Mulpleo

dᵒ

Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg lusutrombopagu.

e Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ⁱ eⁿ

z c 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA z s ₘ

Tabletka powlekana.

pᵘ

Jasnoczerwone, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,0 mm z wytłoczony znakiem handlowym o Shionogi powyżej kodu identyfikacyjnego „551” z jednej strony i mocą tabletki „3” wytłoczoną d z drugiej strony.

nᵃ

i

Produkt leczniczy Mulpleo jest wskazany do stosowwania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątrozby poddawanych inwazyjnym zabiegom (patrz punkt 5.1).

pᵒ

gᵒ

Dawkowanie

nᵉ

ż Zalecana dawka wynosi 3 mg lusutrombopagu raz na dobę przez 7 dni.

wᵃ

Zabieg należy przeprowadzić w 9. dniu od rozpoczęcia leczenia lusutrombopagiem lub później. Przed z zabiegiem należy oznaczyć liczbę płytek krwi.

bᵉ

Pominięcie dawki

y W razie pominięcia dzawki należy zażyć produkt leczniczy tak szybko, jak to możliwe. Nie należy c stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

i n z Czas trwania leczenia

Produktu leeczᶜniczego Mulpleo nie należy przyjmować dłużej niż przez 7 dni.

l t Szczególne grupy pacjentów

uᵏ

ᴼˢᵒᵇʸ w podeszłym wieku

Noiᵈᵉ jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Pʳ

Upośledzenie czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (patrz punkt

5.2).

Upośledzenie czynności wątroby

Z uwagi na ograniczone dane nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Mulpleo u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u tych pacjentów. Leczenie lusutrombopagiem należy rozpoczynać u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności u wątroby wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.4 i oᵗ 5.2). Dostosowywanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym (klasa A w skali Childa-ʳ Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha) upośledzeniem wątroby.

oᵇ Dzieci i młodzież ży dᵒ Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lusutrombopagu u dzieci i młodzie (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. e i

Sposób podawania eⁿ z c Produkt leczniczy Mulpleo jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletkę z powlekaną należy przyjmować raz na dobę, popijając ją płynem. Należy ją połykać w całości i nsiᵉ wolno jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjmować z posiłkiem lub bez.

pᵘ

dᵒ

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną nᵃ

w punkcie 6.1.

dotycząceatosowania

Pacjenci z przewlekłą choro zabkąr wzeąptorowboy-z naatroarżoewniy scąhw na ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej i zakrzepicy żyły krezkowej. Ryzyko to może wzrosnąć w przyzpadku inwazyjnego zabiegu. Wiedza o występowaniu powikłań i zakrzepowych w przypadku stosowania pᵒ

agonistów receptora trombopoetyny (TPO) opiera się na mechanizmie działania związanym ze wzrostem liczby płytek krwi. Należ zya zbaiecghaocowhać ostrożność w odniesieniu do incydentów zakrzepowo-g zatorowych, także po inwazyjnych i po zakończeniu leczenia, niezależnie od liczby płytek krwi. U pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi, obecnością takich ntᵉią powikłań w wywiadzie, brakiem przepływu krwi w kierunku wątroby w głównym pniu żyły wrotnej lub u pacjentów z wrodzoną koagualożpa ryzyko incydentów zakrzepowych lub zakrzepowo-zatorowych może być wyższe. Uw pacjentów tych podczas leczenia lusutrombopagiem należy prowadzić monitorowanie parametrów klinicznych.

eᶻ

Ciężkie upośled stzoesnoiew caznyibannluosśuctirowmątbroopbaygu

Dane na temat u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby y (klasa C w skali Chilzda-Pugha) są ograniczone (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów lusutrombopag c można stosować wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2)n. ⁱ

naz

c Ze względue niestabilny stan zdrowia tych pacjentów należy ich wspierać zgodnie z praktyką l kliniczną przez monitorowanie w kierunku wczesnych oznak nasilenia lub pojawienia się nowych t objawów encefalopatii wątrobowej, wodobrzusza oraz ryzyka zakrzepów lub krwawień, monuitoᵏrowanie czynności wątroby, badania krzepliwości i, w razie potrzeby, obrazowanie układu naczyniowego żyły wrotnej. Ponadto, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych osób, loicᵈzbę płytek należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie według potrzeb. W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia

Pʳ

o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak przerwanie leczenia lusutrombopagiem.

Stosowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom

Lusutrombopag powinien być stosowany, kiedy ryzyko krwawienia zostanie uznane za wysokie na podstawie wyników klinicznych badań laboratoryjnych, takich jak liczba płytek krwi oraz parametry dotyczące układu krzepnięcia i fibrynolizy, klinicznych objawów podmiotowych oraz rodzaju u inwazyjnego zabiegu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu oᵗ w przypadku jego podawania przed laparotomią, torakotomią, operacją na otwartym sercu,

ʳ kraniotomią lub wycięciem narządów.

oᵇ

Ponowne leczenie

dᵒ

Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów wcześniej leczonych lusutromboepagiem są ograniczone. ⁱ eⁿ

Stosowanie u pacjentów po splenektomii z c Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu u z pacjentów po splenektomii. U pacjentów po splenektomii leczonych lusutrombopagiem nalseży dokładnie monitorować liczbę płytek krwi.

pᵘ

płytek

Równoczesne podawanie z produktami zawierającymi interferon

dᵒ

Stwierdzono, że produkty zawierające interferon obniżają liczbę krwi, dlatego należy to uwzględnić w przypadku podawania lusutrombopagu równocześnie z produktami zawierającymi nᵃ

interferon.

a i Pacjenci z masą ciała < 45 kg n e l Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentówo o masie ciała < 45 kg są ograniczone. Liczbę płytek krwi należy oznaczać co najmniej raz po upływwyie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie według potrzeb. W przypadku gdy liczba płytek ozsiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należ podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak pᵒ

przerwanie leczenia lusutrombopagiem.

n Inhibitory P-gp i BCRP ż

Lusutrombopag jest substratem P-agp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 i OCT1.

W badaniu klinicznym interakcjwi międzylekowych jednoczesne podawanie cyklosporyny, podwójnego inhibitora P-gp i BCRP, powodowało zwiększenie wartości Cₘₐₓ i AUCinf lusutrombopagu o ok. 20% z w porównaniu z sytuacją podawania samego lusutrombopagu. Chociaż nie można wykluczyć wpływu potencjalnych interakcji zb iᵉnhibitorami P-gp lub BCRP, nie jest zalecane dostosowywanie zalecanej dawki klinicznej 3 mg u dorosłych.

y z c 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

i wiekunrozrodczym/antykoncepcja

z Kobiety w

c Produkt lecezniczy Mulpleo należy stosować razem z antykoncepcją (patrz podpunkt „Ciąża” l i punkt 5.3).

t k Ciążua

ᴮʳdᵃᵏ danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lusutrombopagu u kobiet wo okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Pʳ

Lusutrombopag nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lusutrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że lusutrombopag przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produktu leczniczego Mulpleo nie należy podawać kobietom karmiącym piersią, gdyż stwierdzono jego u przenikanie do mleka u zwierząt. oᵗ r Płodność

oᵇ Lusutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów w dawkach przekraczających odpowiednio do 176 i 252 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC dᵒ u samców i samic (patrz punkt 5.3).

e i 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn eⁿ

Lusutrombopag nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obszługiwania maszyn.

c z 4.8 Działania niepożądane s

pᵘ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

dᵒ

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (4,7%, 8/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 3,5%, 6/170 pacjentów w grupie placebo), nudności (2,3%, 4/171 nᵃ

pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 4,1%, 7/170 pacjentów w grupie placebo), a zakrzepica żyły wrotnej (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 1,2%, 2/170 i pacjentów w grupie placebo) i wysypka (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 0%, 0/170 pacjentów w grupie placebo).en oˡ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w

Działania niepożądane lusutrombopagu w dawce 3zᵐᵍ podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej pᵒ

próby u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnemu zabiegowi (M0626, M0631 i M0634; N = 1o71) wymieniono w tabeli 1, zgodnie z klasyfikacją g układów i narządów MedDRA.

nᵉ

Tabela 1 Działania niepożądżane

Klasyfikacja układów i narządówa	Działanie niepożądane — często
Zaburzenia układu nerwowego w	Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit z	Nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zakrzepica żyły wrotnej
Zaburzenia skóry i tkankibᵉdskórnej po	Wysypka

ᵃ Kategorie częstości: bayrdzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do z < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na c podstawie dostępnycih danych).

nziałań

z Opis wybranych d niepożądanych

Powikłaniae zᶜakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe

Zgłaszanolprzypadki zakrzepicy żyły wrotnej w randomizowanych, kontrolowanych placebo t badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawki 3 mg uᵏ podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni (1,2%, 2/171 pacjentów); częstość lwuysusttęropmowboanpiaag buyła porównywalna do obserwowanej w grupie placebo (1,2%, 2/170 pacjentów); zogᵈłoszono jeden przypadek zakrzepicy komorowej serca (0,6%, 1/171) tylko w grupie otrzymującej r lusutrombopag. W badaniu fazy IIb u jednego pacjenta zgłoszono zakrzepicę żyły wrotnej jako

P

zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. treatment-emergent adverse event, TEAE) w grupach otrzymujących lusutrombopag w dawkach 2 mg i 4 mg. U jednego pacjenta w grupie otrzymującej lusutrombopag w dawce 4 mg zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE;

u dwóch pacjentów w grupie placebo zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać u wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania oᵗ wymienionego w załączniku V.

