Myocet liposomal

Kompleks doksorubicyny z cytrynianem w liposomach odpowiadający 50 mg chlorowodorku (HCl) doksorubicyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: po rekonstytucji produkt leczniczy zawiera w przybliżeniu 108 mg sodu w dawce 50 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji

Myocet liposomal jest dostępny jako zestaw trzech fiolek jak podano poniżej:

Fiolka 1 - chlorowodorek doksorubicyny jest czerwonym liofilizowanym proszkiem. Fiolka 2 - liposomy jest opalizującą, białą lub białawą jednorodną dyspersją. Fiolka 3 - bufor jest klarownym, bezbarwnym roztworem.

Myocet liposomal w skojarzeniu z cyklofosfamidem jest wskazany do stosowania jako lek pierwszego rzutu w leczeniu dorosłych kobiet z rakiem piersi z przerzutami.

Myocet liposomal może być stosowany wyłącznie w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii.

Dawkowanie Jeśli Myocet liposomal podaje się w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem (600 mg/m2 pc.), zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Myocet liposomal to 60-75 mg/m2 pc. co trzy tygodnie.

Osoby starsze Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Myocet liposomal oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w wieku od 65 lat. Dane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w tej populacji i u pacjentek w wieku poniżej 65 lat były porównywalne.

Pacjentki z niewydolnością wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, przed rozpoczęciem i podczas leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie żółci.

Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z przerzutami nowotworowymi w wątrobie zalecamy zmniejszenie pierwszej dawki produktu leczniczego Myocet liposomal zgodnie z następującą tabelą.

Testy czynnościowe wątroby	Dawka
Bilirubina < óg rnej arg nicy nomyr i prawidłowa wartość AspAT	píandardowa dawkJa75Sm0g/mO pc.
Bilirubignóar‼nej granicó niormy zwiększonawartość AspAT	Rozważyć zmniejsdzaewnikieo 25B
Bilirubignóar‾nej granicó naormlye Y μmol/l	50 Zmniejszyć dawkę o 50%
Bilirubina > 50 μmol/l	wmniejćszdyawkę o 75%

Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach, należy starać się unikać podawania produktu leczniczego Myocet liposomal pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 50 μmol/l.

Zmniejszenie dawki wynikające z innych rodzajów toksyczności, patrz punkt 4.4.

Pacjentki z niewydolnością nerek Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią. Stąd też dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Myocet liposomal u dzieci w wieku poniżej 17 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Przed podaniem produkt leczniczy Myocet liposomal musi być najpierw odtworzony, a następnie musi być rozcieńczony. Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 1,2 mg chlorowodorku doksorubicyny w 1 ml. Myocet liposomal jest podawany w infuzji dożylnej przez 1 godzinę.

Nie wolno podawać produktu leczniczego Myocet liposomal domięśniowo lub podskórnie, ani w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Myocet liposomal powoduje mielosupresję. Produktu leczniczego Myocet liposomal nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 1500 komórek/µl lub liczbą płytek poniżej 100 000/µl przed kolejnym cyklem. Podczas leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal należy monitorować parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny). Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą częstość występowania neutropenii stopnia 4 (RR = 0,82, p=0,005) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Jednakże nie zauważono istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości, trombocytopenii i epizodów gorączki neutropenicznej

W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku. Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla produktu leczniczego Myocet liposomal, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący.

Toksyczność hematologiczna
Stopień	Nadir ANC (liczba komórek/µl)	Nadir liczby płytek krwi (liczba komórek/µl)	Dostosowanie dawkowania
1	1500 – 1900	75 000 – 150 000	Bez zmian
2	1000 – poniżej 1500	50 000 –poniżej 75 000	Bez zmian
P	500 –999	25 000 –poniżej 50 000	Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o 25%
4	Poniżej 500	Poniżej 25 000	Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o 50%

Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku.

