Neladap
Żel
Podmiot odpowiedzialny: Glenmark pharmaceuticals s.r.o.
Neladap
Opakowania i refundacja
Dawka 1 mg/g + 25 mg/g
DCPna skórę| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 tuba 30 g | Pełna odpłatność |
| 1 tuba 60 g | Pełna odpłatność |
Dawka 3 mg/g + 25 mg/g
DCPna skórę| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 tuba 15 g | Pełna odpłatność |
| 1 tuba 30 g | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
1 g żelu zawiera: 1 mg (0,1% w/w) adapalenu benzoilu nadtlenek z wodą, co odpowiada 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w/w) polisorbatów.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo bladej żółtej.
Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1).
Neladap jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 9 lat i starszych.
Żel należy nanosić na cały zmieniony chorobowo obszar skóry raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Cienką warstwę żelu należy nanosić opuszkami palców, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4).
Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, które nie wpływają na tworzenie się zaskórników, stosowanie produktu leczniczego rzadziej (np. co drugi dzień), czasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego.
Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zwykle między 1. a 4. tygodniem leczenia.
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku poniżej 9 lat.
Sposób stosowania Podanie wyłącznie na skórę.
Pacjentów należy poinformować o konieczności umycia rąk po zastosowaniu produktu leczniczego.
- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciąża (patrz punkt 4.6)
- Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)
Produktu leczniczego Neladap nie należy stosować na uszkodzoną lub popękaną skórę (skaleczenia lub otarcia) oraz na skórę z wypryskami lub oparzeniami słonecznymi.
Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą.
Jeśli pojawi się uczulenie na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie.
Należy unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne lub promieniowanie UV.
Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z jakimkolwiek farbowanym materiałem w tym z włosami i tkaninami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru.
Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu co odpowiada 4% w/w, który może powodować podrażnienie skóry.
Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne.
Ten lek może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego na g żelu, jako produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.
Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji.
Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynika, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę i jednocześnie z żelem. Jednak z produktem leczniczym Neladap nie należy stosować jednocześnie retynoidów lub benzoilu nadtlenku lub leków o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki o działaniu złuszczającym, podrażniającym i wysuszającym, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym.
Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.
Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie a substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko wydalany. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby wystąpiła interakcja kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym.
Doustne podawanie retynoidów wiąże się z występowaniem wad wrodzonych. Ogólnie przyjmuje się, że retynoidy podawane miejscowo, stosowane zgodnie z informacją o produkcie, powodują niewielką ekspozycję ogólnoustrojową ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Jednak mogą istnieć indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się do zwiększonego narażenia ogólnoustrojowego.
Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3).
Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na rozrodczość po stosowaniu dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).
Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone.
Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, leczenie musi zostać przerwane.
Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt lub mleka kobiet po zastosowaniu na skórę.
Nie przewiduje się wpływu na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Neladap można stosować w okresie karmienia piersią.
W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową.
Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek.
Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub nadtlenku benzoilu na płodność u szczurów w badaniach dotyczących rozrodczości (patrz punkt 5.3).
Nie dotyczy.
Neladap może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu zastosowania:
| Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA | Częstość występowania | Działanie niepożądane |
|---|---|---|
| Zaburzenia oka | Nieznana (częstość nimeoże być określona na podstawie dostępnych danych)* | Obrzęk powiek |
| Zaburzenia układu immunologiczne | Nieznana (częstość nimeoże gboyć określona na podstawie dostępnych danych)* | Reakcja anafilaktyczna |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki | Nieznana (częstość nimeoże być określona na podstawie dostępnych danych)* | Uczucie ucisku w gardle, duszność |
| piersiowej i śródpiersia | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często (≥1/100 do <1/10) | Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, podrażnienie skóry, uczucie pieczenia skóry, rumień, złuszczanie się skóry (łuszczenie) |
| Niezbyt często (≥1/1000 do 1/100) | Świąd skóry, oparzenia słoneczne | |
| Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* | Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, swędzenie twarzy, ból skóry (kłujący ból), pęcherzyki na skórze, przebarwienie skóry (hiperpigmentacja lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu podania** |
*Dane po wprowadzeniu do obrotu **W większości przypadków „oparzenie w miejscu podania” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia.
