Monural

1 saszetka zawiera 2 g fosfomycyny (Fosfomycinum) w postaci 3,754 g fosfomycyny z trometamolem (Fosfomycinum trometamolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza; 1 saszetka zawiera 2,1 g sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Granulat do sporządzania roztworu doustnego.

• Ostre niepowikłane bakteryjne zapalenie pęcherza moczowego.
• Obfity bezobjawowy bakteriomocz.
• Zapobieganie zakażeniom dróg moczowych związanym z zabiegami chirurgicznymi i przezcewkowymi zabiegami diagnostycznymi.

Dawkowanie

Dzieci w wieku powyżej 5 lat 1 saszetka w dawce jednorazowej. W zakażeniach pęcherza moczowego u dzieci obłożnie chorych oraz w zakażeniach nawracających lub wywołanych przez Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Proteus spp. indolo-dodatni zaleca się po 24 godzinach podanie drugiej dawki leku. Zazwyczaj objawy zakażenia ustępują na 2. lub 3. dzień od rozpoczęcia leczenia. W zapobieganiu zakażeniom związanym z zabiegami na drogach moczowych zaleca się dwie dawki (po 1 saszetce). Pierwszą dawkę należy podać 3 godziny przed zabiegiem, a drugą 24 godziny po zabiegu.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Monural podaje się doustnie, 2-3 godziny po posiłku, najlepiej przed snem i po opróżnieniu pęcherza moczowego. Zawartość saszetki należy dokładnie rozpuścić w 50-75 ml wody i wypić bezpośrednio po sporządzeniu roztworu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu leczniczego Monural nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) ani u pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy.

• Podczas stosowania fosfomycyny mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna i wstrząs anafilaktyczny, mogące zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpi taka reakcja, konieczne jest zastosowanie odpowiedniego leczenia, a fosfomycyny nie należy nigdy podawać ponownie.
• W następstwie stosowania prawie każdej z substancji przeciwbakteryjnych, w tym fosfomycyny z trometamolem, notowano występowanie związanej z antybiotykoterapią biegunki, która może przebiegać od lekkiej biegunki do zakończonego zgonem zapalenia jelita grubego.
• Biegunka, szczególnie ciężka, uporczywa i (lub) krwawa, występująca podczas lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Monural (w tym kilka tygodni po leczeniu) może być objawem choroby związanej z Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhoea). W związku z tym istotne jest uwzględnienie tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po leczeniu produktem Monural wystąpi ciężka biegunka. W razie podejrzewania lub potwierdzenia CDAD należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). W takiej sytuacji przeciwwskazane są leki hamujące perystaltykę jelit.
• Niewydolność nerek: stężenie fosfomycyny w moczu pozostaje skuteczne przez 48 godzin po podaniu zwykle stosowanej dawki, jeśli klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min.
• Monural zawiera 2,1g sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie fosfomycyny i metoklopramidu powoduje zmniejszenie stężenia fosfomycyny w surowicy oraz moczu. Inne leki, które przyspieszają motorykę jelit, mogą mieć podobne działanie.

Pokarm może opóźniać wchłanianie substancji czynnej produktu leczniczego Monural, prowadząc do nieznacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia fosfomycyny w osoczu krwi oraz w moczu; w związku z tym zaleca się przyjmować produkt leczniczy na czczo lub 2-3 godziny po posiłku.

Szczególne problemy związane ze zmianami wartości INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, ang. International Normalized Ratio). U pacjentów poddawanych antybiotykoterapii opisywano wiele przypadków zwiększonej aktywności antagonistów witaminy K. Czynniki ryzyka obejmują ciężkie zakażenie lub zapalenie, wiek i zły ogólny stan zdrowia. W tych okolicznościach trudno ustalić, czy zmiana wartości wskaźnika INR wywołana została chorobą zakaźną czy jej leczeniem. Niektóre grupy antybiotyków częściej jednak niż inne powodują zmiany wartości wskaźnika INR i są to w szczególności: fluorochinolony, makrolidy, cykliny, ko-trymoksazol i niektóre cefalosporyny.