ʳ oᵇ 4.9 Przedawkowanie

dᵒ Przedawkowanie może indukować nadmierny wzrost liczy płytek krwi, prowadząc następnie do stanu medycznego mogącego skutkować incydentami zakrzepowymi i zakrzepowo-zatorowymei. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania lusutrombopagu. Należy często mierzⁱyć liczbę płytek krwi i dokładnie obserwować stan pacjentów. Jako że odsetek wiązania się luesⁿutrombopagu z białkami w surowicy jest wysoki, nie uważa się, by hemodializa była skuteczna.z c z uˢ

5.1 Farmakodynamika

dᵒ

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, nᵃ

kod ATC: B02BX07

a i Mechanizm działania n

Lusutrombopag to agonista receptora TPO czynny po podeaniu doustnym. Lusutrombopag działa na l krwiotwórcze komórki macierzyste oraz na domenę prozezbłonową ludzkich receptorów TPO ulegających ekspresji w megakariocytach, stymulujwąc proliferację i różnicowanie megakariocytów za pośrednictwem podobnego szlaku przekazyw TaPnOia,z scyzgengaołów skutkującego nasilaniem wytwarzania do szlaku wykorzystywanego przez endogenną skutkiem jest trombocytopoeza.

pᵒ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stoosowania

g Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby oceniające stosowanie lusutrombopagu w porównaniu z placebo nᵉ

u uczestników z małopłytkowością (liczba płytek krwi < 50 000/µl) i przewlekłą chorobą wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pughaa) pżᵢᵢo,ddawanych planowym inwazyjnym zabiegom (w tym laparotomii, torakotomii, kraniowtom operacji na otwartym sercu, resekcji narządu lub częściowej resekcji narządu) w Japonii (M0631 (L-PLUS 1)) oraz w wielu krajach (M0634 (L-PLUS 2)).

z Uczestników przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących lusutrombopag w daw bcaedab 3ń mᵉg lub placebo. Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według liczby płytek krwi w czasie przesiewowych/na początku badania oraz w czasie pierwotnego zabiegu y inwazyjnego. Badanezleczenie stosowano doustnie przez okres do 7 dni. W dniach 5–7 liczbę płytek c krwi mierzono przed podaniem leku badanego. Podawanie leku badanego przerywano, gdy liczba

ₖᵤ

płytek krwi wynnosⁱiła ≥ 50 000/µl, jeśli dodatkowo zaobserwowano jej wzrost o ≥ 20 000/µl w z stosunku do począt badania.

c e l Inwazyjny zabieg przeprowadzano między dniem 9. a 14.

tᵢᵤ

ᵂ buadᵏan M0631 96 uczestnikom podawano lusutrombopag lub placebo raz na dobę:

⁴⁸ uczestnikom w grupie otrzymującej lusutrombopag i 48 uczestnikom w grupie placebo. Ośmiu uocᵈzestników leczonych lusutrombopagiem oraz 2 otrzymujących placebo poddano mniej niż 7 dniom leczenia, gdyż spełnili oni kryterium odpowiedzi przed dniem 7. Wśród 48 uczestników w grupie

Pʳ

otrzymującej lusutrombopag 40 otrzymywało lusutrombopag przez 7 dni, 4 przez 6 dni, 1 przez 5 dni, a 3 przez 4 dni. Wśród 48 uczestników w grupie placebo 46 było leczonych przez 7 dni, a 2 przez

4 dni.

W badaniu M0634 215 uczestników przydzielono w drodze randomizacji: 108 do grupy otrzymującej lusutrombopag w dawce 3 mg i 107 do grupy placebo. Jeden uczestnik w grupie otrzymującej lusutrombopag wycofał się z udziału w badaniu przed otrzymaniem leku badanego. W grupie otrzymującej lusutrombopag 73/107 uczestników (68,2%) otrzymywało lek badany przez 7 dni.

u Wśórd pozostałych uczestników w grupie otrzymującej lusutrombopag 15, 8 i 11 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni. W grupie placebo 94/107 uczestników (87,9%) otrzymywałooᵗ lek badany przez 7 dni. Wśórd pozostałych uczestników w grupie otrzymującej placebo 5, 4

ʳ

i 4 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni.