Jeśli po zastosowaniu produktu leczniczego pojawia się podrażnienie skóry (rumień, suchość, łuszczenie się, pieczenie skóry oraz ból skóry (kłujący ból)), to jego nasilenie jest niewielkie lub umiarkowane, a objawy tolerancji miejscowej osiągają najwyższe nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym same ustępują.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Neladap przeznaczony jest tylko do stosowania raz na dobę na skórę.
W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. Retynoidy przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego kod ATC: D10AD53
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Neladap zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się.
- Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania profilu biochemicznego i farmakologicznego wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Pod względem mechanizmu działania, adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu prowadzi do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co przyczynia się do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen zmniejsza komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem.
- Benzoilu nadtlenek: Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym ze zmianą trądzikową. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wynika z jego dużej lipofilności, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne.
Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u pacjentów w wieku 12 lat i starszych Ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych o podobnym schemacie, porównujących działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem do działania poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem. Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów wynosił około 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub starszych (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), wykazujących od 20 do 50 zmian zapalnych oraz 30 do 100 zmian niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na zmienioną chorobowo skórę twarzy i innych obszarów ciała, w razie potrzeby, raz na dobę wieczorem.
Kryteria skuteczności były następujące:
- odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment).
- zmiana oraz zmiana procentowa w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do wartości wyjściowych w zakresie: liczby zmian zapalnych, liczby zmian niezapalnych, łącznej liczby zmian skórnych
Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast łaczne wyniki obu badań w Tabeli 2. W obu badaniach żel adapalenem i benzoilo nadtlenkiem okazał się bardziej skuteczny niż pojedyncze substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu żelu z adapelenem i benzoilu nadtlenku było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do zmian zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Zmiany niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w stosowaniu w zmianach guzkowych w trądziku.
Tabela 1. Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych
| Badanie 1 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Badanie 1 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) | Adapalen+ben- zoilu nadtlenek N=149 | Adapalen N=148 | Benzoilu nadtlenek N=149 | Podłoże żelu N=71 |
| Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) | 41 (27,5%) | 23 (15,5%) p=0,008 | 23 (15,4%) p=0,003 | 7 (9,9%) p=0,002 |
| Mediana zmiany (% zmiany) dotycząca | ||||
| liczby zmian zapalnych | 17 (62,8%) | 13 (45,7%) p<0,001 | 13 (43,6%) p<0,001 | 11 (37,8%) p<0,001 |
| liczby zmian niezapalnych | 22 (51,2%) | 17 (33,3%) p<0,001 | 16 (36,4%) p<0,001 | 14 (37,5%) p<0,001 |
| łącznej liczby zmian | 40 (51,0%) | 29 (35,4%) p<0,001 | 27 (35,6 % p<0,001 | 26 (31,0%) p<0,001 |
| Badanie 2 | ||||
| Badanie 2 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) | Adapalen+ben- zoilu nadtlenek N=415 | Adapalen N=420 | Benzoilu nadtlenek N=415 | Podłoże N=418 |
| Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) | 125 (30,1%) | 83 (19,8%) p<0,001 | 92 (22,2%) p=0,006 | 47 (11,3%) p<0,001 |
| Mediana zmiany (% zmiany) dotycząca | ||||
| liczby zmian zapalnych | 16 (62,1%) | 14 (50,0%) p<0,001 | 16 (55,6%) p=0,068 | 10 (34,3%) p<0,001 |
| liczby zmian niezapalnych | 24 (53,8%) | 22 (49,1%) p=0,048 | 20 (44,1%) p<0,001 | 14 (29,5%) p<0,001 |