Dzieci Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża Obecnie uważa się, że antybiotykoterapia polegająca na podaniu jednorazowej dawki nie jest właściwa w leczeniu zakażeń dróg moczowych u kobiet w ciąży. W przypadku fosfomycyny z trometamolem wyniki badań na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Dostępnych jest wiele danych dotyczących skuteczności fosfomycyny stosowanej w okresie ciąży. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i nie wskazują one, aby fosfomycyna wywoływała wady rozwojowe lub wykazywała jakikolwiek inny szkodliwy wpływ na zdrowie płodu lub noworodka.

Podczas ciąży Monural należy stosować tylko w przypadku zdecydowanej konieczności i zawsze pod ścisłą kontrolą lekarską.

Karmienie piersią Fosfomycyna po pojedynczym wstrzyknięciu przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Z tego względu w okresie karmienia piersią można zastosować jednorazową doustną dawkę fosfomycyny.

W okresie karmienia piersią Monural należy stosować tylko w przypadku zdecydowanej konieczności i zawsze pod ścisłą kontrolą lekarską.

Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak dostępnych danych u ludzi.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu produktu leczniczego Monural na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjenta, że w czasie przyjmowania tego produktu leczniczego notowano występowanie zawrotów głowy, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Najczęstsze reakcje niepożądane po podaniu pojedynczej dawki fosfomycyny z trometamolem dotyczą przewodu pokarmowego, głównie występowania biegunki. Zdarzenia te są zwykle ograniczone czasowo i ustępują samoistnie. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, odnotowane po zastosowaniu produktu leczniczego Monural podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane uszeregowano wg następujących częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do ≤1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie sromu i pochwy
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcje anafilaktyczne w tym wstrząs anafilaktyczny, reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, zawroty głowy	parestezje
Zaburzenia serca			tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia				astma
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, nudności, dyspepsja	wymioty, ból brzucha		zapalenie jelit związane ze stosowaniem antybiotyku (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka, pokrzywka, świąd		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia ogólne i w miejscu podania		zmęczenie
Zaburzenia naczyniowe				niedociśnienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel. + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

Doświadczenia z przedawkowaniem przyjętej doustnie fosfomycyny są ograniczone. Po przedawkowaniu produktu leczniczego Monural obserwowano u pacjentów: uszkodzenie narządu przedsionkowego, zaburzenia słuchu, metaliczny posmak w ustach i ogólne zaburzenia odczuwania smaku. Po pozajelitowym podaniu fosfomycyny opisywano przypadki wystąpienia hipotonii, senności, zaburzeń elektrolitowych, małopłytkowości i hipoprotrombinemii. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające czynności życiowe. Należy zwiększyć wydalanie leku z moczem, nawadniając organizm.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego. Kod ATC: J01X X01

Monural zawiera [mono(2-ammonium-2-hydroksmetylo-1,3-propandiol)(2R-cis)-(3 metyloksyranilo)fosfonian] fosfomycyny, antybiotyk o szerokim spektrum działania, będący pochodną kwasu fosfonowego i stosowany w leczeniu zakażeń dróg moczowych. Wpływa on na pierwszy etap biosyntezy ściany komórek bakterii. Będąc analogiem fosfoenolopirogronianu, blokuje nieodwracalnie aktywność transferazy fosfoenolopirogronowej uniemożliwiając kondensację urydynodifosforanu-N acetyloglukozaminy z p-enolopirogronianem, jeden z pierwszych etapów biosyntezy ściany komórki bakteryjnej. Może też osłabiać adhezję bakterii do błony śluzowej pęcherza moczowego, będącą czynnikiem sprzyjającym nawrotom zakażeń.

Mechanizm działania fosfomycyny wyjaśnia brak oporności krzyżowej z innymi antybiotykami oraz działanie synergiczne z innymi grupami antybiotyków, np. antybiotykami beta-laktamowymi.

