Myqorzo

MYQORZO 5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg afikamtenu.

MYQORZO 10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg afikamtenu.

MYQORZO 15 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg afikamtenu.

MYQORZO 20 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg afikamtenu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

MYQORZO 5 mg tabletki powlekane

Fioletowa, okrągła tabletka z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie i „CK” po drugiej stronie. Tabletka o średnicy około 4,84 mm.

MYQORZO 10 mg tabletki powlekane

Fioletowa, trójkątna tabletka z wytłoczonym napisem „10” po jednej stronie i „CK” po drugiej stronie. Tabletka ma wymiary około 6,73 mm na 6,99 mm.

MYQORZO 15 mg tabletki powlekane

Fioletowa, pięciokątna tabletka z wytłoczonym napisem „15” po jednej stronie i „CK” po drugiej stronie. Tabletka ma wymiary około 7,33 mm na 7,37 mm.

MYQORZO 20 mg tabletki powlekane

Fioletowa, owalna tabletka z wytłoczonym napisem „20” po jednej stronie i „CK” po drugiej stronie. Tabletka ma wymiary około 5,46 mm na 10,29 mm.

Produkt MYQORZO jest wskazany w leczeniu objawowej (klasa II-III klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu (obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów
z kardiomiopatią.
Przed rozpoczęciem leczenia należy echokardiograficznie ocenić frakcję wyrzutową lewej komory
(left ventricular ejection fraction, LVEF) (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ani
zwiększania dawki MYQORZO u pacjentów z LVEF < 55%. W fazie dostosowywania dawki należy
regularnie przeprowadzać ocenę LVEF i gradientu w drodze odpływu lewej komory po próbie
Valsalvy (Valsalva left ventricular outflow tract gradient, LVOT-G) w celu osiągnięcia
odpowiedniego docelowego LVOT-G po próbie Valsalvy, utrzymując jednocześnie LVEF ≥ 50%.

Dawkowanie

Zakres dawek wynosi od 5 mg do 20 mg (5 mg, 10 mg, 15 mg lub 20 mg). Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg doustnie raz na dobę. U pacjentów z LVOT-G ≥ 100 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej wynoszącej 10 mg. Co 2 do 8 tygodni dawkę należy zwiększać o 5 mg do osiągnięcia dawki podtrzymującej lub maksymalnej 20 mg. Dawka podtrzymująca jest zindywidualizowana na podstawie LVEF pacjenta i LVOT-G. Zalecenia dotyczące dawkowania na podstawie kryteriów LVEF i LVOT-G przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Dostosowanie dawki afikamtenu

LVEF	LVOT-G po próbie Valsalvy	Dostosowanie dawki
≥ 55%	≥ 30 mmHg	Zwiększyć dawkę o 5 mg (do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę)
≥ 55%	< 30 mmHg	Utrzymać dawkę
< 55% i ≥ 50%	Dowolna	Utrzymać dawkę
< 50% i ≥ 40%	Dowolna	Zmniejszyć dawkę o 5 mg1 Przerwać leczenie na 7 dni w przypadku dawki 5 mg
< 40%	Dowolna	Przerwać leczenie na co najmniej 7 dni.
1 Dawkę należy zmniejszać w następujący sposób: z 20 mg do 15 mg; z 15 mg do 10 mg; z 10 mg do 5 mg

Badanie echokardiograficzne należy przeprowadzić w okresie 2 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, dostosowaniu dawki lub przerwaniu leczenia. Po przerwaniu leczenia, gdy wartość LVEF wynosi < 40%, leczenie należy wznowić od dawki obniżonej o 5 mg, gdy wartość LVEF ≥ 55%. Przy dawce 5 mg i LVEF < 50%, leczenie należy przerwać na 7 dni, i można je wznowić z dawką 5 mg, gdy LVEF ≥ 55% (patrz Tabela 1).

Po ustaleniu dawki podtrzymującej oceny LVEF i LVOT-G po próbie Valsalvy należy przeprowadzać co 6 miesięcy lub co 3 miesiące u pacjentów z wartością LVEF ≥ 50% do < 55%. Należy rozważyć monitorowanie LVEF i w razie potrzeby dostosować dawkę zgodnie z Tabelą 1 u pacjentów z chorobą wikłającą (np. ciężkim zakażeniem lub COVID-19), nową arytmią (np. nowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) lub innymi schorzeniami, które mogą upośledzać funkcję skurczową. Nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się choroby wikłającej lub nowej arytmii.

Przerwanie stosowania afikamtenu może spowodować nawrót objawów HCM. Stopniowe zmniejszanie dawki może zmniejszyć częstość występowania nawrotów objawów po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawki z uwzględnieniem jednocześnie stosowanych produktów leczniczych

Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitoraówCYP2C9, które są również umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A, np. więcej niż pojedyncza dawka flukonazolu lub silnych induktorów np. ryfampicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy unikać jednoczesnego stosowania afikamtenu z silnymi inhibitorami CYP2C9. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, dawkę afikamtenu należy zmniejszyć do 5 mg, a LVEF i LVOT‐G należy oceniać co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora (patrz punkt 4.5).

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych terapii stabilną dawką słabego inhibitora CYP2C9, który jest również umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP2D6 lub CYP3A (np. worykonazolem, fluwoksaminą). Dawka podtrzymująca afikamtenu nie powinna przekraczać 15 mg.

