Myalepta

Myalepta 3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka zawiera 3 mg metreleptyny*.

Po rekonstytucji w 0,6 ml wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6) każdy ml zawiera 5 mg metreleptyny.

Myalepta 5,8 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka zawiera 5,8 mg metreleptyny*.

Po rekonstytucji w 1,1 ml wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6) każdy ml zawiera 5 mg metreleptyny.

Myalepta 11,3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Każda fiolka zawiera 11,3 mg metreleptyny*.

Po rekonstytucji w 2,2 ml wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6) każdy ml zawiera 5 mg metreleptyny.

*Metreleptyna to rekombinowany odpowiednik ludzkiego hormonu leptyny (wytwarzany w komórkach pałeczki okrężnicy (łac. Escherichia coli) przy wykorzystaniu technologii rekombinacji DNA do stworzenia rekombinowanej ludzkiej metionyloleptyny).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań).

Biała liofilizowana grudka lub biały liofilizowany proszek.

Produkt leczniczy Myalepta jest wskazany do stosowania jako dodatek do diety w ramach terapii zastępczej w leczeniu powikłań wynikających z niedoboru leptyny u pacjentów z lipodystrofią (LD):

• z potwierdzoną wrodzoną uogólnioną LD (ang. Berardinelli-Seip syndrome) lub nabytą uogólnioną LD (ang. Lawrence syndrome), u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i powyżej,
• z potwierdzoną rodzinną LD częściową lub nabytą LD częściową (ang. Barraquer-Simons syndrome), u dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat, u których standardowe leki nie zapewniły osiągnięcia odpowiedniej kontroli metabolicznej.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być monitorowane przez osobę należącą do personelu medycznego z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu zaburzeń metabolicznych.

Dawkowanie

Zalecaną dobową dawkę metreleptyny ustala się na podstawie masy ciała, zgodnie z Tabelą 1.

W celu zapewnienia, że pacjenci i opiekunowie znają odpowiednią dawkę do wstrzyknięcia, lekarz wystawiający receptę powinien przepisać właściwą dawkę podaną zarówno w miligramach, jak i jej objętość w mililitrach. W celu uniknięcia błędów w stosowaniu tego produktu leczniczego, w tym przedawkowania, należy postępować zgodnie z poniższymi wytycznymi dotyczącymi obliczania dawki i dostosowania dawki. Podczas stosowania produktu leczniczego Myalepta, co 6 miesięcy, zaleca się skontrolowanie techniki jego podawania u pacjentów stosujących ten produkt leczniczy samodzielnie.

Przy obliczaniu dawki należy zawsze stosować rzeczywistą masę ciała w momencie rozpoczęcia leczenia.

Tabela 1 Zalecana dawka metreleptyny

Masa ciała w punkcie początkowym	Zalecana dawka początkowa (objętość wstrzyknięcia)	Modyfikacje dawki (objętość wstrzyknięcia)	Maksymalna dawka dobowa (objętość wstrzyknięcia)
Mężczyźni i kobiety ≤ 40 kg	0,06 mg/kg mc. (0,012 ml/kg mc.)	0,02 mg/kg mc. (0,004 ml/kg mc.)	0,13 mg/kg mc. (0,026 ml/kg mc.)
Mężczyźni > 40 kg	2,5 mg (0,5 ml)	1,25 mg (0,25 ml) do 2,5 mg (0,5 ml)	10 mg (2 ml)
Kobiety > 40 kg	5 mg (1 ml)	1,25 mg (0,25 ml) do 2,5 mg (0,5 ml)	10 mg (2 ml)

Dostosowanie dawki

Na podstawie odpowiedzi klinicznej (np. niewłaściwego wyrównania metabolicznego) lub innych wskazań (np. problemów z tolerancją, nadmierną utratą masy ciała, zwłaszcza u dzieci i młodzieży) dawka może zostać zmniejszona lub zwiększona do dawki maksymalnej opisanej w Tabeli 1. Maksymalna tolerowana dawka może być mniejsza od maksymalnej dawki dobowej wymienionej w Tabeli 1, o czym świadczy nadmierna utrata masy ciała, nawet jeśli odpowiedź metaboliczna jest niekompletna.

Minimalna odpowiedź kliniczna jest zdefiniowana jako:

• zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) o co najmniej 0,5% lub zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę o co najmniej 25%, i (lub)
• zmniejszenie stężenia triglicerydów o co najmniej 15%.

W przypadku braku odpowiedzi klinicznej po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia lekarz powinien upewnić się, że pacjent postępuje zgodnie z techniką podawania tego produktu leczniczego, otrzymuje odpowiednią dawkę i przestrzega zaleceń dietetycznych. Należy rozważyć zwiększenie dawki zanim przerwie się leczenie produktem.

U pacjentów dorosłych i dzieci można brać pod uwagę zwiększenie dawki metreleptyny na podstawie niekompletnej odpowiedzi klinicznej po co najmniej 6 miesiącach leczenia, umożliwiając zmniejszenie dawki jednocześnie przyjmowanej insuliny, doustnego leku przeciwcukrzycowego i (lub) leku zmniejszającego stężenie lipidów.

Zmniejszenie stężenia HbA1c i triglicerydów może nie być obserwowane u dzieci, ponieważ zaburzenia metaboliczne mogą nie być obecne w momencie rozpoczęcia leczenia. Przewiduje się, że u większości dzieci konieczne będzie stosowanie dawki zwiększającej się z każdym dodatkowym kilogramem masy ciała, zwłaszcza u dzieci w okresie dojrzewania. Możliwe jest nasilanie się nieprawidłowości w stężeniu triglicerydów i HBA1c, co może wiązać się z koniecznością zwiększenia dawki. U dzieci bez zaburzeń metabolicznych należy modyfikować dawkę głównie w związku ze zmianą masy ciała.

Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie. Zmniejszanie dawki wskutek utraty masy ciała można przeprowadzać w odstępach tygodniowych.

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myalepta i leki przeciwcukrzycowe istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Na początkowych etapach leczenia może być konieczne znaczne zmniejszenie dawki o 50% lub więcej w stosunku do zapotrzebowania na insulinę w punkcie początkowym. U niektórych pacjentów, po ustabilizowaniu zapotrzebowania na insulinę, mogą być również konieczne modyfikacje dawek innych leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Przerwanie leczenia u pacjentów narażonych na zapalenie trzustki

W przypadku przerwania leczenia produktem leczniczym Myalepta u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki (np. zapalenie trzustki w wywiadzie, ciężka hipertriglicerydemia) zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie dwóch tygodni w połączeniu ze stosowaniem diety niskotłuszczowej. W okresie zmniejszania dawki należy kontrolować stężenie triglicerydów oraz rozważyć rozpoczęcie stosowania lub modyfikację dawki produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych wskazujących na zapalenie trzustki należy przeprowadzić odpowiednią ocenę kliniczną (patrz punkt 4.4).

