Naglazyme

Każdy ml roztworu zawiera 1 mg galsulfazy. Jedna fiolka o objętości 5 ml zawiera 5 mg galsulfazy.

Galsulfaza jest rekombinowaną postacią ludzkiej 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy i jest wytwarzana z wykorzystaniem technologii rekombinowanego DNA z zastosowaniem hodowli komórek ssaka – komórek jajnika chomika chińskiego (CHO).

Substancje pomocnicze

Każda fiolka o objętości 5 ml zawiera 0,8 mmol (18,4 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. Przejrzysty lub lekko opalizujący roztwór, bezbarwny do bladożółtego.

Naglazyme jest wskazany w długotrwałej substytucji enzymatycznej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem mukopolisacharydozy typu VI (MPS VI; niedobór 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy; zespół Maroteaux-Lamy’ego) (patrz punkt 5.1).

Jak w przypadku wszystkich lizosomalnych zaburzeń genetycznych, podstawowe znaczenie – szczególnie w ciężkich przypadkach – ma jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia przed pojawieniem się nieodwracalnych objawów klinicznych choroby.

Leczenie preparatem Naglazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na MPS VI lub inne dziedziczne choroby metaboliczne. Naglazyme należy podawać w odpowiednich warunkach klinicznych, z natychmiastowym dostępem do wyposażenia resuscytacyjnego niezbędnego do leczenia nagłych stanów zagrożenia życia.

Dawkowanie

Zalecana dawka galsulfazy wynosi 1 mg/kg masy ciała podawanej raz w tygodniu w postaci wlewu dożylnego przez 4 godziny.

Specjalne populacje

Osoby w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu Naglazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak jest zaleceń dotyczących alternatywnego schematu dawkowania dla tych pacjentów.

Zaburzenia nerek i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Naglazyme u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie były oceniane (patrz punkt 5.2) i brak jest zaleceń dotyczących alternatywnego schematu dawkowania dla tych pacjentów.

Dzieci i młodzież Brak jest specjalnych zasad, jakie należy mieć na uwadze w przypadku podawania preparatu Naglazyme u dzieci i młodzieży. Obecnie dostępne dane opisane są w punkcie 5.1.

Sposób podawania

Początkową prędkość wlewu można dostosować tak, aby około 2,5% całkowitego roztworu zostało podane w ciągu pierwszej godziny, a pozostała jego objętość (około 97,5%) przez kolejne 3 godziny infuzji.

U pacjentów podatnych na przeciążenie objętościowe płynami i o masie ciała poniżej 20 kg należy rozważyć użycie woreczków infuzyjnych o objętości 100 ml. W tym przypadku należy zmniejszyć prędkość wlewu (ml/min), aby całkowity czas trwania infuzji nie był krótszy niż 4 godziny.

Informacje o postępowaniu przed podaniem leku – patrz punkt 4.4. Dalsze instrukcje – patrz punkt 6.6.

Ostra lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, jeśli nie jest możliwe kontrolowanie nadwrażliwości.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Postępowanie w przypadku restrykcyjnej choroby płuc

Podczas postępowania i leczenia pacjentów z restrykcyjną chorobą płuc należy zachować ostrożność lub zapewnić ścisłe monitorowanie stosowania leków przeciwhistaminowych i innych produktów leczniczych o działaniu uspokajającym. Należy rozważyć zastosowanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych w czasie snu oraz możliwość wykonania tracheostomii w klinicznie uzasadnionych sytuacjach.

Może zaistnieć potrzeba odłożenia infuzji leku Naglazyme na później u pacjentów z ostrą postacią choroby z gorączką lub ze schorzeniami dróg oddechowych.

Postępowanie w przypadku reakcji poinfuzyjnych

U pacjentów leczonych preparatem Naglazyme występowały objawy poinfuzyjne (IAR – infusion associated reactions), przez które rozumie się wszelkie reakcje niepożądane następujące podczas infuzji lub przed końcem dnia, w którym przeprowadzono infuzję (patrz punkt 4.8).

