Nebbud

Nebbud, 0,25 mg/2 ml, zawiesina do nebulizacji: Każda ampułka o pojemności 2 ml zawiera 0,25 mg budezonidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do nebulizacji. Zawiesina o barwie białej do białawej w ampułce zawierającej jedną dawkę.

Budezonid w postaci zawiesiny do nebulizacji jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych, młodzieży oraz u niemowląt i dzieci w wieku sześciu miesięcy i starszych.

Astma Budezonid w postaci zawiesiny do nebulizacji jest wskazany w leczeniu przewlekłej astmy oskrzelowej u pacjentów, u których stosowanie inhalatora ciśnieniowego lub inhalatora proszkowego jest niezadowalające lub niewłaściwe.

Pseudokrup Bardzo ciężkie zapalenie krtani - pseudokrup (laryngitis subglottica), w którym zalecana jest hospitalizacja.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) jako alternatywa dla kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Dawkowanie

Ogólnie

Produkt Nebbud jest stosowany przy użyciu odpowiedniego nebulizatora (nebulizator kompresorowy z ustnikiem i maską na twarz). Dawka budezonidu dostarczana pacjentowi przez nebulizator jest różna i zależy między innymi od następujących czynników:

• czasu nebulizacji
• objętości komory
• właściwości technicznych kompresora nebulizatora
• objętości wdechowej i wydechowej pacjenta do przestrzeni martwej;
• stosowania ustnika lub maski na twarz.

Astma

Dawkę leku należy przyjmować dwa razy na dobę. Stosowanie leku raz na dobę należy rozważyć u pacjentów ze stabilną astmą o lekkim lub umiarkowanym przebiegu.

Dawka początkowa Dawkę początkową należy dostosować do stopnia ciężkości choroby, a następnie do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zalecane dawki wymieniono poniżej, ale zawsze należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Dzieci w wieku 6 miesięcy i starsze: 0,25 do 1 mg na dobę. U dzieci przyjmujących doustne steroidy jako leczenie podtrzymujące należy rozważyć zastosowanie większej dawki początkowej do 2,0 mg na dobę.

Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 0,5 do 2,0 mg na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć.

Dawka podtrzymująca Dawkę podtrzymującą należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta, biorąc pod uwagę nasilenie choroby oraz kliniczną odpowiedź pacjenta. Po uzyskaniu pożądanego działania klinicznego dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów.

Dzieci w wieku 6 miesięcy i starsze: 0,25 do 1,0 mg na dobę.

Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 0,5 do 2,0 mg na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach dawkę można dodatkowo zwiększyć.

Pseudokrup Zwykle stosowana dawka u niemowląt i dzieci z pseudokrupem to 2 mg budezonidu podane w postaci nebulizacji. Można podać tę dawkę w całości lub podzielić ją na dwie i podać dwie dawki po 1 mg w odstępie 30 minut. Ten sposób dawkowania może być powtarzany co 12 godzin, maksymalnie do 36 godzin lub do uzyskania poprawy stanu klinicznego.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Nebbud u niemowląt w wieku poniżej sześciu miesięcy.

Zaostrzenia POChP Zalecana dawka produktu Nebbud wynosi od 4 do 8 mg na dobę, podzielona na 2 do 4 dawki. Leczenie należy prowadzić aż do uzyskania poprawy stanu klinicznego, przy czym nie zaleca się leczenia dłuższego niż przez 10 kolejnych dni. W warunkach domowych należy zapewnić odpowiedni poziom przeszkolenia w zakresie leczenia nebulizatorami.

Nie badano stosowania produktu Nebbud u pacjentów z POChP z zapaleniem płuc lub wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej.

Sposób podawania Podanie wziewne.

Astma

Stosowanie leku raz na dobę Stosowanie leku raz na dobę należy rozważyć u dzieci i dorosłych ze stabilną astmą o przebiegu lekkim do umiarkowanego, którzy otrzymują dawkę podtrzymującą od 0,25 mg do 1,0 mg budezonidu na dobę. Podawanie raz na dobę można rozpocząć u pacjentów, którzy nie są leczeni kortykosteroidami oraz u pacjentów z dobrze kontrolowanymi objawami choroby, którzy przyjmują wziewne steroidy. Dawkę leku można podawać rano lub wieczorem. Jeżeli objawy astmy nasilą się, należy zwiększyć dawkę dobową poprzez podawanie dawki dwa razy na dobę.

Początek działania Poprawa stanu klinicznego u pacjentów z astmą może nastąpić w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia budezonidem. Pełne działanie lecznicze uzyskuje się dopiero po 2 - 4 tygodniach leczenia.

Pacjenci leczeni doustnymi glikokortykosteroidami w terapii podtrzymującej: Stosowanie produktu Nebbud może pozwolić na zastąpienie lub zmniejszenie dawki doustnych glikokortykosteroidów przy jednoczesnym zachowaniu lub poprawieniu kontroli astmy. Podczas zmiany leczenia z doustnych glikokortykosteroidów na leczenie wziewnym budezonidem pacjent powinien być w stanie stabilnym.

Początkowo należy stosować duże dawki wziewnego budezonidu. Budezonid można stosować jednocześnie z wcześniej stosowanym glikokortykosteroidem doustnym przez około 10 dni. Następnie dawkę doustnego glikokortykosteroidu należy stopniowo zmniejszać (np. o 2,5 mg prednizolonu lub równoważną dawkę innego glikokortykosteroidu na miesiąc) do możliwie najmniejszej dawki. U wielu pacjentów stosowanie doustnego glikokortykosteroidu można całkowicie zastąpić wziewnym budezonidem.

Podczas zmniejszania dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, u niektórych pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia steroidu, np. ból mięśni i (lub) stawów, brak energii i depresja, a nawet zmniejszenie czynności płuc. Takich pacjentów należy poinformować, że należy wówczas kontynuować terapię wziewnym budezonidem, oraz należy ich zbadać, czy nie występują obiektywne objawy niewydolności kory nadnerczy. Jeśli takie objawy występują, należy tymczasowo zwiększyć dawkę kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, a następnie zmniejszać ją jeszcze wolniej. W okresie narażenia na stres lub jeśli występują ciężkie napady astmy, u pacjentów w fazie przejściowej może być konieczne leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym. Dalsze informacje dotyczące przerwania stosowania glikokortykosteroidów, patrz punkt 4.4.

Schemat dawkowania

Należy przestrzegać przedstawionego poniżej schematu dawkowania:

Dawka (mg)	Objętość zawiesiny produktu leczniczego
	0,25 mg/2 ml 0,5 mg/2 ml 1 mg/2 ml
0,25	2 ml
0,5	4 ml lub 2 ml
0,75***	2 ml plus 2 ml
1*	4 ml lub 2 ml
1,5**	2 ml plus 2 ml
2	4 ml

• albo 2 ampułki produktu 0,5 mg/2 ml, zawiesina do nebulizacji, albo jedna ampułka produktu 1 mg/2 ml, zawiesina do nebulizacji ** jedna ampułka produktu 0,5 mg/2 ml, zawiesina do nebulizacji plus jedna ampułka produktu 1 mg/2 ml, zawiesina do nebulizacji *** jedna ampułka produktu 0,25 mg/2 ml, zawiesina do nebulizacji plus jedna ampułka produktu 0,5 mg/2 ml, zawiesina do nebulizacji.

Podział dawki i możliwość mieszania z innymi substancjami Produkt leczniczy Nebbud może być mieszany z 0,9% roztworem chlorku sodu oraz z roztworami do inhalacji zawierającymi terbutalinę, salbutamol, kromoglikan sodowy lub bromek ipratropiowy.

Nebulizator: Produkt Nebbud musi być podawany za pomocą nebulizatora strumieniowego z zastosowaniem ustnika lub maski na twarz. Nebulizator należy połączyć ze sprężarką powietrza o odpowiednim przepływie powietrza (6-8 l/min), a objętość napełniania powinna wynosić 2-4 ml.

Między nebulizatorami, nawet tej samej marki i modelu mogą wystąpić różnice w wydajności (w dostarczanej dawce).

Uwaga! Nebulizatory ultradźwiękowe nie są odpowiednie do nebulizacji zawiesiny Nebbud i nie zaleca się ich używania w tym celu.

Instrukcja stosowania

W celu zminimalizowania ryzyka infekcji grzybiczych jamy ustnej i gardła pacjent powinien wypłukać wodą jamę ustną po inhalacji.

• Przygotować nebulizator do użycia zgodnie z instrukcjami wytwórcy.
• Otworzyć foliową saszetkę i wyjąć pasek z ampułkami. Oddzielić jedną ampułkę z paska poprzez przekręcenie i pociągnięcie (Rys. 1).

(Rys. 1)

• Delikatnie, okrężnymi ruchami wstrząsać ampułką przez około 10 sekund lub do chwili, gdy osad przestanie być widoczny.
• Trzymając ampułkę w pozycji pionowej odkręcić górną część ampułki (Rys. 2).

(Rys. 2)

• Odwrócić ampułkę do góry nogami i wycisnąć zawartość ampułki do komory nebulizatora (Rys. 3).

(Rys. 3)

• Ampułki służą do jednorazowego użycia. Dlatego po każdym zastosowaniu należy usunąć wszelkie niewykorzystane pozostałości leku oraz umyć i oczyścić komorę nebulizatora. Komorę nebulizatora, ustnik i maskę na twarz należy myć ciepłą wodą lub łagodnym detergentem. Dokładnie wypłukać i osuszyć podłączając komorę nebulizatora do wlotu sprężonego powietrza kompresora.

• Należy pouczyć pacjentów, aby po inhalacji przepisanej dawki płukali jamę ustną wodą w celu zmniejszenia ryzyka kandydozy jamy ustnej i gardła.

• Pacjenci stosujący maskę na twarz powinni również po użyciu maski przemyć twarz wodą w celu uniknięcia podrażnienia.

Nadwrażliwość na budezonid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nebbud nie jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej duszności oraz stanu astmatycznego. W takich przypadkach należy stosować krótko działające beta-sympatykomimetyki i inne leki rozszerzające oskrzela.

Zmiana leczenia doustnym kortykosteroidem na kortykosteroid wziewny oraz dalsze leczenie wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Pacjenci powinni być w stosunkowo stabilnym stanie przed rozpoczęciem leczenia dużymi dawkami wziewnego kortykosteroidu, w uzupełnieniu do dotychczas stosowanej dawki podtrzymującej kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym. Po upływie około 10 dni rozpoczyna się odstawianie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym poprzez stopniowe zmniejszanie dawki dobowej (na przykład o 2,5 mg prednizolonu lub równoważną dawkę odpowiednika na miesiąc) aż do osiągnięcia możliwie najmniejszej dawki. Możliwe jest całkowite zastąpienie doustnego kortykosteroidu kortykosteroidem wziewnym. U pacjentów, u których po zmianie na leczenie kortykosteroidem wziewnym wystąpią zaburzenia czynności kory nadnerczy, może być konieczne leczenie uzupełniające kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym w okresach stresu związanego np. z zabiegami chirurgicznymi, zakażeniem lub nasileniem napadów astmy.

Pacjenci, u których konieczne było nagłe zastosowanie dużych dawek kortykosteroidów lub długotrwałe leczenie wziewnymi kortykosteroidami w największej zalecanej dawce, także mogą być narażeni na ryzyko zaburzeń czynności kory nadnerczy. U tych pacjentów mogą wystąpić objawy niewydolności kory nadnerczy pod wpływem silnego stresu. Należy rozważyć dodatkowe leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w okresach stresu lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Podczas zmiany terapii doustnej na terapię wziewnym budezonidem mogą wystąpić objawy wcześniej tłumione przez leczenie glikokortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym, na przykład objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, wyprysk, bóle mięśni i stawów. Należy zastosować odpowiednie leczenie tych objawów.

U pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni doustnymi kortykosteroidami mogą, w wyniku długotrwałej terapii ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, wystąpić zaburzenia czynności kory nadnerczy. Po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidem doustnym poprawa stanu pacjenta może zająć dużo czasu i dlatego u pacjentów leczonych steroidami doustnymi i zmieniających leczenie na budezonid ryzyko zaburzeń czynności kory nadnerczy może utrzymywać się przez dłuższy czas. W takich przypadkach należy regularnie monitorować czynność kory nadnerczy.

Podczas odstawiania ogólnoustrojowych kortykosteroidów u niektórych pacjentów mogą wystąpić niespecyficzne objawy złego samopoczucia, pomimo utrzymywania lub nawet poprawy czynności układu oddechowego. Tacy pacjenci powinni być zachęcani do kontynuowania leczenia wziewnym budezonidem i zaprzestania stosowania doustnych kortykosteroidów, chyba że istnieją objawy kliniczne wskazujące na przeciwwskazania, na przykład objawy wskazujące na niewydolność nadnerczy. W takich przypadkach czasami konieczne jest tymczasowe zwiększenie dawki doustnego glikokortykosteroidu.

Zaburzenia czynności wątroby mogą mieć wpływ na eliminację kortykosteroidów. Szybkość eliminacji jest zmniejszona, a ekspozycja ogólnoustrojowa zwiększona. Należy oczekiwać wystąpienia działań niepożądanych. Jednak farmakokinetyka budezonidu po podaniu dożylnym była podobna u pacjentów z marskością wątroby jak i u zdrowych ochotników. Jednak doustne podawanie budezonidu miało wpływ na farmakokinetykę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: zwiększona dostępność ogólnoustrojowa. Może to mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Podobnie, jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nasileniem świstów bezpośrednio po podaniu dawki. Jeśli wystąpi taka reakcja, należy natychmiast przerwać stosowanie budezonidu wziewnego. Należy ocenić stan pacjenta i w razie konieczności rozpocząć leczenie alternatywne.