| łącznej liczby zmian | 45 (56,3%) | 39 (46,9%) p=0,002 | 38 (48,1%) p<0,001 | 24 (28,0%) p<0,001 |
Tabela 2. Skuteczność kliniczna w łącznych badaniach porównawczych
| Adapalen+ben zoilu nadtlenek N=564 | Adapalen N=568 | Nadtlenek Podłoże benzoilu żelu N=564 N=489 | |
|---|---|---|---|
| Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) | 166 (29,4%) | 106 (18,7%) | 115 (20,4%) 54 (11,1%) |
| Mediana zmian (% zmian) dotycząca: | |||
| liczby zmian zapalnych | 16,0 (62,1) | 14,0 (50,0) | 15,0 (54,0) 10,0 (35,0) |
| liczby zmian niezapalnych | 23,5 (52,8) | 21,0 (45,0) | 19,0 (42,5) 14,0 (30,7) |
| łącznej liczby zmian | 41,0 (54,8) | 34,0 (44,0) | 33,0 (44,9) | 23,0 (29,1) |
|---|
Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów było w wieku 11 lat, 33% było w wieku 10 lat oraz 14% było w wieku 9 lat), u których na początku badania występował trądzik pospolity o stopniu nasilenia w skali IGA na poziomie 3 (umiarkowany) i z co najmniej 20, lecz nie więcej niż 100 zmianami (niezapalnymi i (lub) zapalnymi) na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem raz na dobę przez 12 tygodni.
Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w leczeniu trądziku twarzy w określonej młodszej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych kluczowych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych z trądzikiem pospolitym, oraz potwierdzają znaczną skuteczność w leczeniu trądziku oraz dopuszczalny poziom tolerancji. Utrzymujące się, pierwsze efekty leczenia żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były konsekwentnie obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia.
| Badanie 3 | ||
|---|---|---|
| Tydzień 12 dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) | Adapalen+benzoilu nadtlenek N=142 | Podłoże żelu N=143 |
| Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) | 67 (47,2%) | 22 (15,4%) |
| Mediana zmian (% zmian) dotycząca: | ||
| liczby zmian zapalnych | 6 (62,5%) | 1 (11,5%) |
| liczby zmian niezapalnych | 19 (67,6%) | 5 (13,2%) |
| łącznej liczby zmian | 26 (66,9%) | 8 (18,4%) |
5.2 Farmakokinetyka
żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego tylko 0,1% adapalen.
W 30-dniowym klinicznym badaniu farmakokinetyki pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o ustalonym składzie obu składników lub dopasowanym składzie adapalenu o stężeniu 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu był niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml). Niewielkie stężenie adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenku oraz w trzech próbkach od osób leczonych żelem z adapalenem o stężeniu 0,1% w. Najwyższe AUC0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem o ustalonym składzie obu składników wyniosło 1,99 ng godz./ml.
Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich klinicznych badaniach farmakokinetyki dotyczących różnych postaci adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała.
Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalne badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na rozrodczość u szczurów i królików. Wykazano działanie teratogenne po zastosowaniu dużych dawek ogólnoustrojowych (dawki doustne od 25 mg/kg mc. na dobę). Po zastosowaniu mniejszych dawek (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc. na dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów.
Badania na zwierzętach z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym na skórę u szczurów, psów i świnek do 13 tygodni, wykazały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ogólnoustrojowe narażenie na adapalen po wielokrotnym podaniu na skórę zwierząt produktu złożonego jest bardzo małe, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego i po wchłonięciu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie narażenia ogólnoustrojowego.
Toksyczny wpływ adapalenu na rozrodczość badano po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność.
Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę.
Badanie toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój, przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku do 1000 mg/kg mc. na dobę (5 ml/kg), wykazało że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę.