Fosfomycyna z trometamolem działa na następujące bakterie Gram-ujemne, izolowane najczęściej w zakażeniach układu moczowego: E. coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp.

Zjawisko oporności in vitro występuje w wyniku mutacji genów chromosomowych glpT i uhp, które regulują odpowiednio transport L-alfa-glicerofosforanu i heksozofosforanu.

Wartości graniczne Ustalone przez EUCAST wartości graniczne MIC dla fosfomycyny stosowanej doustnie oddzielające szczepy wrażliwe (S) od opornych (R) są następujące:

• Enterobacteriaceae S ≤ 32 μg/ml, R > 32 μg/ml,
• dla innych gatunków wartości graniczne MIC nie zostały ustalone.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Fosfomycyna z trometamolem bardzo szybko wchłania się z przewodu pokarmowego zarówno u dorosłych, jak u dzieci. Trometamol nie zaburza farmakokinetyki fosfomycyny, natomiast zapewnia jej bardzo dobrą rozpuszczalność w wodzie, co wpływa korzystnie na biodostępność całkowitą wynoszącą około 50%. Pokarm może przedłużyć proces wchłaniania oraz nieznacznie zmniejszyć maksymalne stężenie fosfomycyny we krwi i w moczu, które jednak nadal pozostaje w zakresie wartości terapeutycznych.

Dystrybucja Fosfomycyna przenika do nerek, ściany pęcherza moczowego, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych. Po 24-48 godzinach od podania doustnego, w moczu utrzymuje się stężenie fosfomycyny przewyższające minimalne stężenie hamujące (MIC). Fosfomycyna nie wiąże się z białkami osocza i nie przenika przez barierę krew-łożysko.

Wydalanie Fosfomycyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, poprzez przesączanie kłębuszkowe (40-50% dawki wykrywane jest w moczu) a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4 godziny. W mniejszym stopniu jest też wydalana z kałem (18-28% dawki). Dwukrotne wystąpienie stężenia maksymalnego w surowicy po 6 i 10 godzinach od podania wskazuje, że fosfomycyna podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Na parametry farmakokinetyczne fosfomycyny nie wpływa wiek ani ciąża. U pacjentów z niewydolnością nerek lek kumuluje się; ustalono zależności liniowe pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi fosfomycyny a wartościami przesączania kłębuszkowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania genotoksyczności wykazały, że fosfomycyna nie ma działania mutagennego. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie wykazały działania teratogennego ani objawów toksyczności w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym. Nie stwierdzono też niepożądanego wpływu na płodność. Jednakże ze względu na to, że badania prowadzone na zwierzętach nie zawsze są miarodajne dla wnioskowania o bezpieczeństwie u ludzi, należy zachować ostrożność podczas stosowania fosfomycyny w okresie ciąży i laktacji.

6.1 Substancje pomocnicze

Aromat mandarynkowy Aromat pomarańczowy Sacharyna Sacharoza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata - pod warunkiem prawidłowego przechowywania w oryginalnym, nieuszkodzonym opakowaniu. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu granulatu w wodzie jest nietrwały (należy go użyć bezpośrednio po sporządzeniu).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jedna saszetka z folii papier/PE/Aluminium/PE, zawierająca 6 g granulatu, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Instrukcję dotyczącą przygotowania produktu leczniczego do stosowania zamieszczono w punkcie 4.2.

7. Podmiot odpowiedzialny

ZAMBON S.p.A. Via Lillo del Duca, 10

20091 Bresso (MI), Włochy

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr R/6992

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.02.1997 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.03.2012 r.

1 saszetka zawiera 3 g fosfomycyny (Fosfomycinum) w postaci 5,631 g fosfomycyny z trometamolem (Fosfomycinum trometamolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza; 1 saszetka zawiera 2,2 g sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Granulat do sporządzania roztworu doustnego.

Monural jest wskazany (patrz punkt 5.1):

• w leczeniu ostrego, niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt;
• w ramach okołooperacyjnej antybiotykoterapii profilaktycznej w przypadku biopsji przezodbytniczej gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn.