Zapalenie błony śluzowej
Stopień Objawy	Dostosowanie dawkowania
1 Bezbolesne wrzody, rumień lub łagodna bolesność.	Bez zmian
2 Bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, lecz pacjent może przyjmować pokarm.	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać 100% dawki.
3 Bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, pacjent nie może przyjmować pokarmu.	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 25%.
4 Pacjent wymaga żywienia pareníeralnego lub dojeliío	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną pwoperagwoie podawać dawkę zmniejszoną o 50%.

Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Myocet liposomal w związku z zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.2.

Kardiotoksyczność Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać kardiotoksycznie. Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub istniejącą wcześniej chorobą serca.

Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Metaanaliza wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca (RR = 0,20, p=0,02) jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej niewydolności serca (RR = 0,38, p<0,0001) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. W retrospektywnej analizie również wykazano zmniejszone ryzyko kardiotoksyczności u pacjentek otrzymujących wcześniej wspomagająco doksorubicynę (test log-rank P=0,001, współczynnik ryzyka = 5,42).

W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem (CPA), w którym porównywano leczenie produktem leczniczym Myocet liposomal (60 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m2 pc.) z leczeniem doksorubicyną (60 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek w pierwszej grupie i u 21% pacjentek w drugiej grupie. W badaniu III fazy porównującym monoterapię produktem leczniczym Myocet liposomal (75 mg/m2 pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek. Odpowiednie liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca, która została mniej dokładnie oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w monoterapii i 8% w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii. Średnia, otrzymana w ciągu życia skumulowana dawka produktu leczniczego Myocet liposomal w leczeniu skojarzonym z CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła > 1260 mg/m2 pc. w porównaniu do 480 mg/m2 pc. dla doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA.

Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem produktu leczniczego Myocet liposomal u pacjentek z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca. U pacjentek leczonych jednocześnie produktem leczniczym Myocet liposomal i trastuzumabem należy odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany poniżej.

Podczas ustalania całkowitej dawki produktu leczniczego Myocet liposomal należy także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i antrachinonami.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal zaleca się rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, ang. Multiple Gated Arteriography – MUGA) lub za pomocą echokardiografii. Metody te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem produktu leczniczego Myocet liposomal po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m2 pc. lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o > 20 punktów do wartości ostatecznej > 50% lub o > 10 punktów do wartości ostatecznej < 50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca. Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji serca.

U wszystkich pacjentów otrzymujących Myocet liposomal należy rutynowo monitorować EKG. Przemijające zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania produktu leczniczego Myocet liposomal. Jednakże, obniżenie zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności.

Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia.

Zaburzenia żołądka i jelit Metaanaliza wykazała statystycznie istotne mniejszą częstość występowania nudności i (lub) wymiotów stopnia ≥ 3 (RR = 0,65, p=0,04) i biegunki stopnia ≥ 3 (RR = 0,3, p=0,03) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną.

Reakcje w miejscu podania Myocet liposomal należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 minut. Następnie należy kontynuować infuzję leku Myocet liposomal do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Myocet liposomal można podawać do żyły centralnej lub obwodowej. Podczas programu klinicznego zdarzyło się dziewięć przypadków wynaczynienia produktu leczniczego Myocet liposomal, jednak żadnemu z nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani martwica.

Reakcje związane z infuzją Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów. Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub) niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 godzinę.

Inne Środki ostrożności związane ze stosowaniem produktu leczniczego Myocet liposomal z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających antracykliny i doksorubicynę, w miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w terapii adjuwantowej raka piersi. Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji tkankowej produktu leczniczego Myocet liposomal oraz konwencjonalnej postaci doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej skuteczności przeciwnowotworowej.

Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera około 108 mg sodu na dawkę 50 mg chlorowodorku doksorubicyny, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Myocet liposomal z innymi produktami leczniczymi. Prawdopodobne są interakcje produktu leczniczego Myocet liposomal z substancjami, które powodują interakcje z konwencjonalną doksorubicyną. Stężenie doksorubicyny i jej metabolitu - doksorubicynolu - w osoczu może ulec zwiększeniu w przypadku podawania doksorubicyny z cyklosporyną, werapamilem, paklitakselem lub innymi lekami, które są inhibitorami glikoproteiny P. Interakcje z doksorubicyną odnotowano także w przypadku jednoczesnego stosowania streptozocyny, fenobarbitalu, fenytoiny i warfaryny. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania produktu leczniczego Myocet liposomal na inne substancje. Niemniej jednak, doksorubicyna może potęgować toksyczność innych środków przeciwnowotworowych. Jednoczesne podawanie innych leków o znanym działaniu kardiotoksycznym lub leków o działaniu nasercowym (np. antagonistów wapnia) może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności. Jednoczesne podawanie innych leków w liposomach lub kompleksach z lipidami, lub dożylnych emulsji tłuszczowych może zmienić charakterystykę farmakokinetyczną produktu leczniczego Myocet liposomal.

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal i do 6,5 miesiąca po jej zakończeniu. Kobietom, które chciałyby zajść w ciążę po zakończeniu leczenia, należy przed rozpoczęciem leczenia zalecić konsultację genetyczną i zasięgnięcie porady na temat zachowania płodności.

Ciąża W związku ze znanym działaniem cytotoksycznym, mutagennym i embriotoksycznym doksorubicyny, produktu leczniczego Myocet liposomal nie należy stosować w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to jednoznacznie konieczne.

Karmienie piersią Kobiety w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal nie powinny karmić piersią.

Myocet liposomal powoduje zawroty głowy. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni unikać kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności/ wymioty (73%), leukopenia (70%), wyłysienie (66%), neutropenia (46%), astenia/zmęczenie (46%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej (42%), trombocytopenia (31%) i niedokrwistość (30%).

Następujące działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego Myocet liposomal na rynek. Częstość występowania działań niepożądanych podano w klasyfikacji układów i narządów zgodnie z terminologią MedDRA (częstość określona jako: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do <1/10, niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)).

Wszystkie stopnie Stopnie ≥3 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Gorączka neutropeniczna Bardzo często Bardzo często Zakażenia Bardzo często Często Półpasiec Niezbyt często Niezbyt często mosocznica Niezbyt często Niezbyt często Zakażenie w miejscu podania Niezbyt często kieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego keutropenia Bardzo często Bardzo często Trombocytopenia Bardzo często Bardzo często Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często ieukopenia Bardzo często Bardzo często iimfopenia Często Często mancytopenia Często Niezbyt często mosocznica neuíropeniczna Niezbyt często Niezbyt często mlamica Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Bardzo często Bardzo często ldwodnienie Często Bardzo często eipokaliemia Często Niezbyt często eiperglikemia Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia psychiczne mobudzenie Niezbyt często kieznana Zaburzenia układu nerwowego Bezsenność Często Niezbyt często Nieprawidłowy chód Niezbyt często kiezbóíczęsto aysfonia Niezbyt często kieznana Senność Niezbyt często kieznana Zaburzenia serca Arytmia Często Niezbyt często hardiomiopaíia Często Często

	Wszystkie stopnie	Stopnie ≥3
Zastoinowa niewydolność serca	Często	Często
Wysięk osierdziowy	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Uderzenia gorąca	Często	Niezbyt często
Niedociśnienie	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Ból klatki piersiowej	Często	Niezbyt często
Duszność	Często	Niezbyt często
Krwawienie z nosa	Często	Niezbyt często
Krwioplucie	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie gardła	Niezbyt często	Nieznana
Wysięk opłucnowy	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie płuc	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności/wymioty	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej	Bardzo często	Często
Biegunka	Bardzo często	Często
Zaparcie	Często	Niezbyt często
Zapalenie przełyku	Często	Niezbyt często
Wrzód żołądka	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Niezbyt często	Niezbyt często
Żółtaczka	Niezbyt często	Niezbyt często
Zwiększone stężenie bilirubiny w osoczu	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wyłysienie	Bardzo często	Często
Wysypka	Często	Nieznana
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej	Nieznana	Nieznana
Zaburzenie płytek paznokciowych	Często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie mieszków włosowych	Niezbyt często	Niezbyt często
Suchość skóry	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców	Często	Niezbyt często
Ból mięśni	Często	Niezbyt często
Osłabienie mięśni	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego	Niezbyt często	Niezbyt często
Skąpomocz	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia/zmęczenie	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Często
Ból	Bardzo często	Często
Dreszcze	Bardzo często	Niezbyt często
Zawroty głowy	Często	Niezbyt często
Ból głowy	Często	Niezbyt często
Zmniejszenie masy ciała	Często	Niezbyt często
Reakcja w miejscu wstrzyknięcia	Niezbyt często	Niezbyt często
Złe samopoczucie	Niezbyt często	Nieznana