oᵇ

d Pierwszorzędowym punktem końcowymbadania M0631 był odsetek uczestników, którzy nie dᵒ wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) prze pierwotnym zabiegiem inwazyjnym. Pierwszorzędowym punktem końcowymbadania M0e634 był i odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto un nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani lecze znaiabi deogrueaźinnwe ogaz wyj znwymiąz. ku z z krwawieniem od randomizacji do końac 7-dniowego okresu po pierwotnym c z Aby możilwe było ogólne porównanie wyników badań M0631i M0634, przedsstaₙwᵢᵤionych w tabelach 2–5, dane z badania M0631 ponownie przeanalizowano w odniesie do pᵘ

pierwszorzędowego punktu końcoweog badania M0634. Odsetek uczestników, którzy nie wymagali o przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym andi leczenia doraźneog w związku z krwawieniem od randomizacji do końac 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym był statystycznie istotnie wyższy w grupie otrzymującej lusutrombopag niż w grupie placebo w nᵃ

przypadku analiz pojedynczych badań i analizy zbiorczej (Tabela 2).

a i Tabela 2 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi ani leczenia doraźnego eⁿ

	Badanie M0631		oˡ Badanie M0634		Ogółem
	LUSU 3 mg N = 49	Placebo N = 48 z o	w USU 3 mg L N = 108	Placebo N = 107	LUSU 3 mg N = 157	Placebo N = 155
Odsetek uczestników [a]	75,5%	12,5% p	64,8%	29,0%	68,2%	23,9%
(liczba uczestników)	(37)	(6)	(70)	(31)	(107)	(37)
Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI)	61,8 (46,4–77,2) n	o g e	36,6 (24,6–48,5)		44,4 (34,9–54,0)
p-wartość	< 0,00ie1 n0 aż		< 0,0001		< 0,0001

LUSU = lusutrombopag.

w [a] Odsetek uczestników, którzy wymagali przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźnzego (w tym przetoczenia płytek krwi) w związku z krwawieniem od randomizacji do końca 7-dnioewego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym. Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymalib przetoczenie płytek krwi, uczestników, których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych przetoczeniu płytek krwi.

yych

[b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę.

z W analizie danych zbciorcz badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą Walda.

nⁱ

z Najważniejszcyᵐⁱ drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniach M0631 i M0634 były:

e l Odsetekt uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od wyżs 1zy. do dnia 35.)

uᵏ

uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie badania był istotnie ᵈOⁿdⁱsᵃetek w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie oᵈ

otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 3).

Pʳ

Tabela 3 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od dnia 1. do dnia 35.)

	Badanie M0631		Badanie M0634		Ogółem
	LUSU 3 mg N = 49	Placebo N = 48	LUSU 3 mg N = 108	Placebo N = 107	LUSU 3 mg N = 157	Placebo N = 155
Odsetek uczestników [a]	77,6%	12,5%	63,0%	29,0%	67,5%	23,9% oᵗ
(liczba uczestników)	(38)	(6)	(68)	(31)	(106)	(37) ʳ
Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI)	63,8 (48,7–78,9)		34,7 (22,6–46,8)		43,8 (34,2–53,4)	oᵇ dᵒ
p-wartość	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001 e

u

[a] Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (tzn. od dnia 1.

i do dnia 35.). Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwni, uczestników, których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawanoe za poddanych przetoczeniu płytek krwi. zₒ ucfności

[b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jak warstwę.

z W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział obliczono metodą Walda. ˢ pᵘ

Odsetek osób wykazujących odpowiedź

dᵒ

Odsetek uczestników, którzy spełnili kryterium odpowiedzi w czasie badania (zdefiniowane jako wzrost liczby płytek krwi do ≥ 50,000/μl przy wzroście o ≥ 20 000a/μl od początku badania) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojendynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634a) w porównaniu z placebo (tabela 4).

i n Tabela 4 Odsetek osób wykazujących odpowiedeź

	Badanie M0631		oˡ SU danie M0634Ba		Ogółem
	LUSU 3 mg N = 49	Placebo N = 48 z	w LU 3 mg N = 108	Placebo N = 107	LUSU 3 mg N = 157	Placebo N = 155
Odsetek uczestników [a]	75,5%	6,3%o	64,8%	13,1%	68,2%	11,0%
(liczba uczestników)	(37)	(3p)	(70)	(14)	(107)	(17)
Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI)	68,4 (54,4–82,3) n	o g e	51,7 (41,1–62,4)		56,9 (48,4–65,4)
p-wartość	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001

[a] Osobę wykazującą odpowiedźa deżfiniowano jako uczestnika, u którego osiągnięto liczbę płytek krwi

≥ 50 000/μl przy wzroście od począwtku badania o ≥ 20 000/μl. Uczestnika uznawano za osobę niewykazującą odpowiedzi, jeśli spełnił on kryterium odpowiedzi dopiero po przetoczeniu płytek krwi.

z [b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę.

W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą bᵉ

Walda.

y wzrostuzliczby

Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl c Czas trwania płytek krwi do ≥ 50 000/µl w badaniach M0631 i M0634 oraz nⁱ

w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) był istotnie wyższy z w porównaniu z placebo (tabela 5).