Należy uwzględniać oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Ostre, niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt (w wieku >12 lat): jednorazowo 3 g fosfomycyny.

Okołooperacyjna antybiotykoterapia profilaktyczna w przypadku biopsji przezodbytniczej gruczołu krokowego: 3 g fosfomycyny trzy godziny przed rozpoczęciem zabiegu i 3 g fosfomycyny 24 godziny po zakończeniu zabiegu.

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Monural u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min, patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Monural u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Sposób podawania

Podanie doustne.

We wskazaniu dotyczącym ostrego, niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt lek należy przyjmować na czczo (około 2–3 godziny przed posiłkiem albo 2–3 godziny po posiłku), najlepiej przed pójściem spać i po opróżnieniu pęcherza moczowego.

Dawkę należy rozpuścić w szklance wody i przyjąć natychmiast po przygotowaniu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Reakcje nadwrażliwości Podczas leczenia fosfomycyną mogą wystąpić ciężkie, a czasami śmiertelne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja i wstrząs anafilaktyczny (patrz punkty 4.3 i 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast przerwać leczenie fosfomycyną i podjąć odpowiednie działania doraźne.

Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile Podczas stosowania fosfomycyny zgłaszano przypadki zapalenia jelita grubego i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficile o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.8). W związku z tym ważne jest rozważenie tego rozpoznania u pacjentów, u których w trakcie podawania fosfomycyny albo po zakończeniu leczenia wystąpi biegunka. Należy rozważyć przerwanie leczenia fosfomycyną i zastosowanie odpowiedniego leczenia zakażenia Clostridioides difficile. Nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Monural u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Z tego względu nie należy stosować tego leku u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

Przewlekłe zakażenia u pacjentów płci męskiej W przypadku przewlekłych zakażeń zaleca się przeprowadzenie dokładnych badań i weryfikację rozpoznania, gdyż zwykle są one spowodowane powikłanymi zakażeniami układu moczowego albo występowaniem opornych drobnoustrojów chorobotwórczych (np. Staphylococcus saprophyticus, patrz punkt 5.1). Co do zasady zakażenia dróg moczowych u pacjentów płci męskiej należy uznawać za powikłane zakażenia dróg moczowych, do leczenia których ten produkt leczniczy nie jest wskazany (patrz punkt 4.1).

Substancje pomocnicze

Sód (zawarty w aromacie mandarynkowym i aromacie pomarańczowym) Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Siarczyny (zawarte w aromacie mandarynkowym i aromacie pomarańczowym) Lek rzadko może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli.

Metoklopramid Wykazano, że jednoczesne stosowanie metoklopramidu powoduje obniżenie stężenia fosfomycyny w surowicy krwi oraz w moczu i należy tego unikać.

Inne leki, które zwiększają motorykę przewodu pokarmowego, mogą mieć podobne działanie.

Wpływ pokarmu Pokarm może opóźniać wchłanianie fosfomycyny, prowadząc do nieznacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia fosfomycyny w osoczu krwi oraz w moczu. W związku z tym zaleca się przyjmować produkt leczniczy na czczo albo około 2–3 godziny po posiłku.

Szczególne problemy związane ze zmianami wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (International Normalized Ratio, INR):

U pacjentów leczonych antybiotykami zgłaszano liczne przypadki zwiększonej aktywności doustnych leków przeciwzakrzepowych. Czynniki ryzyka obejmują ciężkie zakażenie albo stan zapalny, wiek i zły ogólny stan zdrowia. W tych okolicznościach trudno ustalić, czy zmiana wartości wskaźnika INR wywołana została chorobą zakaźną czy jej leczeniem. Jednak niektóre klasy antybiotyków częściej niż inne powodują zmiany wartości wskaźnika INR i są to w szczególności: fluorochinolony, makrolidy, cykliny, kotrimoksazol i niektóre cefalosporyny.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania fosfomycyny w pierwszym trymestrze ciąży (n=152). Jak dotąd dane te nie wskazują na zagrożenie działaniem teratogennym. Fosfomycyna przenika przez łożysko.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Monural można stosować w czasie ciąży, wyłącznie jeżeli istnieje taka jednoznaczna konieczność.