U pacjentów, którzy rozpoczną przyjmowanie słabego inhibitora CYP2C9, który jest również umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP2D6 lub CYP3A, dawkę produktu leczniczego MYQORZO należy zmniejszyć do 5 mg, jeśli obecnie przyjmują oni dawkę 15 mg lub 20 mg. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów, jeśli pacjenci przyjmują obecnie produkt leczniczy MYQORZO w dawce 5 mg lub 10 mg. Dawka podtrzymująca afikamtenu nie powinna przekraczać 15 mg. Wartości LVEF i LVOT-G należy oceniać co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora (patrz punkt 4.5).

W przypadku pacjentów, którzy zamierzają odstawić induktor CYP2C9 lub CYP3A (np. karbamazepinę), dawkę należy zmniejszyć (z 20 mg do 10 mg; z 15 mg do 5 mg; z 10 mg do 5 mg) zgodnie z Tabelą 2 (patrz również punkt 4.5). W przypadku pacjentów otrzymujących obecnie 5 mg, należy utrzymać dawkę 5 mg. LVEF i LVOT-G należy ocenić po przerwaniu leczenia induktorami. Zaleca się przeprowadzenie oceny LVEF i LVOT-G i dostosowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.

Tabela 2. Modyfikacja dawki afikamtenu z uwzględnieniem jednocześnie stosowanych produktów leczniczych
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy	Rozpoczęcie leczenia afikamtenem podczas stabilnego leczenia produktem leczniczym	Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego podczas stabilnego leczenia afikamtenem	Przerwanie stosowania produktu leczniczego podczas stabilnego leczenia afikamtenem
Inhibitory
Jakikolwiek silny inhibitor CYP2C9 (np. sulfafenazol)	Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę afikamtenu do 5 mg, a LVEF i LVOT-G należy oceniać co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora (patrz punkt 4.5).
Dowolny umiarkowany inhibitor CYP2C9 i umiarkowany do silnego inhibitor CYP2D6 lub CYP3A (np. flukonazol, adagrazyb)	Jednoczesne stosowanie więcej niż jednej dawki flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie adagrazybu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jakikolwiek słaby inhibitor CYP2C9 i umiarkowany do silnego inhibitor CYP2D6 lub CYP3A (np. fluwoksamina, worykonazol)	Rozpocząć podawanie afikamtenu w zalecanej dawce początkowej 5 mg raz na dobę.	Zmniejszyć dawkę afikamenu z 20 mg do 5 mg, z 15 mg do 5 mg. Należy unikać stosowania afikamtenu w dawce 10 mg lub 5 mg (patrz punkt 4.5).	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
	Dawka podtrzymująca afikamtenu nie powinna przekraczać 15 mg. Wartości LVEF i LVOT-G należy oceniać co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora (patrz punkt 4.5).
	Ocena LVEF i LVOT-G oraz stopniowe zwiększanie dawki/monitorowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.
Induktory
Umiarkowany induktor CYP2C9 i silny induktor CYP3A (np. ryfampicyna)	Jednoczesne stosowanie ryfampicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jakikolwiek umiarkowany do silnego induktor CYP2C9 lub CYP3A (np. karbamazepina)	Rozpocząć podawanie afikamtenu w zalecanej dawce początkowej 5 mg raz na dobę.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.	Zmniejszyć dawkę afikamenu z 20 mg do 10 mg, z 15 mg do 5 mg, z 10 mg do 5 mg. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów przyjmujących obecnie afikamten w dawce 5 mg (patrz punkt 4.5).
	Ocena LVEF i LVOT-G oraz stopniowe zwiększanie dawki/monitorowanie dawki zgodnie z Tabelą 1.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi (szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego [eGFR] od 60 do 89 ml/min) do umiarkowanych (eGFR od 30 do 59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki względem standardowego zalecanego schematu dawkowania i stopniowego zwiększania dawki. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano stosowania afikamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi (klasa A klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki względem standardowego zalecanego schematu dawkowania i stopniowego zwiększania dawki. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi (klasa C klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie badano stosowania afikamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności afikamtenu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą. Nie wolno jej dzielić, kruszyć ani rozgryzać, ponieważ nie badano tych metod podawania leku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Umiarkowane inhibitory CYP2C9, które są również umiarkowanym do silnych inhibitorami CYP2D6 lub CYP32: np. adagrazyb i więcej niż jedna dawka flukonazowlu (patrz punkt 4.5).
• Silne induktory CYP3A4, które są również umiarkowanymi induktorami: ryfampicyna i dziurawiec zwyczajny (patrz punkt 4.5).

Dysfunkcja skurczowa definiowana jako LVEF < 50%

Afikamten zmniejsza kurczliwość serca i obniża wartość LVEF. U pacjentów przyjmujących inhibitory miozyny sercowej może wystąpić niewydolność serca wywołana dysfunkcją skurczową (patrz punkt 4.8).

Pacjenci, u których wystąpi ciężka choroba wikłająca (np. ciężkie zakażenie) lub zaburzenia rytmu serca (np. nowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków) mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia dysfunkcji skurczowej i niewydolności serca. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie w przypadku bezobjawowego obniżenia LVEF przy chorobach wikłających i zaburzeniach rytmu serca (patrz punkt 4.2).

Stan kliniczny pacjenta i LVEF należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie należy regularnie prowadzić oceny w jego trakcie, odpowiednio dostosowując dawkę. Nowe lub pogarszające się zaburzenia rytmu serca, duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, obrzęk nóg lub podwyższenie stężenia N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niewydolności serca i przy ich wystąpieniu również należy przeprowadzić ocenę czynności serca.

Niewydolność serca lub utrata odpowiedzi na leczenie z powodu interakcji

Afikamten jest metabolizowany przez enzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A. Rozpoczęcie stosowania niektórych produktów leczniczych, które hamują wiele szlaków eliminacji afikamtenu zależnych od układu cytochromu P450 (np. flukonazol, worykonazol, fluwoksamina) i silnych inhibitorów CYP2C9 może prowadzić do zwiększenia stężenia afikamtenu we krwi i podnosić ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.5).

Odstawienie umiarkowanych do silnych induktorów CYP3A i umiarkowanych do silnych induktorów CYP2C9 może prowadzić do zwiększenia stężenia afikamtenu we krwi i podniesienia ryzyka niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Z drugiej strony rozpoczęcie stosowania niektórych produktów leczniczych, które indukują enzymy zależne od układu cytochromu P450 (np. ryfampicyna, umiarkowane lub silne induktory CYP3A lub CYP2C9) może prowadzić do zmniejszenia stężenia afikamtenu we krwi i potencjalnej utraty skuteczności (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia interakcji z lekami i poinformować lekarza o wszystkich towarzyszących produktach leczniczych stosowanych przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym MYQORZO.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania afikamtenu u kobiet w ciąży, a badania przeprowadzone na zwierzętach nie zapewniają wystarczających danych dotyczących ryzyka dla matki lub zarodka i płodu u ludzi. Nie można wykluczyć uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.6 i 5.3).

Nawrót objawów HCM po przerwaniu leczenia

Przerwanie stosowania afikamtenu może spowodować nawrót objawów HCM. W badaniu SEQUOIA-HCM zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zgłaszano częściej w grupie przyjmującej afikamten w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, z początkiem zdarzenia w okresie wypłukiwania (n=23 [16,2%] w porównaniu z n=9 [6,5%]), u 3 uczestników wystąpiły poważne zdarzenia pogorszenia HCM po zaprzestaniu podawania afikamtenu. Zaleca się dokładne monitorowanie podczas odstawiania leku. Stopniowe zmniejszanie dawki może zmniejszyć częstość występowania nawrotów objawów po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.2).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakodynamiczne

W przypadku rozpoczęcia leczenia produktami o ujemnym działaniu inotropowym, takim jak niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego lub dizopiramid, albo w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego o ujemnym działaniu inotropowym u pacjentów otrzymujących afikamten, należy zapewnić ścisły nadzór medyczny i monitorować LVEF do momentu osiągnięcia stabilnej dawki i odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 4.2).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie afikamtenu

Afikamten jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6 i CYP3A, przy minimalnym udziale CYP2C19. Jednoczesne podawanie niektórych produktów leczniczych hamujących wiele szlaków eliminacji afikamtenu zależnych od układu cytochromu P450, silnych inhibitorów CYP2C9 i umiarkowanych do silnych induktorów CYP2C9 lub CYP3A może wpływać na ekspozycję na afikamten (patrz Tabela 3).

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania

Jednoczesne podawanie afikamtenu z więcej niż jedną dawką flukonazolu i adagrazybem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Flukonazol (400 mg raz na dobę), który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9, silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A), zwiększał AUC afikamenu o 278%. Oczekuje się, że adagrazyb, umiarkowany inhibitor CYP2C9, silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor CYP2D6, spowoduje porównywalne lub wyższe narażenie na afikamten niż flukonazol.

Jednoczesne podawanie afikamtenu z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami CYP3A i induktorami CYP2C9, takimi jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) może spowodować zmniejszenie stężenia afikamtenu w osoczu prowadzące do utraty efektu terapeutycznego (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Zaleca się unikanie stosowania silnych inhibitorów CYP2C9 (np. sulfafenazol) (patrz punkt 4.2).

Inne interakcje

Interakcje afikamtenu z potencjalnymi produktami leczniczymi podawanymi w skojarzeniu wymieniono w Tabeli 3 poniżej (wzrost jest wskazany jako „↑”, spadek jako „↓”). Interakcje te oparte są na badaniach interakcji leków lub przewidywanych interakcjach farmakokinetycznych na podstawie parametrów fizjologicznych ze względu na spodziewaną wielkość interakcji.

Tabela 3. Interakcje między afikamtenem a innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według mechanizmu działania	Wpływ na poziomy afikamtenu Średnia zmiana procentowa AUC	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z afikamtenem
Silny inhibitor CYP3A4		Takiego zwiększenia nie uznaje się za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki afikamtenu.
itrakonazol 200 mg raz na dobę	26% ↑
Silny inhibitor CYP2D6		Takiego zwiększenia nie uznaje się za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki afikamtenu.
paroksetyna 40 mg raz na dobę	27% ↑
Silny inhibitor CYP2D6 i silny inhibitor CYP2C19		Takiego zwiększenia nie uznaje się za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki afikamtenu.
fluoksetyna 40 mg raz na dobę	31% ↑
Silny inhibitor CYP2C9		Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę afikamtenu do 5 mg i dokonywać ocen LVEF i LVOT-G co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora (patrz punkt 4.2, Tabela 1). Oczekuje się, że okres półtrwania afikamtenu zostanie wydłużony (~7 do 10 dni) w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C9. Następnie nowy stan stacjonarny afikamtenu zostanie osiągnięty 5 do 7 tygodni po rozpoczęciu leczenia inhibitorem.
sulfafenazol	Interakcji nie badano Oczekuje się, że jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2C9 zwiększy ekspozycję na afikamten.
Umiarkowane inhibitory CYP2C9, które są również umiarkowanymi do silnych inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A		Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane w przypadku adagrazybu i więcej niż jednej dawki flukonazolu (punkt 4.3) W przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu nie ma potrzeby korygowania dawki afikamtenu. W przypadku stosowania raz w tygodniu należy oceniać LVEF i LVOT-G co 4 do 8 tygodniu do czasu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności flukonazolu.
flukonazol 400 mg raz na dobę	278% ↑
np. adagrazyb	Interakcje z adagrazybem nie są badane, ale oczekuje się podobnego wzrostu ekspozycji na afikamten jak w przypadku flukonazolu.
Słabe inhibitory CYP2C9, które są również umiarkowanymi do silnych inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A		Należy zachować ostrożność, dostosować dawkę afikamtenu (punkt 4.2). Wartości LVEF i LVOT-G należy oceniać co 4 do 8 tygodni do momentu osiągnięcia nowej dawki podtrzymującej afikamtenu w obecności inhibitora (patrz punkt 4.2, Tabela 1). Oczekuje się, że okres półtrwania afikamtenu zostanie wydłużony (~1 tydzień). Następnie nowy stan
fluwoksamina worykonazol	Interakcji nie badano. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie fluwoksaminy i worykonazolu zwiększy ekspozycję na afikamten.