Jeśli pomimo dobrze kontrolowanego leczenia u pacjenta wystąpi ostry napad duszności, należy zastosować szybko działający, wziewny lek rozszerzający oskrzela i rozważyć ponowną ocenę leczenia. Jeśli pomimo zastosowania maksymalnych dawek kortykosteroidów wziewnych nie udaje się w odpowiednim stopniu opanować objawów astmy, może być konieczne zastosowanie krótkotrwałego leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnoustrojowo. W takich przypadkach konieczne jest kontynuowanie leczenia kortykosteroidami wziewnymi w skojarzeniu z leczeniem ogólnoustrojowym.

Możliwe jest wystąpienie ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów wziewnych, szczególnie jeśli te leki stosuje się w dużych dawkach przez długi okres. Wystąpienie takich działań jest dużo mniej prawdopodobne po zastosowaniu wziewnych glikokortykosteroidów niż podczas leczenia kortykosteroidami doustnymi. Możliwe działania ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, wygląd jak w zespole Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma, jaskra oraz, rzadziej, szereg objawów psychicznych i zmian zachowania, w tym nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Dlatego też ważne jest, aby dawkę kortykosteroidu wziewnego zmniejszyć do najmniejszej skutecznej dawki utrzymującej kontrolę objawów astmy.

Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

Nasilenie klinicznych objawów astmy może być spowodowane ostrą bakteryjną infekcją dróg oddechowych, wówczas może być konieczne leczenie odpowiednimi antybiotykami. U tych pacjentów może być konieczne zwiększenie dawki budezonidu oraz krótkotrwałe leczenie doustnymi kortykosteroidami. Szybko działający wziewny lek rozszerzający oskrzela należy stosować jako lek „ratujący życie” w celu złagodzenia ostrych objawów astmy.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc oraz u pacjentów z grzybiczymi lub wirusowymi infekcjami dróg oddechowych. Jeśli pacjent ma zakażenie układu oddechowego, należy wziąć to pod uwagę podczas leczenia astmy; zarówno astmę, jak i infekcję dróg oddechowych należy odpowiednio leczyć.

U pacjentów z nadmiernym wydzielaniem śluzu w drogach oddechowych, konieczne może być krótkotrwałe leczenie doustnymi kortykosteroidami.

Podczas leczenia wziewnymi kortykosteroidami może wystąpić kandydoza jamy ustnej. Wówczas konieczne może być podanie odpowiedniego leku przeciwgrzybiczego, u niektórych pacjentów konieczne może być przerwanie leczenia kortykosteroidami (patrz punkt 4.2).

W celu uniknięcia miejscowego podrażnienia skóry twarzy zaleca się, aby do nebulizacji kortykosteroidu stosować raczej ustnik niż maskę na twarz. Jeśli pacjent stosuje maskę na twarz, powinien umyć twarz wodą po zakończeniu nebulizacji.

Komorę nebulizatora oraz ustnik (lub maskę na twarz) należy myć ciepłą wodą z dodatkiem łagodnego detergentu po każdym użyciu. Następnie należy dokładnie przepłukać je wodą i osuszyć poprzez podłączenie komory nebulizatora do sprężarki.

Należy unikać jednoczesnego podawania ketokonazolu, inhibitorów proteazy HIV oraz innych silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie jest to możliwe, przerwa pomiędzy podaniem tych leków powinna być jak najdłuższa (patrz punkt 4.5).

Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.

Dzieci i młodzież Nie ma wystarczających danych dotyczących ewentualnego hamującego wzrost działania budezonidu u dzieci w wieku od sześciu miesięcy do czterech lat.

Wpływ na wzrost Zaleca się systematyczną kontrolę wzrostu dzieci, które długotrwale przyjmują glikokortykosteroidy wziewne. Jeśli wzrost jest spowolniony, należy zweryfikować sposób leczenia zmniejszając stosowaną dawkę glikokortykosteroidów wziewnych. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze stosowania glikokortykosteroidu i ryzyko związane ze spowolnieniem wzrostu. Ponadto wskazana jest konsultacja z lekarzem specjalizującym się w chorobach układu oddechowego u dzieci.

Budezonid jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. W związku z tym inhibitory tego enzymu, np. ketokonazol, itrakonazol i inhibitory proteazy HIV (rytonawir i sakwinawir) mogą zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na budezonid (patrz punkt 4.4). Ponieważ nie ma danych dotyczących dostosowania dawek, należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli nie jest to możliwe, przerwa między przyjmowaniem poszczególnych leków powinna być możliwie jak najdłuższa. Należy również rozważyć zmniejszenie dawki budezonidu.

Spodziewane jest, że jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A, w tym produktów zawierających kobicystat, zwiększy ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.

Ze względu na możliwe zahamowanie czynności kory nadnerczy, test stymulacji ACTH wykonywany w celu wykrycia niedoczynności przysadki może wskazywać fałszywe wyniki (małe wartości).

Ograniczone dane dotyczące tej interakcji wziewnego budezonidu w dużej dawce wskazują, że znaczne zwiększenie stężenia w osoczu (średnio cztery razy) może wystąpić, jeśli itrakonazol w dawce 200 mg raz na dobę jest podawany jednocześnie z wziewnym budezonidem (pojedyncza dawka 1000 µg).

Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna i klarytromycyna, mogą również znacząco zwiększać stężenie budezonidu w osoczu.

Zwiększone stężenie w osoczu i nasilone działanie glikokortykosteroidów było obserwowane u kobiet leczonych estrogenami i steroidami antykoncepcyjnymi. Nie obserwowano takiego działania podczas jednoczesnego przyjmowania budezonidu i małych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych.

Jednoczesne podawanie cymetydyny może powodować niewielkie zwiększenie stężenia budezonidu w osoczu, które jest zazwyczaj nieistotne klinicznie.

Jednoczesne stosowanie budezonidu ze steroidami o działaniu ogólnoustrojowym lub podawanymi donosowo prowadzi do addytywnego działania hamującego czynność nadnerczy.

Nie zaobserwowano interakcji między budezonidem a innymi lekami stosowanymi w leczeniu astmy.

Ciąża Większość wyników z prospektywnego badania epidemiologicznego oraz dane zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały zwiększonego ryzyka szkodliwego wpływu na płód i noworodka związanego ze stosowaniem wziewnego budezonidu w czasie ciąży. Ważne jest zarówno dla płodu jak i dla matki utrzymanie odpowiedniego leczenia astmy podczas ciąży. Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych podczas ciąży, należy określić stosunek korzyści wynikających z podawania budezonidu matce względem ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią Budezonid przenika do mleka matki. Jednak w przypadku stosowania budezonidu w dawkach leczniczych nie przewiduje się żadnego wpływu leku na karmione piersią niemowlę. Budezonid można stosować w okresie karmienia piersią.

Po zastosowaniu podtrzymujących dawek budezonidu w postaci wziewnej (200 lub 400 mikrogramów dwa razy na dobę) u kobiet z astmą karmiących piersią ogólnoustrojowe narażenie dzieci karmionych piersią na budezonid było nieistotne.

W badaniu farmakokinetyki, szacowana dawka dobowa, którą otrzymywało niemowlę, stanowiła 0,3% dawki dobowej u matki po zastosowaniu obu powyższych dawek budezonidu, a średnie stężenie w osoczu u dzieci szacowano na poziomie 1/600 stężenia występującego w osoczu matki, zakładając całkowitą biodostępność przyjętego doustnego leku u dziecka. Stężenia budezonidu w próbkach osocza dzieci były poniżej granicy oznaczalności.

Na podstawie danych dotyczących budezonidu podawanego wziewnie oraz faktu, że właściwości farmakokinetyczne budezonidu są liniowe w zakresie dawek leczniczych po podaniu donosowym, wziewnym, doustnym lub doodbytniczym, przewidywana ekspozycja na budezonid u karmionego piersią dziecka jest mała.

Produkt Nebbud nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sporadycznie mogą wystąpić objawy działań niepożądanych wynikających ze stosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów z glikokortykosteroidami wziewnymi, prawdopodobnie zależne od dawki, czasu ekspozycji, jednoczesnych i poprzednich ekspozycji na kortykosteroidy oraz od indywidualnej wrażliwości.

Zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Często=	Kandydoza jamy ustnej i gardła= Zapalenie płuc (u pacjentów=
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
		z POChP)
Zaburzenia układu immunologicznego	ozad=ko	Natychmiastowe i opóźnione=reakcje= nadwrażliwości*, w tym wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne	Rzadko	Przedmiotowe i podmiotowe objawy działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów, w tym zahamowanie czynności nadnerczy i opóźnienie wzrostu**
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często=	Lęk, depresja, zaburzenia snu, nadpobudliwość psychoruchowa, agresja
	Rzadko	Niepokój, nerwowość, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieci).
Zaburzenia układu nerwoewg=o	Niezbyt często=	Drżenie=
waburzenia= oka	Niezbyt często=	Zaćma, nieostre widzenie (patrz także punkt 4.4) =
	kiezn=ana	Jaskr=a =
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często=	Kaszel, chrypka, podrażnienie gardła= =
	ozad=ko	pkurczzseklr i, dy=sfonia =
Zaburzenia żołądka i jelit=	Często=	Podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej, trudności w połykaniu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rzadko	Siniaczenie, reakcje skórne, świąd, rumień= =
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często= =	Skurcz mięśni=
	ozad=ko	Opóźnienie wzrostu= =
Badania diagnost= óc	zBneardzo rz=adk	oZmniejszenie gęstości kości= =

• Patrz poniżej: Opis wybranych działań niepożądanych; podrażnienie skóry twarzy. ** Patrz poniżej: Dzieci i młodzież.

Opis wybranych działań niepożądanych Podrażnienie skóry twarzy, jako przykład reakcji nadwrażliwości, wystąpiło w niektórych przypadkach po zastosowaniu nebulizatora z maską na twarz. Aby zapobiec wystąpieniu podrażnienia skóry twarzy, po zastosowaniu maski należy przemyć skórę twarzy wodą.

W badaniach kontrolowanych placebo, zaćma była również niezbyt często obserwowana w grupie placebo.

Badania kliniczne z udziałem 13 119 pacjentów oraz 7 278 pacjentów przyjmujących wziewny budezonid zostały połączone. Częstość występowania lęku wyniosła 0,52% w grupie przyjmującej wziewny budezonid i 0,63% w grupie placebo; częstość występowania depresji wynosiła 0,67% w grupie przyjmującej wziewny budezonid i 1,15% w grupie placebo.

Istnieje zwiększone ryzyko zapalenia płuc u pacjentów z nowo rozpoznaną POChP, u których leczenie rozpoczęto wziewnymi kortykosteroidami. Jednak ważona ocena 8 badań klinicznych z udziałem 4643 pacjentów z POChP leczonych budezonidem i 3643 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej leczenie bez wziewnych kortykosteroidów nie wykazały zwiększonego ryzyka zapalenia płuc. Wyniki z pierwszych 7 z 8 badań zostały opublikowane w metaanalizie.

Leczenie wziewnym budezonidem może powodować zakażenie grzybicze jamy ustnej i gardła. Z doświadczenia wynika, że zakażenia drożdżakami występują rzadziej, jeśli pacjent wykonuje inhalacje przed posiłkami i (lub) płucze jamę ustną po inhalacji. W większości przypadków kandydoza odpowiadała na miejscowe leczenie przeciwgrzybicze bez przerywania leczenia wziewnym budezonidu.

Zazwyczaj można zapobiec wystąpieniu kaszlu poprzez wdychanie agonisty receptora β 2-adrenergicznego (np. terbutaliny) 5 do 10 minut przed podaniem produktu Nebbud.

Ogólnoustrojowe działania wziewnych kortykosteroidów mogą wystąpić, szczególnie jeśli te leki są przyjmowane w dużych dawkach przez dłuższy okres. Do tych działań należą: zaburzenia czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz podatność na infekcje. Może być osłabiona zdolność radzenia sobie ze stresem. Wystąpienie wymienionych działań ogólnoustrojowych podczas stosowania wziewnego budezonidu jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas stosowania kortykosteroidów doustnych.

Dzieci i młodzież Ze względu na ryzyko spowolnienia wzrostu u dzieci i młodzieży, należy kontrolować wzrost jak opisano w punkcie 4.4.

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji u dzieci z nadwagą lub otyłością, jednak jako kluczowy cel należy rozważyć zmniejszenie masy ciała dziecka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ostre przedawkowanie budezonidu, nawet w dużych dawkach, nie powinno stanowić problemu klinicznego.

Objawy Jedynym szkodliwym działaniem po przyjęciu dużej ilości aerozolu w krótkim okresie jest zahamowanie czynności kory nadnerczy. W przypadku długotrwałego stosowania bardzo dużych dawek może wystąpić zanik kory nadnerczy oraz zahamowanie czynności nadnerczy.

Leczenie Ostre przedawkowanie: nie ma konieczności podejmowania szczególnych działań doraźnych. Należy kontynuować leczenie budezonidem w możliwie najmniejszej dawce podtrzymującej. Prawidłowa czynność kory nadnerczy powraca samoistnie w ciągu kilku dni.