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ostre przedawkowanie produktu leczniczego Myocet liposomal powoduje nasilenie działań niepożądanych w postaci toksyczności. Leczenie podtrzymujące ostrego przedawkowania powinno zależeć od toksyczności i może polegać na hospitalizacji, podawaniu antybiotyków, transfuzji płytek krwi i granulocytów oraz objawowym leczeniu zapalenia błony śluzowej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB01

Substancją czynną produktu leczniczego Myocet liposomal jest chlorowodorek doksorubicyny. Doksorubicyna może wywierać działanie przeciwnowotworowe i toksyczne za pomocą szeregu mechanizmów obejmujących hamowanie topoizomerazy II, jak również poprzez polimerazę DNA i RNA, tworzenie wolnych rodników oraz wiązanie z błoną komórkową. Doksorubicyna w liposomach w porównaniu do konwencjonalnej doksorubicyny nie okazała się bardziej aktywna w liniach komórek opornych na doksorubicynę in vitro. U zwierząt doksorubicyna w liposomach wykazywała zmniejszenie dystrybucji do serca, błony śluzowej żołądka i jelit w porównaniu z konwencjonalną doksorubicyną, jednocześnie utrzymując skuteczność przeciwnowotworową w doświadczalnych guzach.

Porównywano Myocet liposomal (60 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z cyklofosfamidem (CPA - 600 mg/m2 pc.) z konwencjonalną doksorubicyną w skojarzeniu z CPA (w takiej samej dawce) oraz Myocet liposomal (75 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m2 pc.) z epirubicyną w skojarzeniu z CPA (w takiej samej dawce). Podczas trzeciego badania klinicznego porównywano Myocet liposomal (75 mg/m2 pc.) w monoterapii z konwencjonalną doksorubicyną (w takiej samej dawce) w monoterapii. Tabela 3 prezentuje wyniki dotyczące odsetka odpowiedzi i przeżycia bez progresji choroby.

Tabela 3 Zestawienie skuteczności przeciwnowotworowej badań obejmujących leczenie skojarzone i monoterapię

	Myocet liposomal /CPA (60/600 mg/ m2 pc.) (n=142)	Dox 60/ CPA (60/600 mg/m2pc.) (n=155)	Myocet liposomal /CPA (75/600 mg/ m2 pc.) (n=80)	Epi/CPA (75/600 mg/ m2 pc.) (n=80)	jyoceí liposomal (75 mg/ m2pc.) (n=108)	aox (75 mg/ m2 pc.) (n=116)
Odsetek odpowiedzi guza	43% 43%		46% 39%		26% 26%
Ryzyko względne (Przedział ufności 95%)	1,01 E0,78J1,31F		1,19 E0,83J1,72F		1,00 E0,64J1,56F
Mediana PBP (miesiące)*	5,1 5,5		7,7 5.6		2.9 3.2
Odsetek ryzyka (Przedział ufności 95%)	1,03 (0,80-1,34)		1,52 (1,06-2,20)		0,87 (0,66-1,16)

Zastosowane skróty: PBP, przeżycie bez progresji; Dox, doksorubicyna; Epi, epirubicyna; Ryzyko względne, jako odniesienie lek porównawczy; Odsetek ryzyka, jako odniesienie Myocet liposomal a Dodatkowy punkt końcowy