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 5 Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl

	Badanie M0631		Badanie M0634		Ogółem
	LUSU 3 mg N = 49	Placebo N = 48	LUSU 3 mg N = 108	Placebo N = 107	LUSU 3 mg N = 157	Placebo N = 155
Ogółem						u t
- n	48	48	107	107	155	1,8o
- Mediana (dni)	21,1	3,4	15,1	1,0	17,3	¹⁵r⁵
- (Q1, Q3)	(13,7–25,5)	(0,0–11,3)	(6,6–23,9)	(0,0–9,2)	(9,7–24,4)	(0o0ᵇ9,5), –
- p-wartość [a]	0,0197		0,0002		< 0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentyl; Q3 = 75. percentyl.

dᵒ [a] p-wartość obliczano za pomocą testu van Elterena z zastosowaniem przetoczenia lub braku przetoczenia płytek krwi jako warstwy. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. e i

Zależność liczby płytek krwi od czasu eⁿ z Średnia (zakres) maksymalna liczba płytek krwi u uczestników niepoddanych przetoczeniu krwi cₛ₎

w grupie otrzymującej lusutrombopag w badaniach M0631 i M0634 wynosiła z oddpnoiwiednio 90 200 (59 000–145 000)/µl oraz 86 900 (25 000–219 000)/µl, natomiast mediana (zsakre czasu do osiągnięcia maksymalnej liczby płytek krwi wynosiła odpowiednio 14,0 (6–28) i 12,0 (5–35) dni, pᵘ

przy czym spodziewany jest późniejszy spadek liczby płytek krwi.

Zależność liczby płytek krwi od czasu u leczonych lusutrombopagiemd uᵒczestników niepoddanych przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujących placebo uczestników poddanych przetoczeniu płytek krwi w badaniach M0631 i M0634 przedstawiono na rycinie 1.

nᵃ

Rycina 1 Profile zależności liczby płytek krwi od czasu wa byadaniach III fazy u uczestników i z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątrob (leczeni lusutrombopagiem uczestnicy niepoddani przetoczeniu płytek e kʳⁿʷⁱ oraz otrzymujący placebo uczestnicy poddani przetoczeniu płytek krwi) oˡ w Badanie IIzI fazy M0631

4 Liczba płytek krwi (*10 /μl)	10,0 7,5 5,0 2,5	pᵒoᵍnᵉażw
		⁰,⁰Pzzątekoc badania
	bᵉ	Dzień
y		Grupa terapeutyczna Lusutrombopag 3 mg Placebo
z

c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

		Badanie III fazy M0634
4 Liczba płytek krwi (*10 /μl)	10,0 7,5 5,0 2,5 0,0
		Początek badania
		Dzień
		Grupa terapeutyczna Lusutrombopag 3 mg Placebo
		eⁿ z

u t o

ʳ oᵇ

dᵒ

e i

Childa-Pughaczostało

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z

W badaniu M0634 3 pacjentów z chorobą wątroby klasy C w l suksaultirombopag)s. Wszyscy błędnie włączonych do badania (wszyscy byli w grupie otrzymującej troje pᵘ

otrzymali 7 dni leczenia lusutrombopagiem. Uzyskane w ten sposób ograniczone dane sugerowały, że w tej subpopulacji nie występuje nieprawidłowy model wzrostu liczbdy ᵒpłytek krwi.

Dzieci i młodzież

nᵃ

a Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego i Mulpleo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, eⁿ

patrz punkt 4.2).

oˡ

5.2 Farmakokinetyka

pᵒ

Maksymalne stężenie lusutrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 6–

8 godzinach od podania. Współczynnik akuomulacji Cₘₐₓ i AUC wynosi w przybliżeniu 2 przy g dawkach wielokrotnych podawanych raz na dobę i wydaje się, że stan stacjonarny stężenia e lusutrombopagu w osoczu jest osiągany po 5. dniu. Farmakokinetyka lusutrombopagu była podobna n u zdrowych uczestników oraz w popżulacji osób z przewlekłą chorobą wątroby. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przedstawiono w tabeli 6.

wᵃ

Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne lusutrombopagu po podawaniu dawki 3 mg raz na dobę pacjentom z małoepᶻłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (badanie M0634)

Cₘₐₓ (ng/ml)	b Tₘₐₓ (h)	AUC₀₋τ (ng·h/ml)	CL/F (l/h)
157 (34,7) y	5,95 (2,03–7,85)	2737 (36,1)	1,10 (36,1)

n = 9. geometryczna z

c Średnia (procentowy współczynnik zmienności) inna niż odnosząca się do Tₘₐₓ, która stanowi medianę (zakres).ni z c Interakcje z jedzeniem

e Ani jedzenlie (w tym dieta bogata w tłuszcze i wysokokaloryczna), ani jednoczesne podawanie z wapniem nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lusutrombopagu.

kᵗ

ń Dydstᵘrybucja

Sotopie wiązania z białkami osocza wynosi ≥ 99,9%. Średnia (procentowy współczynnik zmienności) pozorna objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji lusutrombopagu u zdrowych dorosłych

Pʳ

uczestników (n = 16) wynosiła 39,5 l (23,5%).