Na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych preparatu Naglazyme, u większości pacjentów można się spodziewać powstania przeciwciał klasy IgG przeciwko galsulfazie w ciągu 4-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. W badaniach klinicznych preparatu Naglazyme zwykle udawało się opanować objawy IAR przez przerwanie lub zmniejszenie prędkości wlewu oraz przez (wcześniejsze) podanie pacjentowi leków przeciwhistaminowych i(lub) przeciwgorączkowych (paracetamol), w ten sposób umożliwiając pacjentowi kontynuację leczenia.

Z uwagi na ograniczone doświadczenie w zakresie wznawiania leczenia po dłuższej przerwie, należy zachować ostrożność w związku z teoretycznie podwyższonym ryzykiem reakcji z nadwrażliwości.

Podczas podawania leku Naglazyme zaleca się, aby u pacjentów zastosować premedykację (lekami przeciwhistaminowymi w połączeniu z lekami przeciwgorączkowymi lub bez nich) około 30-60 minut przed rozpoczęciem infuzji preparatu Naglazyme w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów IAR.

W przypadku łagodnych lub umiarkowanych objawów IAR należy rozważyć leczenie lekami przeciwhistaminowymi i paracetamolem i/lub zmniejszenie prędkości wlewu do mniejszej o połowę niż prędkość wlewu, przy której wystąpiła reakcja.

W przypadku pojedynczych ciężkich objawów IAR należy przerwać wlew aż do ustąpienia objawów i rozważyć leczenie lekami przeciwhistaminowymi i paracetamolem. Wlew można ponownie rozpocząć z prędkością wynoszącą 50% - 25% prędkości, przy której wystąpiła reakcja.

W przypadku nawracających umiarkowanych objawów IAR albo ponownej próby leczenia po pojedynczych ciężkich objawach IAR należy rozważyć premedykację (lekami przeciwhistaminowymi i paracetamolem i/lub kortykosteroidami) oraz zmniejszenie prędkości wlewu do poziomu 50% - 25% prędkości, przy której wystąpiła poprzednia reakcja.

Jak w przypadku każdego białkowego produktu leczniczego podawanego dożylnie, możliwe są poważne reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia tych reakcji zaleca się natychmiastowe przerwanie podawania preparatu Naglazyme i wdrożenie właściwego leczenia. Należy przestrzegać obowiązujacych zasad postępowania w przypadkach nagłych. W przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne podczas infuzji leku Naglazyme, należy szczególnie ostrożnie podejmować kolejną próbę podania leku; podczas podawania leku obecny powinien być specjalnie przeszkolony personel medyczny i dostępny sprzęt do resuscytacji (włącznie z adrenaliną). Ostra lub potencjalnie zagrażająca życiu nadwrażliwość, której nie można kontrolować, stanowi przeciwwskazanie do ponawiania próby podawania leku. Patrz również punkt 4.3.

Ucisk rdzenia kręgowego

Ucisk rdzenia kręgowego (ang. spinal/cervical cord compression - SCC), także w odcinku szyjnym, z następczą mielopatią jest znanym i poważnym powikłaniem, które może być spowodowane przez MPS VI. Dostępne są doniesienia postmarketingowe dotyczące pacjentów leczonych produktem Naglazyme, u których doszło do wystąpienia lub pogorszenia SCC wymagającego chirurgicznego zabiegu odbarczającego. U pacjentów należy obserwować, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ucisku rdzenia kręgowego (ból pleców, porażenie kończyn poniżej poziomu ucisku, nietrzymanie moczu i stolca); w razie potrzeby należy zastosować odpowiednią opiekę.

Ryzyko ostrej niewydolności sercowo-oddechowej

Podczas podawania produktu leczniczego Naglazyme pacjentom podatnym na przeciążenie objętościowe płynami, takim jak pacjenci o masie ciała do 20 kg, pacjenci z ostrą chorobą układu oddechowego lub pacjenci z osłabieniem czynności serca lub czynności oddechowej należy zachować ostrożność, ponieważ może wystąpić zastoinowa niewydolność serca. W trakcie wlewu produktu leczniczego Naglazyme powinny być bezpośrednio dostępne: odpowiednia opieka medyczna i systemy monitorowania stanu pacjenta , ponadto w przypadku niektórych pacjentów konieczny jest wydłużony okres obserwacji, co wymaga indywidualnej oceny (patrz punkt 4.2).