Przedawkowanie przewlekłe: U pacjentów stosujących przewlekle nadmierne dawki budezonidu może wystąpić ogólnoustrojowe działanie glikokortykosteroidowe, takie jak hiperkortycyzm i zahamowanie czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.4). Pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż zatwierdzone należy ściśle monitorować, a dawkę należy stopniowo zmniejszać. Należy postępować tak, jak w przypadku pacjentów leczonych wcześniej steroidami i zastosować odpowiednią dawkę podtrzymującą steroidu o działaniu ogólnoustrojowym, np. prednizolonu. Kiedy stan pacjenta ustabilizuje się, pacjent powinien kontynuować leczenie budezonidem wziewnym w zalecanej dawce.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Glikokortykosteroidy, Kod ATC: R03B A02

Mechanizm działania Budezonid jest glikokortykosteroidem niezawierającym halogenów, wykazującym silne miejscowe działanie przeciwzapalne z niewielką liczbą działań ogólnoustrojowych. Dzieje się tak, ponieważ po wchłonięciu budezonid jest szybko inaktywowany w wątrobie (patrz również punkt 5.2). Dokładny mechanizm działania glikokortykosteroidów w leczeniu astmy nie jest w pełni poznany. Prawdopodobnie ważną rolę odgrywają reakcje przeciwzapalne (w tym komórki T, komórki kwasochłonne i komórki tuczne), takie jak hamowanie uwalniania mediatorów reakcji zapalnej i hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od cytokin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki wziewnego budezonidu za pomocą inhalatora, poprawę czynności płuc można wykazać w ciągu kilku godzin. Jednak działanie terapeutyczne podawanego doustnie wziewnego budezonidu jest maksymalizowane dopiero po kilku tygodniach.

Działanie farmakodynamiczne Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z astmą porównujące działanie budezonidu wziewnego i doustnego w dawkach zapewniających zbliżoną biodostępność ogólnoustrojową wykazały, w porównaniu z placebo, statystycznie istotną skuteczność budezonidu wziewnego, ale nie doustnego. Dlatego też, działanie terapeutyczne standardowych dawek wziewnego budezonidu można w większości wytłumaczyć jego bezpośrednim działaniem na drogi oddechowe.

W testach prowokacyjnych u zwierząt doświadczalnych oraz u pacjentów budezonid wykazywał działanie przeciwanafilaktyczne i przeciwzapalne. Działanie to widoczne było jako zmniejszona obturacja oskrzeli zarówno w natychmiastowej, jak i późnej reakcji alergicznej.

Wykazano również, że budezonid zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli. Leczenie budezonidem wziewnym jest skuteczne w zapobieganiu astmie wywołanej wysiłkiem fizycznym.

Wpływ na stężenia kortyzolu w osoczu Badania z udziałem zdrowych ochotników stosujących budezonid wykazały zależny od dawki wpływ na stężenie kortyzolu w osoczu i w moczu. W teście ACTH wykazano, że budezonid przyjmowany w zalecanych dawkach powoduje znacznie mniejszy wpływ na czynność nadnerczy niż prednizon w dawce 10 mg.

W badaniach klinicznych wykazano, że budezonid ma dobrą skuteczność w astmie oskrzelowej, a działania niepożądane związane z leczeniem podtrzymującym są zwykle łagodne.

Zaostrzenia POChP Kilka badań wykazało, że nebulizowany budezonid w dawce 4-8 mg na dobę skutecznie leczy zaostrzenia POChP.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 199 pacjentów z ostrymi zaostrzeniami POChP, pacjenci byli leczeni nebulizowanym budezonidem w dawce 8 mg na dobę (2 mg cztery razy na dobę (n=71)) lub prednizolonem podawanym doustnie w dawce 30 mg co 12 godzin (n=62) lub placebo (n=66) przez 3 dni. Poprawa FEV1 po rozszerzeniu dróg oddechowych w porównaniu z placebo wyniosła 0,10 l dla budezonidu i 0,16 l dla prednizolonu; różnica między dwoma aktywnymi terapiami nie była statystycznie istotna. Odsetek pacjentów z kliniczną poprawą FEV1 o co najmniej 0,15 l po rozszerzeniu dróg oddechowych był większy w grupie nebulizowanej budezonidem (34%) i w grupie prednizolonu (48%) niż w grupie placebo (18%). Różnice były statystycznie istotne dla obu aktywnych terapii w porównaniu z placebo (p<0,05), ale nie pomiędzy aktywnymi terapiami.

Dzieci i młodzież Ograniczone dane pochodzące z długotrwałych badań wskazują, że większość dzieci i młodzieży leczonych wziewnym budezonidem osiąga ostatecznie swój przewidywany wzrost w wieku dorosłym. Jednakże, obserwuje się początkowo niewielkie, ale przemijające opóźnienie wzrostu (o około 1 cm), występujące najczęściej w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 4.4).

Astma – badania kliniczne Skuteczność budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji oceniano w dużej liczbie badań i wykazano, że produkt jest skuteczny zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci po podaniu raz lub dwa razy na dobę w leczeniu profilaktycznym przewlekłej astmy.

Pseudokrup – badania kliniczne Budezonid w postaci zawiesiny do nebulizacji był porównywany z placebo w szeregu badań klinicznych u dzieci z pseudokrupem. Przykłady reprezentatywnych badań służących ocenie stosowania budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji w leczeniu dzieci z pseudokrupem podano poniżej.

Skuteczność u dzieci z łagodnym do umiarkowanego pseudokrupem U 87 dzieci w wieku od 7 miesięcy do 9 lat przyjętych do szpitala z klinicznym rozpoznaniem pseudokrupu przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne kontrolowane placebo, w celu określenia, czy budezonid w postaci zawiesiny do nebulizacji łagodzi objawy pseudokrupu w ocenie punktowej lub skraca czas pobytu pacjenta w szpitalu. Podawano początkową dawkę 2 mg budezonidu lub placebo, a następnie co 12 godzin podawano lek w dawce 1 mg albo placebo. Budezonid powodował statystycznie znamienną poprawę punktacji objawów pseudokrupu po 12 oraz po 24 godzinach stosowania, a także po 2 godzinach od podania w podgrupie pacjentów z początkową punktacją objawów pseudokrupu powyżej 3. Zaobserwowano również skrócenie okresu hospitalizacji o 33%.

Skuteczność u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego pseudokrupem W randomizowanym, podwójnie zaślepione badaniu klinicznym kontrolowanym placebo porównywano skuteczność budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji i placebo w leczeniu pseudokrupu u 83 niemowląt i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 8 lat), przyjętych do szpitala z powodu pseudokrupu. Pacjenci otrzymywali budezonid w dawce 2 mg lub placebo co 12 godzin, lecz przez okres nie dłuższy niż 36 godzin lub do momentu wypisania ze szpitala. Łączna punktacja objawów pseudokrupu była oceniana 0, 2, 6, 12, 24, 36 oraz 48 godzin po podaniu pierwszej dawki. Po 2 godzinach zarówno grupa przyjmujących budezonid jak i grupa otrzymujących placebo wykazywały podobną poprawę w zakresie punktacji objawów pseudokrupu, nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy tymi grupami. Po 6 godzinach po podaniu punktacja w zakresie objawów pseudokrupu w grupie przyjmujących budezonid w postaci zawiesiny do nebulizacji uległa statystycznie znamiennej poprawie w porównaniu z grupą placebo i ta poprawa była podobna po 12 oraz po 24 godzinach.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie U osób dorosłych ogólnoustrojowa biodostępność budezonidu po podaniu budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji za pomocą nebulizatora pneumatycznego wynosi około 15% dawki nominalnej oraz 40% do 70% dawki dostarczonej pacjentowi. Niewielka ilość leku dostępna ogólnoustrojowo pochodzi z połkniętej części leku. Po jednorazowym podaniu dawki wynoszącej 2 mg maksymalne stężenie leku w osoczu występuje 10 do 30 minut po rozpoczęciu nebulizacji i wynosi około 4 nmol/l.

Dystrybucja U osób dorosłych objętość dystrybucji budezonidu wynosi około 3,0 l/kg masy ciała. Budezonid wiąże się z białkami osocza w mniej więcej 85 do 90%.

Metabolizm W wyniku efektu pierwszego przejścia przez wątrobę z udziałem CYP3A4 około 90% budezonidu ulega przemianie do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów, 6-β-hydroksybudezonidu i 16-α-hydroksyprednizolonu, wynosi mniej niż 1% aktywności budezonidu.

Eliminacja Metabolity budezonidu są wydalane w postaci wolnej lub sprzężonej, przede wszystkim przez nerki. Budezonid w postaci niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. U zdrowych, dorosłych osób budezonid ma duży klirens układowy (około 1,2 l/min), a średni okres półtrwania budezonidu w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2-3 godzin.

Liniowość Farmakokinetyka budezonidu stosowanego w dawkach leczniczych jest proporcjonalna do dawki.

Dzieci i młodzież U dzieci z astmą w wieku 4 do 6 lat ogólnoustrojowy klirens budezonidu wynosi około 0,5 l/min. W przeliczeniu na kg masy ciała klirens budezonidu u dzieci jest o 50% większy niż u dorosłych. U dzieci chorych na astmę okres półtrwania budezonidu po inhalacji wynosi w przybliżeniu 2,3 godziny i jest prawie taki sam jak okres półtrwania u zdrowych dorosłych. U dzieci z astmą w wieku 4 do 6 lat ogólnoustrojowa biodostępność budezonidu po podaniu za pomocą nebulizatora pneumatycznego (Pari LC Jet Plus® z kompresorem Pari Master®) wynosi w przybliżeniu 6% dawki nominalnej oraz 26% dawki dostarczonej pacjentowi. Ogólnoustrojowa biodostępność u dzieci jest w przybliżeniu o połowę mniejsza niż u dorosłych.

U dzieci z astmą w wieku 4 do 6 lat maksymalne stężenie w osoczu występuje 20 minut po rozpoczęciu nebulizacji 1 mg budezonidu i wynosi około 2,4 nmol/l. Ekspozycja na budezonid (C max i AUC) u dzieci w wieku 4-6 lat po jednorazowym podaniu dawki 1 mg leku w nebulizacji jest porównywalna do ekspozycji obserwowanej u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę dostarczoną za pomocą takiego samego zestawu do nebulizacji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostra toksyczność budezonidu jest mała, a jej nasilenie i rodzaj są podobne jak w przypadku innych glikokortykosteroidów. Wyniki badań toksyczności podostrej i przewlekłej, a także genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi stosujących budezonid w dawkach terapeutycznych.

Chociaż odnotowano zwiększenie częstości występowania glejaków mózgu u samców szczurów, wyniki te nie zostały potwierdzone w kolejnym badaniu. Dostępne doświadczenie kliniczne nie wskazuje, aby budezonid powodował glejaki mózgu lub inne pierwotne nowotwory u ludzi.

Glikokortykosteroidy, w tym budezonid, wykazywały działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach, w tym rozszczep podniebienia i wady rozwoju kośćca. Wystąpienie podobnych działań u ludzi stosujących zalecane dawki uważa się za mało prawdopodobne.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały również związek między ekspozycją na mniejsze niż teratogenne dawki glikokortykosteroidów w okresie prenatalnym a zwiększonym ryzykiem opóźnienia wewnątrzmacicznego rozwoju płodu, chorób układu krążenia w wieku dorosłym, trwałych zmian w ilości receptorów glikokortykosteroidowych, zmian w metabolizmie i działaniu neuroprzekaźników, a także zmian w zachowaniu.

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu edetynian Sodu chlorek Polisorbat 80 Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Przed otwarciem: 2 lata

Po pierwszym otwarciu foliowej saszetki: 3 miesiące. Po otwarciu ampułki: zużyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

Przechowywać w pozycji pionowej. Po otwarciu saszetki ampułkę przechowywać w saszetce, w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem i nie należy ich zamrażać. Okres ważności po otwarciu saszetek, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułka z LDPE. 5 połączonych ampułek umieszczonych w saszetce PET/LDPE/Aluminium/LDPE, w tekturowym pudełku. Każda ampułka zawiera 2 ml zawiesiny.

Wielkości opakowań: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 lub 60 ampułek do jednorazowego użycia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Nebbud, zawiesina do nebulizacji, może być mieszany z 0,9% roztworem chlorku sodu oraz z roztworami terbutaliny, salbutamolu, kromoglikanu sodowego lub bromku ipratropiowego. Mieszaninę należy zużyć w ciągu 30 minut od chwili przygotowania.

Każda ampułka jest przeznaczona wyłączenie do jednorazowego użycia. Należy wyrzucić niewykorzystaną zawiesinę.

Produkt jest jałowy do czasu otwarcia opakowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8. Numer pozwolenia

21768

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.03.2014 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25.03.2019 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

2022.10.03

1 ml zawiesiny do nebulizacji zawiera 0,25 mg budezonidu. Każda ampułka 2 ml zawiesiny zawiera 0,5 mg budezonidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do nebulizacji. Biała lub biaława zawiesina do nebulizacji w ampułce z polietylenu o niskiej gęstości.

Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji wskazany jest do stosowania:

• u pacjentów z astmą oskrzelową, u których stosowanie inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem lub inhalatorów proszkowych nie powoduje wystarczającego działania bądź jest niewskazane
• u niemowląt i dzieci z pseudokrupem czyli ostrym zapaleniem krtani (laryngitis acuta),
• w leczeniu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), w przypadku gdy stosowanie budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji jest uzasadnione.

Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji należy podawać za pomocą odpowiedniego nebulizatora o konstrukcji zapewniającej wytwarzanie cząstek o wielkości umożliwiającej przechodzenie kropli do płuc. Na ogół nebulizatory takie mają DV(50) < 3 µm oraz DV(90) < 6 µm. Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji może być także podawany w odpowiednim nebulizatorze siateczkowym. Nebulizatory ultradźwiękowe klasyczne nie są odpowiednie do podawania produktu Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji.