stacjonarny afikamtenu zostanie osiągnięty 4 do 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia inhibitorem.

Słabe inhibitory CYP2C9, które są również słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A		Amiodaron podawano w skojarzeniu w badaniach klinicznych. U większości pacjentów dawka podtrzymująca wynosiła 5 i 10 mg. Zaleca się ocenę LVEF i LVOT-G co 4 do 8 tygodni podczas rozpoczynania lub przerywania jednoczesnego stosowania amiodaronu. Amiodaron ma długi okres półtrwania, dlatego też interakcje mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.
amiodaron	Amiodaron podawano w skojarzeniu w badaniach klinicznych. Ekspozycja na afikamten może wzrosnąć.
Silne induktory CYP3A4, które są również umiarkowanymi induktorami CYP2C9		Przeciwwskazane (punkt 4.3)
ryfampicyna dziurawiec zwyczajny	Interakcji nie badano. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie ryfampicyny i innych silnych induktorów CYP3A, które są również umiarkowanymi induktorami CYP2C9 zmniejszy ekspozycję na afikamten, prowadząc do utraty efektu terapeutycznego
Umiarkowane do silnych induktory CYP3A4 i CYP2C9		Takie zmniejszenie ekspozycji na afikamten może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego. Dawka podtrzymująca afikamtenu może zostać zwiększona do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę.
karbamazepina 300 mg dwa razy na dobę	51% ↓
np. ryfabutyna, efawirenz	Interakcji nie badano, ale oczekiwane są podobne efekty.

Wpływ afikamtenu na działanie innych produktów leczniczych

Nie oczekuje się, aby podawanie afikamtenu w skojarzeniu z wrażliwymi substratami enzymów CYP lub transporterów leków powodowało istotne klinicznie interakcje między lekami.

Afikamten zwiększał całkowitą ekspozycję na dabigatran o 26%, dlatego też afikamten nie jest klinicznie istotnym inhibitorem glikoproteiny P.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża

Brak dowodów dotyczących stosowania afikamtenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Przed zastosowaniem w okresie ciąży konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a produkt leczniczy MYQORZO nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania afikamtenu.

Biorąc pod uwagę sposób działania afikamtenu, nie można wykluczyć negatywnego wpływu na serce płodu. Jeśli kobieta jest leczona afikamtenem w okresie ciąży, zaleca się regularne wykonywanie badania echokardiograficznego płodu (np. co 2 tygodnie). W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek objawów zaburzeń czynności serca płodu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie afikamtenu, biorąc również pod uwagę okres półtrwania afikamtenu u matki (około 3,3 dnia, patrz punkt 5.2). Monitorowanie kobiety powinno uwzględniać zmiany krążenia związane z ciążą.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy afikamten/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania afikamtenu/metabolitów do mleka zwierząt i nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu MYQORZO, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących płodności u osób przyjmujących afikamten. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na płodność.

Afikamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania afikamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn w przypadku wystąpienia zawrotów głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania afikamtenu są zawroty głowy (4,2%), dysfunkcja skurczowa zdefiniowana jako LVEF < 50% (3,5%), kołatanie serca (7%) i nadciśnienie tętnicze (7,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych opiera się na częstości występowania zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny u 142 pacjentów przyjmujących afikamten w ramach badania SEQUOIA-HCM (patrz punkt 5.1) z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 24,1 tygodnia (zakres od 3,9 do 29,4 tygodnia).

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 4 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów w MedDRA. W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej częstości występowania i ciężkości. Ponadto, odpowiednią kategorię częstości występowania każdego działania niepożądanego definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 4. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i	Działanie niepożądane	Częstość występowania
narządów
Zaburzenia układu nerwowego
	Zawroty głowy	Często
	Dysfunkcja skurczowa1	Często
Zaburzenia serca
	Kołatania serca	Często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie	Często

1 Definiowana jako LVEF < 50% z objawami lub bez.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dysfunkcja skurczowa

W badaniu SEQUOIA-HCM, podczas trwającego 24 tygodnie okresu leczenia, u 3,5% pacjentów w grupie przyjmującej afikamten wystąpiło odwracalne, zależne od dawki, zmniejszenie LVEF do < 50% (mediana 47%; zakres od 34% do 49%). U jednego pacjenta w grupie przyjmującej afikamten wystąpiła bezobjawowa wartość LVEF < 40%. Zmniejszenie LVEF do < 50% nie wymagało przerwania leczenia i nie było związane z kliniczną niewydolnością serca (patrz punkt 4.4).

