dl (7,45 mmol/l), dawkę glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta należy zmniejszyć o około 25%.

Jeśli stężenie hemoglobiny nadal zwiększa się po zmniejszeniu dawki, leczenie należy przerwać do czasu, aż stężenie hemoglobiny zacznie się zmniejszać, a wtedy należy wznowić leczenie rozpoczynając od dawki mniejszej o 25% od poprzednio podawanej dawki.

Nie należy dostosowywać dawki częściej niż raz na 4 tygodnie.

Przerwanie stosowania leku Leczenie jest na ogół leczeniem długotrwałym. W razie konieczności można je jednak przerwać w każdej chwili.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia jednej dawki, pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej. Podawanie kolejnych dawek powinno być od tego momentu wznowione z ustaloną częstością.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej ani zasad modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku W czasie badań klinicznych 24% pacjentów leczonych glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta było w wieku od 65 do 74 lat, a 20% było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Sposób podawania Produkt leczniczy należy podawać podskórnie lub dożylnie. Można go wstrzykiwać podskórnie w brzuch, ramię lub udo. Wszystkie trzy miejsca wstrzyknięć są równie odpowiednie. Instrukcje dotyczące podawania tego produktu leczniczego zamieszczono w punkcie 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niekontrolowane nadciśnienie.

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta w innych wskazaniach, w tym niedokrwistości u pacjentów z nowotworami. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ skumulowane wysokie dawki epoetyny mogą mieć związek ze zwiększoną śmiertelnością, ciężkimi zdarzeniami sercowo naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi. U pacjentów, u których wzrost stężenia hemoglobiny podczas leczenia epoetynami jest niewystarczający, należy rozważyć inne czynniki wpływające na słabą odpowiedź na leczenie (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Dzieci i młodzież:

Dzieci i młodzież, a zwłaszcza dzieci w wieku <1 roku powinny być poddane wnikliwej ocenie przed dokonaniem zmiany na inną terapię ESA, a stężenie hemoglobiny powinno być ustabilizowane przed dokonaniem takiej zmiany. Po zmianie leczenia ESA zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny co 4 tygodnie.

Jeśli obecnie stosowana dawka ESA wynosi <9 mikrogramów/tydzień darbepoetyny alfa lub <2000 j.m. epoetyny/tydzień, pacjenci nie powinni być przestawiani na leczenie glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta, ponieważ najmniejsza dostępna moc dawki w ampułko strzykawce wynosi 30 mikrogramów. Nie zaleca się podawania dawek częściowych z użyciem ampułko-strzykawek.

Suplementacja żelaza jest zalecana u wszystkich pacjentów ze stężeniem ferrytyny w surowicy poniżej 100 mikrogramów/l lub saturacją transferyny poniżej 20%. W celu zapewnienia skutecznej erytropoezy, należy kontrolować gospodarkę żelaza u wszystkich pacjentów przed leczeniem i w trakcie jego trwania.

W przypadku braku reakcji na leczenie należy poszukiwać przyczyn tego zjawiska. Ponieważ niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12 zmniejsza skuteczność działania środków stymulujących erytropoezę, w przypadku jego wystąpienia, należy go skorygować. Ponadto reakcja na leczenie może być również zmniejszona w przypadku wystąpienia współistniejących zakażeń, schorzeń zapalnych, urazów, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. Należy wziąć pod uwagę badanie liczby retikulocytów jako element postępowania diagnostycznego. Jeśli wszystkie powyższe przyczyny braku skuteczności prowadzonego leczenia zostały wykluczone i u pacjenta stwierdzany jest gwałtowny spadek stężenia hemoglobiny związany z retikulocytopenią oraz obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko erytropoetynie (AEAB), należy rozważyć przeprowadzenie badania szpiku kostnego w kierunku rozpoznania wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (ang. Pure Red Cell Aplasia, PRCA). W przypadku rozpoznania PRCA terapia musi zostać przerwana i nie powinno się podawać innych środków stymulujących erytropoezę.