Dawkowanie Dawkę produktu Nebbud, zawiesina do nebulizacji należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawkę należy zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej odpowiednią kontrolę astmy. Jeżeli zalecana dawka dobowa leku wynosi do 1 mg, produkt Nebbud można stosować raz na dobę. Nebbud można stosować raz na dobę u pacjentów nie leczonych dotychczas glikokortykosteroidami oraz u pacjentów z dobrze kontrolowanymi objawami choroby za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów. Nebbud stosowany raz na dobę można podawać rano lub wieczorem. Jeżeli nastąpi zaostrzenie objawów choroby, należy zwiększyć dawkę dobową produktu. Podczas stosowania dawki dobowej większej niż 1 mg, produkt należy podawać dwa razy na dobę.

W celu zminimalizowania ryzyka zakażenia grzybiczego jamy ustnej i gardła, pacjent powinien po inhalacji wypłukać usta wodą. Ważne jest, aby poinformować pacjenta lub opiekuna o konieczności umycia wodą skóry twarzy po użyciu maski na twarz w celu zapobieżenia podrażnieniom skóry twarzy.

Dawka początkowa Podczas rozpoczynania leczenia, w okresach zaostrzenia astmy oraz podczas zmniejszania dawki lub odstawiania glikokortykosteroidów doustnych zalecana dawka produktu Nebbud wynosi:

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 1 mg do 2 mg na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat: 0,25 mg do 0,5 mg na dobę. U dzieci, które zażywają doustnie glikokortykosteroidy, można w razie konieczności zwiększyć dawkę dobową do 1 mg. U małych dzieci, które nie mogą wdychać produktu przez ustnik, produkt powinien być podawany przez maskę twarzową.

Dawka podtrzymująca Dawkę podtrzymującą należy dostosować do potrzeb danego pacjenta. Po osiągnięciu działania leczniczego należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą do najmniejszej dawki, która zapewnia odpowiednią kontrolę astmy.

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) i młodzież w wieku powyżej 12 lat: całkowita dawka dobowa wynosi od 0,5 mg do 4 mg. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat: całkowita dawka dobowa wynosi 0,25 mg do 2 mg na dobę.

Poprawa stanu klinicznego po zastosowaniu produktu Nebbud może nastąpić w ciągu kilku godzin od rozpoczęcia leczenia. Pełne działanie lecznicze uzyskuje się po kilku tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Pacjenci przyjmujący doustne glikokortykosteroidy: Nebbud może umożliwić zastąpienie lub zmniejszenie dawki doustnych glikokortykosteroidów zapewniając jednoczesne utrzymanie działania leczniczego. Więcej informacji na temat odstawiania doustnych glikokortykosteroidów, patrz punkt 4.4.

Astma Po uzyskaniu właściwej kontroli astmy, stosowanie budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji pozwala na zastąpienie lub znaczące zmniejszenie dawki doustnych glikokortykosteroidów. Podczas zmiany leczenia z doustnych glikokortykosteroidów na leczenie budezonidem w postaci zawiesiny do nebulizacji pacjent powinien być we względnie stabilnym stanie. Zaleca się stosowanie przez 10 dni dużych dawek budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji w skojarzeniu z wcześniej stosowanym glikokortykosteroidem doustnym w niezmienionej dawce. Następnie dawka doustnego glikokortykosteroidu powinna być stopniowo zmniejszana (np. mniej więcej o 2,5 mg prednizolonu lub równoważną dawkę innego glikokortykosteroidu na miesiąc) do możliwie najmniejszego poziomu zapewniającego kontrolę objawów choroby. Często stosowanie doustnych glikokortykosteroidów można całkowicie zastąpić budezonidem w postaci zawiesiny do nebulizacji. Dalsze informacje dotyczące przerwania stosowania glikokortykosteroidów, patrz punkt 4.4.

Pseudokrup Zwykle stosowana dawka u niemowląt i dzieci z pseudokrupem to 2 mg budezonidu podane w postaci nebulizacji. Można podać tę dawkę w całości lub podzielić ją na dwie i podać dwie dawki po 1 mg w odstępie 30 minut. Ten sposób dawkowania może być powtarzany co 12 godzin, maksymalnie do 36 godzin lub do uzyskania poprawy stanu klinicznego.

Zaostrzenia POChP

Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych zalecana dawka produktu Nebbud, zawiesina do nebulizacji wynosi od 4 do 8 mg na dobę, podzielona na 2 do 4 podań. Leczenie należy prowadzić aż do uzyskania poprawy stanu klinicznego, przy czym nie zaleca się leczenia dłuższego niż przez 10 dni.

Podział dawek i mieszalność Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji może być mieszany z 0,9% roztworem chlorku sodu lub z innymi roztworami do nebulizacji terbutaliny, salbutamolu, fenoterolu, acetylocysteiny, kromoglikanu disodowego bądź bromku ipratropiowego.

Całkowita objętość zawiesiny znajdująca się w plastikowym pojemniku (ampułce) może być dzielona w celu uzyskania odpowiedniej dawki. Ampułka jest oznakowana poziomą linią przerywaną. Po odwróceniu ampułki zamknięciem do dołu linia ta oznacza objętość 1 ml. Jeśli ma być użyty tylko 1 ml, należy usunąć płyn znajdujący się nad linią wskaźnikową. Otwarty pojemnik plastikowy należy zawsze przechowywać w folii laminowanej, w oryginalnym opakowaniu. Zawartość otwartej ampułki nadaje się do użycia w ciągu 12 godzin.

Zalecane dawkowanie

Dawka (mg)	Nebbud, zawiesina do nebulizacji 0,25 mg/ml (0,5 mg/2 ml) Objętość (ml)
0,25	N
M,5	O
0,75	P
N,0	4
N,5	S
O,0	U

Jeśli konieczne jest zwiększenie działania leczniczego, szczególnie u pacjentów, u których nie występuje nadmierne wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, zaleca się raczej zwiększenie dawki budezonidu niż leczenie skojarzone z glikokortykosteroidami doustnymi, ze względu na mniejsze ryzyko wystąpienia działania ogólnoustrojowego.

Zalecenia dotyczące stosowania produktu Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji należy podawać za pomocą odpowiedniego nebulizatora. Nebulizatory ultradźwiękowe nie są odpowiednie do podawania produktu Nebbud. Dawka budezonidu podawana pacjentowi różni się w zależności od zastosowanego urządzenia. Czas nebulizacji oraz dostarczona dawka leku zależą od szybkości przepływu, pojemności komory nebulizatora i objętości napełnienia. Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji przeznaczony jest do stosowania w nebulizatorze dyszowym wyposażonym w ustnik lub odpowiednią maskę na twarz (np. w badaniach klinicznych ten produkt podawano przez nebulizator Pari LC Jet Plus). Nebulizator powinien być połączony do kompresora o odpowiednim przepływie powietrza wynoszącym 6 - 8 l/min, a objętość napełnienia powinna wynosić 2 – 4 ml. Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji może być także podawany w odpowiednim nebulizatorze siateczkowym (badania przeprowadzono in vitro m.in. przy użyciu impaktora kaskadowego NGI z aerozolem generowanym z urządzenia Philips InnoSpire Go).

Instrukcja stosowania produktu:

• Przygotować nebulizator do użycia zgodnie z zaleceniami producenta.

• Oddzielić ampułkę z oznaczonego paska przez przekręcenie i pociągnięcie.

• Delikatnie wstrząsnąć ampułką.

• Trzymając ampułkę pionowo do góry odkręcić zamknięcie.

• Ampułka oznaczona jest linią przerywaną wskazującą objętość 1 ml, jeżeli pojemnik odwróci się do góry dnem. Jeżeli ma być użyta objętość tylko 1 ml należy opróżnić zawartość pojemnika do poziomu linii wskaźnikowej. Otwarty pojemnik plastikowy należy przechowywać w folii, w oryginalnym opakowaniu.

• Zawartość plastikowego pojemnika jednostkowego nadaje się do użycia w ciągu 12 godzin od jego otwarcia.

• Wycisnąć odpowiednią ilość zawiesiny z ampułki do komory nebulizatora.

• Użyć nebulizatora zgodnie z zaleceniami producenta.

• Komorę nebulizatora umyć i wysuszyć. Komorę nebulizatora oraz ustnik lub maskę na twarz należy umyć w gorącej wodzie z dodatkiem łagodnego detergentu. Starannie wypłukać i wysuszyć podłączając komorę nebulizatora do wlotu sprężonego powietrza lub kompresora.

• Pacjentów należy poinstruować, aby po zakończeniu inhalacji zalecanej dawki przepłukiwali jamę ustną wodą w celu zmniejszenia ryzyka kandydozy jamy ustnej i gardła.

• Pacjentów stosujących maskę na twarz należy poinstruować, aby po zakończeniu inhalacji myli twarz wodą w celu uniknięcia podrażnień.

Ważne! Pacjentów należy poinstruować, aby:

• uważnie przeczytali zalecenia dotyczące stosowania znajdujące się w Ulotce dla Pacjenta dołączonej do każdego opakowania produktu do nebulizacji;
• przygotowali nebulizator do użycia zgodnie z zaleceniami producenta;
• przepłukiwali jamę ustną wodą po zakończeniu inhalacji zalecanej dawki w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia pleśniawek jamy ustnej i gardła (kandydozy);
• w przypadku stosowania maski na twarz, myli twarz po zakończeniu inhalacji w celu uniknięcia podrażnień. Pacjentów należy poinformować, że nebulizatory ultradźwiękowe nie są odpowiednie do podawania budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji i nie są do tego zalecane.

Nadwrażliwość na budezonid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nebbud nie jest odpowiedni do leczenia nagle występujących trudności w oddychaniu, w tym ostrych napadów astmy, w których wymagane jest zastosowanie krótko działających leków rozszerzających oskrzela w postaci inhalacji.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc oraz u pacjentów z grzybiczymi lub wirusowymi zakażeniami dróg oddechowych. Podczas stosowania wziewnych glikokortykosteroidów wystąpić mogą zakażenia grzybicze w obrębie jamy ustnej. W przypadku takiego zakażenia może być konieczne zastosowanie odpowiedniego leczenia przeciwgrzybiczego, a u niektórych pacjentów przerwanie stosowania glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2).

Pacjenci niestosujący steroidów: Działanie lecznicze uzyskuje się na ogół w ciągu 10 dni. U pacjentów, u których występuje nadmierne wydzielanie śluzu w oskrzelach można na początku podawać dodatkowo przez krótki okres (około dwóch tygodni) doustne glikokortykosteroidy. Po zakończeniu podawania glikokortykosteroidu doustnego podawanie samego produktu Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji powinno być wystarczające.

Pacjenci stosujący steroidy: Zmiana leczenia z doustnych kortykosteroidów na kortykosteroidy wziewne patrz punkt 4.2. Przed rozpoczęciem zmiany leczenia glikokortykosteroidami doustnymi na leczenie budezonidem w postaci zawiesiny do nebulizacji, pacjent powinien być we względnie stabilnym stanie. Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji podaje się wówczas w skojarzeniu z dotychczas stosowaną dawką steroidów przez około 10 dni. Po tym okresie dawkę steroidu doustnego należy stopniowo zmniejszać (np. o 2,5 mg prednizolonu lub równoważną dawkę odpowiednika na miesiąc) do możliwie najmniejszej dawki. W wielu przypadkach możliwe jest całkowite zastąpienie doustnego glikokortykosteroidu budezonidem w postaci zawiesiny do nebulizacji.

Podczas zmiany leczenia doustnymi glikokortykosteroidami na leczenie produktem Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji, ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidu jest zazwyczaj słabsze, co może powodować występowanie objawów alergicznych lub zapalenia stawów, takich jak zapalenie błony śluzowej nosa, wyprysk oraz bóle mięśni i stawów. Należy wówczas zastosować odpowiednie leczenie tych objawów. W rzadkich przypadkach, wystąpienie takich objawów, jak zmęczenie, ból głowy, nudności i wymioty, może wskazywać na niewystarczającą aktywność glikokortykosteroidową. W takich przypadkach może być konieczne okresowe zwiększenie dawki glikokortykosteroidów doustnych.

Tak jak podczas stosowania innych leków wziewnych, po podaniu produktu może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nasileniem świszczącego oddechu bezpośrednio po zastosowaniu dawki produktu. Jeśli to nastąpi, natychmiast należy odstawić wziewny budezonid, ponownie ocenić sposób leczenia i w razie konieczności zastąpić je innym.

Pacjenci, u których było konieczne doraźne leczenie dużymi dawkami glikokortykosteroidów lub długotrwałe leczenie największymi zalecanymi dawkami wziewnych glikokortykosteroidów, również należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niewydolności kory nadnerczy, kiedy są narażeni na ciężkie sytuacje stresowe.

Należy rozważyć dodatkowe ogólnoustrojowe leczenie glikokortykosteroidami w okresach stresu lub podczas planowanych zabiegów chirurgicznych.

Glikokortykosteroidy wziewne mogą powodować działania ogólnoustrojowe, szczególnie w przypadku przyjmowania dużych dawek przez długi okres. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań jest mniejsze niż w przypadku stosowania glikokortykosteroidów doustnych. Możliwe działania ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma, jaskra oraz rzadziej zaburzenia psychiczne lub zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). W związku z tym, ważne jest zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu wziewnego do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę astmy.