U szczurów wyniki wskazywały, że lusutrombopag i jego metabolity przenikają do płodu przez łożysko.

Metabolizm

Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. W badaniu równowagi masy u ludzi z zastosowaniem [¹⁴C]-lusutrombopagu lusutrombopag w niezmienionej postaci (97% radioaktywności w osoczu) stanowił główny związek obecny w krążeniu, natomiast metabolity, takie jak postać deheskylowana, kwas karboksylowy poddany u β-oksydacji, koniugat tauryny kwasu karboksylowego poddanego β-oksydacji oraz acyloglukoronid,oᵗ odpowiadały za mniej niż 2,6% radioaktywności wykrytej w osoczu. W stolcu składniki wykazujące

ʳ radioaktywność obejmowały niezmienioną postać lusutrombopagu (16% podanej dawki oᵇ radioaktywnej) oraz metabolity związane z β-oksydacją (35% podanej dawki radioaktywnej), co sugeruje, że lusutrombopag jest najpierw metabolizowany na drodze ω-oksydacji, a następnie na dᵒ

drodze β-oksydacji O-heksylowego łańcucha bocznego. W badaniach in vitro wykazano, że enzymy z grupy CYP4, w tym CYP4A11 i częściowo CYP3A4, brały udział w ω-oksydacji z wyetworzeniem 6-hydroksylowanej postaci lusutrombopagu. W praktyce klinicznej nie zgłaszano interaⁱkcji z innymi lekami na drodze hamowania lub indukcji dowolnych enzymów z grupy CYP4A. Delaⁿtego mało prawdopodobne jest, by inhibitory enzymów z grupy CYP4A, w tym CYP4A11, wzpływały na c farmakokinetykę lusutrombopagu. z

Lusutrombopag wykazuje niski potencjał hamowania enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, uˢ

2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4/5) oraz indukowania zarówno enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2C9 i 3A4), jak i enzymów z grupy UGT (UGT1A2, 1A6 i 2B7). Lusutrombopag wykazuje także niski

ᵖ potencjał hamowania P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, dᵒ

MATE2-K i BSEP. Nie uważa się, by lusutrombopag wpływał na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów.

nᵃ

Eliminacja a i Lusutrombopag u ludzi był wydalany głównie ze stolcem (nw przybliżeniu 83% ze stolcem i 1% z moczem). e l Średnia geometryczna t₁/₂ (procentowy współczynnik zmienności) wynosiła 38,3 h (18,7%) po podaniu wielokrotnym dawki 3 mg lusutrombopaguw. ᵒ z Liniowość lub nieliniowość

pᵒ

Wartości zarówno Cₘₐₓ, jak i AUC lusutrombopagu wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek w przypadku wielokrotnej dawki doustnej 0,25–4 mg podawanej raz na dobę u pacjentów gᵒ

z przewlekłą chorobą wątroby.

nᵉ

Zależności farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach

Wiek, płeć i rasa aż

W analizie farmakokinetyki popwulacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, z płci ani rasy na farmakokinetykę lusutrombopagu.

bᵉ

Dzieci i młodzież

y Nie uzyskano danychz farmakokinetycznych dotyczących dzieci.

c i LUupsouśtlreodmzebnoipea cgznynności nerek

z jest rzadko wydalany z moczem (w około 1%). W analizie farmakokinetyki c populacyjneej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych l dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu czynności nerek na t farmakokinetykę lusutrombopagu.

uᵏ

Upośledzenie czynności wątroby

Noaᵈˢlᵏeᵃżˡyⁱ się spodziewać, że łagodne i umiarkowane upośledzenie czynności wątroby (łagodne: klasa A w Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B w skali Childa-Pugha) będzie miało niewielki wpływ na Pʳ

farmakokinetykę lusutrombopagu. Różnice farmakokinetyki pojedynczej dawki 0,75 mg lusutrombopagu były względnie niewielkie zarówno u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby, jak i uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną osób zdrowych. Stosunek wartości AUC względem dopasowanej grupy kontrolnej osób zdrowych wynosił 1,05 u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby oraz 1,20 u uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby.