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka całkowitej doksorubicyny w osoczu u pacjentów otrzymujących Myocet liposomal wykazuje duży stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Ogólnie jednak stężenie całkowitej doksorubicyny w osoczu jest znacząco większe w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal niż w przypadku stosowania konwencjonalnej doksorubicyny. Dane wskazują natomiast, że największe stężenie w osoczu wolnej (nie w liposomach) doksorubicyny jest mniejsze w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal niż w przypadku konwencjonalnej doksorubicyny. Dostępne dane farmakokinetyczne wykluczają wnioski odnośnie istnienia związku pomiędzy stężeniem w osoczu całkowitej/wolnej doksorubicyny a jego wpływem na skuteczność/bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal. Klirens całkowitej doksorubicyny wynosił 5,1 ± 4,8 l/h a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d) wynosiła 56,6 ± 61,5 l, natomiast po podaniu konwencjonalnej doksorubicyny klirens i wartość V d wynosiły odpowiednio 46,7 ± 9,6 l/h i 1,451 ± 258 l. Główny krążący metabolit doksorubicyny - doksorubicynol powstaje w wyniku działania aldoketoreduktazy. Największe stężenie doksorubicyny w osoczu występuje później w przypadku podania produktu leczniczego Myocet liposomal niż po podaniu konwencjonalnej doksorubicyny.

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki produktu leczniczego Myocet liposomal u pacjentów z niewydolnością nerek. Wiadomo, że doksorubicyna w dużej części jest eliminowana przez wątrobę. Wykazano, że zmniejszenie dawki produktu leczniczego Myocet liposomal jest stosowne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (zalecane dawkowanie: patrz punkt 4.2).

Wykazano, że substancje będące inhibitorami glikoproteiny P zmieniają dostępność doksorubicyny i doksorubicynolu (patrz również punkt 4.5).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród produktu leczniczego Myocet liposomal, lecz wiadomo, że doksorubicyna ma zarówno działanie mutagenne jak i rakotwórcze oraz może mieć toksyczny wpływ na rozród.

6.1 Substancje pomocnicze

Fiolka 1 - chlorowodorek doksorubicyny

• laktoza

Fiolka 2 - liposomy

• fosfatydylocholina
• cholesterol
• kwas cytrynowy
• sodu wodorotlenek
• woda do wstrzykiwań

Fiolka 3 - Bufor

• sodu węglan
• woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy

Wykazano, że po rekonstytucji produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 8 godzin w temperaturze 25°C oraz do 5 dni w temperaturze 2°C – 8οC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temp. 2°C – 8°C, jeśli rekonstytucja i rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Myocet liposomal jest dostępny w pudełkach zawierających 1 zestaw lub 2 zestawy trzech fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Fiolka 1 - chlorowodorek doksorubicyny Fiolki ze szkła typu I zamknięte korkami z szarego kauczuku butylowego i aluminiowymi kapslami koloru pomarańczowego, zawierające 50 mg chlorowodorku doksorubicyny w postaci liofilizowanego proszku.

Fiolka 2 - liposomy Fiolki ze szkła flintowego typu I zamknięte silikonowymi szarymi korkami i aluminiowymi kapslami koloru zielonego, zawierające co najmniej 1,9 ml liposomów.

Fiolka 3 - bufor Szklane fiolki zamknięte silikonowymi szarymi korkami i aluminiowymi kapslami koloru niebieskiego, zawierające co najmniej 3 ml buforu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie produktu leczniczego Myocet liposomal Podczas przygotowania produktu leczniczego Myocet liposomal należy ściśle przestrzegać techniki aseptycznej, ponieważ produkt leczniczy nie zawiera środków konserwujących.

Należy zachować ostrożność podczas kontaktu z produktem leczniczym Myocet liposomal i podczas przygotowywania produktu leczniczego Myocet liposomal. Konieczne jest używanie rękawiczek.