Reakcje z udziałem układu odpornościowego

W przypadku produktu leczniczego Naglazyme obserwowano reakcje nadwrażliwości typu III z udziałem kompleksu immunologicznego , takie jak błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek. Jeżeli wystąpią reakcje z udziałem układu odpornościowego, należy rozważyć przerwanie podawania produktu leczniczego Naglazyme i wdrożenie właściwego leczenia. Należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podawaniem produktu leczniczego Naglazyme po wystąpieniu reakcji z udziałem układu odpornościowego (patrz punkt 4.2).

Dieta z ograniczoną zawartością sodu

Produkt leczniczy zawiera 0,8 mmol (18,4 mg) sodu na każdą fiolkę i podawany jest w roztworze chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (patrz punkt 6.6). Należy mieć to na uwadze w przypadku pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ciąża Nie ma danych klinicznych na temat stosowania leku Naglazyme u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę lub rozwój zarodka (płodu) - patrz punkt 5.3. Produktu Naglazyme nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy galsulfaza jest wydzielana z mlekiem, dlatego należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia preparatem Naglazyme.

Płodność Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i królikach otrzymujących lek w dawce do 3 mg/kg na dobę nie wykazały zaburzeń płodności ani szkodliwego działania na płód spowodowanych przyjmowaniem leku Naglazyme.

mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Z uwagi na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, dane dotyczące działań niepożądanych pochodzące ze wszystkich badań dotyczących leku Naglazyme zostały zebrane i poddane łącznemu przeglądowi w jednej analizie bezpieczeństwa badania klinicznego.

Spośród wszystkich pacjentów przyjmujących Naglazyme (59/59) każdy zgłosił przynajmniej jedno działanie niepożądane. Większość pacjentów (42/59; 71%) doświadczyła przynajmniej jednej reakcji niepożądanej na lek. Do najczęstszych reakcji niepożądanych należały: gorączka, wysypka, świąd, pokrzywka, dreszcze, nudności, ból głowy, ból brzucha, wymioty i duszność. Poważne reakcje niepożądane obejmowały: obrzęk krtani, bezdech, gorączkę, pokrzywkę, niewydolność oddechową, obrzęk naczynioruchowy, astmę i reakcję anafilaktyczną.

Reakcje poinfuzyjne, określane jako powiązane reakcje niepożądane występujące w trakcie infuzji leku Naglazyme lub do zakończenia dnia, w którym podano infuzję, zaobserwowano u 33 (56%) spośród 59 pacjentów leczonych preparatem Naglazyme w pięciu badaniach klinicznych. Reakcje poinfuzyjne pojawiały się już w 1. tygodniu, jak również dopiero w 146. tygodniu leczenia preparatem Naglazyme i występowały w trakcie wielu infuzji, chociaż nie zawsze w kolejno następujących po sobie tygodniach. Bardzo częste objawy tych reakcji poinfuzyjnych obejmowały gorączkę, dreszcze, wysypkę, pokrzywkę i duszność. Do częstych objawów reakcji poinfuzyjnych należały świąd, wymioty, ból brzucha, nudności, nadciśnienie, ból głowy, ból w klatce piersiowej, rumień, kaszel, hipotensja, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, konwulsje, zapalenie spojówek, złe samopoczucie, skurcze oskrzeli i bóle stawów.

Reakcje niepożądane wymienione są w Tabeli 1 z podziałem na układy narządowe.

Reakcje niepożądane są przedstawione zgodnie z zalecaną konwencją zgłaszania częstotliwości ich występowania wg MedDRA. Bardzo częste reakcje niepożądane to te występujące z częstotliwością ≥1/10 przypadków. Reakcje częste pojawiają się z częstotliwością ≥1/100 do <1/10. Z uwagi na małą liczbę badanych pacjentów, reakcja niepożądana u jednego pacjenta klasyfikowana jest jako częsta.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Reakcje niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu podane są w kategorii częstotliwości występowania jako „nieznane”.

W trakcie wszystkich badań klinicznych odnotowano jeden przypadek bezdechu periodycznego we śnie.