Karmienie piersią Fosfomycyna przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Jeśli jest to jednoznacznie konieczne, w okresie karmienia piersią można zastosować pojedynczą dawkę doustną fosfomycyny.

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Fosfomycyna podawana doustnie samcom i samicom szczurów w dawce wynoszącej maksymalnie 1000 mg/kg/dobę nie powodowała upośledzenia płodności.

Nie prowadzono ukierunkowanych badań na ten temat, jednakże należy poinformować pacjentów, że zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Może to wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane występujące po podaniu pojedynczej dawki trometamolu fosfomycyny dotyczą przewodu pokarmowego i obejmują głównie biegunkę. Zdarzenia te są zwykle ograniczone czasowo i ustępują samoistnie.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu trometamolu fosfomycyny podczas badań klinicznych albo po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane zostały zestawione według klasyfikacji układów narządów i częstości występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane leku
	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Zapalenie sromu i pochwy
Zaburzenia układu immunologiczn=ego			Reakcje anafilaktyczne w tym wstrząs anafilaktyczny, nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)=
Zaburzenia układu nerwowego=	Ból głowy, zawroty głowy=
Zaburzenia żołądka i jel=it	Biegunka, nudności, dyspepsja, ból brzucha=	Wymioty	Poantybiotykowe zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej=		Wysypka, pokrzywka, świąd=	Obrzęk naczynioruchowy=

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel. + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Doświadczenia dotyczące przedawkowania fosfomycyny przyjętej doustnie są ograniczone. Po pozajelitowym podaniu fosfomycyny zgłaszano przypadki hipotonii, senności, zaburzeń równowagi elektrolitowej, małopłytkowości i hipoprotrombinemii.

W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta (szczególnie pod kątem stężeń elektrolitów w osoczu/surowicy krwi) oraz zastosować leczenie objawowe i wspomagające. Zaleca się nawadnianie organizmu w celu zwiększenia wydalania substancji czynnej z moczem. Fosfomycyna jest skutecznie wydalana z organizmu na drodze hemodializy, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około czterech godzin.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne stosowane ogólnie; inne leki przeciwbakteryjne. Kod ATC: J01XX01

Mechanizm działania Fosfomycyna wywiera działanie bakteriobójcze na namnażające się czynniki chorobotwórcze poprzez zapobieganie syntezie enzymatycznej ściany komórkowej bakterii. Fosfomycyna hamuje pierwszy etap wewnątrzkomórkowej syntezy ściany komórkowej bakterii poprzez hamowanie syntezy peptydoglikanu.

Fosfomycyna jest aktywnie transportowana do komórki bakterii z wykorzystaniem dwóch różnych systemów transportu (systemy transportu sn-glicerolo-3-fosforanu i heksozy-6).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ograniczone dostępne dane wskazują, że działanie fosfomycyny jest najprawdopodobniej zależne od czasu.

Mechanizm oporności Główny mechanizm oporności stanowi mutacja chromosomowa, powodująca zmianę w systemach transportu fosfomycyny przez bakterie. Dodatkowe mechanizmy oporności, oparte na plazmidach albo transpozonach, powodują odpowiednio inaktywację enzymatyczną fosfomycyny poprzez wiązanie jej cząsteczki z glutationem albo rozpad wiązania węgiel-fosfor w cząsteczce fosfomycyny.

Oporność krzyżowa Nie są znane przypadki wykształcenia się oporności krzyżowej między fosfomycyną a innymi klasami antybiotyków.