Lekarze mogą zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego z prośbą o badanie lub powtórne badanie próbek osocza w laboratorium referencyjnym w przypadku podejrzewanej lub potwierdzonej wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego zależnej od przeciwciał skierowanych przeciwko erytropoetynie, a także w razie utraty efektu leczenia z niewyjaśnionego powodu (np. objawiającego się klinicznie jako ciężka niedokrwistość i mała liczba retikulocytów).

Wybiórczą aplazję układu czerwonokrwinkowego szpiku kostnego (PRCA) spowodowaną obecnością przeciwciał przeciwko erytropoetynie zgłaszano w związku z leczeniem wszystkimi środkami stymulującymi erytropoezę (ESA), w tym glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta. Wykazano, że przeciwciała te reagują krzyżowo ze wszystkimi środkami stymulującymi erytropoezę. Pacjenci, u których podejrzewa się lub u których potwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko erytropoetynie, nie powinni otrzymywać glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta (patrz punkt 4.8).

Wybiórcza aplazja układu czerwinokrwinkowego szpiku kostnego (PRCA) u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C: w razie stwierdzenia paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i ciężkiej niedokrwistości z niską liczbą retikulocytów należy natychmiast przerwać leczenie epoetyną oraz oznaczyć miano przeciwciał przeciwko erytropoetynie w surowicy pacjenta. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, leczonych interferonem, rybawiryną i jednocześnie epoetyną obserwowano przypadki PRCA. Epoetyny nie są zarejestrowane do leczenia niedokrwistości w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi: Podobnie jak w przypadku pozostałych środków stymulujących erytropoezę, w trakcie terapii glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta może dojść do podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować u wszystkich pacjentów przed leczeniem, po rozpoczęciu oraz w trakcie leczenia glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta. W razie trudności z utrzymywaniem właściwego ciśnienia tętniczego krwi, mimo stosowania terapii farmakologicznej lub diety, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie (patrz punkt 4.2).

W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), mogące mieć przebieg śmiertelny lub zagrażający życiu (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków ciężkich reakcji obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długo działających. W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować, czy nie występują reakcje skórne. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o tych reakcjach, należy natychmiast przerwać stosowanie glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta i rozważyć alternatywny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta u tego pacjenta.

Stężenie hemoglobiny: U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno być większe niż górna granica docelowego zakresu stężeń hemoglobiny zalecanego w punkcie 4.2. W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko zgonu, ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zakrzepicy lub zdarzeń mózgowo naczyniowych, w tym udaru, gdy leczenie z zastosowaniem środków stymulujących erytropoezę (ESA) prowadziło do wzrostu stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) (patrz punkt 4.8). Kontrolowane badania kliniczne nie wykazały istotnych korzyści, jakie można byłoby przypisać podawaniu epoetyn, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad wartość niezbędną do kontrolowania objawów niedokrwistości i pozwalającą na uniknięcie przetoczeń krwi.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u pacjentów z hemoglobinopatiami, drgawkami, krwawieniem lub przebytym niedawno krwawieniem wymagającym transfuzji, czy też z liczbą płytek krwi powyżej 500 x 109/l. Z tego powodu, u takich pacjentów należy zachować ostrożność.

Wpływ na wzrost guza: glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta, podobnie jak inne środki stymulujące erytropoezę, jest czynnikiem wzrostu stymulującym przede wszystkim wytwarzanie erytrocytów. Receptory dla erytropoetyny mogą znajdować się na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że środki stymulujące erytropoezę mogą stymulować wzrost różnych typów guzów nowotworowych. Dwa kontrolowane badania kliniczne, w których epoetyny były podawane pacjentom z różnymi rodzajami raka, w tym rakami głowy i szyi oraz z rakiem piersi, wykazały niewyjaśniony wzrost śmiertelności.

Niewłaściwe użycie glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta przez zdrowe osoby może prowadzić do nadmiernego zwiększenia stężenia hemoglobiny. Może to wiązać się z zagrażającymi życiu powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Identyfikowalność: W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań interakcji leków. Nie ma dowodów, by glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta wpływał na metabolizm innych produktów leczniczych.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie działanie szkodliwe leku na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu ani na rozwój noworodka, ale wskazują charakterystyczne dla klasy leku odwracalne zmniejszenie masy ciała płodu (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy kobietom w ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta przenika do mleka kobiet karmiących. W jednym badaniu na zwierzętach wykazano wydzielanie glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta do mleka matki. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią lub o kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta dla matki.

Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3). Nie jest znane możliwe ryzyko dla ludzi.

Glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań klinicznych z udziałem 3 042 dorosłych pacjentów z CKD, w tym 1 939 dorosłych pacjentów otrzymujących glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta oraz 1 103 pacjentów otrzymujących lek z grupy ESA. U około 6% dorosłych pacjentów otrzymujących glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta spodziewane jest wystąpienie działań niepożądanych. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym było nadciśnienie tętnicze (częstość występowania: często).

(b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości MedDRA. Kategorie częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Działania niepożądane przypisywane stosowaniu glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta u dorosłych pacjentów z CKD. Działania niepożądane obserwowane tylko po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są oznaczone jako (*).

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	MałopłytkowośćG
	Nieznana	Wybiórcza aplazja układu czerwonokrwiGnkowego
Zaburzenia układu immunologicznego	ozadko	Nadwrażliwość
	kieznana	oeakcje anafilaktGóczne
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Ból głowy
	ozadko	Encefalopatia nadciśnieniowa
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie
	Niezbyt często	wakrzepGica
	ozadko	Uderzenia gorąca
	ozadko	Zator tętnicy płucnej*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	ozadko	tysypka grudkowoJplamista
	Nieznana	Zespół ptevenJgosahnsonaL⁴oksóczna nekroliza nGaskórka
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Zakrzepica w miejscu dostępu naczyniowego

(c) Opis wybranych działań niepożądanych

Dorośli

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki małopłytkowości. W badaniach klinicznych obserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi w ramach dopuszczalnej normy. Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 109/l obserwowano u 7% dorosłych pacjentów leczonych glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta oraz u 4% dorosłych pacjentów leczonych innym lekiem z grupy ESA w badaniach klinicznych. W badaniu bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, z długoterminowym narażeniem na leczenie wynoszącym do 8,4 lat, wyjściowa liczba płytek krwi mniejsza niż 100 x 109/l wystąpiła u 2,1% dorosłych pacjentów otrzymujących glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta oraz u 2,4% dorosłych pacjentów otrzymujących inny lek z grupy ESA. W trakcie badania liczbę płytek krwi mniejszą niż 100 x 109/l obserwowano rocznie u 1,5% do 3,0% dorosłych pacjentów otrzymujących glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta oraz u 1,6% do 2,5% dorosłych pacjentów otrzymujących inny lek z grupy ESA.

Dane z kontrolowanego badania klinicznego z użyciem epoetyny alfa lub darbepoetyny alfa wykazały częstość występowania udaru określaną jako często. W badaniu dotyczącym bezpieczeństwa przeprowadzonym po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wykazano podobną częstość występowania udaru mózgu pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta (6,3%) i grupami referencyjnymi otrzymującymi inne leki z grupy ESA (epoetyna alfa, darbepoetyna alfa i epoetyna beta) (7%).

Podobnie jak w przypadku pozostałych środków stymulujących erytropoezę, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zakrzepicy, w tym przypadki zatorowości płucnej (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano zależną od obecności przeciwciał neutralizujących przeciwko erytropoetynie wybiórczą aplazję układu czerwonokrwinkowego (PRCA), częstość nieznana. W przypadku rozpoznania PRCA należy przerwać leczenie glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta, a u pacjenta nie należy stosować żadnej rekombinowanej erytropoetyny (patrz punkt 4.4.).