Wpływ na ciśnienie krwi

W badaniu SEQUOIA-HCM zdarzenia niepożądane dotyczące nadciśnienia tętniczego zgłaszano częściej w grupie przyjmującej afikamten w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (7,7% względem 2,1%). Średni wzrost ciśnienia tętniczego związany z leczeniem afikamtenem wynosił 2,3 mmHg w przypadku skurczowego ciśnienia tętniczego i 3,1 mmHg w przypadku rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Większość przypadków nadciśnienia tętniczego zgłaszano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a żadne przypadki nie miały poważnego charakteru, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Uważa się, że wzrost ciśnienia tętniczego związany z afikamtenem jest konsekwencją zmniejszenia zwężenia LVOT z poprawą pojemności minutowej serca.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Najwyższą pojedynczą dawkę afikamtenu 75 mg podano 1 zdrowemu uczestnikowi i uzyskano wartość LVEF wynoszącą 35% po 1,5 godziny od podania dawki bez objawów, a po 4 godzinach nastąpił powrót do wartości LVEF na poziomie 52%. Leczenie przedawkowania polega na odstawieniu afikamtenu i zastosowaniu leczenia wspomagającego w celu utrzymania stabilności hemodynamicznej, w tym ścisłego monitorowania parametrów życiowych i LVEF oraz leczenia stanu klinicznego pacjenta. Przedawkowanie u ludzi może zagrażać życiu i prowadzić do rozwoju asystolii opornej na jakąkolwiek interwencję medyczną.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Terapia kardiologiczna, inne leki kardiologiczne, kod ATC: jeszcze nie przydzielony

Mechanizm działania

Afikamten jest odwracalnym allosterycznym inhibitorem miozyny sercowej, który wiąże się bezpośrednio z domeną motoryczną miozyny sercowej i zapobiega wejściu przez nią w stan wywierania siły. Dane niekliniczne wskazują, że afikamten wykazuje selektywne działanie w stosunku do izoformy sercowej miozyny w porównaniu z szybką miozyną mięśni szkieletowych. W szczególności, afikamten hamował ATPazę miofibrylarną w sercu wołowym z około 5-krotnie większą siłą działania niż szybką ATPazę miofibrylarną w mięśniach szkieletowych królika. Ma on na celu zmniejszenie hiperkurczliwości sarkomeru w mięśniu sercowym, która ma fundamentalne znaczenie dla patofizjologii HCM. W konsekwencji zmniejszenie kurczliwości serca zmniejsza zwężenie LVOT u pacjentów z HCM.

Działanie farmakodynamiczne

LVEF

W badaniu SEQUOIA-HCM średnia (odchylenie standardowe [SD]) spoczynkowa wartość LVEF w punkcie wyjściowym wynosiła 74,8% (5,5%) dla pacjentów w grupie przyjmującej afikamten i 74,8% (6,3%) w grupie przyjmującej placebo. Zgodnie z mechanizmem działania afikamtenu, zmiana średniej najmniejszych kwadratów (LS) (błąd standardowy [SE]) w stosunku do punktu wyjściowego w LVEF wynosiła -6,8% (0,6%) w grupie przyjmującej afikamten i -2% (0,6%) w grupie przyjmującej placebo pod koniec trwającego 24 tygodnie okresu leczenia. Średnia wartość LVEF była podobna w grupie przyjmującej afikamten i w grupie przyjmującej placebo 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Zwężenie LVOT

W badaniu SEQUOIA-HCM średnia (SD) wartość LVOT-G spoczynkowa i po próbie Valsalvy w punkcie wyjściowym wynosiła 54,8 (27) i 82,9 (32) mmHg u pacjentów w grupie przyjmującej afikamten oraz 55,3 (32,2) i 83,3 (32,7) mmHg w grupie przyjmującej placebo. W tygodniu 24 zmiany średniej LS (SE) w stosunku do punktu wyjściowego w zakresie wartości LVOT-G spoczynkowej i po próbie Valsalvy wynosiły odpowiednio -35,8 (2,1) mmHg i -48,1 (2,4) mmHg w grupie przyjmującej afikamten i 4,1(2,1) mmHg i 2,2 (2,4) mmHg w grupie przyjmującej placebo. Wartość LVOT-G po próbie Valsalvy była podobna do wartości wyjściowej dla obu grup leczenia po 4 tygodniach od przerwania leczenia.

Biomarkery sercowe

W badaniu SEQUOIA-HCM średnia geometryczna stężenia NT-proBNP i troponiny I w punkcie wyjściowym wynosiła 734,7 pg/ml i 17,1 ng/l u pacjentów w grupie przyjmującej afikamten i 709,8 pg/ml i 16,6 ng/l w grupie przyjmującej placebo. W tygodniu 24 zmiana proporcjonalna w stosunku do wartości NT-proBNP i troponiny I wynosiła odpowiednio 0,19 i 0,58 dla grupy przyjmującej afikamten i 0,99 i 1,01 dla grupy przyjmującej placebo. Stężenia NT-proBNP i troponiny I były zbliżone do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia po 4 tygodniach od przerwania leczenia.