Wpływ na wzrost Zaleca się regularne kontrolowanie wzrostu dzieci długotrwale leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi. W przypadku spowolnienia wzrostu należy zweryfikować sposób leczenia w celu obniżenia dawki wziewnych glikokortykosteroidów. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze stosowania glikokortykosteroidu i ryzyko związane ze spowolnieniem wzrostu. Ponadto, należy rozważyć skierowanie pacjenta do pulmonologa dziecięcego.

Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.

Zaburzenia widzenia Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

Nebbud nie jest przeznaczony do szybkiego łagodzenia ostrych napadów astmy, w których wymagane jest podanie krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. W przypadku, gdy krótko działający lek rozszerzający oskrzela okaże się nieskuteczny lub konieczne będzie zastosowanie większej niż zwykle liczby inhalacji, pacjent powinien zwrócić się do lekarza. W takiej sytuacji należy rozważyć zmianę leczenia, np. poprzez zwiększenie dawek budezonidu wziewnego lub wprowadzenie do leczenia długo działającego beta-mimetyku, lub okresowe zastosowanie doustnego glikokortykosteroidu.

Osłabiona czynność wątroby może wpływać na eliminację glikokortykosteroidów powodując zmniejszenie szybkości eliminacji i zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Należy ostrzec pacjenta o możliwym wystąpieniu ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednakże klirens osoczowy po dożylnym podaniu dawki budezonidu u pacjentów z marskością wątroby był zbliżony do występującego u pacjentów zdrowych. Po doustnym zastosowaniu dostępność ogólnoustrojowa budezonidu zwiększała się z powodu osłabionej czynności wątroby w wyniku zmniejszonego metabolizmu pierwszego przejścia. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w odniesieniu do podawania produktu Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji nie jest znane, gdyż brak jest danych dotyczących budezonidu wziewnego. Należy jednak oczekiwać zwiększonego stężenia w osoczu i, w związku z tym, zwiększonego ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Badania in vivo wykazały, iż doustne podanie ketokonazolu i itrakonazolu (znanych inhibitorów aktywności CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelit) powoduje zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na budezonid. Należy unikać jednoczesnego podawania budezonidu z ketokonazolem, itrakonazolem, inhibitorami proteazy HIV lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, przerwa między podawaniem wchodzących w interakcje leków powinna być jak najdłuższa. Należy również rozważyć zmniejszenie dawki budezonidu (patrz punkt 4.5).

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc, oraz u pacjentów z zakażeniem grzybiczym lub wirusową infekcją dróg oddechowych.

Pacjentom należy zalecić, aby:

• przepłukiwali jamę ustna wodą po zakończeniu inhalacji zalecanej dawki w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia pleśniawek jamy ustnej i gardła;
• w przypadku stosowania maski na twarz, myli twarz po zakończeniu inhalacji w celu uniknięcia podrażnień skóry;
• myli i przechowywali nebulizator zgodnie z zaleceniami producenta; komorę nebulizatora należy myć po każdym użyciu; komorę nebulizatora oraz ustnik lub maskę na twarz należy myć w gorącej wodzie z dodatkiem łagodnego detergentu; starannie wypłukać i wysuszyć podłączając komorę nebulizatora do wlotu sprężonego powietrza lub kompresora.

Metabolizm budezonidu przebiega głównie z udziałem CYP3A4. Inhibitory tego enzymu, np. ketokonazol i itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV mogą zatem kilkukrotnie zwiększać działanie ogólnoustrojowe budezonidu (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Ponieważ nie ma danych umożliwiających dostosowanie dawek, należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli nie jest to możliwe, przerwa między przyjmowaniem poszczególnych leków powinna być możliwie jak najdłuższa, należy również rozważyć zmniejszenie dawki budezonidu. Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak cyklosporyna, etynyloestradiol i troleandomycyna, również mogą znacząco zwiększać stężenie budezonidu w osoczu.

Ograniczone dane dotyczące interakcji wziewnego budezonidu w dużej dawce wskazują, że znaczne zwiększenie stężenia w osoczu (średnio cztery razy) może wystąpić, jeśli itrakonazol w dawce 200 mg raz na dobę jest podawany jednocześnie z wziewnym budezonidem (pojedyncza dawka 1000 µg).

Zwiększone stężenie w osoczu i nasilone działanie glikokortykosteroidów było obserwowane u kobiet leczonych estrogenami i steroidami antykoncepcyjnymi. Nie obserwowano takiego działania podczas jednoczesnego przyjmowania budezonidu i małych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych.

Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna i klarytromycyna mogą również znacząco zwiększać stężenie budezonidu w osoczu. Jednoczesne podawanie cymetydyny może prowadzić do nieznacznego zwiększenia stężenia budezonidu w osoczu, które jest zazwyczaj nieistotne klinicznie.

Jednoczesne podawanie z cymetydyną może nieznacznie zwiększać stężenie budezonidu w osoczu, nie ma to jednak na ogół znaczenia klinicznego.

Jednoczesne stosowanie budezonidu ze steroidami o działaniu ogólnoustrojowym lub podawanymi donosowo prowadzi do addytywnego działania hamującego czynność nadnerczy.

Spodziewane jest, że jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A, w tym produktów zawierających kobicystat, zwiększy ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.

Ze względu na możliwe zahamowanie czynności kory nadnerczy, test stymulacji ACTH wykonywany w celu wykrycia niedoczynności przysadki może wskazywać fałszywe wyniki (małe wartości).

Ciąża Większość wyników prospektywnych badań epidemiologicznych i doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu na świecie nie wykazują niepożądanego wpływu na zdrowie płodu lub noworodka, jeśli budezonid stosowany był w postaci inhalacji w czasie ciąży. Ważne jest zarówno dla płodu jak i dla matki utrzymanie odpowiedniego leczenia astmy podczas ciąży. Podobnie jak w przypadku innych leków, budezonid można stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza przewidywana korzyść dla matki jest większa niż ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią Budezonid przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Jednakże, podczas stosowania dawek terapeutycznych budezonidu, nie przewiduje się jakiegokolwiek wpływu takiego leczenia na dziecko karmione piersią. Budezonid może być stosowany przez kobiety karmiące piersią.

Leczenie podtrzymujące budezonidem w postaci inhalacji (200 lub 400 μg dwa razy na dobę) u kobiet z astmą karmiących piersią powodowało nieistotną ogólnoustrojową ekspozycję na działanie budezonidu u dzieci karmionych piersią.

W badaniu farmakokinetycznym, szacowana dobowa dawka u niemowląt stanowiła 0,3% dobowej dawki u matki, w przypadku obydwu stosowanych dawek, a średnie stężenie w osoczu u niemowląt szacowano jako 1/600 stężenia obserwowanego w osoczu matki, przy całkowitej doustnej biodostępności u niemowląt. Stężenie budezonidu w osoczu u niemowląt było poniżej limitu oznaczalności.

Na podstawie danych dotyczących budezonidu stosowanego wziewnie oraz faktu, że wykazuje on liniową farmakokinetykę podczas stosowania dawek terapeutycznych w zalecanych odstępach między nimi, zarówno podczas podawania donosowego, wziewnego, doustnego czy doodbytniczego, przewiduje się, że ekspozycja dzieci karmionych piersią na działanie budezonidu stosowanego w dawkach terapeutycznych jest mała.

Płodność

Brak wystarczających danych potwierdzających wpływ budezonidu na płodność.

Nebbud nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sporadycznie mogą wystąpić objawy działań niepożądanych wynikających ze stosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów z glikokortykosteroidami wziewnymi, prawdopodobnie zależne od dawki, czasu ekspozycji, jednoczesnych i poprzednich ekspozycji na kortykosteroidy oraz od indywidualnej wrażliwości.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe definicje odnoszą się do częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Objawy	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Kandydoza jamy ustnej i gardła Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP)	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Natychmiastowe i opóźnione reakcje nadwrażliwości*, w tym wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna	Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne	Przedmiotowe i podmiotowe objawy działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów, w tym zahamowanie czynności nadnerczy i opóźnienie wzrostu**	Rzadko
Zaburzenia psychiczne	Lęk, depresja Niepokój, nerwowość, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieci) Zaburzenia snu, pobudzenie psychoruchowe, agresja	Niezbyt często Rzadko Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Drżenie	Niezbyt często
waburzenia oka	ZaćmaIieostre widzenie (pa także punkt 4.4) Jaskra	trNizezbyt często Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel, podrażnienie gardła Skurcz oskrzeli, bezgłos, chrypka Ucisk w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, świszczący oddech	Często Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Siniaczenie	Rzadko
Klasyfikacja układów i narządów	Objawy	Częstość występowania
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcz mięśni Zmiany w gęstości mineralnej kości (ścieńczenie)	Niezbyt często Bardzo rzadko

• Dotyczy poniżej opisanych wybranych działań niepożądanych, podrażnienia skóry twarzy. ** Patrz poniżej: Dzieci i młodzież.

Opis wybranych działań niepożądanych W niektórych przypadkach, gdy stosowano nebulizator z maską na twarz, występowało podrażnienie skóry twarzy (reakcje nadwrażliwości). Aby temu zapobiec, należy umyć twarz wodą po każdym użyciu maski.

Zakażenie grzybami z rodzaju Candida jamy ustnej i gardła spowodowane jest osadzeniem się leku. Płukanie przez pacjenta jamy ustnej wodą po każdej inhalacji zminimalizuje ryzyko jego wystąpienia.

Kortykosteroidy wziewne mogą powodować działania ogólnoustrojowe, szczególnie w przypadku długotrwale przyjmowanych dużych dawek. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań jest mniejsze niż w przypadku stosowania glikokortykosteroidów doustnych. Możliwe działania ogólnoustrojowe to: zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz rzadziej zaburzenia psychiczne lub zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Działania te zależą najprawdopodobniej od stosowanej dawki, czasu podawania leku, jednoczesnego i wcześniejszego podawania steroidów oraz wrażliwości osobniczej. W przeprowadzonych badaniach kontrolowanych placebo, w grupie placebo również niezbyt często obserwowano zaćmę.

Badania kliniczne z udziałem 13 119 pacjentów przyjmujących wziewny budezonid oraz 7 278 pacjentów z grupy placebo zostały połączone. Częstość występowania lęku wyniosła 0,52% w grupie przyjmującej wziewny budezonid i 0,63% w grupie placebo; częstość występowania depresji wynosiła 0,67% w grupie przyjmującej wziewny budezonid i 1,15% w grupie placebo.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc u pacjentów z noworozpoznaną POChP, u których leczenie rozpoczęto wziewnymi kortykosteroidami. Jednak ważona ocena 8 badań klinicznych z udziałem 4643 pacjentów z POChP leczonych budezonidem i 3643 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej leczenie bez wziewnych kortykosteroidów nie wykazały zwiększonego ryzyka zapalenia płuc. Wyniki z pierwszych 7 z 8 badań zostały opublikowane w metaanalizie.

Dzieci i młodzież Ze względu na ryzyko spowolnienia wzrostu u dzieci i młodzieży, należy kontrolować wzrost zgodnie z punktem 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nebbud zawiera 0,1 mg/ml edetynianu disodowego, który powodował skurcz oskrzeli przy stężeniach powyżej 1,2 mg/ml. Ostre przedawkowanie budezonidu, nawet znacznie większymi dawkami niż zalecane, nie powinno powodować problemów klinicznych.

Budezonid stosowany długotrwale w dużych dawkach może powodować zahamowanie czynności nadnerczy.

Leczenie Ostre przedawkowanie: nie ma konieczności podejmowania szczególnych działań doraźnych. Należy kontynuować leczenie budezonidem w najmniejszej skutecznej dawce podtrzymującej. Prawidłowa czynność kory nadnerczy powraca samoistnie w ciągu kilku dni.

Przedawkowanie przewlekłe: należy postępować tak, jak w przypadku pacjentów leczonych wcześniej steroidami. Należy zastosować odpowiednią dawkę podtrzymującą steroidu o działaniu ogólnoustrojowym np. prednizolonu. Kiedy stan pacjenta ustabilizuje się, pacjent powinien kontynuować leczenie budezonidem wziewnym w zalecanej dawce.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, glikokortykosteroidy, kod ATC: R03B A02

Budezonid jest glikokortykosteroidem o silnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym powodującym rzadziej występujące i mniej ciężkie działania niepożądane w porównaniu do glikokortykosteroidów doustnych.

Miejscowe działanie przeciwzapalne Dokładny mechanizm działania glikokortykosteroidów w leczeniu astmy nie jest w pełni poznany. Prawdopodobnie ważną rolę odgrywają działania przeciwzapalne, takie jak zahamowanie uwalniania mediatorów reakcji zapalnej oraz zahamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od cytokin.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów chorych na astmę, porównującym budezonid wziewny i doustny w dawkach, po których biodostępność ogólnoustrojowa jest podobna, wykazano statystycznie znaczącą skuteczność budezonidu wziewnego, a nie doustnego. W związku z tym, działanie lecznicze standardowych dawek budezonidu wziewnego może być w znacznym stopniu wyjaśnione przez jego bezpośrednie działanie na układ oddechowy.

W badaniu prowokacyjnym wykazano, że wcześniejsze podawanie budezonidu przez cztery tygodnie powoduje mniejsze zwężenie oskrzeli w natychmiastowych, jak i opóźnionych reakcjach astmatycznych.

Początek działania leku Po pojedynczej dawce wziewnego budezonidu, podanej za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc osiągana jest w ciągu kilku godzin. Wykazano, że po zastosowaniu leczniczym inhalowanego doustnie budezonidu, podanego za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc osiągana jest w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia leczenia, chociaż maksymalne działanie może być osiągnięte dopiero po czterech tygodniach.

Reaktywność dróg oddechowych Wykazano, że budezonid zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli.