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki przez pacjenta należy podać dawkę natychmiast po zauważeniu, że została pominięta, a następnego dnia wznowić normalny schemat dawkowania.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne metreleptyny nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, by określić, czy pacjenci w podeszłym wieku wykazują inną odpowiedź niż młodsi pacjenci. Generalnie, dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy dobierać i modyfikować z zachowaniem ostrożności, chociaż nie zaleca się żadnego konkretnego dostosowania dawki.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie badano metreleptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie można przedstawić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności metreleptyny u dzieci w wieku od

0 do 2 lat z lipodystrofią uogólnioną oraz u dzieci w wieku od 0 do 12 lat z lipodystrofią częściową.

Bardzo ograniczone dane są dostępne w przypadku dzieci, szczególnie w wieku poniżej 6 lat, z uogólnioną LD.

Sposób podawania

Podanie podskórne.

Osoby należące do personelu medycznego powinny zapewnić pacjentom i opiekunom szkolenie z rozpuszczania produktu i odpowiedniej techniki wstrzyknięcia podskórnego w celu uniknięcia wstrzyknięcia domięśniowego u pacjentów z minimalną ilością podskórnej tkanki tłuszczowej.

Pacjenci lub opiekunowie powinni przygotować i podać pierwszą dawkę produktu leczniczego pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego.

Wstrzyknięcia należy wykonywać codziennie o tej samej porze. Wstrzyknięcia można wykonywać o dowolnej godzinie w ciągu dnia bez względu na pory spożywania posiłków.

Przygotowany roztwór należy wstrzykiwać do tkanki na brzuchu, udzie lub ramieniu. Pacjentom zaleca się wybieranie codziennie innego miejsca wstrzyknięcia w przypadku wstrzyknięć wykonywanych w tym samym obszarze ciała. Dawki przekraczające 1 ml można podawać w dwóch wstrzyknięciach (równy podział całkowitej dawki dobowej) w celu zminimalizowania potencjalnego dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia wynikającego z objętości iniekcji. W przypadku podziału dawki ze względu na jej objętość obie części dawki można podawać jedna po drugiej w różnych miejscach wstrzyknięcia.

W przypadku przepisywania małych dawek/objętości (np. u dzieci) po pobraniu wymaganej dawki fiolki będą pozostawać niemal całkowicie wypełnione produktem leczniczym. Pozostały przygotowany produkt należy wyrzucić po użyciu.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 oraz informacje przeznaczone dla pacjentów zamieszczone w ulotce dla pacjenta (punkt 7).

Tabela 2 Obliczanie dawki początkowej

Masa ciała i płeć	Obliczanie dawki początkowej
W przypadku mężczyzn i kobiet ≤ 40 kg oraz dawki podawanej raz na dobę	Masa ciała (kg) x 0,06 mg/kg = indywidualna dobowa dawka początkowa pacjenta w mg Masa ciała (kg) x 0,012 ml/kg = indywidualna dobowa początkowa objętość wstrzykiwań w ml Przykład: U pacjenta o masie ciała 25 kg rozpoczyna się stosowanie produktu leczniczego Myalepta w dawce 0,06 mg/kg. Indywidualna dawka pacjenta = 1,5 mg. U pacjenta o masie ciała 25 kg rozpoczyna się stosowanie produktu leczniczego Myalepta w dawce 0,012 ml/kg = 0,3 ml roztworu Myalepta do wstrzyknięcia.
W przypadku mężczyzn > 40 kg oraz dawki podawanej raz na dobę	Dawka podawana raz na dobę u danego pacjenta w mg = 2,5 mg Objętość wstrzyknięcia dawki podawanej raz na dobę = 0,5 ml
W przypadku kobiet > 40 kg oraz dawki podawanej raz na dobę	Dawka podawana raz na dobę u danego pacjenta w mg = 5 mg Objętość wstrzyknięcia dawki podawanej raz na dobę = 1 ml

Tabela 3 Strzykawka wymagana do rozpuszczenia produktu leczniczego Myalepta w wodzie do wstrzykiwań

Strzykawka	Rozmiar i długość igły
Myalepta 3 mg proszek 1,0 ml	do sporządzania roztworów do wstrzykiwań. rozmiar 21 G igła 40 mm
Myalepta 5,8 mg proszek do sporządzania roztworów do wstrzykiwań.
3,0 ml	rozmiar 21 G igła 40 mm
Myalepta 11,3 mg prosz 3,0 ml	ek do sporządzania roztworów do wstrzykiwań. rozmiar 21 G Igła 40 mm

Tabela 4 Wymagana strzykawka do podawania produktu leczniczego Myalepta według dawki

Strzykawka	Rozmiar i długość igły	Przedział dawki produktu leczniczego Myalepta do podania
Strzykawka insulinowa 0,3 ml U-100	Rozmiar 31 G Igła 8 mm	Dla dawek: ≤ 1,5 mg/≤ 0,3 ml objętość dobowa
1,0 ml	Rozmiar 30 G Igła 13 mm	Dla dawek: > 1,5 mg-5 mg/0,3-1,0 ml objętość dobowa
3,0 ml	Rozmiar 30 G Igła 13 mm	Dla dawek: > 5 mg-10 mg/> 1,0 ml objętość dobowa

U pacjentów o masie ciała nieprzekraczającej 40 kg do obliczania dawki należy wykorzystać rzeczywistą masę ciała w momencie rozpoczęcia leczenia; w odniesieniu do pacjentów z tej grupy o masie ciała nieprzekraczającej 25 kg, patrz Tabela 5 w celu zapoznania się z dawką początkową.

Tabela 5 Tabela przeliczeniowa dla strzykawki insulinowej 0,3 ml U100

Masa ciała dziecka	Dawka produktu leczniczego Myalepta	Rzeczywista ilość roztworu*	Ilość roztworu w zaokrągleniu	„Jednostkowa” objętość do podania w strzykawce 0,3 ml
9 kg	0,54 mg	0,108 ml	0,10 ml	10
10 kg	0,60 mg	0,120 ml	0,12 ml	12
11 kg	0,66 mg	0,132 ml	0,13 ml	13
12 kg	0,72 mg	0,144 ml	0,14 ml	14
13 kg	0,78 mg	0,156 ml	0,15 ml	15
14 kg	0,84 mg	0,168 ml	0,16 ml	16
15 kg	0,90 mg	0,180 ml	0,18 ml	18
16 kg	0,96 mg	0,192 ml	0,19 ml	19
17 kg	1,02 mg	0,204 ml	0,20 ml	20
18 kg	1,08 mg	0,216 ml	0,21 ml	21
19 kg	1,14 mg	0,228 ml	0,22 ml	22
20 kg	1,20 mg	0,240 ml	0,24 ml	24
21 kg	1,26 mg	0,252 ml	0,25 ml	25
22 kg	1,32 mg	0,264 ml	0,26 ml	26
23 kg	1,38 mg	0,276 ml	0,27 ml	27
24 kg	1,44 mg	0,288 ml	0,28 ml	28
25 kg	1,50 mg	0,300 ml	0,30 ml	30

*Uwaga: dawkę początkową i przyrosty dawki należy zaokrąglać w dół z dokładnością do 0,01 ml

Dawkę produktu leczniczego Myalepta podawaną raz na dobę można zwiększać o wartość przyrostu podaną w Tabeli 6 do maksymalnej dawki dobowej.