6.1 Substancje pomocnicze
Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona
Sepineo P600 to złożona substancja pomocnicza składająca się z: Kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80, sorbitanu oleinian.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Białe plastikowe tuby z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off, z białą zakrętką z PP, w tekturowym pudełku.
Dostępne wielkości opakowań: 1 tuba po 30 g 1 tuba po 45 g 1 tuba po 60 g
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
8. Numer pozwolenia
Pozwolenie nr: 28856
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.02.2025
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
07.06.2025
1 g żelu zawiera: 3 mg (0,3% w/w) adapalenu benzoilu nadtlenek z wodą, co odpowiada 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w/w) polisorbatów.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo bladej żółtej.
Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 4.2 i 5.1).
Neladap jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.
Żel należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia z trądzikiem raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę.
Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zwykle między 1 a 4 tygodniem leczenia. Jeśli po 4-8 tygodniach leczenia nie nastąpi poprawa, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji leczenia.
Dostępny jest również żel o mniejszej mocy (Neladap, 1 mg/g + 25 mg/g, żel), którego stosowanie należy rozważyć u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1).
Jeśli cała twarz pokryta jest licznymi grudkami i krostkami, zwiększone korzyści kliniczne obserwowano u osób leczonych żelem z adapalenem z benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% w porównaniu z terapią referencyjną (żel z adapalenem i z benzoilu nadtlenkiem o mocy 1 mg/g + 25 mg/g). Lekarz może wybrać pomiędzy dwoma stężeniami na podstawie aktualnego stanu klinicznego pacjenta oraz nasilenia objawów.
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu z adapalenem i z benzoilu nadtlenkiem u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych).
Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.
Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę.
Cienką warstwę żelu należy nanieść na zmienione chorobowo obszary na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Zaleca się zastosować ilość o wielkości ziarna groszku na każdy obszar twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4).
Pacjentów należy poinformować o konieczności umycia rąk po zastosowaniu produktu leczniczego.
Kosmetyki można nakładać po wchłonięciu produktu leczniczego.
Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite przerwane leczenia.
- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciąża (patrz punkt 4.6)
- Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)
Produktu leczniczego Neladap nie należy stosować na uszkodzoną lub popękaną skórę (skaleczenia lub otarcia) oraz na skórę z wypryskami lub oparzeniami słonecznymi.
Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą.
Jeśli pojawi się uczulenie na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie.
Należy unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne lub promieniowanie UV.
Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z jakimkolwiek farbowanym materiałem w tym z włosami i tkaninami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru.
Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym. W związku z tym, że u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo-torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania żelu u takich pacjentów ze względu na ryzyko niezadowalającej odpowiedzi na leczenie.
Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu co odpowiada 4% w/w, który może powodować podrażnienie skóry.
Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne.
Ten lek może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego na g żelu, jako produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.
Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji.
Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynika, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę i jednocześnie z żelem. Jednak, nie należy stosować jednocześnie retynoidów lub benzoilu nadtlenku lub leków o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki o działaniu złuszczającym, podrażniającym i wysuszającym, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym.
Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.
Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie a substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko wydalany. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby wystąpiła interakcja kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym.
Doustne podawanie retynoidów wiąże się z występowaniem wad wrodzonych. Ogólnie przyjmuje się, że retynoidy podawane miejscowo, stosowane zgodnie z informacją o produkcie, powodują niewielką ekspozycję ogólnoustrojową ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Jednak mogą istnieć indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się do zwiększonego narażenia ogólnoustrojowego.
Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3).
Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na rozrodczość po stosowaniu dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).
Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone.
Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, leczenie musi zostać przerwane.
Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt lub mleka kobiet po zastosowaniu na skórę. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących szczurów stwierdzono przenikanie adapalenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu.
Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dzieci karmionych piersią.
Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.
W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową.
Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek.
Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub benzoilu nadtlenku na płodność u szczurów w badaniach dotyczących rozrodczości (patrz punkt 5.3).