Astma wywołana wysiłkiem

Leczenie budezonidem wziewnym jest skuteczne w zapobieganiu astmie wywołanej wysiłkiem.

Wpływ na wzrost Ograniczona liczba danych z badań długoterminowych sugeruje, że większość dzieci i młodzieży leczonych budezonidem wziewnym osiąga swój docelowy wzrost w wieku dorosłym. Zaobserwowano jednak początkowe niewielkie, ale przemijające spowolnienie wzrostu (o około 1 cm), które występuje na ogół w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 4.4).

5.2 Farmakokinetyka

Budezonid ulega w znacznym stopniu biotransformacji w wątrobie do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów, 6β hydroksybudezonidu i 16α-hydroksyprednizolonu, wynosi mniej niż 1% aktywności budezonidu. Budezonid jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4, jednego z izoenzymów układu enzymatycznego cytochromu P450.

W jednym z badań, podawanie ketokonazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększało średnio o 7,8-krotnie stężenie jednocześnie podawanego doustnie budezonidu (w pojedynczej dawce 10 mg) w osoczu. Nie ma informacji o tej interakcji dla wziewnego budezonidu, ale można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia w osoczu.

Z całej połkniętej dawki budezonidu około 90% ulega dezaktywacji na skutek efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie w osoczu po inhalacji 1 mg budezonidu za pomocą inhalatora proszkowego wynosi około 3,5 nmol/l i osiągane jest po około 20 minutach.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostra toksyczność budezonidu jest mała, a jej nasilenie i rodzaj są podobne jak w przypadku innych glikokortykosteroidów, w tym dipropionianu beklometazonu i acetonidu fluocynolonu.

Wyniki badań dotyczących toksyczności podostrej i przewlekłej wskazują, że działania ogólnoustrojowe budezonidu są mniej ciężkie lub podobne do działań obserwowanych po podaniu innych glikokortykosteroidów; są to na przykład zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz atrofia tkanek limfatycznych i kory nadnerczy.

Zwiększona częstości występowania glejaka mózgu stwierdzona w badaniu dotyczącym rakotwórczości przeprowadzonym na samcach szczurów nie została potwierdzona w badaniu powtórnym, w którym częstość występowania glejaków nie różniła się pomiędzy którąkolwiek grupą poddawaną aktywnemu leczeniu (budezonidem, prednizolonem, acetonidem triamcynolonu) a grupami kontrolnymi.

Zmiany w wątrobie (pierwotne nowotwory wątroby) wykryte u samców szczurów w pierwszym badaniu dotyczącym działania rakotwórczego zostały zaobserwowane w badaniu powtórnym z zastosowaniem budezonidu, jak również podczas podawania pozostałych glikokortykosteroidów. Działania te są prawdopodobnie związane z działaniem na specyficzny receptor i są typowe dla całej grupy leków.

Dostępne badania kliniczne nie wykazują, iż budezonid lub inne glikokortykosteroidy powodują glejaka mózgu bądź pierwotny nowotwór wątroby u ludzi.

W badaniach wpływu na rozrodczość zwierząt wykazano, że kortykosteroidy, takie jak budezonid, powodują wady rozwojowe, takie jak rozszczep podniebienia czy wady rozwojowe układu kostnego. Wydaje się jednak, że dane z badań przeprowadzonych na zwierzętach nie mają znaczenia dla ludzi stosujących zalecane dawki.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały również wpływ zwiększonego narażenia na glikokortykosteroidy w okresie przedurodzeniowym na zwiększenie ryzyka zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego, wystąpienia chorób układu krążenia u osobników dorosłych oraz trwałych zmian w gęstości receptorów glikokortykosteroidowych, obrocie metabolicznym neuroprzekaźników i zachowaniu przy narażeniu mniejszym niż w przypadku stosowania dawek powodujących działanie teratogenne.

W badaniu farmakokinetyki, szacowana dawka dobowa, którą otrzymywało niemowlę, stanowiła 0,3% dawki dobowej u matki po zastosowaniu obu powyższych dawek budezonidu (200 lub 400 μg dwa razy na dobę), a średnie stężenie w osoczu u dzieci szacowano na poziomie 1/600 stężenia obserwowanego w osoczu matki, zakładając całkowitą biodostępność przyjętego doustnego leku u dziecka. Stężenia budezonidu w próbkach osocza dzieci były poniżej granicy oznaczalności.

Na podstawie danych dotyczących budezonidu podawanego wziewnie oraz faktu, że właściwości farmakokinetyczne budezonidu są liniowe w zakresie dawek leczniczych po podaniu donosowym, wziewnym, doustnym lub doodbytniczym, przewidywana ekspozycja u karmionego piersią dziecka jest mała.

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu edetynian dwuwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata. Po otwarciu torebki z folii laminowanej produkt może być stosowany w ciągu 3 miesięcy. Po otwarciu ampułki produkt nadaje się do użycia w ciągu 12 godzin. Jeżeli został zużyty tylko 1 ml zawiesiny z ampułki, pozostała objętość zawiesiny nie jest jałowa. Ampułki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu folii laminowanej lub ampułki, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułka z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) zawierająca 2 ml zawiesiny. Paski po 5 ampułek zapakowane w torebki z folii laminowanej i następnie w tekturowe pudełko. Każde pudełko zawiera po 10 lub 20 ampułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 20645

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.10.2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.04.2017

1 ml zawiesiny do nebulizacji zawiera 0,5 mg budezonidu. Każda ampułka 2 ml zawiesiny zawiera 1 mg budezonidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do nebulizacji. Biała lub biaława zawiesina do nebulizacji w ampułce z polietylenu o niskiej gęstości.

Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji wskazany jest do stosowania:

• u pacjentów z astmą oskrzelową, u których stosowanie inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem lub inhalatorów proszkowych nie powoduje wystarczającego działania bądź jest niewskazane,
• u niemowląt i dzieci z pseudokrupem czyli ostrym zapaleniem krtani (laryngitis acuta),
• w leczeniu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), w przypadku gdy stosowanie budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji jest uzasadnione,
• u pacjentów dorosłych z przewlekłym zapaleniem zatok z polipami nosa.

we wskazaniu: astma oskrzelowa, ostre zapalenie krtani oraz zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji należy podawać za pomocą odpowiedniego nebulizatora o konstrukcji zapewniającej wytwarzanie cząstek o wielkości umożliwiającej przechodzenie kropli do płuc. Na ogół nebulizatory takie mają DV(50) < 3 µm oraz DV(90) < 6 µm. Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji może być także podawany w odpowiednim nebulizatorze siateczkowym. Nebulizatory ultradźwiękowe klasyczne nie są odpowiednie do podawania produktu Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji.

Dawkę produktu Nebbud, zawiesina do nebulizacji należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawkę należy zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej odpowiednią kontrolę astmy. Jeżeli zalecana dawka dobowa leku wynosi do 1 mg, produkt Nebbud można stosować raz na dobę. Nebbud można stosować raz na dobę u pacjentów nie leczonych dotychczas glikokortykosteroidami oraz u pacjentów z dobrze kontrolowanymi objawami choroby za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów. Nebbud stosowany raz na dobę można podawać rano lub wieczorem. Jeżeli nastąpi zaostrzenie objawów choroby, należy zwiększyć dawkę dobową produktu. Podczas stosowania dawki dobowej większej niż 1 mg, produkt należy podawać dwa razy na dobę.

W celu zminimalizowania ryzyka zakażenia grzybiczego jamy ustnej i gardła, pacjent powinien po inhalacji wypłukać usta wodą. Ważne jest, aby poinformować pacjenta lub opiekuna o konieczności umycia wodą skóry twarzy po użyciu maski na twarz w celu zapobieżenia podrażnieniom skóry twarzy.

Dawka początkowa Podczas rozpoczynania leczenia, w okresach zaostrzenia astmy oraz podczas zmniejszania dawki lub odstawiania glikokortykosteroidów doustnych zalecana dawka produktu Nebbud wynosi:

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) i młodzież w wieku powyżej 12 lat: 1 mg do 2 mg na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat: 0,25 mg do 0,5 mg na dobę. U dzieci, które zażywają doustnie glikokortykosteroidy, można w razie konieczności zwiększyć dawkę dobową do 1 mg. U małych dzieci, które nie mogą wdychać produktu przez ustnik, produkt powinien być podawany przez maskę twarzową.

Dawka podtrzymująca Dawkę podtrzymującą należy dostosować do potrzeb danego pacjenta. Po osiągnięciu działania leczniczego należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą do najmniejszej dawki, która zapewnia odpowiednią kontrolę astmy.

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) i młodzież w wieku powyżej 12 lat: całkowita dawka dobowa wynosi od 0,5 mg do 4 mg. Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat: całkowita dawka dobowa wynosi 0,25 mg do 2 mg na dobę.

Poprawa stanu klinicznego po zastosowaniu produktu Nebbud może nastąpić w ciągu kilku godzin od rozpoczęcia leczenia. Pełne działanie lecznicze uzyskuje się po kilku tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Pacjenci przyjmujący doustne glikokortykosteroidy: Nebbud może umożliwić zastąpienie lub zmniejszenie dawki doustnych glikokortykosteroidów zapewniając jednoczesne utrzymanie działania leczniczego. Więcej informacji na temat odstawiania doustnych glikokortykosteroidów, patrz punkt 4.4.

Astma Po uzyskaniu właściwej kontroli astmy, stosowanie budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji pozwala na zastąpienie lub znaczące zmniejszenie dawki doustnych glikokortykosteroidów. Podczas zmiany leczenia z doustnych glikokortykosteroidów na leczenie budezonidem w postaci zawiesiny do nebulizacji pacjent powinien być we względnie stabilnym stanie. Zaleca się stosowanie przez 10 dni dużych dawek budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji w skojarzeniu z wcześniej stosowanym glikokortykosteroidem doustnym w niezmienionej dawce. Następnie dawka doustnego glikokortykosteroidu powinna być stopniowo zmniejszana (np. mniej więcej o 2,5 mg prednizolonu lub równoważną dawkę innego glikokortykosteroidu na miesiąc) do możliwie najmniejszego poziomu zapewniającego kontrolę objawów choroby. Często stosowanie doustnych glikokortykosteroidów można całkowicie zastąpić budezonidem w postaci zawiesiny do nebulizacji. Dalsze informacje dotyczące przerwania stosowania glikokortykosteroidów, patrz punkt 4.4.

Pseudokrup Zwykle stosowana dawka u niemowląt i dzieci z pseudokrupem to 2 mg budezonidu podane w postaci nebulizacji. Można podać tę dawkę w całości lub podzielić ją na dwie i podać dwie dawki po 1 mg w odstępie 30 minut. Ten sposób dawkowania może być powtarzany co 12 godzin, maksymalnie do 36 godzin lub do uzyskania poprawy stanu klinicznego.

Zaostrzenia POChP Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych zalecana dawka produktu Nebbud, zawiesina do nebulizacji wynosi od 4 do 8 mg na dobę, podzielona na 2 do 4 podań. Leczenie należy prowadzić aż do uzyskania poprawy stanu klinicznego, przy czym nie zaleca się leczenia dłuższego niż przez 10 dni.

Podział dawek i mieszalność Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji może być mieszany z 0,9% roztworem chlorku sodu lub z innymi roztworami do nebulizacji terbutaliny, salbutamolu, fenoterolu, acetylocysteiny, kromoglikanu disodowego bądź bromku ipratropiowego.

Całkowita objętość zawiesiny znajdująca się w plastikowym pojemniku (ampułce) może być dzielona w celu uzyskania odpowiedniej dawki. Ampułka jest oznakowana poziomą linią przerywaną. Po odwróceniu ampułki zamknięciem do dołu linia ta oznacza objętość 1 ml. Jeśli ma być użyty tylko 1 ml, należy usunąć płyn znajdujący się nad linią wskaźnikową. Otwarty pojemnik plastikowy należy zawsze przechowywać w folii laminowanej, w oryginalnym opakowaniu. Zawartość otwartej ampułki nadaje się do użycia w ciągu 12 godzin.

Zalecane dawkowanie

Dawka (mg)	Nebbud, zawiesina do nebulizacji 0,5 mg/ml (1 mg/2 ml) Objętość (ml)
0,25	-
0,5	1
0,75	-
1,0	2
1,5	3
2,0	4

Jeśli konieczne jest zwiększenie działania leczniczego, szczególnie u pacjentów, u których nie występuje nadmierne wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, zaleca się raczej zwiększenie dawki budezonidu niż leczenie skojarzone z glikokortykosteroidami doustnymi, ze względu na mniejsze ryzyko wystąpienia działania ogólnoustrojowego.

Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa Zwykle stosowana dawka u dorosłych wynosi 1 mg produktu Nebbud podawane co 12 godzin przez okres 14 dni. Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji powinien zostać podany przy użyciu odpowiedniego nebulizatora przeznaczonego do nebulizacji pulsacyjnej zatokowej np. PARI SINUS2 zgodnie z Instrukcją użytkowania dołączoną do nebulizatora.

Nebulizacja zatokowa aerozolem pulsacyjnym różni się od regularnej nebulizacji wziewnej standardowym nebulizatorem pneumatycznym czy siateczkowym. Przed zastosowaniem pacjent powinien upewnić się, że stosuje właściwe urządzenie. Wytwarzany w trakcie nebulizacji aerozol powinien dostawać się wyłącznie do zatok przynosowych. Stąd potrzeba zastosowania urządzenia wytwarzającego aerozol pulsacyjny przystosowanego do nebulizacji zatokowej.