Tabela 6 Obliczanie modyfikacji dawki

Właściwy sposób modyfikacji dawki (jeżeli konieczne)	Działanie
Mężczyźni i kobiety ≤ 40 kg	Masa ciała (kg) x 0,02 mg/kg = wielkość dostosowania dawki w mg Całkowita objętość dobowa do wstrzyknięcia to dawka całkowita w mg podzielona przez 5. Przykład: U pacjenta o masie 15 kg rozpoczyna się leczenie produktem leczniczym Myalepta w dawce 0,06 mg/kg mc. Indywidualna dawka pacjenta = 0,9 mg. Przyrost dawki rzędu 0,02 mg/kg mc. powoduje zwiększenie dawki dobowej do 0,08 mg/kg mc. = 1,2 mg. Całkowita objętość dobowa do wstrzyknięcia to dawka całkowita w mg podzielona przez 5, co w tym przypadku wynosi 1,2 mg / 5 = 0,24 ml i równa się 24 jednostkom w strzykawce insulinowej 0,3 ml. Maksymalna dawka dobowa u mężczyzn i kobiet wynosi 0,13 mg/kg mc. lub 0,026 ml/kg mc. objętości wstrzyknięcia.
Mężczyźni i kobiety > 40 kg	U wszystkich pacjentów o masie ciała przekraczającej 40 kg stopniowy przyrost dobowej objętości wstrzyknięcia wyniósłby 1,25 mg lub 0,25 ml. Całkowita objętość dobowa do wstrzyknięcia to dawka całkowita w mg podzielona przez 5. Przykład: U pacjenta rozpoczyna się leczenie produktem leczniczym Myalepta w dobowej dawce 2,5 mg. Przyrost dawki rzędu 1,25 mg zwiększa dawkę dobową do 3,75 mg. Całkowita objętość dobowa do wstrzyknięcia to 3,75 mg/5 = 0,75 ml. Maksymalna dawka dobowa u mężczyzn i u kobiet wynosi 10 mg lub 2 ml objętości wstrzyknięcia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Dane pochodzące z badań klinicznych nie potwierdzają bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z lipodystrofią związaną z HIV.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie uogólnionej nadwrażliwości (np. anafilaksji, pokrzywki lub wysypki uogólnionej) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myalepta (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne mogą występować bezpośrednio po podaniu tego produktu leczniczego. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji alergicznej należy natychmiast i trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego oraz rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ostre zapalenie trzustki związane z przerwaniem leczenia produktem leczniczym Myalepta

Nieprzestrzeganie schematu dawkowania lub nagłe przerwanie stosowania produktu leczniczego Myalepta może skutkować nasileniem hipertriglicerydemii i wystąpieniem powiązanego zapalenia trzustki, w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki (np. zapalenie trzustki w wywiadzie, ciężka hipertriglicerydemia) (patrz punkt 4.8). W przypadku rozwoju zapalenia trzustki u pacjenta w okresie leczenia metreleptyną zaleca się dalsze, nieprzerwane podawanie metreleptyny, ponieważ nagłe zaprzestanie leczenia może wywołać zaostrzenie choroby. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia metreleptyną z jakiegokolwiek powodu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie dwóch tygodni w połączeniu ze stosowaniem diety niskotłuszczowej, patrz punkt 4.2. W okresie stopniowego zmniejszania dawki należy kontrolować stężenie triglicerydów oraz rozważyć rozpoczęcie stosowania lub dostosowanie dawki produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów, jeśli jest to konieczne. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych wskazujących na zapalenie trzustki należy przeprowadzić odpowiednią ocenę kliniczną.

Hipoglikemia w trakcie równoczesnego stosowania insuliny i innych leków przeciwcukrzycowych

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myalepta, którzy otrzymują leki przeciwcukrzycowe, w szczególności insulinę lub leki zwiększające wydzielanie insuliny (np. sulfonylomoczniki), istnieje ryzyko występowania hipoglikemii. Znaczne zmniejszenie dawki o co najmniej 50% lub więcej w stosunku do zapotrzebowania na insulinę w punkcie początkowym może być konieczne w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Po ustabilizowaniu zapotrzebowania na insulinę, u niektórych pacjentów, może być również konieczne dostosowanie dawek innych leków przeciwcukrzycowych w celu minimalizacji ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

U pacjentów równocześnie leczonych insuliną, szczególnie w dużych dawkach, bądź lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, lub otrzymujących leczenie skojarzone, należy bardzo dokładnie kontrolować stężenie glukozy we krwi. Należy zalecić pacjentom i opiekunom zwracanie uwagi na objawy podmiotowe i przedmiotowe hipoglikemii.

W badaniach klinicznych hipoglikemię leczono poprzez spożycie pokarmu lub napoju oraz modyfikację dawki leku przeciwcukrzycowego. W przypadku epizodów hipoglikemii o łagodnym przebiegu można rozważyć podanie pokarmu jako alternatywę dla modyfikacji dawki leków przeciwcukrzycowych zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego.

U pacjentów przyjmujących insulinę (lub inne produkty lecznicze podawane podskórnie) równocześnie z produktem leczniczym Myalepta zaleca się rotację miejsc wstrzyknięcia.

Chłoniak T-komórkowy

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania chłoniaka T-komórkowego (patrz punkt 4.8) w okresie stosowania metreleptyny. Nie ustalono związku przyczynowego między stosowaniem produktu leczniczego a rozwojem i (lub) progresją chłoniaka.

Korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia należy dokładnie rozważyć u pacjentów z nabytą lipodystrofią uogólnioną lub u pacjentów z istotnymi zaburzeniami hematologicznymi (w tym leukopenią, neutropenią, zaburzeniami dotyczącymi szpiku kostnego, chłoniakiem i (lub) powiększeniem węzłów chłonnych).

Immunogenność

W badaniach klinicznych przeciwciała przeciwko lekowi (ang. antidrug antibodies, ADA) skierowane przeciwko metreleptynie występowały bardzo często (88%) u pacjentów. Działanie blokujące reakcji zachodzącej pomiędzy metreleptyną a receptorem rekombinowanej leptyny obserwowano w badaniu in vitro we krwi u większości pacjentów, jednak nie można było wyraźnie ustalić wpływu na skuteczność metreleptyny (patrz punkt 4.8).

Chociaż nie zostało to potwierdzone w badaniach klinicznych, neutralizujące działanie przeciwciał może teoretycznie wpływać na aktywność leptyny endogennej.