Etap 1. Przygotowanie Można stosować alternatywnie jedną z następujących metod podgrzewania: blok grzejny Techne DB-3 Dri Block lub łaźnię wodną:

• Włączyć blok grzejny Techne DB-3 Dri Block i ustawić na temperaturę 75°C-76°C. Sprawdzić ustawienie temperatury, kontrolując termometr(y) na każdej wkładce bloku grzejnego.

• Jeśli stosowana jest łaźnia wodna, włączyć łaźnię i pozostawić do uzyskania temperatury 58°C (55°C-60°C). Potwierdzić ustawioną temperaturę, sprawdzając wskazanie termometru.

(Uwaga: chociaż łaźnia wodna i blok grzejny są ustawione na różne temperatury, to temperatura zawartości fiolki pozostaje w tym samym zakresie (55°C-60°C)).

Wyjąć pudełko z komponentami z lodówki.

Etap 2. Rekonstytucja chlorowodorku doksorubicyny

• Pobrać 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9%) (opakowanie produktu leczniczego Myocet liposomal nie zawiera chlorku sodu) i wstrzyknąć do każdej fiolki z chlorowodorkiem doksorubicyny przeznaczonym do użycia.
• Dobrze wstrząsnąć odwróconą fiolkę, aby upewnić się, że doksorubicyna całkowicie rozpuściła się.

Etap 3. Podgrzewanie w łaźni wodnej lub na suchym bloku grzejnym

• Podgrzewać fiolkę z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny na bloku grzejnym Techne DB-3 Dri Block przy wskazaniu termometru 75°C-76°C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut). W przypadku stosowania łaźni wodnej podgrzewać chlorowodorek doksorubicyny w fiolce przy wskazaniu termometru 55°C-60°C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut).
• Podczas podgrzewania przejść do etapu 4.

Etap 4. Uzyskanie odpowiedniego pH liposomów

• Pobrać 1,9 ml liposomów. Wstrzyknąć do fiolki z buforem w celu uzyskania odpowiedniego pH liposomów. Może być konieczne wyrównanie ciśnienia.
• Dobrze wymieszać.

Etap 5. Dodanie liposomów po uzyskaniu odpowiedniego pH do doksorubicyny

• Za pomocą strzykawki pobrać całą zawartość fiolki z liposomami o odpowiednim pH z fiolki z buforem.
• Wyjąć fiolkę z odtworzoną postacią pierwotną chlorowodorku doksorubicyny z łaźni wodnej lub bloku grzejnego. ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ. Ostrożnie umieścić zestaw wentylacyjny wyposażony w filtr hydrofobowy. Następnie NATYCHMIAST (w ciągu 2 minut) wstrzyknąć liposomy o odpowiednim pH do podgrzewanej fiolki z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny. Wyjąć zestaw wentylacyjny.
• ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ.
• ODCZEKAĆ przynajmniej 10 MINUT przed użyciem leku, przechowując go w temperaturze pokojowej.
• Blok grzejny Techne DB-3 Dri Block jest zatwierdzony do przygotowania produktu leczniczego Myocet liposomal. Muszą być zastosowane trzy wkładki, z których każda ma dwa otwory o średnicy 43,7 mm. W celu zapewnienia prawidłowej temperatury zaleca się stosowanie termometru zanurzeniowego o długości 35 mm.

Odtworzona postać produktu leczniczego Myocet liposomal zawiera 50 mg chlorowodorku doksorubicyny/25 ml koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji (2 mg/ml).

Po rekonstytucji produkt leczniczy należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (w/v) lub w 5% roztworze glukozy (w/v) do wstrzykiwań do uzyskania końcowej objętości od 40 ml do 120 ml, tak aby uzyskać końcowe stężenie od 0,4 mg/ml do 1,2 mg/ml doksorubicyny. Po rekonstytucji dyspersja liposomalna do infuzji zawierająca doksorubicynę w liposomach powinna być czerwono-pomarańczowa, opalizująca i jednorodna. Przed podaniem wszystkie roztwory parenteralne należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować produktu leczniczego, jeżeli obecne są cząstki stałe.

Procedura prawidłowego usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/00/141/001-002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 lipca 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02 lipca 2010

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.