Sposób podawania

Zalecenia dotyczące stosowania produktu Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji należy podawać za pomocą odpowiedniego nebulizatora. Nebulizatory ultradźwiękowe nie są odpowiednie do podawania produktu Nebbud. Dawka budezonidu podawana pacjentowi różni się w zależności od zastosowanego urządzenia. Czas nebulizacji oraz dostarczona dawka leku zależą od szybkości przepływu, pojemności komory nebulizatora i objętości napełnienia. Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji przeznaczony jest do stosowania w nebulizatorze dyszowym wyposażonym w ustnik lub odpowiednią maskę na twarz (np. w badaniach klinicznych ten produkt podawano przez nebulizator Pari LC Jet Plus).

Nebulizator powinien być połączony do kompresora o odpowiednim przepływie powietrza wynoszącym 6 - 8 l/min, a objętość napełnienia powinna wynosić 2 – 4 ml. W przypadku utrzymywania się nieprzyjemnego uczucia zatykania nosa, bólu ucha zabieg należy przerwać. Nie należy stosować w trakcie infekcji kataralnej.

Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji może być także podawany w odpowiednim nebulizatorze siateczkowym (badania przeprowadzono in vitro m.in. przy użyciu impaktora kaskadowego NGI z aerozolem generowanym z urządzenia Philips InnoSpire Go).

W leczeniu przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa produkt Nebbud należy podawać za pomocą odpowiedniego nebulizatora przeznaczonego do nebulizacji zatokowej pulsacyjnej (badania kliniczne i in vitro przeprowadzone były przy użyciu nebulizatora PARI SINUS2).

Instrukcja stosowania produktu:

• Przygotować nebulizator do użycia zgodnie z zaleceniami producenta.
• Oddzielić ampułkę z oznaczonego paska przez przekręcenie i pociągnięcie.
• Delikatnie wstrząsnąć ampułką.
• Trzymając ampułkę pionowo do góry odkręcić zamknięcie.
• Ampułka oznaczona jest linią przerywaną wskazującą objętość 1 ml, jeżeli pojemnik odwróci się do góry dnem. Jeżeli ma być użyta objętość tylko 1 ml należy opróżnić zawartość pojemnika do poziomu linii wskaźnikowej. Otwarty pojemnik plastikowy należy przechowywać w folii, w oryginalnym opakowaniu.
• Zawartość plastikowego pojemnika jednostkowego nadaje się do użycia w ciągu 12 godzin od jego otwarcia.
• Wycisnąć odpowiednią ilość zawiesiny z ampułki do komory nebulizatora.
• Użyć nebulizatora zgodnie z zaleceniami producenta.
• Komorę nebulizatora umyć i wysuszyć. Komorę nebulizatora oraz ustnik lub maskę na twarz należy umyć w gorącej wodzie z dodatkiem łagodnego detergentu. Starannie wypłukać i wysuszyć podłączając komorę nebulizatora do wlotu sprężonego powietrza lub kompresora.
• Pacjentów należy poinstruować, aby po zakończeniu inhalacji zalecanej dawki przepłukiwali jamę ustną wodą w celu zmniejszenia ryzyka kandydozy jamy ustnej i gardła.
• Pacjentów stosujących maskę na twarz należy poinstruować, aby po zakończeniu inhalacji myli twarz wodą w celu uniknięcia podrażnień.

Ważne! Pacjentów należy poinstruować, aby:

• uważnie przeczytali zalecenia dotyczące stosowania znajdujące się w Ulotce dla Pacjenta dołączonej do każdego opakowania produktu do nebulizacji;
• przygotowali nebulizator do użycia zgodnie z zaleceniami producenta;
• przepłukiwali jamę ustną wodą po zakończeniu inhalacji zalecanej dawki w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia pleśniawek jamy ustnej i gardła (kandydozy);
• w przypadku stosowania maski na twarz, myli twarz po zakończeniu inhalacji w celu uniknięcia podrażnień. Pacjentów należy poinformować, że nebulizatory ultradźwiękowe nie są odpowiednie do podawania budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji i nie są do tego zalecane.

Nadwrażliwość na budezonid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nebbud nie jest odpowiedni do leczenia nagle występujących trudności w oddychaniu, w tym ostrych napadów astmy, w których wymagane jest zastosowanie krótko działających leków rozszerzających oskrzela w postaci inhalacji. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc oraz u pacjentów z grzybiczymi lub wirusowymi zakażeniami dróg oddechowych. Podczas stosowania wziewnych glikokortykosteroidów wystąpić mogą zakażenia grzybicze w obrębie jamy ustnej. W przypadku takiego zakażenia może być konieczne zastosowanie odpowiedniego leczenia przeciwgrzybiczego, a u niektórych pacjentów przerwanie stosowania glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2).

Pacjenci niestosujący steroidów: Działanie lecznicze uzyskuje się na ogół w ciągu 10 dni. U pacjentów, u których występuje nadmierne wydzielanie śluzu w oskrzelach można na początku podawać dodatkowo przez krótki okres (około dwóch tygodni) doustne glikokortykosteroidy. Po zakończeniu podawania glikokortykosteroidu doustnego podawanie samego produktu Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji powinno być wystarczające.

Pacjenci stosujący steroidy: Zmiana leczenia z doustnych kortykosteroidów na kortykosteroidy wziewne patrz punkt 4.2. Przed rozpoczęciem zmiany leczenia glikokortykosteroidami doustnymi na leczenie budezonidem w postaci zawiesiny do nebulizacji, pacjent powinien być we względnie stabilnym stanie. Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji podaje się wówczas w skojarzeniu z dotychczas stosowaną dawką steroidów przez około 10 dni. Po tym okresie dawkę steroidu doustnego należy stopniowo zmniejszać (np. o 2,5 mg prednizolonu lub równoważną dawkę odpowiednika na miesiąc) do możliwie najmniejszej dawki. W wielu przypadkach możliwe jest całkowite zastąpienie doustnego glikokortykosteroidu budezonidem w postaci zawiesiny do nebulizacji.

Podczas zmiany leczenia doustnymi glikokortykosteroidami na leczenie produktem Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji, ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidu jest zazwyczaj słabsze, co może powodować występowanie objawów alergicznych lub zapalenia stawów, takich jak zapalenie błony śluzowej nosa, wyprysk oraz bóle mięśni i stawów. Należy wówczas zastosować odpowiednie leczenie tych objawów. W rzadkich przypadkach, wystąpienie takich objawów, jak zmęczenie, ból głowy, nudności i wymioty, może wskazywać na niewystarczającą aktywność glikokortykosteroidową. W takich przypadkach może być konieczne okresowe zwiększenie dawki glikokortykosteroidów doustnych.

Tak jak podczas stosowania innych leków wziewnych, po podaniu produktu może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nasileniem świszczącego oddechu bezpośrednio po zastosowaniu dawki produktu. Jeśli to nastąpi, natychmiast należy odstawić wziewny budezonid, ponownie ocenić sposób leczenia i w razie konieczności zastąpić je innym. Pacjenci, u których było konieczne doraźne leczenie dużymi dawkami glikokortykosteroidów lub długotrwałe leczenie największymi zalecanymi dawkami wziewnych glikokortykosteroidów, również należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niewydolności kory nadnerczy, kiedy są narażeni na ciężkie sytuacje stresowe.

Należy rozważyć dodatkowe ogólnoustrojowe leczenie glikokortykosteroidami w okresach stresu lub podczas planowanych zabiegów chirurgicznych.

Glikokortykosteroidy wziewne mogą powodować działania ogólnoustrojowe, szczególnie w przypadku przyjmowania dużych dawek przez długi okres. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań jest mniejsze niż w przypadku stosowania glikokortykosteroidów doustnych. Możliwe działania ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma, jaskra oraz rzadziej zaburzenia psychiczne lub zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). W związku z tym, ważne jest zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu wziewnego do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę astmy.

Wpływ na wzrost Zaleca się regularne kontrolowanie wzrostu dzieci długotrwale leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi. W przypadku spowolnienia wzrostu należy zweryfikować sposób leczenia w celu obniżenia dawki wziewnych glikokortykosteroidów. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze stosowania glikokortykosteroidu i ryzyko związane ze spowolnieniem wzrostu. Ponadto, należy rozważyć skierowanie pacjenta do pulmonologa dziecięcego.

Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.

Zaburzenia widzenia Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

Nebbud nie jest przeznaczony do szybkiego łagodzenia ostrych napadów astmy, w których wymagane jest podanie krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. W przypadku, gdy krótko działający lek rozszerzający oskrzela okaże się nieskuteczny lub konieczne będzie zastosowanie większej niż zwykle liczby inhalacji, pacjent powinien zwrócić się do lekarza. W takiej sytuacji należy rozważyć zmianę leczenia, np. poprzez zwiększenie dawek budezonidu wziewnego lub wprowadzenie do leczenia długo działającego beta-mimetyku, lub okresowe zastosowanie doustnego glikokortykosteroidu.

Osłabiona czynność wątroby może wpływać na eliminację glikokortykosteroidów powodując zmniejszenie szybkości eliminacji i zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Należy ostrzec pacjenta o możliwym wystąpieniu ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednakże klirens osoczowy po dożylnym podaniu dawki budezonidu u pacjentów z marskością wątroby był zbliżony do występującego u pacjentów zdrowych. Po doustnym zastosowaniu dostępność ogólnoustrojowa budezonidu zwiększała się z powodu osłabionej czynności wątroby w wyniku zmniejszonego metabolizmu pierwszego przejścia. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w odniesieniu do podawania produktu Nebbud w postaci zawiesiny do nebulizacji nie jest znane, gdyż brak jest danych dotyczących budezonidu wziewnego. Należy jednak oczekiwać zwiększonego stężenia w osoczu i, w związku z tym, zwiększonego ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Badania in vivo wykazały, iż doustne podanie ketokonazolu i itrakonazolu (znanych inhibitorów aktywności CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelit) powoduje zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na budezonid. Należy unikać jednoczesnego podawania budezonidu z ketokonazolem, itrakonazolem, inhibitorami proteazy HIV lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, przerwa między podawaniem wchodzących w interakcje leków powinna być jak najdłuższa. Należy również rozważyć zmniejszenie dawki budezonidu (patrz punkt 4.5).

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc, oraz u pacjentów z zakażeniem grzybiczym lub wirusową infekcją dróg oddechowych.

Pacjentom należy zalecić, aby:

• przepłukiwali jamę ustną wodą po zakończeniu inhalacji zalecanej dawki w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia pleśniawek jamy ustnej i gardła;
• w przypadku stosowania maski na twarz, myli twarz po zakończeniu inhalacji w celu uniknięcia podrażnień skóry;
• myli i przechowywali nebulizator zgodnie z zaleceniami producenta; komorę nebulizatora należy myć po każdym użyciu; komorę nebulizatora oraz ustnik lub maskę na twarz należy myć w gorącej wodzie z dodatkiem łagodnego detergentu; starannie wypłukać i wysuszyć podłączając komorę nebulizatora do wlotu sprężonego powietrza lub kompresora.

Metabolizm budezonidu przebiega głównie z udziałem CYP3A4. Inhibitory tego enzymu, np. ketokonazol i itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV mogą zatem kilkukrotnie zwiększać działanie ogólnoustrojowe budezonidu (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Ponieważ nie ma danych umożliwiających dostosowanie dawek, należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli nie jest to możliwe, przerwa między przyjmowaniem poszczególnych leków powinna być możliwie jak najdłuższa, należy również rozważyć zmniejszenie dawki budezonidu. Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak cyklosporyna, etynyloestradiol i troleandomycyna, również mogą znacząco zwiększać stężenie budezonidu w osoczu.

Ograniczone dane dotyczące interakcji wziewnego budezonidu w dużej dawce wskazują, że znaczne zwiększenie stężenia w osoczu (średnio cztery razy) może wystąpić, jeśli itrakonazol w dawce 200 mg raz na dobę jest podawany jednocześnie z wziewnym budezonidem (pojedyncza dawka 1000 µg).

Zwiększone stężenie w osoczu i nasilone działanie glikokortykosteroidów było obserwowane u kobiet leczonych estrogenami i steroidami antykoncepcyjnymi. Nie obserwowano takiego działania podczas jednoczesnego przyjmowania budezonidu i małych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych. Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna i klarytromycyna mogą również znacząco zwiększać stężenie budezonidu w osoczu. Jednoczesne podawanie cymetydyny może prowadzić do nieznacznego zwiększenia stężenia budezonidu w osoczu, które jest zazwyczaj nieistotne klinicznie.

Jednoczesne podawanie z cymetydyną może nieznacznie zwiększać stężenie budezonidu w osoczu, nie ma to jednak na ogół znaczenia klinicznego.

Jednoczesne stosowanie budezonidu ze steroidami o działaniu ogólnoustrojowym lub podawanymi donosowo prowadzi do addytywnego działania hamującego czynność nadnerczy.

Spodziewane jest, że jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4, w tym produktów zawierających kobicystat, zwiększy ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.

Ze względu na możliwe zahamowanie czynności kory nadnerczy, test stymulacji ACTH wykonywany w celu wykrycia niedoczynności przysadki może wskazywać fałszywe wyniki (małe wartości).