Poważne i ciężkie zakażenia

U pacjentów z poważnymi i ciężkimi zakażeniami stosowanie metreleptyny należy kontynuować wyłącznie wedle zaleceń lekarza przepisującego. Nie można wykluczyć związku pomiędzy pojawieniem się działania blokującego przeciwko metreleptynie a poważnymi i ciężkimi zakażeniami (patrz punkt 4.8).

Choroby autoimmunologiczne

U niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Myalepta obserwowano progresję/zaostrzenia zaburzeń autoimmunologicznych, w tym ciężkie autoimmunologiczne zapalenie wątroby, jednak nie ustalono związku przyczynowego między leczeniem metreleptyną a progresją choroby autoimmunologicznej. Zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie pod kątem zaostrzeń zasadniczej choroby autoimmunologicznej (nagłe pojawienie się ciężkich objawów). U pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Myalepta.

Ciąża

W związku z przywróceniem uwalniania hormonu luteinizującego może nastąpić nieplanowane zajście w ciążę (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi.

Leptyna należy do cytokin i wykazuje zdolność wpływania na proces tworzenia enzymów cytochromu P450 (CYP450). Ponieważ nie można wykluczyć, że metreleptyna może zmniejszyć ekspozycję na substraty CYP3A poprzez indukowanie aktywności enzymu, skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w przypadku ich równoczesnego stosowania z metreleptyną (patrz punkt 4.6). Dlatego w okresie leczenia należy rozważyć stosowanie dodatkowych niehormonalnych środków antykoncepcyjnych. Wpływ metreleptyny na enzymy CYP450 może być klinicznie istotny dla substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, w przypadku których dawka jest dostosowywana indywidualnie. Po rozpoczęciu lub przerwaniu leczenia metreleptyną u pacjentów leczonych tego rodzaju środkami należy terapeutycznie kontrolować wpływ (np. warfaryny) lub stężenia leków (np. cyklosporyny lub teofiliny) i w razie konieczności, dostosować indywidualnie dawkę takiego leku. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Myalepta istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe, w szczególności insulinę lub leki zwiększające wydzielanie insuliny (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia metreleptyną, o ile jest to konieczne. Jednoczesne podawanie leku Myalepta z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać biodostępność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Kobiety należy poinformować o konieczności stosowania alternatywnej, niehormonalnej metody antykoncepcji w przypadku, gdy produkt leczniczy Myalepta jest stosowany jednocześnie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu Myalepta w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. U pacjentek narażonych na działanie metreleptyny w okresie ciąży zgłaszano poronienia, martwe urodzenia i porody przedwczesnej, chociaż obecnie nie ma żadnych dowodów wskazujących na związek przyczynowy z leczeniem. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy metreleptyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Leptyna endogenna jest obecna w mleku kobiecym.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Myalepta biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Istnieją dane wskazujące, że metreleptyna może zwiększać płodność, w związku z działaniem na hormon luteinizujący, z możliwością nieplanowanego zajścia w ciążę (patrz punkt 4.4).

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego negatywnego wpływu na płodność u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

Myalepta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż powoduje uczucie zmęczenia i zawroty głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych metreleptynę otrzymało łącznie 148 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną lub częściową.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były analizowane w podgrupie pacjentów w wieku co najmniej 12 lat z częściową LD charakteryzujących się stężeniem leptyny < 12 ng/ml przy stężeniu TG ≥ 5,65 mmol/l i (lub) stężeniu HbA1c ≥ 8%.

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z lipodystrofią uogólnioną oraz w tej podgrupie pacjentów z lipodystrofią częściową wymieniono w Tabeli 7. Dodatkowo przedstawiono również działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane najczęściej występujące w badaniach klinicznych obejmują hipoglikemię (14%) i zmniejszenie masy ciała (17%).

Lista działań niepożądanych w tabeli

Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z terminologią przyjętą przez MedDRA według układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 to < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Ze względu na liczbę pacjentów z uogólnioną lub częściową lipodystrofią leczonych w ramach badań klinicznych, niemożliwe jest wykrycie z całą pewnością zdarzeń występujących z częstością na poziomie < 1%.

Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 1 pacjenta leczonego produktem leczniczym Myalepta w ramach badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z uogólnioną LD i w podgrupie z lipodystrofią częściową oraz po wprowadzeniu tego produktu leczniczego do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			grypa, zapalenie płuc
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia	zmniejszenie apetytu	cukrzyca, hiperfagia, insulinooporność
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy
Zaburzenia serca			tachykardia
Zaburzenia naczyniowe			zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			kaszel, duszność, wysięk opłucnowy
Zaburzenia żołądka i jelit		ból brzucha, nudności	ból brzucha, biegunka, zapalenie trzustki, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysienie	świąd, wysypka, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej			ból stawów, ból mięśni
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenie, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia	zwiększenie tkanki tłuszczowej, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	zmniejszenie masy ciała	przeciwciała neutralizujące	nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi, wzrost stężenia triglicerydów we krwi, obecność swoistych przeciwciał przeciwko lekowi, wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, zwiększenie masy ciała

*Globalne doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Omówienie wybranych działań niepożądanych

Ostre zapalenie trzustki związane z przerwaniem leczenia metreleptyną

W badaniach klinicznych u 6 pacjentów (w tym 4 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną i 2 pacjentów z lipodystrofią częściową) wystąpiło zapalenie trzustki zaistniałe w trakcie leczenia. Wszyscy pacjenci mieli zapalenie trzustki w wywiadzie i hipertriglicerydemię. Podejrzewa się, że nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym lub dawkowanie produktu leczniczego niezgodne ze schematem podania miało wpływ na wystąpienie zapalenia trzustki u 2 pacjentów. Przypuszcza się, że mechanizm zapalenia trzustki u tych pacjentów był rezultatem hipertriglicerydemii i, co za tym idzie, zwiększonego ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki w warunkach przerwania skutecznego leczenia hipertriglicerydemii.

Hipoglikemia

Metreleptyna może zmniejszać oporność na insulinę u pacjentów z cukrzycą, powodując wystąpienie hipoglikemii u pacjentów z lipodystrofią i współwystępującą cukrzycą. Hipoglikemia, uznawana za powiązaną z leczeniem metreleptyną, występowała u 14,2% badanych pacjentów. Wszystkie przypadki zgłoszenia hipoglikemii u pacjentów z lipodystrofią uogólnioną i w podgrupie pacjentów z LD częściową miały przebieg łagodny bez wystąpienia objawów lub następstw klinicznych. Ogółem, większość epizodów hipoglikemii można było wyleczyć poprzez spożycie pokarmu, a tylko w stosunkowo niewielu przypadkach zaszła konieczności modyfikacji dawkowania leku przeciwcukrzycowego.