Dzieci i młodzież

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z grupy dzieci i młodzieży populacja dzieci i młodzieży obejmowała łacznie 104 pacjentów, z których 12 było w wieku poniżej 5 lat, 36 miało od 5 do 11 lat, a 56 było w wieku od 12 do 17 lat. Profil bezpieczeństwa stosowania glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta u dzieci i młodzieży włączonych do tych dwóch badań był ogólnie spójny ze znanym profilem stosowania w populacji pacjentów dorosłych, w oparciu o małą ekspozycję u pacjentów uczestniczących w tych badaniach (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przedział terapeutyczny glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta jest szeroki. Na początku leczenia, należy uwzględnić indywidualną reakcję na lek. Przedawkowanie może objawiać się nasilonym działaniem farmakodynamicznym, np. nadmierną erytropoezą. W razie zbyt dużego stężenia hemoglobiny należy przejściowo przerwać stosowanie glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta (patrz punkt 4.2). W razie klinicznej konieczności można wykonać flebotomię.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w niedokrwistości, kod ATC: B03XA03

Mechanizm działania Glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta stymuluje erytropoezę poprzez interakcję z receptorem erytropoetyny w komórkach macierzystych szpiku kostnego. Glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta, substancja czynna produktu leczniczego MIRCERA, w odróżnieniu od epoetyny, jest aktywatorem receptora erytropoetyny o ciągłym działaniu, wykazującym odmienne działanie na poziomie receptora. Działanie to charakteryzuje się wolniejszym wiązaniem do receptora i szybszym uwalnianiem z połączenia z receptorem, zmniejszoną aktywnością wewnętrzną in vitro ze zwiększoną aktywnością wewnętrzna in vivo, jak również wydłużonym czasem półtrwania. Przeciętna masa cząsteczkowa wynosi 60 kDa, z czego część białkowa i wodorowęglanowa stanowi około 30 kDa.

Rezultat działania farmakodynamicznego Jako główny czynnik regulujący erytropoezę, naturalna erytropoetyna jest wytwarzana w nerkach i uwalniana do krwioobiegu w reakcji na niedotlenienie. W reakcji na niedotlenienie naturalna erytropoetyna wchodzi w interakcję z komórkami macierzystymi linii erytrocytów, zwiększając wytwarzanie czerwonych krwinek.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli pacjenci

Dane z badań dotyczących okresu korekty, prowadzonych u pacjentów leczonych w odstępach dwutygodniowych i czterotygodniowych wykazały, że w grupie leczonej glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta reakcja na leczenie, wyrażona zwiększeniem wartości hemoglobiny mierzonym na końcu okresu korekty, była duża i porównywalna z wynikami osiąganymi w grupie porównawczej. Średni czas reakcji na leczenie wynosił 43 dni w grupie otrzymującej glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta oraz 29 dni w grupie porównawczej. Wzrosty stężenia hemoglobiny w ciągu pierwszych 6 tygodni wynosiły odpowiednio 0,2 g/dl/tydzień i 0,3 g/dl/tydzień.

Przeprowadzono cztery kontrolowane, randomizowane badania kliniczne z udziałem pacjentów poddawanych dializie, przyjmujących darbepoetynę alfa lub epoetynę w momencie włączenia do badania. Pacjentów przydzielono losowo do grup kontynuujących dotychczasowe leczenie oraz do grupy przełączanej na leczenie glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta, w celu osiągnięcia stabilnego stężenia hemoglobiny. W okresie dokonywania oceny leczenia (tydzień 29-36) średnia i mediana stężenia hemoglobiny u pacjentów przyjmujących glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta były niemal identyczne z wyjściowym stężeniem hemoglobiny.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, 4 038 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, niepoddawanych dializie, z cukrzycą typu 2 i stężeniem hemoglobiny ≤ 11 g/dl otrzymywało darbepoetynę alfa, do momentu osiągnięcia wartości hemoglobiny wynoszącej 13 g/dl, lub placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu nie osiągnięto żadnego celu pierwszorzędowego - wykazania zmniejszenia ryzyka śmiertelności ogólnej, śmiertelności spowodowanej incydentami sercowo-naczyniowymi, lub schyłkowej niewydolności nerek (SNN). Analiza poszczególnych składowych punktów końcowych wykazała następujące wartości współczynnika ryzyka (95% CI): zgon 1,05 (0,92, 1,21), udar 1,92 (1,38, 2,68), zastoinowa niewydolność serca 0,89 (0,74, 1,08), zawał mięśnia sercowego 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacja z powodu niedokrwienia mięśnia sercowego 0,84 (0,55, 1,27), schyłkowa niewydolność nerek 1,02 (0,87, 1,18).