Ciąża Większość wyników prospektywnych badań epidemiologicznych i doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu na świecie nie wykazują niepożądanego wpływu na zdrowie płodu lub noworodka, jeśli budezonid stosowany był w postaci inhalacji w czasie ciąży. Ważne jest zarówno dla płodu jak i dla matki utrzymanie odpowiedniego leczenia astmy podczas ciąży. Podobnie jak w przypadku innych leków, budezonid można stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza przewidywana korzyść dla matki jest większa niż ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią Budezonid przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Jednakże, podczas stosowania dawek terapeutycznych budezonidu, nie przewiduje się jakiegokolwiek wpływu takiego leczenia na dziecko karmione piersią. Budezonid może być stosowany przez kobiety karmiące piersią. Leczenie podtrzymujące budezonidem w postaci inhalacji (200 lub 400 μg dwa razy na dobę) u kobiet z astmą karmiących piersią powodowało nieistotną ogólnoustrojową ekspozycję na działanie budezonidu u dzieci karmionych piersią.

W badaniu farmakokinetycznym, szacowana dobowa dawka u niemowląt stanowiła 0,3% dobowej dawki u matki, w przypadku obydwu stosowanych dawek, a średnie stężenie w osoczu u niemowląt szacowano jako 1/600 stężenia obserwowanego w osoczu matki, przy całkowitej doustnej biodostępności u niemowląt. Stężenie budezonidu w osoczu u niemowląt było poniżej limitu oznaczalności. Na podstawie danych dotyczących budezonidu stosowanego wziewnie oraz faktu, że wykazuje on liniową farmakokinetykę podczas stosowania dawek terapeutycznych w zalecanych odstępach między nimi, zarówno podczas podawania donosowego, wziewnego, doustnego czy doodbytniczego, przewiduje się, że ekspozycja dzieci karmionych piersią na działanie budezonidu stosowanego w dawkach terapeutycznych jest mała.

Płodność Brak wystarczających danych potwierdzających wpływ budezonidu na płodność.

Nebbud nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sporadycznie mogą wystąpić objawy działań niepożądanych wynikających ze stosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów z glikokortykosteroidami wziewnymi, prawdopodobnie zależne od dawki, czasu ekspozycji, jednoczesnych i poprzednich ekspozycji na kortykosteroidy oraz od indywidualnej wrażliwości.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe definicje odnoszą się do częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Objawy	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Kandydoza jamy ustnej i gardła Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP)	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Natychmiastowe i opóźnione reakcje nadwrażliwości*, w tym wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna	Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne	Przedmiotowe i podmiotowe objawy działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów, w tym zahamowanie czynności nadnerczy	Rzadko
Klasyfikacja układów i narządów	Objawy	Częstość występowania
	i opóźnienie wzrostu**
Zaburzenia psychiczne	Lęk, depresja Niepokój, nerwowość, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieci) Zaburzenia snu, pobudzenie psychoruchowe, agresja	Niezbyt często Rzadko Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Drżenie	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zaćma, nieostre widzenie (patrz także punkt 4.4) Jaskra	Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel, podrażnienie gardła Skurcz oskrzeli, bezgłos, chrypka Ucisk w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, świszczący oddech	Często Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Siniaczenie	Rzadko
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcz mięśni Zmiany w gęstości mineralnej kości (ścieńczenie)	Niezbyt często Bardzo rzadko

• Dotyczy poniżej opisanych wybranych działań niepożądanych, podrażnienia skóry twarzy. ** Patrz poniżej: Dzieci i młodzież.

Opis wybranych działań niepożądanych W niektórych przypadkach, gdy stosowano nebulizator z maską na twarz, występowało podrażnienie skóry twarzy (reakcje nadwrażliwości). Aby temu zapobiec, należy umyć twarz wodą po każdym użyciu maski. Zakażenie grzybami z rodzaju Candida jamy ustnej i gardła spowodowane jest osadzeniem się leku. Płukanie przez pacjenta jamy ustnej wodą po każdej inhalacji zminimalizuje ryzyko jego wystąpienia.

Kortykosteroidy wziewne mogą powodować działania ogólnoustrojowe, szczególnie w przypadku długotrwale przyjmowanych dużych dawek. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań jest mniejsze niż w przypadku stosowania glikokortykosteroidów doustnych. Możliwe działania ogólnoustrojowe to: zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz rzadziej zaburzenia psychiczne lub zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Działania te zależą najprawdopodobniej od stosowanej dawki, czasu podawania leku, jednoczesnego i wcześniejszego podawania steroidów oraz wrażliwości osobniczej. W przeprowadzonych badaniach kontrolowanych placebo, w grupie placebo również niezbyt często obserwowano zaćmę.

Badania kliniczne z udziałem 13119 pacjentów przyjmujących wziewny budezonid oraz 7278 pacjentów z grupy placebo zostały połączone. Częstość występowania lęku wyniosła 0,52% w grupie przyjmującej wziewny budezonid i 0,63% w grupie placebo; częstość występowania depresji wynosiła 0,67% w grupie przyjmującej wziewny budezonid i 1,15% w grupie placebo.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc u pacjentów z noworozpoznaną POChP, u których leczenie rozpoczęto wziewnymi kortykosteroidami. Jednak ważona ocena 8 badań klinicznych z udziałem 4643 pacjentów z POChP leczonych budezonidem i 3643 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej leczenie bez wziewnych kortykosteroidów nie wykazały zwiększonego ryzyka zapalenia płuc. Wyniki z pierwszych 7 z 8 badań zostały opublikowane w metaanalizie.

Dzieci i młodzież Ze względu na ryzyko spowolnienia wzrostu u dzieci i młodzieży, należy kontrolować wzrost zgodnie z punktem 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nebbud zawiera 0,1 mg/ml edetynianu disodowego, który powodował skurcz oskrzeli przy stężeniach powyżej 1,2 mg/ml. Ostre przedawkowanie budezonidu, nawet znacznie większymi dawkami niż zalecane, nie powinno powodować problemów klinicznych.

Budezonid stosowany długotrwale w dużych dawkach może powodować zahamowanie czynności nadnerczy.

Leczenie Ostre przedawkowanie: nie ma konieczności podejmowania szczególnych działań doraźnych. Należy kontynuować leczenie budezonidem w najmniejszej skutecznej dawce podtrzymującej. Prawidłowa czynność kory nadnerczy powraca samoistnie w ciągu kilku dni.

Przedawkowanie przewlekłe: należy postępować tak, jak w przypadku pacjentów leczonych wcześniej steroidami. Należy zastosować odpowiednią dawkę podtrzymującą steroidu o działaniu ogólnoustrojowym np. prednizolonu. Kiedy stan pacjenta ustabilizuje się, pacjent powinien kontynuować leczenie budezonidem wziewnym w zalecanej dawce.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, glikokortykosteroidy, kod ATC: R03BA02.

Budezonid jest glikokortykosteroidem o silnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym powodującym rzadziej występujące i mniej ciężkie działania niepożądane w porównaniu do glikokortykosteroidów doustnych.

Miejscowe działanie przeciwzapalne Dokładny mechanizm działania glikokortykosteroidów w leczeniu astmy nie jest w pełni poznany. Prawdopodobnie ważną rolę odgrywają działania przeciwzapalne, takie jak zahamowanie uwalniania mediatorów reakcji zapalnej oraz zahamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od cytokin.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów chorych na astmę, porównującym budezonid wziewny i doustny w dawkach, po których biodostępność ogólnoustrojowa jest podobna, wykazano statystycznie znaczącą skuteczność budezonidu wziewnego, a nie doustnego. W związku z tym, działanie lecznicze standardowych dawek budezonidu wziewnego może być w znacznym stopniu wyjaśnione przez jego bezpośrednie działanie na układ oddechowy.

W badaniu prowokacyjnym wykazano, że wcześniejsze podawanie budezonidu przez cztery tygodnie powoduje mniejsze zwężenie oskrzeli w natychmiastowych, jak i opóźnionych reakcjach astmatycznych.

Początek działania leku Po pojedynczej dawce wziewnego budezonidu, podanej za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc osiągana jest w ciągu kilku godzin. Wykazano, że po zastosowaniu leczniczym inhalowanego doustnie budezonidu, podanego za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc osiągana jest w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia leczenia, chociaż maksymalne działanie może być osiągnięte dopiero po czterech tygodniach.

Reaktywność dróg oddechowych Wykazano, że budezonid zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli.

Astma wywołana wysiłkiem Leczenie budezonidem wziewnym jest skuteczne w zapobieganiu astmie wywołanej wysiłkiem.

Wpływ na wzrost Ograniczona liczba danych z badań długoterminowych sugeruje, że większość dzieci i młodzieży leczonych budezonidem wziewnym osiąga swój docelowy wzrost w wieku dorosłym. Zaobserwowano jednak początkowe niewielkie, ale przemijające spowolnienie wzrostu (o około 1 cm), które występuje na ogół w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 4.4).

Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa Badania kliniczne u osób z przewlekłym zapaleniem zatok i polipami nosa wykazały, że krótkoterminowa 14-dniowa terapia budezonidem podanym w nebulizacji do jam nosowych istotnie poprawia objawy nosowe, zmniejsza zapalenie i remodeling u osób z polipami nosa, jednocześnie nie wykazując istotnych działań niepożądanych.

5.2 Farmakokinetyka

Budezonid ulega w znacznym stopniu biotransformacji w wątrobie do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów, 6β hydroksybudezonidu i 16α-hydroksyprednizolonu, wynosi mniej niż 1% aktywności budezonidu. Budezonid jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4, jednego z izoenzymów układu enzymatycznego cytochromu P450.

W jednym z badań, podawanie ketokonazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększało średnio o 7,8-krotnie stężenie jednocześnie podawanego doustnie budezonidu (w pojedynczej dawce 10 mg) w osoczu. Nie ma informacji o tej interakcji dla wziewnego budezonidu, ale można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia w osoczu.

Z całej połkniętej dawki budezonidu około 90% ulega dezaktywacji na skutek efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie w osoczu po inhalacji 1 mg budezonidu za pomocą inhalatora proszkowego wynosi około 3,5 nmol/l i osiągane jest po około 20 minutach.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostra toksyczność budezonidu jest mała, a jej nasilenie i rodzaj są podobne jak w przypadku innych glikokortykosteroidów, w tym dipropionianu beklometazonu i acetonidu fluocynolonu.

Wyniki badań dotyczących toksyczności podostrej i przewlekłej wskazują, że działania ogólnoustrojowe budezonidu są mniej ciężkie lub podobne do działań obserwowanych po podaniu innych glikokortykosteroidów; są to na przykład zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz atrofia tkanek limfatycznych i kory nadnerczy.

Zwiększona częstość występowania glejaka mózgu stwierdzona w badaniu dotyczącym rakotwórczości przeprowadzonym na samcach szczurów nie została potwierdzona w badaniu powtórnym, w którym częstość występowania glejaków nie różniła się pomiędzy którąkolwiek grupą poddawaną aktywnemu leczeniu (budezonidem, prednizolonem, acetonidem triamcynolonu) a grupami kontrolnymi.

Zmiany w wątrobie (pierwotne nowotwory wątroby) wykryte u samców szczurów w pierwszym badaniu dotyczącym działania rakotwórczego zostały zaobserwowane w badaniu powtórnym z zastosowaniem budezonidu, jak również podczas podawania pozostałych glikokortykosteroidów. Działania te są prawdopodobnie związane z działaniem na specyficzny receptor i są typowe dla całej grupy leków.

Dostępne badania kliniczne nie wykazują, iż budezonid lub inne glikokortykosteroidy powodują glejaka mózgu bądź pierwotny nowotwór wątroby u ludzi.

W badaniach wpływu na rozrodczość zwierząt wykazano, że kortykosteroidy, takie jak budezonid, powodują wady rozwojowe, takie jak rozszczep podniebienia czy wady rozwojowe układu kostnego. Wydaje się jednak, że dane z badań przeprowadzonych na zwierzętach nie mają znaczenia dla ludzi stosujących zalecane dawki.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały również wpływ zwiększonego narażenia na glikokortykosteroidy w okresie przedurodzeniowym na zwiększenie ryzyka zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego, wystąpienia chorób układu krążenia u osobników dorosłych oraz trwałych zmian w gęstości receptorów glikokortykosteroidowych, obrocie metabolicznym neuroprzekaźników i zachowaniu przy narażeniu mniejszym niż w przypadku stosowania dawek powodujących działanie teratogenne.

W badaniu farmakokinetyki, szacowana dawka dobowa, którą otrzymywało niemowlę, stanowiła 0,3% dawki dobowej u matki po zastosowaniu obu powyższych dawek budezonidu (200 lub 400 μg dwa razy na dobę), a średnie stężenie w osoczu u dzieci szacowano na poziomie 1/600 stężenia obserwowanego w osoczu matki, zakładając całkowitą biodostępność przyjętego doustnego leku u dziecka. Stężenia budezonidu w próbkach osocza dzieci były poniżej granicy oznaczalności.

Na podstawie danych dotyczących budezonidu podawanego wziewnie oraz faktu, że właściwości farmakokinetyczne budezonidu są liniowe w zakresie dawek leczniczych po podaniu donosowym, wziewnym, doustnym lub doodbytniczym, przewidywana ekspozycja u karmionego piersią dziecka jest mała.

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu edetynian dwuwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata. Po otwarciu torebki z folii laminowanej produkt może być stosowany w ciągu 3 miesięcy. Po otwarciu ampułki produkt nadaje się do użycia w ciągu 12 godzin. Jeżeli został zużyty tylko 1 ml zawiesiny z ampułki, pozostała objętość zawiesiny nie jest jałowa. Ampułki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu folii laminowanej lub ampułki, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułka z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) zawierająca 2 ml zawiesiny. Paski po 5 ampułek zapakowane w torebki z folii laminowanej i następnie w tekturowe pudełko. Każde pudełko zawiera po 10 lub 20 ampułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 20516

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31.08.2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.04.2017