Chłoniak T-komórkowy

W badaniach klinicznych zgłoszono trzy przypadki chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania metreleptyny. U wszystkich trzech pacjentów występowała nabyta lipodystrofia uogólniona. U dwóch z tych pacjentów rozpoznano chłoniaka z obwodowych komórek T w okresie przyjmowania produktu leczniczego. Obaj pacjenci mieli upośledzoną odporność i istotne zaburzenia hematologiczne, w tym ciężkie zaburzenia szpiku kostnego, przed rozpoczęciem leczenia. U dziecka otrzymującego produkt leczniczy, u którego nie występowały zaburzenia hematologiczne przed rozpoczęciem leczenia, zgłoszono odrębny przypadek wystąpienia chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek.

Immunogenność

W badaniach klinicznych (badania NIH 991265/20010769 oraz FHA101) odsetek ADA w przypadku pacjentów z uogólnioną LD i LD częściową uczestniczących w badaniach i na podstawie dostępnych danych wynosił 88% (65 spośród 74 pacjentów). Działanie blokujące reakcji zachodzącej pomiędzy metreleptyną a receptorem rekombinowanej leptyny obserwowano w badaniu in vitro we krwi u większości pacjentów (98 spośród 102 pacjentów, czyli 96%), jednak nie można było wyraźnie ustalić wpływu na skuteczność metreleptyny (patrz punkt 4.8).

U 5 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną wystąpiły poważne lub ciężkie zakażenia, które były tymczasowo powiązane z > 80% aktywnością blokującą przeciwko metreleptynie. Zdarzenia te obejmowały: 1 epizod poważnego i ciężkiego zapalenia wyrostka robaczkowego u 1 pacjenta, 2 epizody poważnego i ciężkiego zapalenia płuc u pacjentów, pojedynczy epizod poważnej i ciężkiej posocznicy oraz niezagrażającego życiu, ciężkiego zapalenia dziąseł u 1 pacjenta, a także 6 epizodów poważnej i ciężkiej posocznicy lub bakteriemii oraz 1 epizod niezagrażającego życiu, ciężkiego zapalenia ucha u 1 pacjenta. Jedno poważne i ciężkie zapalenie wyrostka robaczkowego było tymczasowo powiązane z aktywnością blokującą działanie skierowane przeciwko metreleptynie u pacjenta z lipodystrofią częściową, który nie należał do podgrupy pacjentów z lipodystrofią częściową. Chociaż były one powiązane tymczasowo, nie jest możliwe jednoznaczne potwierdzenie lub zaprzeczenie bezpośredniego związku z leczeniem metreleptyną na podstawie obecnie dostępnych dowodów.

U pacjentów z lipodystrofią, u których występowały aktywność blokująca przeciwko metreleptynie i równoczesne zakażenia, uzyskano odpowiedź na standardowe leczenie (patrz punkt 4.4).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 3,4% pacjentów z lipodystrofią leczonych metreleptyną. Wszystkie przypadki zgłoszone w ramach badań klinicznych u pacjentów z lipodystrofią miały przebieg łagodny lub umiarkowanie ciężki i w żadnych z nich nie przerwano leczenia. Większość przypadków wystąpiła w pierwszych 1-2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia.

Dzieci i młodzież

W dwóch zakończonych badaniach klinicznych (NIH 991265/20010769 oraz FHA101) uczestniczyło 52 dzieci (4 w podgrupie pacjentów z lipodystrofią częściową i 48 z lipodystrofią uogólnioną) zakwalifikowanych i otrzymujących metreleptynę. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 2 lat w grupie pacjentów z lipodystrofią uogólnioną i dzieci w wieku poniżej 12 lat w grupie pacjentów z lipodystrofią częściową.

Generalnie bezpieczeństwo stosowania i tolerancja metreleptyny są podobne u dzieci i u pacjentów dorosłych.

U pacjentów z lipodystrofią uogólnioną ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna, niezależnie od wieku. Poważne działania niepożądane zgłaszano u 2 pacjentów, nasilenie nadciśnienia tętniczego i rozwój chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek.

U pacjentów z lipodystrofią częściową, ocena w grupach wiekowych jest ograniczona ze względu na małą liczebność próby. U dzieci i młodzieży z podgrupy pacjentów z lipodystrofią częściową nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W jednym przypadku po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu niemowlę było narażone na dziesięciokrotne przedawkowanie metreleptyny przez okres 8 miesięcy. W tym przypadku przedłużone przedawkowanie było związane z ciężką anoreksją powodującą niedobór witamin i cynku, niedokrwistość wywołaną niedoborem żelaza, niedożywienie białkowo-energetyczne i słaby przyrost masy ciała, które ustąpiły po wdrożeniu leczenia wspomagającego i dostosowaniu dawki.

W przypadku przedawkowania należy bardzo dokładnie obserwować czy u pacjenta występują objawy podmiotowe lub przedmiotowe działań niepożądanych i rozpocząć leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty lecznicze działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i ich pochodne, kod ATC: A16AA07

Mechanizm działania

Metreleptyna imituje fizjologiczne właściwości leptyny poprzez wiązanie się z receptorem ludzkiej leptyny i jej aktywowanie. Receptor ten należy do rodziny receptorów cytokin klasy I, które przesyłają sygnały w szlaku transdukcji JAK/STAT.

Badania przeprowadzono wyłącznie w odniesieniu do działania metabolicznego metreleptyny. Nie przewiduje się żadnego oddziaływania na rozmieszczenie tłuszczu podskórnego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metreleptyny oceniono w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (badanie NIH 991265/20010769) przeprowadzonym na pacjentach z wrodzoną lub nabytą lipodystrofią albo rodzinną lub nabytą lipodystrofią częściową. Pacjenci kwalifikowali się do włączenia do badania, jeżeli byli w wieku powyżej 6 miesięcy ze stężeniem leptyny < 12 ng/ml, oraz mieli co najmniej 1 z następujących 3 zaburzeń metabolicznych:

• obecność cukrzycy, lub
• stężenie insuliny na czczo > 30 μU/ml, lub
• stężenie triglicerydów na czczo > 2,26 mmol/l lub zwiększone stężenie triglicerydów po posiłku > 5,65 mmol/l.

Równorzędne główne punkty końcowe dotyczące skuteczności zdefiniowano w tym badaniu jako:

• zmiana rzeczywista stężenia HbA1c po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia w porównaniu do wartości w punkcie początkowym, oraz
• zmiana procentowa stężenia triglicerydów w surowicy na czczo po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia w porównaniu do wartości w punkcie początkowym.

Badanie NIH 991265/20010769 trwało ponad 14 lat, przy czym oceny pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności dokonano zarówno u pacjentów z lipodystrofią uogólnioną i u pacjentów z lipodystrofią częściową po upływie 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. W badaniu NIH przeprowadzono analizę różnych schematów dawkowania, której rezultatem są zalecenia dotyczące dawkowania przedstawione w punkcie 4.2.