Wykonana post hoc analiza danych zebranych z badań klinicznych z użyciem środków stymulujących erytropoezę u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (poddawanych lub niepoddawanych dializie, z cukrzycą i bez cukrzycy) wykazała tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka wystąpienia zgonu ze wszystkich przyczyn oraz występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo naczyniowych wraz ze wzrostem skumulowanych dawek środków stymulujących erytropoezę, niezależnie od występowania cukrzycy lub stosowania dializ (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje produkcję krwinek czerwonych. Receptory erytropoetyny mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych.

Przeżywalność i progresję guzów oceniano w pięciu dużych kontrolowanych badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów; cztery z tych badań były podwójnie zaślepione i kontrolowane za pomocą placebo, a jedno było badaniem otwartym. Do dwóch badań rekrutowano pacjentów, którzy byli leczeni chemioterapią. Docelowe stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło >13 g/dl, a w pozostałych trzech badaniach wynosiło 12–14 g/dl. W badaniu otwartym nie zaobserwowano różnic w przeżywalności ogólnej pomiędzy pacjentami leczonymi rekombinowaną erytropoetyną ludzką i pacjentami z grupy kontrolnej. W czterech badaniach kontrolowanych za pomocą placebo współczynniki ryzyka względnego dla przeżywalności ogólnej wynosiły od 1,25 do 2,47 na korzyść grup kontrolnych. Badania te wykazały niewyjaśniony, statystycznie istotny wzrost umieralności wśród pacjentów, u których występowała niedokrwistość związana z chorobą nowotworową i otrzymujących rekombinowaną erytropoetynę ludzką, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Ogólne wyniki tych badań dotyczące przeżywalności nie dawały się w sposób zadowalający wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań pomiędzy pacjentami otrzymującymi rekombinowaną erytropoetynę ludzką i pacjentami z grup kontrolnych.

Przeprowadzono analizę w grupie pacjentów liczącej ponad 13900 chorych z nowotworem (leczonych chemioterapią, radioterapią, chemio- i radioterapią oraz nieleczonych), uczesniczących w 53 kontrolowanych badaniach z użyciem kilku epoetyn.Metaanaliza dotycząca całkowitego przeżycia pacjentów wykazała, że współczynnik ryzyka wynosi 1,06 na korzyść grupy kontrolnej (95%CI: 1,00; 1,12; 53 badania w grupie 13 933 pacjentów). W grupie pacjentów z nowotworem leczonych chemioterapią współczynnik ryzyka wynosił 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań w grupie 10441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie zwiększone ryzyko względne zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z nowotworami leczonych rekombinowaną ludzką erytropoetyną (patrz punkt 4.4). Powyższe analizy nie uwzględniały pacjentów leczonych glikolem metoksypolietylenowym epoetyny beta. Glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta nie jest zarejestrowany do leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami leczonych chemioterapią (patrz punkt 4.1i 4.4).

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania kliniczne z udziałem pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. W jednym z badań podawano glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta dożylnie (iv.), w drugim podskórnie (sc.).

Badanie kliniczne z zastosowaniem dożylnej drogi podania było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem II fazy z zastosowaniem dawek wielokrotnych (NH19707), przeprowadzoym u 64 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat) z CKD poddawanych hemodializie, w celu oszacowania dwóch współczynników przeliczeniowych (ang. conversion factors, CF) (grupa 1 i grupa 2) dla zmiany z leczenia podtrzymującego iv. epoetyną alfa/beta lub darbepoetyną alfa na glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta podawany dożylnie (iv.) raz na 4 tygodnie przez 20 tygodni. Skuteczność oceniano na podstawie zmiany stężenia hemoglobiny (g/dl) między stanem wyjściowym a okresem oceny. Skorygowana średnia zmiana stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do czasu przeprowadzenia oceny w grupie 1. wynosiła -0,74 g/dl [95% CI: -1,32 do -0,16] i w grupie 2. wynosiła -0,09 g/dl [95% CI: -0,45 do 0,26]. 58% i 75% pacjentów utrzymało stężenie hemoglobiny z odchyleniem ±1 g/dl względem wartości początkowej, a 75% i 81% pacjentów utrzymało stężenie hemoglobiny w zakresie wartości 10-12 g/dl odpowiednio w grupie 1. I 2. Analizy podgrup z uwzględnieniem grup wiekowych (5-11 lat i 12 17 lat) były spójne z obserwacjami poczynionymi w populacji całkowitej. Pacjenci, którzy ukończyli 20- tygodniowy cykl leczenia podstawowego i u których utrzymywał się odpowiedni poziom hemoglobiny, kwalifikowali się do udziału w opcjonalnym 52-tygodniowym przedłużonym cyklu z tą samą częstotliwością dawkowania, prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa.

Badanie kliniczne z zastosowaniem podskórnej drogi podania było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy II (NH19708) z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonym u 40 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) z CKD poddawanych dializie lub jeszcze niepoddawanych dializie w celu oszacowania współczynnika przeliczeniowego, zastosowanego w grupie 2 w badaniu iv., przy zmianie ze stabilnego leczenia epoetyną alfa/ beta lub darboepoetyną alfa na glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta podawany podskórnie raz na 4 tygodnie przez 20 tygodni. W tym badaniu, podobnie, pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana stężenia hemoglobiny (g/dl) między stanem wyjściowym a okresem oceny. Średnia zmiana stężenia hemoglobiny w okresie oceny wyniosła 0,48 g/dl [95% CI: 0,15 do 0,82], co mieściło się w granicach równoważności od -1 do +1 g/dl. Wyniki dotyczące średniej zmiany w stężeniu hemoglobiny w zależności od grupy wiekowej (<5 lat, 5-11 lat, ≥12 lat) były spójne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w okresie oceny. Pacjenci, którzy ukończyli 20 tygodni leczenia podstawowego i u których utrzymywał się odpowiedni poziom hemoglobiny, kwalifikowali się do udziału w opcjonalnym 24-tygodniowym przedłużonym cyklu z tą samą częstością dawkowania, prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa.

W obu badaniach, średnie stężenia hemoglobiny pozostawały w granicach 10 do 12 g/dl przez cały okres oceny i przedłużony cykl oceny bezpieczeństwa u większości pacjentów. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów pediatrycznych z obu badań był zgodny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych (patrz punkt 4.8).

5.2 Farmakokinetyka

Dorośli pacjenci

Właściwości farmakokinetyczne glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta badano u zdrowych ochotników oraz u dializowanych i niedializowanych pacjentów z niedokrwistością w przebiegu przewlekłej choroby nerek (CKD).

Po podskórnym podaniu produktu leczniczego niedializowanym pacjentom z CKD maksymalne stężenia glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta w surowicy obserwowano 95 godzin (mediana) po podaniu. Całkowita biodostępność glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta po podaniu podskórnym wynosiła 54%. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji u niedializowanych pacjentów z CKD wynosił 142 godziny.

Po podskórnym podaniu produktu leczniczego dializowanym pacjentom z CKD maksymalne stężenia glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta w osoczu obserwowano 72 godziny (mediana) po podaniu. Całkowita biodostępność glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta po podaniu podskórnym wynosiła 62%, zaś okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji u pacjentów z CKD leczonych dializami wynosił 139 godzin.

Po dożylnym podaniu produktu leczniczego dializowanym pacjentom z CKD całkowity klirens układowy wynosił 0,494 ml/h/kg. Okres półtrwania glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta po podaniu dożylnym wynosił 134 godziny.

Porównanie stężeń glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta w surowicy przed i po hemodializie u 41 pacjentów z CKD wykazało, że hemodializa nie ma wpływu na farmakokinetykę leku.

Analiza danych zebranych od 126 pacjentów z CKD nie wykazała żadnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami dializowanymi i niedializowanymi.