Elektrofizjologia serca

Wyniki dokładnego badania QT wykazały brak wydłużenia odstępu QTc w zakresie stężeń terapeutycznych afikamtenu. W pojedynczej dawce 50 mg (podobna ekspozycja w postaci dawki 20 mg podawanej raz na dobę w stanie stacjonarnym) górne limity przewidywanej zmiany skorygowanej względem placebo w stosunku do punktu wyjściowego w odstępie QT skorygowanym według wzoru Fridericii (ΔΔQTcF) 90% przedział ufności dla afikamtenu wynosiły < 10 ms.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność afikamtenu oceniano w badaniu SEQUOIA-HCM, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III z udziałem 282 osób dorosłych (142 osoby otrzymujące afikamten, 140 osoby otrzymujące placebo) z objawową oHCM klasy II i III wg klasyfikacji NYHA, LVEF ≥ 60% oraz spoczynkową wartością LVOT-G i szczytową wartością LVOT-G po próbie Valsalvy wynoszącą odpowiednio ≥ 30 i ≥ 50 mmHg, odpowiednio podczas badań przesiewowych.

Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzoną chorobą naciekającą lub spichrzeniową powodującą przerost serca, taką jak zespół Noonana, choroba Fabry’ego lub amyloidoza.

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej albo dawkę początkową 5 mg afikamtenu, albo placebo raz na dobę przez 24 tygodnie. Czynniki stratyfikacyjne obejmowały stosowanie beta-blokerów i sercowo-płucny test wysiłkowy (CPET) (bieżnia lub rower stacjonarny) w punkcie wyjściowym. W punkcie wyjściowym beta-blokery stosowano u 61,3% pacjentów, a niedihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych u 28,7% uczestników. Ponadto 12,8% pacjentów przyjmowało dyzopiramid. Ogółem 14,5% pacjentów nie przyjmowało żadnego podstawowego produktu leczniczego w punkcie wyjściowym.

Ogólnie, dane demograficzne i charakterystyka choroby w punkcie wyjściowym były zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Do badania włączono pacjentów o średnim wieku 59,1 lat (zakres od 18 do 84 lat), 59% mężczyzn, 79% rasy białej, 19% pochodzenia azjatyckiego i 1% rasy czarnej lub pochodzenia afroamerykańskiego. Średni wskaźnik masy ciała wynosił 28,1 kg/m2, średnia spoczynkowa częstość akcji serca 66/min a średnie ciśnienie krwi 125/74 mmHg. W badaniu SEQUOIA-HCM 57 pacjentów było w wieku 65 lat i starszych. Żaden z pacjentów nie był wcześniej poddawany leczeniu redukującemu przegrodę (SRT). W punkcie wyjściowym u 76% zrandomizowanych pacjentów występowała choroba klasy II w klasyfikacji NYHA, a u 24% choroba klasy III w klasyfikacji NYHA. Mediana LVEF wynosiła 75,6%, średnia spoczynkowa wartość LVOT-G wynosiła 55,1 mmHg, średnia wartość LVOT-G po próbie Valsalvy wynosiła 83,1 mmHg, a średni wynik dla kwestionariusza KCCQ-CSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Clinical Summary Score) wynosił 74,7.

Leczenie afikamtenem rozpoczęto w dawce 5 mg raz na dobę. Dawki dostosowywano indywidualnie w tygodniu 2, 4 i 6 o 5 mg do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę, jeśli wartość LVOT-G po próbie Valsalvy wynosiła ≥ 30 mmHg a wartość LVEF ≥ 55%. W tygodniu 24 w grupie przyjmującej afikamten 46% pacjentów otrzymywało dawkę 20 mg, 35% otrzymywało dawkę 15 mg, 15,3% otrzymywało dawkę 10 mg, a 3,6% otrzymywało dawkę 5 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy – szczytowe zużycie tlenu (pVO2)

W badaniu SEQUOIA-HCM pierwszorzędowy punkt końcowy - zmiana pVO2 w tygodniu 24 względem punktu wyjściowego - był statystycznie istotny i większy w grupie przyjmującej afikamten niż w grupie przyjmującej placebo, jak pokazano w Tabeli 5.

Drugorzędowe punkty końcowe

Wpływ leczenia za pomocą afikamtenu na stan zdrowia, pojemność czynnościową i zwężenie LVOT oceniano na podstawie zmiany w kwestionariuszu KCCQ-CSS, odsetka pacjentów z ≥ 1 poprawą klasy czynnościowej wg NYHA, zmiany wartości LVOT-G po próbie Valsalvy w stosunku do punktu wyjściowego, odsetka pacjentów z wartością LVOT-G po próbie Valsalvy ≤ 30 mmHg i czasu trwania kwalifikacji do leczenia redukującego przegrodę (SRT). W tygodniu 24 u pacjentów otrzymujących afikamten wystąpiła większa poprawa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w zakresie wszystkich punktów drugorzędowych (Tabela 5).

Tabela 5. Analiza punktów końcowych z badania SEQUOIA-HCM
Punkty końcowe	Afikamten N=142	Placebo N=140
Zmiana wartości pVO2 względem punktu wyjściowego w badaniu CPET
Punkt wyjściowy (ml/min/kg), średnia (SD)	18,4 (4,4)	18,6 (4,5)
Tydzień 24
Średnia LS (SE)	1,76 (0,25)	0,02 (0,25)
Różnica średniej LS w porównaniu z placebo (95% CI)	1,74 (1,04; 2,44)
wartość p	< 0,0001
Zmiana wyniku w skali KCCQ-CSS względem punktu wyjściowego1
Punkt wyjściowy, średnia (SD)	75,6 (18,4)	73,7 (17,6)
Tydzień 12, n (%)	11,1 (0,9)	4 (0,9)
Różnica (95% CI)	7 (4,5; 9,5)
wartość p	< 0,0001
Tydzień 24, n (%)	11,6 (1)	4,3 (1)
Różnica (95% CI)	7,3 (4,6; 10,1)
wartość p	< 0,0001
Odsetek pacjentów z poprawą wyniku w skali KCCQ-CSS o ≥ 10 punktów1
Tydzień 12, n (%)	63 (44,4)	33 (23,6)
Różnica (95% CI)	20,8 (10; 31,6)
wartość p	< 0,001
Tydzień 24, n (%)	69 (48,6)	38 (27,1)
Różnica (95% CI)	21,5 (10,6; 32,5)
wartość p	< 0,001
Odsetek pacjentów, którzy nadal kwalifikowali się do SRT4
Punkt wyjściowy	N = 32	N = 29
Tydzień 24, n (%)	4 (12,5)	14 (48,3)
Różnica (95% CI)	OR: 0,16 (0,03; 0,61) Różnica: -36,5 (-58,5; -14,5)
wartość p	OR, p = 0,005 Różnica, p = 0,002
Czas trwania kwalifikacji do SRT1
Dni kwalifikacji do SRT w okresie 24 tygodni leczenia, n (%)	35,3 (7,9)	113,4 (8,1)
Różnica (95% CI)	-78,1 (-99,8; -56,3)
wartość p	< 0,0001
Zmiana wartości LVOT-G (mmHg) po próbie Valsalvy względem wartości w punkcie
wyjściowym1
Punkt wyjściowy, średnia (SD)	83 (32)	83 (32,7)
Tydzień 12, n (%)	-46 (2,4)	2,6 (2,4)
Różnica (95% CI)	-48 (-55, -42)
wartość p	< 0,0001
Tydzień 24, n (%)	-48 (2,4)	2,2 (2,4)
Różnica (95% CI)	-50 (-57, -44)
wartość p	< 0,0001
Odsetek pacjentów z LVOT-G po próbie Valsalvy < 30 (mmHg)4

Tydzień 12, n (%)	74 (52,1) 8 (5,7)
Różnica (95% CI)	OR: 18 (7,8; 44,4) Różnica: 46,4 (37,3; 55,5)
wartość p	< 0,0001
Tydzień 24, n (%)	70 (49,3) 5 (3,6)
Różnica (95% CI)	OR: 25,5 (10,1; 88,2) Różnica: 45,7 (36,9; 54,5)
wartość p	< 0,0001
Odsetek pacjentów z poprawą klasy w klasyfikacji NYHA o ≥ 14
Tydzień 12, n (%)	69 (48,6) 25 (17,9)
Różnica (95% CI)	OR: 4,6 (2,6; 8,4) Różnica: 30,8 (20,6; 41)
wartość p	< 0,0001
Tydzień 24, n (%)	83 (58,5) 34 (24,3)
Różnica (95% CI)	OR: 4,4 (2,6; 7,6) Różnica: 34,2 (23,4; 45)
wartość p	< 0,0001
CPET: sercowo-płucne badanie wysiłkowe (Cardiac Pulmonary Exercise Test); KCCQ CSS:
wynik dla kwestionariusza Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Clinical Summary
Score; NYHA: Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne (New York Heart Association);
LVOT-G: gradient w drodze odpływu lewej komory; SRT: leczenie redukujące przegrodę
(septal reduction therapy)
1 Średnia LS (SE) i różnica średniej LS (95% CI) przedstawiona dla ciągłych punktów
końcowych. 2 KCCQ CSS mierzy ograniczenia fizyczne i objawy odczuwane przez pacjenta związane z niewydolnością serca. Wynik w skali KCCQ CSS mieści się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki wskazują na lepszy stan zdrowia. 3 Klasyfikacja wg NYHA obejmuje klasy od I do IV.
4 Liczbę (odsetek) pacjentów wykazujących odpowiedź i różnicę w częstości (różnica) oraz
wspólne wartości OR (dokładny 95% przedział ufności OR) przedstawiono dla binarnych
punktów końcowych.

Zbadano szereg cech demograficznych, cechy choroby w punkcie wyjściowym i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych w punkcie wyjściowym (np. stosowanie beta-blokerów) pod kątem wpływu na wyniki. Wyniki analizy głównej były konsekwentnie korzystne dla afikamtenu we wszystkich podgrupach.

Wpływ afikamtenu na gradient w drodze odpływu lewej komory po próbie Valsalvy był stosunkowo szybki, przy czym różnica średniej LS pomiędzy grupami wynosiła -20 mm Hg (95% CI, -27,3 do -13,3) po 2 tygodniach.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego MYQORZO w leczeniu kardiomiopatii przerostowej w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Ekspozycja na afikamten zwiększa dawkę proporcjonalnie po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg do 75 mg afikamtenu raz na dobę. Farmakokinetyka afikamtenu była porównywalna u zdrowych uczestników i pacjentów z oHCM: zdrowi uczestnicy wykazali jedynie o 23% niższą ekspozycję niż pacjenci z oHCM. Geometryczne średnie współczynników akumulacji dla afikamtenu były zbliżone dla różnych dawek i wahały się od 4,57 do 4,82.

Wchłanianie

Afikamten jest szybko wchłaniany, a mediana czasu do maksymalnego stężenia (tmax) wynosi od 1,5 do 2 godzin. Maksymalne stężenie afikamtenu (Cmax) i stężenie minimalne (Ctrough) po podaniu 20 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 336 i 288 ng/ml. Dostępność biologiczna afikamtenu po podaniu doustnym nie jest znana. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w wartości AUC i Cmax afikamtenu po jego podaniu z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu.

Dystrybucja

Afikamten wiąże się w około 90% z białkami osocza i wykazuje pozorną objętość dystrybucji 309 l. Stosunek stężenia afikamtenu we krwi do osocza wynosił 0,94.