Równoczesne schematy dawkowania leków przeciwcukrzycowych i leków obniżających stężenie lipidów nie były stosowane stale w okresie badania, ale przeprowadzone analizy nie wykazały żadnej istotnej różnicy w skuteczności u pacjentów, u których nie zwiększono dawki ani nie uzupełniono podawanych leków przeciwcukrzycowych lub leków obniżających stężenie lipidów, w porównaniu do całej badanej populacji.

Lipodystrofia uogólniona

Spośród 66 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną włączonych do badania, 45 (68%) pacjentów miało wrodzoną lipodystrofię uogólnioną a 21 (32%) pacjentów miało nabytą lipodystrofię uogólnioną. Ogółem, 51 (77%) pacjentów stanowiły kobiety, 31 (47%) pacjentów było rasy kaukaskiej, 11 (17%) pacjentów było rasy latynoskiej i 16 (24%) pacjentów było rasy czarnej. Mediana wieku w punkcie początkowym wynosiła 15 lat (zakres: 1-68 lat), przy czym 45 (68%) pacjentów było w wieku nieprzekraczającym 18 lat. Mediana stężenia leptyny na czczo w punkcie początkowym wynosiła 1,0 ng/ml u mężczyzn (zakres: 0,3–3,3 ng/ml) oraz 1,1 ng/ml u kobiet (zakres: 0,2-5,3 ng/ml), co oznaczono metodą radioimmunologiczną (LINCO RIA).

Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 4,2 lata (zakres: 3,4 miesiąca–13,8 lat). Produkt leczniczy podawano podskórnie raz na dobę lub dwa razy na dobę (w dwóch równych dawkach). Ważona średnia dawka dobowa (tj. średnia dawka obliczana z uwzględnieniem czasu trwania leczenia w różnych dawkach) u 48 pacjentów z masą ciała w punkcie początkowym przekraczającą 40 kg wynosiła 2,6 mg u mężczyzn i 5,2 mg u kobiet w pierwszym roku leczenia oraz 3,7 mg u mężczyzn i 6,5 mg u kobiet w całym okresie badania. U 18 pacjentów o masie ciała w punkcie początkowym nieprzekraczającej 40 kg, ważona średnia dawka dobowa wynosiła 2,0 mg u mężczyzn i 2,3 mg u kobiet w pierwszym roku leczenia oraz 2,5 mg u mężczyzn i 3.2 mg u kobiet w całym okresie badania.

Tabela 8 Pierwszorzędowe punkty końcowe w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (NIH 991265/20010769) u ocenianych pacjentów z lipodystrofią uogólnioną leczonych metreleptyną po upływie 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia

Parametr	n	Wartość w punkcie początkowym	Zmiana w stosunku do wartości w punkcie początkowym po upływie 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia
HbA1c (%)	59
Średnia (SD)		8,6 (2,33)	-2,2 (2,15)
Wartość p			< 0,001
Triglicerydy na czczo (mmol/l)	58
Średnia (SD)		14,7 (25,6)	-32,1% (71,28)
Wartość p			0,001

SD = odchylenie standardowe

Spośród 45 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną, u których stężenie HbA1c w punkcie początkowym wynosiło 7% lub więcej i dla których dane były dostępne w 12 miesiącu leczenia, średnie (SD) stężenie HbA1c w punkcie początkowym wynosiło 9,6% (1,63) i średnie zmniejszenie stężenia HbA1c w 12 miesiącu leczenia wynosiło 2,8%. Spośród 24 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną, u których stężenie triglicerydów w punkcie początkowym wynosiło 5,65 mmol/l lub więcej i dla których dane były dostępne w 12 miesiącu leczenia, średnie (SD) stężenie triglicerydów w punkcie początkowym wynosiło 31,7 mmol/l (33,68) i średnie procentowe zmniejszenie stężenia triglicerydów w 12 miesiącu leczenia wynosiło 72%.

Spośród 39 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną, którzy w punkcie początkowym otrzymywali insulinę, 16 (41%) pacjentów mogło całkowicie przerwać przyjmowanie insuliny po rozpoczęciu leczenia metreleptyną. Większość tych pacjentów (13 z 16) mogło zaprzestać leczenia insuliną w ciągu pierwszego roku stosowania metreleptyny. U 32 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną, którzy otrzymywali doustne leki przeciwcukrzycowe w punkcie początkowym, 7 (22%) pacjentów mogło przerwać ich stosowanie. Łącznie 8 (24%) z 34 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną, którzy otrzymywali leki obniżające stężenie lipidów w punkcie początkowym, mogło przerwać ich stosowanie w okresie leczenie metreleptyną.

U pacjentów z lipodystrofią uogólnioną leczonych metreleptyną stwierdzono poprawę czynności nerek i wątroby. U 24 pacjentów, dla których dostępne były dane dotyczące czynności nerek, średnia zmiana stopnia wydalania białka w 12 miesiącu leczenia w porównaniu z punktem początkowym (1 675,7 mg/dobę) wynosiła -906,1 mg/dobę. U 43 pacjentów, dla których dostępne były dane dotyczące czynności wątroby, średnia zmiana aktywności aminotransferazy alaninowej w 12 miesiącu leczenia w porównaniu z punktem początkowym (112,5 U/l) wyniosła -53,1 U/l, a średnia zmiana aktywności aminotransferazy asparaginowej w 12 miesiącu leczenia w porównaniu z punktem początkowym (75,3 U/l) wyniosła -23,8 U/l.

Lipodystrofia częściowa

Analizą objęto podgrupę pacjentów z częściową LD, u których stężenie TG wynosiło ≥ 5,65 mmol/l i (lub) stężenie HbA1c wynosiło ≥ 6,5% w punkcie początkowym. W podgrupie ocenianych 31 pacjentów z lipodystrofią częściową 27 (87%) pacjentów miało rodzinną lipodystrofię częściową a 4 (13%) pacjentów miało nabytą lipodystrofię częściową. Ogółem, 30 (97%) pacjentów stanowiły kobiety, 26 (84%) pacjentów było rasy kaukaskiej, 2 (7%) pacjentów było rasy latynoskiej i żaden pacjent nie był rasy czarnej. Mediana wieku w punkcie początkowym wyniosła 38 lat (zakres:

15-64 lat), przy czym 5 (16%) pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Mediana stężenia leptyny na czczo w punkcie początkowym wyniosła 5,9 ng/ml (1,6-16,9), co oznaczono metodą radioimmunologiczną (LINCO RIA).

Mediana czasu trwania leczenia metreleptyną wynosiła 2,4 lata (zakres: 6,7 miesięcy-14,0 lat). Produkt leczniczy podawano podskórnie raz lub dwa razy na dobę (w dwóch równych dawkach). Ważona średnia dawka dobowa (tj. średnia dawka obliczona z uwzględnieniem czasu trwania leczenia w różnych dawkach) u wszystkich 31 pacjentów o masie ciała w punkcie początkowym nieprzekraczającej 40 kg wyniosła 7,0 mg w pierwszym roku leczenia i 8,4 mg w całym okresie badania.