Tabela 1: Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów przyjmujących Naglazyme

Klasa układu narządowego wg MedDRA	Preferowany termin wg MedDRA	Częstość
Zaburzenia układu odpornościowego	reakcja anafilaktyczna, wstrząs	nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie gardła1, zapalenie żołądka i jelit1	bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego	arefleksja1, ból głowy	bardzo często
	drgawki	często
	parestezja	nieznana
Zaburzenia oka	zapalenie spojówek1, zmętnienie rogówki1	bardzo często
Zaburzenia układu sercowego	bradykardia, tachykardia, sinica	nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	ból ucha1, zaburzenia słuchu1	bardzo często
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze1	bardzo często
	hipotensja	często
	bladość	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	duszność1, zatkanie nosa1	bardzo często
	bezdech1, kaszel, niewydolność oddechowa, astma, skurcze oskrzeli	często
Klasa układu narządowego wg MedDRA	Preferowany termin wg MedDRA	Częstość
	obrzęk krtani, hipoksja, przyśpieszony oddech	nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha1, przepuklina pępkowa1, wymioty, nudności	bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	obrzęk twarzy1, wysypka1, pokrzywka, świąd	bardzo często
	rumień	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból1, ból w klatce piersiowej1, dreszcze1, złe samopoczucie1, gorączka	bardzo często
Zaburzenia układu mięśniowo szkieletowego i tkanki łącznej	bóle stawów	bardzo często

1Reakcje te odnotowywano częściej w aktywnym ramieniu badania z grupą kontrolną placebo niż w grupie placebo; częstość występowania określono na podstawie objawów u 39 pacjentów w badaniu fazy trzeciej ze ślepą próbą. Inne reakcje o znanej częstości odnotowano u 59 pacjentów leczonych produktem Naglazyme we wszystkich pięciu badaniach klinicznych. Reakcje o nieznanej częstości odnotowano u pacjentów przyjmujących lek po wprowadzeniu do obrotu.

U czterech pacjentów w wieku poniżej 1 roku różnica w ogólnym profilu bezpieczeństwa wyższej dawki (2 mg/kg/tydzień) nie była znacząca klinicznie w porównaniu do zalecanej dawki 1 mg/kg/tydzień i odpowiadała profilowi bezpieczeństwa stosowania preparatu Naglazyme u starszych dzieci.

Immunogenność

Spośród 59 pacjentów leczonych preparatem Naglazyme w badaniach klinicznych u 54 przeprowadzono badanie na obecność przeciwciał IgG. U 53 z 54 pacjentów (98%) uzyskano dodatni wynik na obecność przeciwciał IgG przeciw galsulfazie.

Przeprowadzono kompleksową analizę przeciwciał z udziałem 48 pacjentów w oparciu o dane z trzech badań klinicznych.

Chociaż u większego odsetka pacjentów z wysokim całkowitym mianem przeciwciał występowały nawracające reakcje poinfuzyjne, częstość występowania ani nasilenie reakcji nie mogły być przewidziane na podstawie wysokości miana przeciwciał przeciw galsulfazie. Rozwój przeciwciał nie wskazuje również na obniżoną skuteczność, niemniej jednak pacjenci z ograniczoną odpowiedzią ocenianą na podstawie parametrów wytrzymałościowych lub stężenia glikozaminoglikanów w moczu z reguły odznaczali się wyższym szczytowym mianem przeciwciał przeciw galsulfazie niż pacjenci z dobrą odpowiedzią.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kilku pacjentów otrzymało całkowitą dawkę leku Naglazyme stanowiącą w przybliżeniu dwukrotność zalecanej prędkości wlewu bez wystąpienia widocznych zdarzeń niepożądanych.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty wpływające na przewód pokarmowy i produkty metabolizmu – enzymy, Kod ATC: A16AB08.

Zaburzenia spichrzania mukopolisacharydów są spowodowane niedoborem specyficznych enzymów lizosomalnych niezbędnych do katabolizmu glikozoaminoglikanów (GAG). MPS VI jest heterogennym i wieloukładowym schorzeniem charakteryzującym się niedoborem 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy, hydrolazy lizosomalnej katalizującej hydrolizę końcowych reszt siarczanowych glikozoaminoglikanu – siarczanu dermatanu. Zmniejszona aktywność 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy lub jej brak prowadzi do akumulacji siarczanu dermatanu w wielu rodzajach komórek i tkanek.