W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki, po podaniu dożylnym, właściwości farmakokinetyczne glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta były podobne u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i u zdrowych osób (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych uzyskanych od 103 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat o masie ciała od 7 do 90 kg, i 524 dorosłych pacjentów przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną. Pacjenci z grupy dzieci i młodzieży otrzymywali glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta dożylnie (wszyscy poddawani hemodializie) lub podskórnie (poddawani dializie otrzewnowej, hemodializie lub jeszcze niedializowani). Stwierdzono, że klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z masą ciała, a objętość dystrybucji zwiększała się z wiekiem. Obserwowane maksymalne i minimalne stężenia glikolu metoksypolietylenowy epoetyny beta w surowicy dzieci i młodzieży, oznaczane w czasie, gdy stężenie hemoglobiny u pacjentów było stabilne, były porównywalne z analogicznymi wartościami obserwowanymi u dorosłych po zastosowaniu obu dróg podania, iv. i sc.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dla układu sercowo-naczyniowego, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie oceniano działania karcynogennego glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta w długoterminowych badaniach na zwierzętach. Lek nie powodował proliferacji in vitro w liniach komórkowych nowotworu niehematologicznego. W 6-miesięcznym badaniu toksyczności na szczurach nie zaobserwowano rozwoju nowotworów ani nieoczekiwanych podziałów mitotycznych w tkankach niehematologicznych. Ponadto w badaniach z użyciem zestawu tkanek ludzkich obserwowano tylko wiązanie in vitro glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta w komórkach docelowych (komórkach macierzystych szpiku kostnego).

Glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta przenikał przez łożysko w niewielkim stopniu u szczurów i w badaniach na zwierzętach nie wykazywał szkodliwego działania na przebieg ciąży, rozwój embrionalny/płodowy, przebieg porodu ani rozwój noworodka. Jednak obserwowano związane z klasą leku odwracalne zmniejszenie masy ciała płodu oraz zmniejszenie przyrostu masy ciała u potomstwa urodzonego przez matki przyjmujące lek w dawkach powodujących nadmierne działanie farmakodynamiczne. Rozwój psychiczny, poznawczy ani płciowy u potomstwa matek przyjmujących glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta w okresie ciąży i karmienia piersią pozostawał niezaburzony. Po podskórnym podaniu glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta samicom i samcom szczurów przed oraz w okresie godowym nie obserwowano pogorszenia zdolności reprodukcyjnych, płodności ani parametrów oceny nasienia.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu siarczan Mannitol (E421) Metionina Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności, tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Użytkownik może wyjąć jednorazowo produkt leczniczy z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej, nieprzekraczającej 30°C, przez 1 miesiąc. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu powyższego okresu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka (szkło typu I) z laminowaną końcówką tłoka (guma bromobutylowa) i kapturkiem ochronnym (guma bromobutylowa) oraz igłą 27G1/2.

Ampułko-strzykawki 30, 50, 75, 100, 120, 150, 200 i 250 µg zawierają 0,3 ml roztworu. Ampułko-strzykawka 360 µg zawiera 0,6 ml roztworu.

Ampułko-strzykawki 30, 50, 75 µg są dostępne w opakowaniach zawierających 1 ampułko strzykawkę lub 3 ampułko-strzykawki.

Ampułko-strzykawki 100, 120, 150, 200, 250 i 360 µg są dostępne w opakowaniach zawierających 1 ampułko-strzykawkę.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ampułko-strzykawka jest gotowa do użycia. Jałowa ampułko-strzykawka nie zawiera żadnych konserwantów i może być wykorzystana do wykonania tylko jednego wstrzyknięcia. Ampułko strzykawka może być wykorzystana do podania tylko jednej dawki leku. Ampułko-strzykawki nie są przeznaczone do podawania podzielonych dawek leku. Jedynie przezroczysty roztwór, koloru bezbarwnego do lekko żółtawego, bez widocznych gołym okiem zanieczyszczeń może zostać użyty do wstrzyknięcia. Nie wstrząsać. Przed wstrzyknięciem odczekać, aż ampułko-strzykawka ogrzeje się do temperatury pokojowej.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/07/400/008 EU/1/07/400/009 EU/1/07/400/010 EU/1/07/400/011 EU/1/07/400/012 EU/1/07/400/013 EU/1/07/400/017 EU/1/07/400/020 EU/1/07/400/021 EU/1/07/400/022 EU/1/07/400/023 EU/1/07/400/024

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 lipca 2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15 maja 2012

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu/.