Tabela 9 Pierwszorzędne punkty końcowe w badaniu (NIH 991265/20010769) pacjentów ocenianych w podgrupie z lipodystrofią częściową leczonych metreleptyną w 12 miesiącu leczenia

Parametr	n	Wartość w punkcie początkowym	Zmiana w 12 miesiącu leczenia w porównaniu do punktu początkowego
HbA1c (%)	27
Średnia (SD)		8,8 (1,91)	-0,9 (1,23)
Wartość p			0,001
Triglicerydy na czczo (mmol/l)	27
Średnia (SD)		15,7 (26,42)	-37,4% (30,81)
Wartość p			< 0,001

SD = odchylenie standardowe

Spośród 15 pacjentów w podgrupie pacjentów z lipodystrofią częściową, u których stężenie triglicerydów w punkcie początkowym wynosiło 5,65 mmol/l lub więcej i dostępne były dane w 12 miesiącu leczenia, średnie (SD) stężenie triglicerydów w punkcie początkowym wyniosło 27,6 mmol/l (32,88) i średnie procentowe zmniejszenie stężenia triglicerydów w 12 miesiącu leczenia wyniosło 53,7%.

Spośród 18 pacjentów w podgrupie pacjentów z lipodystrofią częściową, u których stężenie HbA1c w punkcie początkowym wynosiło 8% lub więcej i dostępne były dane w 12 miesiącu leczenia, średnie (SD) stężenie HbA1c w punkcie początkowym wynosiło 9,9% (1,59) i średnie zmniejszenie stężenia HbA1c w 12 miesiącu leczenia wyniosło 1,3%.

Dzieci i młodzież

W grupie pacjentów z lipodystrofią uogólnioną liczba pacjentów według grupy wiekowej była następująca: 5 pacjentów < 6 lat (w tym jeden pacjent < 2 lat), 12 pacjentów wieku ≥ 6 do < 12 lat oraz 28 pacjentów w wieku ≥ 12 do < 18 lat; w podgrupie pacjentów z lipodystrofią częściową, nie było pacjentów w wieku < 12 lat a 4 pacjentów było w wieku ≥ 12 do < 18 lat.

W grupie pacjentów z lipodystrofią uogólnioną średnie zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu z punktem początkowym stwierdzono we wszystkich grupach wiekowych ≥ 6 lat; średnie zmniejszenie stężenia w 12 miesiącu leczenia / podczas ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) były podobne w dwóch starszych grupach wiekowych (-1,1% i -2,6%). W grupie 5 pacjentów w wieku < 6 lat średnia zmiana wyniosła 0,2%. Takie różnice między grupami wiekowymi są prawdopodobnie związane z różnicami w średnich stężeniach HbA1c w punkcie początkowym, które znajdowały się w prawidłowym przedziale u pacjentów < 6 lat (5,7%) i były niższe u pacjentów w wieku ≥ 6 do < 12 lat (6,4%) w porównaniu ze starszą grupą wiekową (9,7%). Średnie zmniejszenie stężenia triglicerydów z wartości w punkcie początkowym do wartości w 12 miesiącu leczenia / podczas ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (LOCF) w grupie pacjentów z lipodystrofią uogólnioną stwierdzono we wszystkich grupach wiekowych, przy czym większe średnie zmiany zaobserwowano w starszej grupie wiekowej (-42,9%) w porównaniu do młodszych grup wiekowych (-10,5% oraz -14,1%).

Spośród 4 pacjentów w podgrupie pacjentów z lipodystrofią częściową w wieku od 12 do 18 lat średnia zmiana stężenia HbA1c w 12 miesiącu leczenia / podczas ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (LOCF) wyniosła -0,7%, a średnia zmiana stężenia triglicerydów wyniosła -55,1%.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Myalepta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu lipodystrofii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.).

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych metreleptyny u pacjentów z lipodystrofią są ograniczone, w związku z czym nie przeprowadzono żadnej formalnej analizy zależności dawka-odpowiedź.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie leptyny w surowicy (leptyna endogenna i metreleptyna) (Cₘₐₓ) występowało około 4,0 godzin po podskórnym podaniu pojedynczych dawek od 0,1 do 0,3 mg/kg u zdrowych dorosłych uczestników. W dodatkowym badaniu klinicznym przeprowadzonym na pacjentach z lipodystrofią mediana Tₘₐₓ wynosiła 4 godziny (zakres: 2 do 6 godzin; N = 5) po podaniu pojedynczych dawek metreleptyny.

Dystrybucja

W badaniach przeprowadzonych na zdrowych, dorosłych uczestnikach po dożylnym podaniu metreleptyny objętość dystrybucji leptyny (leptyny endogennej i metreleptyny) wyniosła około 4 do 5 wielokrotności objętości osocza; objętości (średnia ± SD) wyniosły 370 ± 184 ml/kg mc.,

398 ± 92 ml/kg mc. oraz 463 ± 116 ml/kg mc. odpowiednio dla dawek 0,3, 1,0, oraz 3,0 mg/kg mc. na dobę.

Metabolizm

Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań metabolizmu.

Eliminacja

Dane niekliniczne wskazują, że klirens nerkowy stanowi główną drogę eliminacji metreleptyny, bez widocznego udziału metabolizmu ogólnoustrojowego lub degradacji. Po podskórnym podaniu pojedynczych dawek od 0,01 do 0,3 mg/kg metreleptyny u zdrowych dorosłych uczestników okres półtrwania wyniósł od 3,8 do 4,7 godziny. Po podaniu dożylnym wykazano klirens metreleptyny na poziomie 79,6 ml/kg na godzinę u zdrowych ochotników. Klirens metreleptyny wydaje się być opóźniony w obecności przeciwciał przeciwko lekowi. Im większa kumulacja, tym większe stężenia przeciwciał przeciwko lekowi. Dawkę należy dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 4.4).

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie przeprowadzono żadnych formalnych badań farmakokinetycznych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie przeprowadzono żadnych formalnych badań farmakokinetycznych. Dane niekliniczne wskazują, że klirens nerkowy stanowi główną drogę eliminacji metreleptyny bez żadnego widocznego udziału metabolizmu ogólnoustrojowego lub degradacji. Dlatego farmakokinetyka może być zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Wiek, płeć, rasa, wskaźnik masy ciała

Nie przeprowadzono żadnych specyficznych badań klinicznych w celu oceny wpływu wieku, płci, rasy lub wskaźnika masy ciała na farmakokinetykę metreleptyny u pacjentów z lipodystrofią.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają żadnych dodatkowych zagrożeń poza zagrożeniami odnoszącymi się do nadmiernych przewidywanych odpowiedzi farmakodynamicznych, takich jak utrata apetytu i zmniejszenie masy ciała.