Wartości graniczne oznaczenia lekowrażliwości Wartości graniczne oznaczenia lekowrażliwości, określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (tabela wartości granicznych EUCAST, wersja 11.0, obowiązuje od 2021-01-01), są następujące:

Gatunki	wrażliwe	oporne
Enterobacterales (wyłącznie E.coli)	≤=U=mgL=i	> 8 mg/L

Występowanie oporności nabytej

Występowanie oporności nabytej u poszczególnych gatunków może być zróżnicowane geograficznie i zmieniać się w czasie. Niezbędne jest więc gromadzenie informacji na poziomie lokalnym na temat oporności, w szczególności w celu zapewnienia odpowiedniego leczenia ciężkich zakażeń.

Poniższą tabelę oparto na danych uzyskanych z programów obserwacji oraz badań. Zostały w niej wymienione organizmy właściwe dla zatwierdzonych wskazań:

GATUNKI POWSZECHNIE WRAŻLIWE

Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe Escherichia coli

GATUNKI, KTÓRYCH OPORNOŚĆ NABYTA MOŻE STANOWIĆ PROBLEM

Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe Enterococcus faecalis

Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

SZCZEPY O OPORNOŚCI PIERWOTNEJ

Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe Staphylococcus saprophyticus

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po jednokrotnym podaniu doustnym dawki, całkowita dostępność biologiczna trometamolu fosfomycyny wynosi około 33–53%. Pokarm może zmniejszać szybkość i stopień wchłaniania, jednak całkowita ilość substancji czynnej wydalanej z moczem w czasie jest taka sama. Średnie stężenie fosfomycyny w moczu utrzymuje się powyżej poziomu minimalnego stężenia hamującego, które wynosi 128 μg/ml, przez co najmniej 24 godziny po podaniu doustnym dawki wynoszącej 3 g zarówno na czczo, jak i po posiłku; czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w moczu wydłuża się jednak o cztery godziny. Trometamol fosfomycyny bierze udział w krążeniu wątrobowo-jelitowym.

Dystrybucja Nie wydaje się, aby fosfomycyna była metabolizowana. Fosfomycyna jest transportowana do tkanek, w tym do nerek i ściany pęcherza moczowego. Fosfomycyna nie wiąże się z białkami osocza i przenika przez barierę łożyskową.

Eliminacja Fosfomycyna jest wydalana w postaci niezmienionej głównie z moczem przez nerki, poprzez przesączenie kłębuszkowe (40–50% dawki wykrywane jest w moczu), a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około cztery godziny po podaniu doustnym. W mniejszym stopniu wydalana jest z kałem (18–28% dawki). Choć pokarm może wydłużać czas wchłaniania leku, całkowita ilość leku wydalana z moczem w czasie jest taka sama.

Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Stężenia fosfomycyny w moczu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pozostają w zakresie zapewniającym skuteczność działania przez 48 godzin po podaniu normalnej dawki, o ile klirens kreatyniny wynosi powyżej 10 ml/min.

U starszych pacjentów klirens fosfomycyny zmniejsza się wraz ze związanym z wiekiem upośledzeniem czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Brak jest dostępnych danych dotyczących rakotwórczego działania fosfomycyny.

6.1 Substancje pomocnicze

Aromat mandarynkowy (preparaty aromatyczne, sacharoza, guma arabska (E414), fosforan wapnia (E341), butylowany hydroksyanizol (E320), sód, siarczyny) Aromat pomarańczowy (preparaty aromatyczne, substancje aromatyczne, naturalne substancje aromatyczne, maltodekstryna kukurydziana, sól sodowa oktenylobursztynianiu skrobiowego (E1450), sód, siarczyny, cukry) Sacharyna Sacharoza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata - pod warunkiem prawidłowego przechowywania w oryginalnym, nieuszkodzonym opakowaniu. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu granulatu w wodzie jest nietrwały (należy go użyć bezpośrednio po sporządzeniu).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jedna saszetka z folii papier/PE/Aluminium/PE, zawierająca 8g granulatu, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Instrukcję dotyczącą przygotowania produktu leczniczego do stosowania zamieszczono w punkcie 4.2.

7. Podmiot odpowiedzialny

ZAMBON S.p.A. Via Lillo del Duca, 10

20091 Bresso (MI), Włochy

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr R/6991

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.02.1997 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.03.2012 r.