Zakresy obserwowanych wartości Cₘₐₓ i AUC₀₋τ nakładały się wśród pacjentów z klasą A, B i C w skali Childa-Pugha. Wartości Cₘₐₓ i AUC₀₋τ u wszystkich pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha u t nie przekraczały maksymalnych wartości obserwowanych w przypadku klasy A i B w skali Childa- o Pugha. Ze względu na ograniczone dane nie należy stosować lusutrombopagu u pacjentów z klasą Cr w skali Childa-Pugha, chyba że spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko.

oᵇ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dᵒ Lusutrombopag nie stymuluje wytwarzania płytek krwi w gatunkach używanych do celóew badań toksykologicznych z powodu wyjątkowej specyficzności ludzkiego receptora TPO. Znatⁱem dane z badań toksykologicznych na tych zwierzętach nie wskazują na występowanie poteencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych z nasilonym działaniem farmakologicznym u ludzi. z c z W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedys, gdy narażenie było wystarczające większe niż maksymalna ekspozycja występująca u ludzi, co wskazuje na niewielkie pᵘ

znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

dᵒ

U szczurów lusutrombopag i jego metabolity przenikały do mleka, a stężenie związków w mleku spadało wraz z ich stężeniem w osoczu.

nᵃ

apodawaniem

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

i Do głównych wyników dotyczących toksyczności związannej z lusutrombopagu należały wydłużenie czasu protrombinowego (ang. prothrombin tieme, PT) oraz czasu częściowej l tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thoromboplastin time, APTT) (u szczurów), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowwej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w osoczu (u szczurów i psów), toksycznzy wpływ na nadnercza (u szczurów i psów), zmiany na skórze i w przedżołądku (u szczurów) oraz toksyczny wpływ na nerki (u szczurów).

pᵒ

Wysoka dawka (10 mg/kg mc./dobę) i sz dpłuikguootkrowsatnłeeg stoosowanie (8 tygodni) lusutrombopagu wiążą się mysgzy z potencjalnym ryzykiem włóknienia za pośrednictwem ludzkiego receptora TPO, za czym przemawiają wyniki badania u TPOR-Ki/Shi z chimeryczną ludzką domeną nᵉ

przezbłonową receptora TPO wstawionego do mysiego receptora TPO metodą knock-in.

aż

Działanie rakotwórcze w

Lusutrombopag nie wykazał działania rakotwórczego u myszy w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę z w przypadku samców i sameic (dawka przekraczająca co najmniej 45 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych l 2ubdzi oparte na AUC) ani u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę w przypadku samców i mg/kg mc./dobę w przypadku samic (dawka przekraczająca odpowiednio 49 y i 30 razy wartości kliznicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

c i LDuzsiaułtarnoimeb mouptaaggnenne

z nie wykazywał genotoksycznego działania w badaniu mutacji powrotnych c w komórkaech bakteryjnych, badaniu aberracji chromosomowych prowadzonym na hodowli komórek l płuca chomika chińskiego ani w mikrojądrowym badaniu in vivo z zastosowaniem komórek szpiku t kostnego myszy.

k

Płoddᵘność

Lousutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic i wczesny rozwój zarodków u szczurów w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę (przekraczających odpowiednio 176 i 252 razy

Pʳ

wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

Rozwój zarodka i płodu

Nie wykazano teratogennego działania lusutrombopagu u szczurów i królików odpowiednio w dawce do 80 mg/kg mc./dobę i 1000 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono wpływu na żywotność płodów ani rozwój zarodka i płodu u królików w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę (przekraczających 161 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC). U szczurów obserwowano następujące działania niepożądane lusutrombopagu wpływające na wzrost wewnątrzmaciczny płodów i morfologię kośćca: zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego płodów (niska masa ciała płodów i spadek liczby skostniałych segmentów mostka) przy dawce 80 mg/kg mc./dobę, wysoka częstość u występowania krótkich nadliczbowych żeber w okolicy szyjnej przy dawce 40 mg/kg mc./dobę oᵗ i wyższej oraz wysoka częstość występowania krótkich nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo-ʳ lędźwiowej przy dawce 4 mg/kg mc./dobę i wyższej. Zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego, oᵇ a także obecność żeber w okolicy szyjnej stwierdzano przy dawkach 40 mg/kg mc./dobę lub wyższych charakteryzujących się toksycznym działaniem na matkę. Tymczasem występowanie krótkich dᵒ nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo-lędźwiowej obserwowano w dawkach nietoksycznych dla matki. Zmiany te odnotowano także u młodych z pokolenia F1 w 4. dniu po urodzeniu perzy dawce 12,5 mg/kg mc./dobę lub wyższej w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego. Jednaⁱk u dojrzałych zwierząt z pokolenia F1 nie stwierdzono w pełni wykształconych ani krótkich nadlieczⁿbowych żeber w okolicy piersiowo-lędźwiowej. Na podstawie tych wyników oszacowano, że pozziom niewywołujący c dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse ezffect level, NOAEL) jest bliski 4 mg/kg mc./dobę w badaniu rozwoju zarodków i płodów u szczurów (dawka przekraczająca