Nie przeprowadzono dwuletnich badań rakotwórczości u gryzoni. Metreleptyna nie wykazuje żadnego działania genotoksycznego ani nie zaobserwowano żadnych zmian proliferacyjnych ani stanów przednowotworowych u myszy lub psów w wyniku leczenia trwającego maksymalnie 6 miesięcy.

Przeprowadzone u myszy badania toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały żadnego negatywnego wpływu na łączenie się w pary, płodność lub rozwój embrionalno-płodowy do maksymalnej badanej dawki stanowiącej mniej więcej 15-krotność maksymalnej zalecanej dawki klinicznej na podstawie powierzchni ciała pacjenta o masie 60 kg.

W przeprowadzonym na myszach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy metreleptyna spowodowała przedłużenie okresu ciąży i utrudniony poród (dystocję) w przypadku wszystkich badanych dawek, począwszy mniej więcej od dawki identycznej do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, na podstawie powierzchni ciała pacjenta o masie 60 kg. Przedłużenie okresu ciąży doprowadziło do zgonu niektórych samic w okresie porodu i niższego wskaźnika przeżycia potomstwa w bezpośrednim okresie pourodzeniowym. Uważa się, że takie wyniki są związane pośrednio z farmakologią metreleptyny, która powoduje zaburzenia odżywiania u badanych zwierząt, oraz prawdopodobnie z hamującym działaniem na skurcze samoistne i indukowane okscytocyną, co zaobserwowano we fragmentach ludzkiej błony mięśniowej macicy narażonej na działanie leptyny. Zmniejszenie masy ciała u matki obserwowano od ciąży do laktacji w przypadku wszystkich dawek i doprowadziło to do zmniejszenia masy ciała u potomstwa przy porodzie, co utrzymało się do wieku dorosłego. Jednakże, w przypadku poszczególnych dawek nie zaobserwowano żadnych zaburzeń rozwojowych ani wpływu na zdolności reprodukcyjne pierwszego lub drugiego pokolenia.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję nie obejmowały analizy toksykokinetyki. Odrębne badania wykazały jednak, że ekspozycja płodu myszy na metreleptynę była mała (< 1%) po podskórnym podaniu metreleptyny u ciężarnych myszy. Wartości AUC u ciężarnych myszy były około 2 do 3 razy większe niż u nieciężarnych myszy po podskórnym podaniu metreleptyny w dawce 10 mg/kg. U ciężarnych myszy zaobserwowano także 4 - 5-krotny wzrost wartości t₁/₂ w porównaniu do myszy nieciężarnych. Większa ekspozycja na metreleptynę oraz dłuższy okres t₁/₂ u ciężarnych osobników mogą być związane ze zmniejszoną zdolnością eliminacji poprzez wiązanie rozpuszczalnego receptora leptyny obserwowanego w większej liczbie u ciężarnych myszy.

Nie przeprowadzono żadnych badań z bezpośrednim podaniem metreleptyny osobnikom młodocianym. Niemniej jednak, w opublikowanych badaniach, leczenie euleptynemicznych samic myszy w okresie przedpokwitaniowym spowodowało wczesne wystąpienie objawów pokwitania.

6.1 Substancje pomocnicze

glicyna

sacharoza

polisorbat 20

kwas glutaminowy

sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań należy bezzwłocznie zużyć produkt leczniczy i nie należy przechowywać go w celu późniejszego wykorzystania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C). Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Myalepta 3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Szklana fiolka typu 1 (3 ml) z zatyczką z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem/czerwonym plastikowym, zdejmowanym wieczkiem.

Myalepta 5,8 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Szklana fiolka typu 1 (3 ml) z zatyczką z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem/niebieskim plastikowym, zdejmowanym wieczkiem.

Myalepta 11,3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Szklana fiolka typu 1 (5 ml) z zatyczką z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem / białym plastikowym, zdejmowanym wieczkiem.

Wielkości opakowań to 1 fiolka lub 30 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pacjent otrzyma opakowanie zawierające 1 fiolkę lub 30 fiolek Myalepta, w zależności od rozmiaru opakowania, które należy przechowywać w lodówce do momentu jego użycia,

Pacjent osobno otrzyma również rozpuszczalnik do rekonstytucji produktu leczniczego (tj. wodę do wstrzykiwań), strzykawki / igły do rekonstytucji produktu leczniczego, strzykawki / igły do podania produktu leczniczego, chusteczki oczyszczające nasączone alkoholem oraz pojemnik na odpady ostre.

Instrukcja przygotowania produktu leczniczego

1. Wyjąć fiolkę z lodówki i pozostawić fiolkę na 10 minut do ogrzania do temperatury pokojowej (20 °C–25 °C) przed rekonstytucją produktu leczniczego.

2. Przeprowadzić kontrolę wzrokową fiolki zawierającej produkt leczniczy. Grudka liofilizowanego proszku powinna być nienaruszona i koloru białego.

3. Rekonstytucja:

Myalepta 3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Używając strzykawki 1 ml z igłą o średnicy 21 G lub mniejszej, pobrać 0,6 ml wody do wstrzykiwań. Nie rozpuszczać w innych rozcieńczalnikach.

Myalepta 5,8 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Używając strzykawki 3 ml z igłą o średnicy 21 G lub mniejszej, pobrać 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Nie rozpuszczać w innych rozcieńczalnikach.

Myalepta 11,3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Używając strzykawki 3 ml z igłą o średnicy 21 G lub mniejszej, pobrać 2,2 ml wody do wstrzykiwań. Nie rozpuszczać w innych rozcieńczalnikach.

4. Umieścić igłę w fiolce zawierającej liofilizowany proszek przez środek zatyczki i skierować strumień rozpuszczalnika na ścianę fiolki, by uniknąć nadmiernego pienienia.

5. Wyciągnąć igłę i strzykawkę z fiolki, a następnie delikatnie wymieszać zawartość w celu rekonstytucji roztworu, dopóki płyn nie stanie się klarowny. Nie potrząsać ani nie wstrząsać energicznie. Zrekonstytuowany roztwór stanie się klarowny w ciągu maksymalnie 5 minut. Prawidłowo wymieszany roztwór Myalepta powinien być klarowny, bezbarwny i wolny od grudek suchego proszku, pęcherzyków lub piany. Nie używać roztworu, który jest mętny lub zabarwiony, lub zawiera cząstki stałe.

6. Po rekonstytucji roztworu każdy ml zawiera 5 mg metreleptyny.

7. Instrukcje dotyczące podawania leku, patrz punkt 4.2.

Roztwór Myalepta zrekonstytuowany za pomocą wody do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i należy go podawać bezzwłocznie po sporządzeniu.

Usuwanie

Nie należy przechowywać niezużytego roztworu w celu późniejszego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Włochy

8. Numer pozwolenia

Myalepta 3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

EU/1/18/1276/003

EU/1/18/1276/004

Myalepta 5,8 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

EU/1/18/1276/005

EU/1/18/1276/006

Myalepta 11,3 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

EU/1/18/1276/001

EU/1/18/1276/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 lipca 2018

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 31 marca 2023