Neladap nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem, należą reakcje w miejscu podania o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i pieczeniem/kłującym bólem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości stosowania co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę.
Reakcje te występują na ogół na początku leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów i częstości występowania, zgodnie z następująca konwencją: bardzo często: (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako kontrolę zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1).
Tabela 1: Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zaburzenia oka | Niezbyt często | Rumień powieki |
| Nieznana* | Obrzęk powieki | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nieznana* | Reakcja anafilaktyczna |
| Zaburzenia układu nerwowego | Niezbyt często | Parestezje (mrowienie w miejscu podania) |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Nieznana* | Uczucie ucisku w gardle, duszność |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często | Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry, rumień, łuszczenie się skóry |
| Niezbyt często | Suchość skóry, świąd, wysypka |
| Nieznana* | Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu podania** |
|---|
- Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu zgłaszane od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,1% + 2,5%, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości. **W większości przypadków „oparzenie w miejscu podania” było powierzchowne, jednak zgłaszano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia.
Działania niepożądane dotyczące skóry występowały częściej po stosowaniu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g niż po niższym stężeniu żelu (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównym badaniu (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji leczonej żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem oraz u 3,7% w populacji leczonej żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu z grupą, u której zastosowano podłoże żelu (2,9%).
Dodatkowo do działań niepożądanych wymienionych powyżej, w badaniach klinicznych zgłaszano również inne działania niepożądane po zastosowaniu żelu z adapalenem 0,1% + benzoilu nadtlenkiem 2,5%, wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek:
- Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem, to kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia (często) i oparzenia słoneczne (niezbyt często).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Produkt leczniczy Neladap przeznaczony jest tylko do stosowania na skórę raz na dobę. Zastosowanie większej ilości żelu może spowodować ciężkie podrażnienie. W takim wypadku należy przerwać leczenie, aż zmiany na skórze ustąpią.
W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. Retynoidy przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego kod ATC: D10AD53
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Neladap zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się.
- Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania profilu biochemicznego i farmakologicznego wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Pod względem mechanizmu działania, adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu prowadzi do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co przyczynia się do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen zmniejsza komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem.
- Benzoilu nadtlenek: Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wynika z jego dużej lipofilności, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem. W tym badaniu 217 pacjentów leczono żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5%, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen o mocy 0,1% + benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów podłożem żelu.
Kryteria skuteczności były następujące:
- Odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek.
- Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.
Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 roku), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%).
W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych obszarów ciała zmienionych chorobowo w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.
Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany:
- porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4)
- porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4)
Wyniki dotyczące skuteczności w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT)
| Parametry skuteczności | Adapalen+benzoilu nadtlenek 0,3%+2,5%, żel (N=217) b | Adapalen +benzoilu nadtlenek 0,1% + 2,5%, żel (N=217)a c | Podłoże żelu (N=69) |
|---|---|---|---|
| Odsetek powodzeń (poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”) | 33,7% | 27,3% | 11,0% |
| Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) | 27,8b (68,7%) | 26,5% (69,3%) | 13,2 (39,2%) |
| Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) | 40,5b (68,3%) | 40% (68,0%) | 19,7 (37,4%) |
MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności adapalenu + benzoilu nadtlenku o mocy 0,3% 2,5%, do niższej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5% do podłoża żelu b p<0,001 w porównaniu do podłoża
W tabeli 3 przedstawiono wyniki podstawowych badań skuteczności w populacji pacjentów z trądzikiem o ciężkim nasileniu.
Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT)
| Parametry skuteczności | Adapalen+benzoilu nadtlenek 0,3%+2,5%, żel (N=106) a | Adapalen+benzoi lu nadtlenek 0,1%+2,5%, żel (N=112) | Podłoże żelu (N=34) |
|---|---|---|---|
| Odsetek powodzeń (poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”) | 31,9% | 20,5% | 11,8% |
| Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) | 37,3b (74,4%) | 30,2% (68%) | 14,3 (33,0%) |
| Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) | 46,3b (72,1%) | 43,9% (68,4%) | 17,8 (30,8%) |
MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a p=0,029 w porównaniu do podłoża b p<0,001 w porównaniu do podłoża
Żel zawierający adapalen i benzoilu nadtlenek o mocy 1 mg/g + 25 mg/g był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny. U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), stosowanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g nie wykazał lepszej skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) osiągnięto wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża wynosiła 8,8%).
Działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs. lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, ze średnią liczbą zmian trądzikowych wynoszącą 40 (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowy ch obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm. U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym.
Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka.
Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%).
Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej adapalen i benzoilu nadtlenek o mocy 3 mg/g + 25 mg/g na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania.
Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie produktu leczniczego zmniejszyło całkowitą liczbę blizn trądzikowych (patrz Tabela 4).
Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)
| Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF) | Adapalen+benzoilu nadtlenek 0,3% + 2,5% żel | Podłoże żelu | Różnica w leczeniu | Wynik statystyczny |
|---|---|---|---|---|
| Średnia=±=SD=== | 9,5 ± 5,5= | 13,3 ± 7,4= | -3,7 ± 4,4= | |
| Mediana | 8,0 | 13,0 | -3,0 | p<0,0001 |
| (Q1, Q3) | (6,0; 12,0) | (8,0; 19,0) | (-7,0; 0,0) | |
| (Min, Max) | (0, 27) | (0, 36) | (-16, 3) |
Żel z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g przede wszystkim zmniejszał blizny o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynosiła 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu wynosiła 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu w porównaniu z podłożem żelu wynosiła -3,1 ± 4,1), podczas gdy zmniejszenie blizn o wielkości > 4 mm było mniejsza (średnia dla żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynosiła 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu wynosiła 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża żelu wynosiła
- ,6 ± 1,5).
Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy, na których stosowano żel i połówek twarzy, na których stosowano podłoże żelu.
Wykres 1
- nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów
5.2 Farmakokinetyka
Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dotyczące stosowania żel z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g u 26 dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie raz na dobę na wszystkie potencjalnie zmienione chorobowo obszary w okresie 4 tygodni, średnia dawka 2,3 grama na dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g stosowanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/ml), ze średnią wartością Cmax 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC0-24 h 2,49 ± 1,21 ng godz./ml. U pacjentów z największą ekspozycją wartości Cmax i AUC0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/ml i 6,41 ng godz./ml.
W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem (o mocy 1 mg/g + 25 mg/g i o mocy 3 mg/g + 25 mg/g) wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu.
Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalne badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na rozrodczość u szczurów i królików. Wykazano działanie teratogenne po zastosowaniu dużych dawek ogólnoustrojowych (dawki doustne od 25 mg/kg mc. na dobę). Po zastosowaniu mniejszych dawek (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc. na dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów.
Badania na zwierzętach z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym na skórę u szczurów, psów i świnek do 13 tygodni, wykazały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ogólnoustrojowe narażenie na adapalen po wielokrotnym podaniu na skórę zwierząt produktu złożonego jest bardzo małe, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego i po wchłonięciu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie narażenia ogólnoustrojowego.
Toksyczny wpływ adapalenu na rozrodczość badano po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność.
Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę.
Badanie toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój, przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku do 1000 mg/kg mc na dobę (5 ml/kg), wykazało że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę.
Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6).
Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.
6.1 Substancje pomocnicze
Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona
Sepineo P600 to złożona substancja pomocnicza składająca się z:
Kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80, sorbitanu oleinian.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Białe plastikowe tuby z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off, z białą zakrętką z PP, w tekturowym pudełku.
Dostępne wielkości opakowań: 1 tuba po 15 g 1 tuba po 30 g 1 tuba po 45 g 1 tuba po 60 g
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
8. Numer pozwolenia
Pozwolenie nr: 28857
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.02.2025
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
07.06.2025