Uzasadnieniem dla terapii polegającej na substytucji enzymatycznej jest odtworzenie aktywności enzymatycznej wystarczającej do hydrolizy nagromadzonego substratu i zapobieżenia dalszej jego akumulacji.

Oczyszczona galsulfaza, będąca rekombinowaną postacią 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy, jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 56 kD. Galsulfaza zawiera 495 aminokwasów po odcięciu N-końca. Cząsteczka zawiera 6 miejsc zmodyfikowanych przez przyłączenie oligosacharydów do łańcucha polipeptydowego poprzez atomy azotu (N). Po dożylnej infuzji galsulfaza jest szybko usuwana z obiegu i wychwytywana przez komórki do lizosomów, najprawdopodobniej za pośrednictwem receptorów fosforanu mannozy-6.

Trzy badania kliniczne leku Naglazyme skupiały się głównie na ocenie układowych objawów MPS VI, takich jak wytrzymałość, ruchomość stawów, ból stawów i usztywnienie stawów, obturacja górnych dróg oddechowych, sprawność manualna i ostrość widzenia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Naglazyme oceniano w badaniu trzeciej fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 39 pacjentów z MPS VI w wieku od 5 do 29 lat. U większości pacjentów stwierdzano niski wzrost, obniżoną wytrzymałość i objawy mięśniowo-szkieletowe. Pacjenci, którzy byli w stanie przejść ponad 5 metrów (m), ale mniej niż 250 m w ciągu 6 minut podczas testu 12-minutowego marszu lub mniej niż 400 m w ciągu 12 minut podczas wizyty wyjściowej, zostali zakwalifikowani do badania klinicznego.

Pacjenci otrzymywali 1 mg/kg masy ciała galsulfazy lub placebo każdego tygodnia przez ogółem 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była odległość w metrach, którą pacjenci byli w stanie przejść w ciągu 12 minut w 24. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały liczbę schodów pokonywaną w ciągu trzech minut i wydzielanie glikozoaminoglikanu w moczu leczonych pacjentów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w 24. tygodniu. Następnie 38 pacjentów włączono do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym otrzymywali galsulfazę w dawce 1 mg/kg masy ciała co tydzień.

Po 24 tygodniach terapii u pacjentów leczonych preparatem Naglazyme stwierdzono poprawę o 92 ± 40 m w zakresie odległości pokonywanej w ciągu 12 minut w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p = 0,025). U leczonych pacjentów nastąpiła poprawa o 5,7 stopnia na minutę w 3-minutowym teście wchodzenia po schodach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U leczonych pacjentów wykazano również średnie obniżenie wydzielania glikozoaminoglikanu w moczu wynoszące 238 ± 17,8 μg/mg kreatyniny (± błąd standardowy [SE]) po 24 tygodniach leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Wyniki GAG były zbliżone do prawidłowego zakresu dla wieku w grupie leczonej preparatem Naglazyme.

W dodatkowym badaniu czwartej fazy z randomizacją oceniającym dwie dawki leku, czterech pacjentów z MPS VI w wieku poniżej 1 roku otrzymywało lek w dawce 1 mg/kg/tydzień lub 2 mg/kg/tydzień przez okres od 53 do 153 tygodni.

Pomimo ograniczenia bardzo małą liczbą pacjentów zakwalifikowanych do badania wnioski są następujące:

Leczenie preparatem Naglazyme wykazało poprawę lub brak pogorszenia dysmorfii twarzy. Nie zapobiegło jednak postępującej dysplazji szkieletowej, powstawaniu przepuklin ani postępującemu zmętnieniu rogówki. Tempo wzrostu pozostało prawidłowe w ograniczonym okresie obserwacji. Odnotowano poprawę zdolności słuchowych w przynajmniej jednym uchu u wszystkich czterech pacjentów. Wartości GAG w moczu spadły o ponad 70%, co odpowiada wynikom u starszych pacjentów.