ˢ

23 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

pᵘ

ch

Rozwój przed- i pourodzeniowy

dᵒ

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach otrzymujący dawki do

40 mg/kg mc./dobę zaobserwowano następujące działania niepożądane lusutrombopagu wpływające nᵃ

na rozwój pourodzeniowy przy dawce 40 mg/kg mc./dobę: wydłużenie okresu ciąży u samic szczura, a ₙᵢₛₖₐ

niska żywotność przed odstawieniem od sutka, opóźniony wzrost pourodzeniowy, np. opóźnione i wystąpienie ujemnej geotaksji lub opóźnione otwarcie powniek, masa ciała młodych, niski wskaźnik płodności u samic, tendencja w kierunku niskieej lₜiₖcₐzby ciałek żółtych lub implantacji

ₙₑ

zarodków oraz tendencja w kierunku podwyższonego o odˡse utraty zarodków przed implantacją, a także nieprawidłowe objawy kliniczne, takie jak wwyraź pierścienie na ogonie po odstawieniu od sutka. Nie stwierdzono wpływu na ciążę, poród anzi laktację u matek z pokolenia F0 ani na rozwój pourodzeniowy u młodych z pokolenia F1 w dawkach do 12,5 mg/kg mc./dobę (przekraczających pᵒ

89 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

o g Fototoksyczność

Nie stwierdzono potencjalnego działania fototoksycznego lusutrombopagu w badaniu fototoksycznego nᵉ

wpływu na skórę prowadzonym na bżezwłosych myszach w dawkach do 500 mg/kg mc. (96,3 µg/ml) (przekraczających 613 razy wartośaci klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na Cₘₐₓ

[0,157 µg/ml]) w

z Ocena r tyrwzyakłąa, d wlayk śraozduojąwciąska

Badania oceny ryzyka dlabśᵉrodowiska wykazały, że lusutrombopag może być uznany za substancję bardzo silną zdolność do bioakumulacji i toksyczną dla środowiska.

y z c i 6. DANE FAnRMACEUTYCZNE

z c

6.1 Substancje pomocnicze

l t tabletki

RMdazneunńiᵏtol

Celuloza mikrokrystaliczna

Moaᵈgnezu tlenek

Laurylosiarczan sodu

Pʳ

Hydroksypropyloceluloza

Karmeloza wapniowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek

Trietylu cytrynian Talk u Żelaza tlenek czerwony (E172) oᵗ r 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

oᵇ

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata. eⁿ z c 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu produktuz s Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leczniczego.

pᵘ

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

dᵒ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

nᵃ

Blister wykonany z OPA/folii aluminiowej/folii PVC z aluminiową folią pokrywającą, ulegającą a perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania, umieszczony w pudełku kartonowym. Każde i pudełko zawiera 7 tabletek powlekanych.

eⁿ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla śzrodowiska (patrz punkt 5.3).

pᵒ

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

gᵒ

Y

nᵉ

7. Podmiot odpowiedzialny

wᵃ

Shionogi B.V.

z Herengracht 464

1017CA bᵉ

Amsterdam y

Holandia z

c i NUMERnOZWOLENIA

z 8. P NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU c e l EU/1/18/1348

kᵗ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Pʳ

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 lutego 2019

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

u Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej oᵗ Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II

i

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOeLⁿNIENIE SERII oˡ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYwCZĄCE ZAOPATRZENIA

I STOSOWANIA z

pᵒ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU STOSOWANIA

gᵒ

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO

I SKUTECZNEGO PRODUKTU LECZNICZEGO nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Shionogi B.V. u t Herengracht 464 o 1017CA r Amsterdam

oᵇ Holandia

dᵒ B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA e I STOSOWANIA nⁱ e z Produkt leczniczy wydawany na receptę.

c z

uˢ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

Periodicpafety

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. dᵒ s update reports, PSURs) nᵃ

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu są a określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EiURD), o którym mowa w art. 107c ust.

7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie eⁿ

internetowej dotyczącej leków. l

wᵒ

z

pᵒ

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO gᵒ

e

• Plan zarządzania ryzykiem (anng. Risk Management Plan, RMP) ż a Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad w bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwoleniza na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach. należyeprzedstawiać:

b Uaktualniony RMP

• na żądan zime i Eaynuyropejskiej Agencji Leków;

informacji,zktóre

• w razie systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych cstotnych

i mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku n

i informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu z uzyskania lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

eᶜ

lelczniczego

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III

ⁱ