Metabolizm

Afikamten jest w znacznym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP2C9 (50%) z udziałem CYP3A (26%) i CYP2D6 (21%) i przy minimalnym zaangażowaniu CYP2C19 (3%). Afikamten jest metabolizowany głównie do dwóch farmakologicznie nieaktywnych metabolitów, CK 3834282 i CK-3834283, które krążą w ilości około 56% i 103% frakcji macierzystej w osoczu.

CYP2C9 jest enzymem polimorficznym. Dane literaturowe wskazują, że CYP2C923, a zwłaszcza warianty CYP2C933 cechują się niższą aktywnością. Warianty te nadal wykazują 15-45% aktywności u osób o prawidłowym metabolizmie, co wykazano na podstawie farmakokinetyki kilku wrażliwych substratów. Ponieważ afikamten jest również metabolizowany przez enzymy CYP inne niż CYP2C9, a część aktywności CYP2C9 pozostaje u pacjentów o słabym fenotypie metabolicznym związanym z CYP2C9, genotypowanie i uzależnianie dawki początkowej od genotypu nie są uznawane za konieczne.

Eliminacja

Mediana końcowego okresu półtrwania afikamtenu (t½) i czas do osiągnięcia stanu stabilnego wynoszą odpowiednio około 80 godzin i 17 dni u pacjentów z oHCM. Oczekuje się, że u większości (~95%) pacjentów z oHCM t½ wyniesie mniej niż 155 godzin i osiągnie stan stacjonarny w okresie 33 dni codziennego przyjmowania afikamtenu. W stanie stacjonarnym stosunek stężenia szczytowego do minimalnego w osoczu przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 1,2. Klirens całkowity wynosi 2,6 l/h, a klirens nerkowy < 0,1% klirensu całkowitego.

Po podaniu pojedynczej, znakowanej radioizotopem dawki 20 mg, 32% (0,055% niezmienionego afikamtenu) wydalane było z moczem, a 58% (5% niezmienionego afikamtenu) wydalane było z kałem.

Szczególne grupy pacjentów

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce afikamtenu zależnych od wieku (18 do 83 lat) lub pochodzenia etnicznego.

Obserwowano niewielkie, ale istotne różnice w ekspozycji na afikamten związane z płcią i masą ciała. U kobiet ekspozycja na lek była o 31% wyższa niż u mężczyzn. Największy kwartyl masy ciała pacjentów (105 kg) wykazał 44% niższą ekspozycję na afikamten niż najmniejszy kwartyl masy ciała pacjentów (64 kg).

Zaburzenia czynności nerek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce afikamtenu (wzrost ekspozycji o 14 do 28%) u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min). Wpływ ciężkich (eGFR < 30 ml/min) zaburzeń czynności nerek nie jest znany.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badania fazy I nie przewiduje się klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce afikamtenu w łagodnych (klasa A klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanych (klasa B klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniach czynności wątroby. Nie wykazano zmian w ekspozycji na afikamten dla umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. Wpływ ciężkich (klasa C klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby nie jest znany.

Dzieci i młodzież

Nie badano farmakokinetyki afikamtenu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Rozwój zarodkowo-płodowy i pourodzeniowy

W przypadku podawania afikamtenu doustnie w badaniu toksyczności zarodkowo-płodowej u szczurów obserwowano wzrost liczby wczesnych i późnych resorpcji, spadek średniej masy ciała płodu w grupie oraz nieprawidłowości płodu, takie jak krótki ogon (1 płód) i załamany ogon (2 płody) przy ekspozycji na działanie toksyczne u matki 2,5× powyżej maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka (MRHD) wynoszącej 20 mg. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych związanych z afikamtenem na wzrost płodu, ani na budowę zewnętrzną lub trzewia płodu przy ekspozycji 1,9× powyżej MRHD na podstawie AUC.

W przypadku podawania afikamtenu doustnie w badaniu toksyczności dla zarodka i płodu u królików, obserwowano wzrost liczby późnych resorpcji przy toksycznej ekspozycji matki poniżej MRHD. W związku z tym badanie to jest uważane za niewystarczające.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego afikamten podawano szczurom matkom w dawkach do 6 mg/kg/dobę podczas organogenezy do czasu porodu i odsadzania, co, zgodnie z przewidywaniami, zapewnia ekspozycję zbliżoną do MRHD. Przy dawce 6 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki, zwiększenie masy serca, zmniejszenie wskaźnika żywotności u młodych, zmniejszenie średniej masy ciała w grupie, podejrzenie odwodnienia, brak listwy mlecznej i zgięcie ogona. Przy NOAEL 1,5 mg/kg/dobę nie stwierdzono wpływu na matkę ani wpływu na dojrzewanie płciowe, czynnościowe parametry neurobehawioralne lub rozrodcze u szczurów. Po podaniu tych dawek nie znaleziono dowodów na teratogenne działanie produktu leczniczego.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460(i)) Mannitol (E 421) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Hydroksypropyloceluloza (E 463) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka

Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poliwinylowego (E 1209) Talk (E 553b) Tytanu dwutlenek (E 171) Glicerolu mono i dikaprylokapronian (E 471) Alkohol poliwinylowy (E 1203) Indygokarmin, lak glinowy (E 132) Karmina (E 120)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z polichlorku winylu (PCW) / aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych.

Opakowanie zawiera 14, 28 lub 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Cytokinetics (Ireland) Limited

45 Mespil Rd.

Dublin D04 W2F1 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/2014/001-012

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 lutego 2026 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.