5.2 Farmakokinetyka

galsulfazy oceniono u 13 pacjentów z MPS VI, którzy otrzymali 1 mg/kg masy ciała galsulfazy w 4-godzinnej infuzji. Po 24 tygodniach leczenia średnie (± odchylenie standardowe [SD]) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wyniosło 2357 (± 1560) ng/ml, a średni (± SD) obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC0-t) wynosił 5860 (± 4184) h × ng/ml. Średnia (± SD) objętość dystrybucji (Vz) wyniosła 316 (± 752) ml/kg, a średni (± SD) klirens z osocza (CL) osiągnął 7,9 (± 14,7) ml/min/kg. Średni (± SD) okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosił 22,8 (± 10,7) minut w 24. tygodniu.

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów fazy 1 pozostawały stabilne przez długi czas (przez co najmniej 194 tygodnie).

Galsulfaza jest białkiem i spodziewanym sposobem degradacji metabolicznej jest hydroliza peptydów. W związku z powyższym nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na farmakokinetykę galsulfazy w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że wydalanie galsulfazy przez nerki ma niewielki udział w eliminacji leku z organizmu (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, toksycznego wpływu na ogólną reprodukcję lub rozwój zarodka/płodu u szczurów lub królików, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie zbadano toksyczności w okresie około- i przedurodzeniowym. Genotoksyczność i potencjalne działanie rakotwórcze nie są spodziewane.

Przyczyna znaczenia klinicznego toksyczności wątrobowej (rozrost dróg żółciowych/zapalenie okołowrotne) obserwowanej przy klinicznie istotnych dawkach w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki małpom nie jest znana.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Sodu diwodorofosforan, jednowodny Disodu fosforan, siedmiowodny Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki: 3 lata.

Rozpuszczone roztwory: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przez okres do 4 dni w temperaturze pokojowej (23 °C - 27 °C).

Z punktu widzenia bezpieczeństwa mikrobiologicznego Naglazyme należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie zużyty natychmiast, za czas użycia i warunki przechowywania odpowiada użytkownik i nie powinny one zwykle przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 °C - 8 °C, a następnie maksymalnie 24 godzin w temperaturze pokojowej (23 °C - 27 °C) w trakcie podania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Nie zamrażać.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (szkło typu I) z korkiem (silikonowany kauczuk butylowy lub chlorobutylowy) i kapslem (aluminium) ze zrywanym wieczkiem (polipropylen).

Wielkości opakowań: 1 i 6 fiolek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każda fiolka preparatu Naglazyme jest przeznaczona tylko do jednorazowego użytku. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%) z zachowaniem zasad aseptyki. Zaleca się, aby rozcieńczony roztwór preparatu Naglazyme podawać pacjentom z zastosowaniem zestawu do infuzji wyposażonego w filtr 0,2 µm.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi wymaganiami.

Przygotowanie infuzji preparatu Naglazyme (należy przestrzegać zasad aseptyki)

Ustalić liczbę fiolek wymaganych do rozcieńczenia na podstawie masy ciała pacjenta. Wyjąć potrzebne fiolki z lodówki około 20 minut wcześniej, aby mogły osiągnąć temperaturę pokojową.

Przed rozcieńczeniem każdą fiolkę należy obejrzeć i sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. W przejrzystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do bladożółtego roztworze nie mogą znajdować się nierozpuszczalne zanieczyszczenia.

Pobrać z woreczka infuzyjnego o objętości 250 ml i wylać objętość roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%) równą całkowitej objętości dodawanego preparatu Naglazyme. U pacjentów podatnych na przeciążenie objętościowe płynami i o masie ciała poniżej 20 kg należy rozważyć użycie woreczków infuzyjnych o objętości 100 ml. W tym przypadku należy zmniejszyć prędkość wlewu (ml/min), aby całkowity czas trwania infuzji nie był krótszy niż 4 godziny. W razie stosowania woreczków 100 ml objętość leku Naglazyme można dodać bezpośrednio do woreczka infuzyjnego.

Powoli dodać objętość preparatu Naglazyme do roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%).

Delikatnie wymieszać roztwór przed infuzją. Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór nie zawiera nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. Należy stosować wyłącznie przejrzysty i bezbarwny roztwór bez nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

7. Podmiot odpowiedzialny

BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/05/324/001 EU/1/05/324/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 stycznia 2006 r. Data przedłużenia pozwolenia: 26 stycznia 2011 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu