Neofordex

Każda tabletka zawiera octan deksametazonu, co odpowiada 40 mg deksametazonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 98,1 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka Biała, owalna (11 mm × 5,5 mm) tabletka z wytłoczonym napisem „40 mg” po jednej stronie.

Neofordex jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowego szpiczaka mnogiego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.

Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Dawkowanie

Dawkowanie oraz częstość podawania różnią się w zależności od protokołu leczenia oraz stosowanych leków skojarzonych. Produkt leczniczy Neofordex należy podawać zgodnie z instrukcjami dotyczącymi podawania deksametazonu zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego leków skojarzonych. W przypadku braku takich instrukcji produkt leczniczy należy podawać zgodnie z międzynarodowymi protokołami i wytycznymi dotyczącymi leczenia. Lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni dokładnie określić dawkę deksametazonu, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz nasilenie choroby.

Deksametazon podaje się zazwyczaj w dawce wynoszącej 40 mg w dniu/dniach podawania lekarstwa.

Pod koniec leczenia należy stopniowo zmniejszać dawkę deksametazonu aż do całkowitego zaprzestania przyjmowania produktu leczniczego.

Pominięcie dawki Należy przyjąć tabletkę niezwłocznie, jeśli od czasu planowego przyjęcia pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin. Następną tabletkę należy przyjąć o zwykłej porze, jeśli od czasu planowego przyjęcia pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin. W przypadku pominięcia dawki nie należy przyjmować dawki podwójnej.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku osób starszych i (lub) pacjentów z problemami zdrowotnymi, u których należy zmniejszyć dawkę, można przepisać inny produkt leczniczy zawierający mniejszą dawkę deksametazonu, zgodnie z odpowiednim schematem dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby Należy odpowiednio kontrolować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz zachować ostrożność podczas dawkowania z uwagi na brak danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Należy odpowiednio kontrolować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Neofordex u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu szpiczak mnogi.

Sposób podawania

Podanie doustne.

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia bezsenności zaleca się przyjmowanie tabletki rano.

Tabletki należy przechowywać w blistrze do momentu podania. Pojedyncze tabletki w nienaruszonym opakowaniu należy oddzielić od blistra przy użyciu perforacji, np. w celu umieszczenia w dozowniku na tabletki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Aktywna postać choroby wirusowej (zwłaszcza wirusowego zapalenia wątroby, opryszczki, ospy wietrznej, półpaśca).

Niekontrolowane psychozy.

W przypadku podawania deksametazonu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi dodatkowych przeciwwskazań do stosowania, zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego dla każdego z tych leków.

Deksametazon jest glikokortykoidem o dużej dawce. Fakt ten należy uwzględnić podczas kontrolowania pacjenta. Należy w dokładny i ciągły sposób brać pod uwagę korzyści leczenia do realnego i potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem deksametazonu.

Ryzyko wystąpienia zakażenia

Przyjmowanie dużych dawek deksametazonu zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń, w szczególności zakażeń wywołanych przez bakterie, drożdże i (lub) pasożyty. Zakażenia te mogą być również wywołane przez mikroorganizmy, które w normalnych warunkach rzadko powodują wystąpienie choroby (zakażenia oportunistyczne). Leczenie deksametazonem może maskować oznaki rozwijającego się zakażenia.

Przed rozpoczęciem leczenia należy usunąć wszelkie źródła zakażenia, w szczególności gruźlicy. W trakcie leczenia pacjentów należy kontrolować w celu wykrycia zakażeń. Szczególnie częstym zakażeniem jest zapalenie płuc. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc oraz pouczyć, że przypadku ich wystąpienia należy zgłosić się do lekarza. W przypadku wystąpienia czynnej postaci choroby zakaźnej w trakcie podawania deksametazonu należy zastosować odpowiednie leki przeciwzakaźne.

W przypadku wcześniej występującej gruźlicy z poważnymi następstwami widocznymi w badaniu radiologicznym lub w przypadku braku pewności co do odbycia pełnego, 6-miesięcznego schematu leczenia ryfampicyną należy przeprowadzić profilaktycznie leczenie przeciwgruźlicze.

Istnieje ryzyko wystąpienia węgorczycy. Mieszkańcy terenów endemicznych (regionów tropikalnych i subtropikalnych, Europy Południowej) powinni wykonać badanie kału oraz, w razie konieczności, wyeliminować pasożyty przed rozpoczęciem przyjmowania deksametazonu.

U osób otrzymujących glikokortykoidy lub pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 3 miesięcy przyjmowali glikokortykoidy, może nastąpić nasilenie pewnych chorób wirusowych (ospy wietrznej, odry). Pacjenci powinni unikać kontaktu z osobami chorymi na ospę wietrzną lub odrę. Pacjenci o obniżonej odporności, którzy nie chorowali na ospę wietrzną lub odrę, są obciążeni szczególnym ryzykiem. W przypadku kontaktu pacjenta z osobami chorymi na ospę wietrzną lub odrę należy rozpocząć stosowne leczenie zapobiegawcze obejmujące dożylne podawanie immunoglobuliny ludzkiej normalnej lub immunizację bierną z użyciem immunoglobuliny przeciwko ospie wietrznej i półpaścowi (ang. varicella zoster immunoglobulin, VZIG). Narażonym pacjentom zaleca się, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza.

Szczepienia

Nie zaleca się jednoczesnego podawania deksametazonu ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.5). Zazwyczaj jest możliwe jednoczesne podawanie szczepionek zawierających inaktywowane (zabite) drobnoustroje. Jednak podawanie wysokich dawek glikokortykoidów może osłabiać odpowiedź układu odpornościowego, a zatem również efekt szczepienia.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Deksametazon może hamować reakcje skórne w testach alergicznych. Może także wpływać na wyniki testu z błękitem nitrotetrazolowym (NBT) do diagnostyki zakażeń bakteryjnych i powodować fałszywie ujemne wyniki.

Zaburzenia psychiczne

Należy ostrzec pacjentów i (lub) osoby opiekujące się nimi o możliwości wystąpienia potencjalnie ciężkich działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych podczas układowego stosowania steroidów (patrz punkt 4.8). Objawy występują zazwyczaj w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia. Podawanie dużych dawek zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych (patrz punkt 4.5, interakcje farmakokinetyczne, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych), jednak wielkość dawki nie umożliwia przewidzenia początku, rodzaju, nasilenia ani czasu trwania działania niepożądanego. Większość działań ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku, jednak konieczne może być leczenie swoiste. Należy zalecić narażonym pacjentom lub osobom opiekującym się nimi, aby w przypadku pojawienia się niepokojących objawów o charakterze psychologicznym, zwłaszcza w przypadku podejrzewania pogorszenia nastroju lub myśli samobójczych, zgłosili się do lekarza. Pacjenci lub osoby opiekujące się nimi powinni ponadto zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia zaburzeń psychicznych w trakcie lub bezpośrednio po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu układowych leków steroidowych, jednak takie działania niepożądane są rzadko zgłaszane.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie układowych kortykosteroidów, jeśli u pacjentów lub ich krewnych pierwszego stopnia występują lub występowały w przeszłości ciężkie zaburzenia afektywne. Zaburzenia te obejmują chorobę depresyjną lub maniakalno-depresyjną oraz wcześniejsze psychozy steroidowe.

Podawanie produktu leczniczego Neofordex rano minimalizuje ryzyko wystąpienia bezsenności.

Zespół rozpadu guza

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, dotyczyło to pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, leczonych deksametazonem w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności i ściśle kontrolować pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zespołu rozpadu guza, do której należą pacjenci z wysokim indeksem proliferacyjnym, dużym rozmiarem guza oraz o dużej wrażliwości na leki cytotoksyczne.

Zaburzenia żołądka i jelit

Przed rozpoczęciem podawania kortykosteroidów należy rozpocząć leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy. Należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, krwawieniem lub perforacją w wywiadzie oraz u pacjentów, którzy są obarczeni ryzykiem wystąpienia tych schorzeń. Pacjentów należy kontrolować klinicznie, w tym przy zastosowaniu endoskopii.

Zaburzenia oka

Ogólnoustrojowe leczenie glikokortykoidami może wywołać chorioretinopatię, mogącą spowodować zaburzenia widzenia, w tym utratę wzroku.

Długotrwałe stosowanie kortykosteroidów może powodować zaćmę podtorebkową lub jaskrę z możliwym uszkodzeniem nerwu wzrokowego oraz może sprzyjać rozwojowi wtórnych infekcji oka wywołanych przez grzyby lub wirusy. Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie leczenia pacjentów z jaskrą (również w wywiadzie rodzinnym) oraz u pacjentów z zakażeniem oka wirusem Herpes simplex ze względu na ryzyko perforacji rogówki.

Zapalenie ścięgna

Kortykosteroidy mogą sprzyjać rozwojowi zapalenia ścięgna oraz, w szczególnych przypadkach, zerwaniu ścięgna objętego stanem zapalnym. Ryzyko zwiększa jednoczesne podawanie fluorochinolonów oraz wtórna nadczynność przytarczyc u pacjentów poddawanych dializie lub pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Przełom guza chromochłonnego

Po podaniu kortykosteroidów układowych zgłaszano przypadki wystąpienia przełomu guza chromochłonnego (Pheochromocytoma crisis), który może być śmiertelny. Kortykosteroidy należy podawać pacjentom z podejrzewaniem lub rozpoznaniem guza chromochłonnego wyłącznie po starannej ocenie korzyści i ryzyka.

Pacjenci w podeszłym wieku

Częste działania niepożądane układowych kortykosteroidów mogą być związane z poważniejszymi konsekwencjami występującymi u osób starszych, zwłaszcza z osteoporozą, nadciśnieniem, hipokaliemią, cukrzycą, podatnością na zakażenia oraz ścieńczeniem skóry. Aby uniknąć reakcji zagrażających życiu, pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją kliniczną.

Monitorowanie pacjentów

Stosowanie kortykosteroidów wymaga odpowiedniego monitorowania pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ryzyko perforacji), niedawno wykonanym zespoleniem jelita, zapaleniem uchyłka, niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (ryzyko pęknięcia wolnej ściany lewej komory), cukrzycą (również w wywiadzie rodzinnym), niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby, osteoporozą oraz miastenią.

Długotrwałe leczenie

Ze względu na hiperglikemizujące działanie kortykosteroidów oraz fakt, że stymulują one katabolizm białek, prowadząc do ujemnego bilansu azotowego, w trakcie leczenia należy przestrzegać diety ubogiej w cukry proste i bogatej w białko.

Często występuje zatrzymanie wody i sodu, co może prowadzić do nadciśnienia. Należy ograniczyć spożycie sodu oraz kontrolować ciśnienie krwi. Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nadciśnieniem lub zastoinową niewydolnością serca.

W trakcie leczenia należy monitorować stężenie potasu we krwi. Zaleca się suplementację potasem, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych o działaniu obniżającym stężenie potasu lub ryzyka wystąpienia arytmii.

Glikokortykoidy mogą osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych i przeciwnadciśnieniowych. Konieczne może być zwiększenie dawek insuliny, doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.

W zależności od czasu trwania leczenia może dojść do zaburzenia metabolizmu wapnia. Należy kontrolować stężenie wapnia i witaminy D we krwi. U pacjentów, którzy nie stosują bisfosfonianów w leczeniu choroby kości spowodowanej szpiczakiem mnogim, należy rozważyć stosowanie tych leków, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka osteoporozy.

Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu szpiczaka mnogiego

W przypadku podawania produktu leczniczego Neofordex w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego pozostałych leków.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Neofordex w skojarzeniu ze znanymi teratogenami (np. talidomidem, lenalidomidem, pomalidomidem, pleryksaforem) należy zwrócić szczególną uwagę na wykonanie testu na obecność ciąży oraz na konieczność jej zapobiegania (patrz punkt 4.6).

Żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Stosowanie deksametazonu w skojarzeniu talidomidem i jego analogami u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zwiększa ryzyko wystąpienia żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) oraz tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie zawału mięśnia sercowego oraz zdarzeń mózgowo-naczyniowych) (patrz punkty 4.5 i 4.8).

W związku z tym pacjentów obciążonych znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo zatorowych (w tym pacjentów z wcześniej występującą zakrzepicą) należy dokładnie monitorować. Należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie czynników ryzyka podlegających modyfikacji (np. palenie tytoniu, nadciśnienie oraz zwiększone stężenie cholesterolu we krwi). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych pobudzających erytropoezę również może zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy u tych pacjentów. W związku z tym podczas stosowania produktów leczniczych pobudzających erytropoezę lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy, takich jak leki stosowane w terapii hormonozastępczej, należy zachować ostrożność u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących deksametazon w skojarzeniu z talidomidem i jego analogami. W przypadku stężenia hemoglobiny przekraczającego 12 g/dl należy przerwać podawanie produktów leczniczych pobudzających erytropoezę.

Pacjentom i lekarzom zaleca się zwracanie uwagi na objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów takich jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk rąk lub nóg. Zaleca się profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, w szczególności u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepowego. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.

W przypadku wystąpienia u pacjenta zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta po zastosowaniu leczenia przeciwzakrzepowego oraz po wyleczeniu powikłań zdarzenia zakrzepowo-zatorowego można ponownie rozpocząć podawanie deksametazonu i talidomidu lub jego analogów w pierwotnej dawce zależnej od oceny korzyści i ryzyka. Pacjent powinien kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe w trakcie przyjmowania deksametazonu i talidomidu lub jego analogów.

Neutropenia i trombocytopenia Podawanie deksametazonu w skojarzeniu z lenalidomidem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z 0,6% u pacjentów otrzymujących placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z 0,0% u pacjentów otrzymujących placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Neutropenia była najczęściej zgłaszanym hematologicznym działaniem niepożądanym 3. lub 4. stopnia u pacjentów z nawracającym/opornym szpiczakiem mnogim leczonych deksametazonem w skojarzeniu z pomalidomidem. Pacjentów należy poddawać obserwacji w celu wykrycia hematologicznych działań niepożądanych, zwłaszcza neutropenii. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być zmniejszenie dawki lenalidomidu lub pomalidomidu. W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w leczeniu pacjenta.

Podawanie deksametazonu w skojarzeniu z lenalidomidem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z 2,3% i 0,0% u pacjentów otrzymujących placebo i deksametazon) (patrz punkt 4.8). Trombocytopenia zgłaszana była także bardzo często u pacjentów z nawracającym/opornym szpiczakiem mnogim leczonych deksametazonem w skojarzeniu z pomalidomidem. Pacjentom i lekarzom zaleca się zwracanie uwagi na objawy przedmiotowe i podmiotowe w postaci krwawienia, w tym wybroczyn i krwawienia z nosa, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego podawania leków, które mogą wywoływać krwawienie. Konieczne może być zmniejszenie dawki lenalidomidu lub pomalidomidu.

W celu monitorowania niedoboru krwinek na początku leczenia każdego tygodnia przez pierwsze 8 tygodni leczenia deksametazonem i lenalidomidem, a następnie raz w miesiącu należy badać pełną morfologię krwi z oznaczeniem parametrów takich, jak liczba poszczególnych typów leukocytów we krwi, liczba płytek krwi, zawartość hemoglobiny oraz hematokryt.

Nietolerancja laktozy Neofordex zawiera laktozę. Niniejszego produktu leczniczego nie powinni stosować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy–galaktozy.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Neofordex w skojarzeniu z innym produktem leczniczym należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego skojarzonego produktu.

Interakcje farmakodynamiczne

Ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego:

• z kwasem acetylosalicylowym w dawkach ≥ 1 g na dawkę lub 3 g na dobę, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia; w przypadku podawania dawek wynoszących ≥ 500 mg na dawkę lub < 3 g na dobę należy zachować środki ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, owrzodzenia oraz perforacji w obrębie układu pokarmowego. Możliwe jest jednak stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej z użyciem małych dawek kwasu acetylosalicylowego;
• ze szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane drobnoustroje, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby związanej z podaniem szczepionki oraz śmierci (patrz punkt 4.4).

Ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania:

• z produktami leczniczymi wywołującymi hipokaliemię: lekami moczopędnymi wywołującymi hipokaliemię stosowanymi samodzielnie lub w skojarzeniu, środkami przeczyszczającymi, tetrakozaktydem oraz amfoterycyną B podawaną dożylnie, ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii. Należy kontrolować i korygować, jeśli to konieczne, stężenie potasu we krwi. Dodatkowo jednoczesne podawanie amfoterycyny B jest związane z ryzykiem powiększenia i niewydolności serca;
• z preparatami naparstnicy, gdyż hipokaliemia zwiększa jej toksyczne działanie. Hipokaliemię należy wyleczyć, a pacjentów należy monitorować klinicznie badając stężenia elektrolitów i stosując elektrokardiografię;
• z produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ze sobą ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes, ze względu na zwiększone ryzyko arytmii komorowej. Hipokaliemię należy wyleczyć, a pacjentów należy monitorować klinicznie badając stężenia elektrolitów i stosując elektrokardiografię;
• z produktami leczniczymi pobudzającymi erytropoezę lub innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy, takimi jak leki stosowane w terapii hormonozastępczej, u pacjentów leczonych talidomidem lub jego analogami oraz lekiem Neofordex (patrz punkty 4.4 i 4.8);
• z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego;
• z produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym, gdyż deksametazon może zwiększyć stężenie glukozy we krwi oraz obniżyć tolerancję glukozy z możliwością wystąpienia kwasicy ketonowej. Należy poinformować pacjentów o ryzyku i położyć nacisk na samodzielne kontrolowanie parametrów krwi i moczu, zwłaszcza na początku leczenia. W trakcie leczenia deksametazonem i po jego zakończeniu konieczne może być dostosowanie dawkowania przeciwcukrzycowych produktów leczniczych;
• z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ze względu na osłabienie ich działania (zatrzymanie wody i sodu w organizmie). W trakcie leczenia deksametazonem konieczne może być dostosowanie dawkowania leków przeciwnadciśnieniowych;
• z fluorochinolonami, ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia ścięgna oraz, w szczególnych przypadkach, zerwania ścięgna objętego stanem zapalnym, zwłaszcza po długotrwałym leczeniu;
• z metotreksatem, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na deksametazon

Deksametazon jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i transportowany przez glikoproteinę P (P-gp, znaną również jako MDR1). Jednoczesne podawanie deksametazonu z aktywatorami lub inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub P-gp może spowodować odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie stężenia deksametazonu w osoczu krwi.

Ze względu na zmiany w farmakokinetyce deksametazonu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania:

• produktów leczniczych mogących zmniejszać stężenie deksametazonu w osoczu krwi:

• aminoglutetymidu, ze względu na obniżenie skuteczności deksametazonu poprzez zwiększenie jego metabolizmu wątrobowego.

• leków przeciwdrgawkowych będących aktywatorami enzymów wątrobowych: karbamazepiny, fosfenytoiny, fenobarbitalu, fenytoiny oraz prymidonu, ze względu na zmniejszenie stężenia deksametazonu w osoczu krwi, a zatem również jego skuteczności.

• ryfampicyny, ze względu na zmniejszenie stężenia deksametazonu w osoczu krwi, a także jego skuteczności poprzez zwiększenie jego metabolizmu w wątrobie.

• produktów leczniczych do stosowania miejscowego o działaniu na układ pokarmowy, leków zobojętniających oraz węgla aktywowanego, jak również kolestyraminy, ze względu na zmniejszenie wchłaniania jelitowego deksametazonu. Podanie tych produktów leczniczych i leku Neofordex należy oddzielić co najmniej dwugodzinną przerwą;

• efedryny, ze względu na zmniejszenie stężenia deksametazonu w osoczu krwi poprzez zwiększenie klirensu metabolicznego;

• produktów leczniczych mogących zwiększać stężenie deksametazonu w osoczu krwi:

• aprepitantu i fosaprepitantu, ze względu na zwiększenie stężenia deksametazonu w osoczu krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu w wątrobie.

• klarytromycyny, erytromycyny, telitromycyny, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, nelfinawiru i rytonawiru, ze względu na zwiększenie stężenia deksametazonu w osoczu krwi spowodowane zmniejszeniem jego metabolizmu w wątrobie przez te inhibitory enzymów.

Wpływ deksametazonu na inne produkty lecznicze Deksametazon jest umiarkowanym aktywatorem cytochromu CYP3A4 oraz P-gp. Deksametazon może spowodować zwiększenie klirensu oraz zmniejszenie stężenia substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 lub transportowanych przez P-gp w osoczu krwi podczas jednoczesnego stosowania:

• doustnych środków antykoncepcyjnych, gdyż nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tych środków w trakcie leczenia. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji podczas jednoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy podjąć skuteczne środki, aby zapobiec ciąży (patrz punkt 4.6). Skuteczność terapii hormonozastępczej może być również zmniejszona;
• doustnych leków przeciwzakrzepowych, ze względu na możliwy wpływ kortykosteroidów na metabolizm tych leków oraz na czynniki krzepnięcia, jak również ryzyko wystąpienia krwotoku (z błony śluzowej przewodu pokarmowego, z uwagi na kruchość naczyń krwionośnych) związane podawaniem dużych dawek samego deksametazonu lub okresem leczenia trwającym ponad 10 dni. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy położyć nacisk na monitorowanie pacjenta oraz kontrolę parametrów krzepnięcia krwi po tygodniu leczenia, a następnie co drugi tydzień leczenia, jak również po jego zakończeniu;
• docetakselu i cyklofosfamidu, ze względu na zmniejszenie ich stężenia w osoczu krwi poprzez aktywację cytochromu CYP3A oraz P-gp.
• lapatynibu, ze względu na możliwą zwiększoną hepatotoksyczność lapatynibu, prawdopodobnie spowodowaną aktywacją metabolizmu cytochromu CYP3A4;
• cyklosporyny, ze względu na zmniejszenie biodostępności oraz stężenia tego leku w osoczu. Cyklosporyna może także zwiększyć wewnątrzkomórkowy wychwyt deksametazonu. Dodatkowo w związku z jednoczesnym stosowaniem deksametazonu i cyklosporyny zgłaszano przypadki drgawek. Należy unikać jednoczesnego stosowania deksametazonu i cyklosporyny;
• midazolamu, ze względu na zmniejszenie jego stężenia w osoczu spowodowane aktywacją cytochromu CYP3A4. Skuteczność midazolamu może być zmniejszona;
• iwermektyny, ze względu na zmniejszenie stężenia tego leku w osoczu. Przed rozpoczęciem stosowania deksametazonu należy skutecznie wyeliminować pasożyty (patrz punkt 4.4);
• ryfabutyny, ze względu na zmniejszenie stężenia tego leku w osoczu spowodowane aktywacją cytochromu CYP3A4 w jelicie i wątrobie;
• indynawiru, ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia tego leku w osoczu spowodowane aktywacją cytochromu CYP3A4 w jelitach;
• erytromycyny, ze względu na zwiększony metabolizm tego leku u osób bez allelu CYP3A5*1, występujący po podawaniu deksametazonu;
• izoniazydu, gdyż glikokortykoidy mogą zmniejszać stężenie izoniazydu w osoczu, prawdopodobnie poprzez stymulację metabolizmu izoniazydu w wątrobie oraz zmniejszenie metabolizmu glikokortykoidów;
• prazykwantelu, ze względu na zmniejszenie stężenia tego leku w osoczu, spowodowane zwiększeniem jego metabolizmu w wątrobie przez deksametazon, co wiąże się z ryzykiem niepowodzenia leczenia. Podanie tych dwóch produktów leczniczych powinno być oddzielone co najmniej jednotygodniową przerwą.

Wielokrotne, codzienne podawanie deksametazonu również prowadzi do zmniejszenia stężenia tego leku w osoczu, spowodowanego aktywacją cytochromu CYP3A4 oraz P-gp. Dostosowanie dawki podczas leczenia szpiczaka mnogiego nie jest konieczne.

Deksametazon nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne z talidomidem, lenalidomidem, pomalidomidem, bortezomibem, winkrystyną ani doksorubicyną.

Kobiety w okresie rozrodczym

Należy unikać zajścia w ciążę kobiety podczas stosowania produktu leczniczego Neofordex. Deksametazon może powodować wady wrodzone (patrz punkt 5.3). Deksametazon można stosować ze znanymi teratogenami (np. talidomidem, lenalidomidem, pomalidomidem, pleryksaforem) lub z substancjami cytotoksycznymi, których stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane. Pacjentki przyjmujące Neofordex w skojarzeniu z produktami zawierającymi talidomid, lenalidomid lub pomalidomid powinny stosować się do programów zapobiegania ciąży związanych z tymi produktami. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy zapoznać się ze wszystkimi odpowiednimi charakterystykami produktu leczniczego w celu uzyskania dodatkowych informacji.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy powinni stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży. W szczególności należy stosować się do programów zapobiegania ciąży w trakcie leczenia skojarzonego talidomidem lub jego analogami. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia deksametazonem może być zmniejszona (patrz punkt 4.5).

Ciąża

W oparciu o dane dotyczące stosowania u ludzi przypuszcza się, że deksametazon stosowany w okresie ciąży wywołuje wady wrodzone, zwłaszcza wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu oraz, rzadziej, niewydolność nadnerczy u noworodków. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu Neofordex nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania deksametazonu.

Karmienie piersią

Glikokortykoidy przenikają do mleka ludzkiego i stwierdzono ich wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią przez kobiety, które przyjmowały ten produkt leczniczy. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Neofordex, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały zmniejszenie płodności u samic (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących wpływu na płodność u mężczyzn.

Neofordex wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Deksametazon może powodować stan dezorientacji, halucynacje, zawroty głowy, senność, zmęczenie, omdlenie oraz niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8). Pacjentów, u których występują te objawy, należy poinformować, że nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać niebezpiecznych zadań w trakcie przyjmowania deksametazonu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane produktu leczniczego Neofordex są zgodne z przewidywanym profilem bezpieczeństwa stosowania glikokortykoidów. Bardzo często występują hiperglikemia, bezsenność, ból i osłabienie mięśni, osłabienie, zmęczenie, obrzęk oraz zwiększenie masy ciała. Mniej częste, ale poważne działania niepożądane obejmują: zapalenie płuc oraz inne zakażenia, jak również zaburzenia psychiczne (patrz punkt 4.4). Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w trakcie leczenia skojarzonego z talidomidem lub jego analogami były żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, jak również supresja szpiku kostnego, w szczególności neutropenia i trombocytopenia (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania przewidywanych działań niepożądanych, w tym zaniku nadnerczy, koreluje z dawką, czasem podania oraz czasem trwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych deksametazonem, pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, drożdżyca jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, zakażenie dróg moczowych, zakażenie wirusem Herpes simplex, zakażenie drożdżakowe. Częstość nieznana: zakażenie sepsa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często: neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, leukocytoza. Niezbyt często: gorączka neutropeniczna, pancytopenia, koagulopatia.
Zaburzenia endokrynologiczne	Często: zespół Cushinga. Niezbyt często: niedoczynność tarczycy. Częstość nieznana: zanik nadnerczy, zespół odstawienia steroidów, niewydolność nadnerczy, hirsutyzm, nieregularny cykl miesiączkowy.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: hiperglikemia. Często: hipokaliemia, cukrzyca, jadłowstręt, zwiększenie lub zmniejszenie apetytu, hipoalbuminemia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia. Niezbyt często: odwodnienie, hipokalcemia, hipomagnezemia. Częstość nieznana: zaburzenie tolerancji glukozy, zatrzymanie
	sodu w organizmie, zasadowica metaboliczna.
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często: bezsenność. Często: depresja, lęk, agresja, stan zagubienia, drażliwość, nerwowość, zmiany nastroju, pobudzenie, nastrój euforii. Niezbyt często: wahania nastroju, halucynacje.
	Częstość nieznana: mania, psychoza, zaburzenia zachowania.
Zaburzenia układu nerwowego	Często: neuropatia obwodowa, zawroty głowy, nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia skupienia uwagi, zaburzenia pamięci, drżenie, parestezja, ból głowy, utrata smaku, zaburzenia smaku, senność, letarg, zaburzenia równowagi, dysfonia. Niezbyt często: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny, amnezja, nieprawidłowa koordynacja, ataksja, omdlenie. Częstość nieznana: drgawki.
Zaburzenia oka	Często: niewyraźne widzenie, zaćma. Niezbyt często: zapalenie spojówek, zwiększone łzawienie.
	Częstość nieznana: chorioretinopatia, jaskra.
Zaburzenia ucha i błędnika	Często: zawroty głowy.
Zaburzenia serca	Często: migotanie przedsionków, skurcze dodatkowe nadkomorowe, częstoskurcz, kołatanie serca. Niezbyt często: niedokrwienie mięśnia sercowego, bradykardia.
	Częstość nieznana: zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Często: żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe, głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, nadciśnienie, niedociśnienie, uderzenia krwi, podwyższone ciśnienie krwi, obniżone ciśnienie rozkurczowe krwi. Częstość nieznana: plamica, siniaczenie.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często: zapalenie oskrzeli, kaszel, duszność, ból gardła i krtani, dysfonia, chrypka, czkawka.
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: zaparcie. Często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja, zapalenie jamy ustnej, zapalenie żołądka, ból brzucha, suchość w ustach, wzdęcia, nadmiar gazów jelitowych. Częstość nieznana: zapalenie trzustki, perforacja w obrębie układu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody żołądka i jelit.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby,
	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: wysypka, rumień, nadmierna potliwość, świąd, suchość skóry, łysienie. Niezbyt często: pokrzywka.
	Częstość nieznana: atrofia skóry, trądzik.
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często: osłabienie mięśni, kurcze mięśni. Często: miopatia, ból mięśniowo-szkieletowy, artralgia, ból kończyn. Częstość nieznana: złamanie patologiczne, martwica kości, osteoporoza, zerwanie ścięgna.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często: częstomocz. Niezbyt często: niewydolność nerek.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy i obrzęk twarzy). Często: ból, zapalenie błon śluzowych, gorączka, dreszcze, złe samopoczucie.
	Częstość nieznana: zaburzenia procesów gojenia.
Badania diagnostyczne	Często: zmniejmsaszy ceinaiła,ezwiększenie masy ciała.

Opis wybranych działań niepożądanych

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Neofordex w skojarzeniu z innym produktem leczniczym należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego skojarzonego produktu.

Współczynnik zachorowalności w odniesieniu do pewnych działań niepożądanych różni się w zależności od zastosowanego leczenia skojarzonego.

Podawanie deksametazonu w skojarzeniu z lenalidomidem u pacjentów z nawracającym lub opornym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z 0,6% u pacjentów otrzymujących placebo i deksametazon). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z 0,0% u pacjentów otrzymujących placebo i deksametazon). Podobną częstość występowania neutropenii wysokiego stopnia zgłaszano u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, przyjmujących lenalidomid z deksametazonem.

Neutropenia występowała u 45,3% pacjentów z nawracającym lub opornym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali małą dawkę deksametazonu z pomalidomidem (Pom + LD-Dex) oraz u 19,5% pacjentów, którzy otrzymali dużą dawkę deksametazonu (HD-Dex). Neutropenia 3. i 4. stopnia występowała u 41,7% pacjentów otrzymujących Pom + LD-Dex, w porównaniu z 14,8% osób, które otrzymywały HD-Dex. U pacjentów leczonych Pom + LD-Dex niezbyt często występowała poważna neutropenia (2,0% pacjentów), nie prowadziła ona do odstawienia leku i była zwiazana z przerwaniem leczenia u 21,0% chorych i ze zmniejszeniem dawki u 7,7% chorych. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 6,7% pacjentów otrzymujących Pom + LD-Dex i u żadnego z pacjentów otrzymujących HD-Dex. Wszystkie zgłaszane przypadki były 3. i 4. stopnia. Ciężką gorączkę neutropeniczną odnotowano u 4,0% pacjentów. Gorączka neutropeniczna spowodowała przerwanie leczenia u 3,7% pacjentów i zmniejszenie dawki u 1,3% pacjentów, ale w żadnym przypadku nie odstawiono leku.

Podawanie deksometazonu w skojarzeniu z lenalidomidem u pacjentów z nawracającym lub opornym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z 2,3% i 0,0% u pacjentów otrzymujących placebo i deksametazon). Podobną częstość występowania trombocytopenii wysokiego stopnia zgłaszano u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, przyjmujących lenalidomid z deksametazonem. Trombocytopenia wystąpiła u 27,0% pacjentów z nawracającym lub opornym szpiczakiem mnogim otrzymujących Pom + LD-Dex i u 26,8% pacjentów przyjmujących HD-Dex. Trombocytopenię 3. i 4. stopnia stwierdzono u 20,7% pacjentów przyjmujących Pom + LD-Dex i u 24,2% pacjentów przyjmujących HD-Dex. U pacjentów leczonych Pom + LD-Dex ciężką trombocytopenię stwierdzono u 1,7% pacjentów, spowodowała ona zmniejszenie dawki u 6,3% pacjentów, przerwanie stosowania u 8% pacjentów i odstawienie leczenia u 0,7% pacjentów.

Podawanie deksametazonu w skojarzeniu z lenalidomidem, talidomidem lub pomalidomidem jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych pobudzających erytropoezę lub zakrzepica żył głębokich w wywiadzie również mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy u tych pacjentów.

Działania niepożądane w postaci neuropatii obwodowych niskiego stopnia, głównie parestezja 1. stopnia, mogą występować u maksymalnie 34% pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, przyjmujących sam deksametazon. Jednak jednoczesne podawanie bortezomibu lub talidomidu zwiększa zarówno częstość występowania, jak i nasilenie neuropatii obwodowej. W jednym z badań działania niepożądane w postaci neuropatii 3. i 4. stopnia wystąpiły u 10,7% pacjentów leczonych talidomidem z deksametazonem, w porównaniu z 0,9% pacjentów leczonych deksametazonem podawanym samodzielnie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ostra toksyczność deksametazonu jest słaba, a działanie toksyczne w przypadku ostrego przedawkowania – rzadko obserwowane. Nie istnieje antidotum, a leczenie jest objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Kortykosteroidy do stosowania układowego, glikokortykoidy, kod ATC: H02AB02

Mechanizm działania

Deksametazon jest syntetycznym glikokortykoidem łączącym działanie przeciwzapalne z małą aktywnością mineralokortykoidową. Duże dawki tego produktu leczniczego (np. 40 mg) zmniejszają odpowiedź układu odpornościowego.

Wykazano, że deksametazon indukuje śmierć (apoptozę) komórek szpiczaka mnogiego przez obniżenie aktywności czynnika jądrowego κB oraz aktywację kaspazy-9 za pośrednictwem drugiego mitochondrialnego aktywatora kaspazy (Smac, czynnika stymulującego apoptozę). Osiągnięcie stężenia maksymalnego markerów apoptozy wraz ze zwiększoną aktywacją kaspazy-3 oraz fragmentacją DNA wymaga długotrwałego narażenia. Deksametazon zmniejsza również ekspresję genów antyapoptotycznych oraz zwiększa stężenie białka IκB-α.

Stosowanie deksametazonu w skojarzeniu z talidomidem lub jego analogami oraz z inhibitorem proteasomów (np. bortezomibem) zwiększa jego aktywność apoptotyczną.

Szpiczak mnogi jest rzadką, postępującą chorobą krwi. Charakteryzuje się nadmierną liczbą nieprawidłowych komórek osocza wytwarzanych w szpiku kostnym oraz nadmiernym wytwarzaniem kompletnych immunoglobulin monoklonalnych (IgG, IgA, IgD lub IgE) lub wyłącznie białka Bence'a-Jonesa (wolnych łańcuchów lekkich κ i λ immunoglobulin monoklonalnych).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Neofordex w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzonego deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim potwierdzono w licznych badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną, jak również nawracającą i oporną na leczenie chorobą. Badane grupy obejmowały pacjentów w różnym wieku, jak również osoby kwalifikujące się oraz niekwalifikujące się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych. Doustne podawanie dużych dawek (40 mg lub 20 mg) deksametazonu badano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w trakcie leczenia skojarzonego z chemioterapią wg schematu VAD (winkrystyna, adriamycyna/doksorubicyna i deksametazon) lub w połączeniu z nowymi lekami, w tym talidomidem i jego analogami, jak również z inhibitorami proteasomów. W badaniach z grupą kontrolną leczenie skojarzone deksametazonem dawało zawsze lepsze wyniki pod względem przeżycia i odpowiedzi na leczenie niż leczenie deksametazonem podawanym samodzielnie.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Neofordex we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu szpiczak mnogi (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Mediana długości czasu, po którym podany doustnie Neofordex osiąga szczytowe stężenie w osoczu, wynosi trzy godziny. Biodostępność deksametazonu wynosi w przybliżeniu 80%. Istnieje liniowa zależność między dawką podaną a dawką biodostępną. Deksametazon jest transportowany przez glikoproteinę P (znaną również jako MDR1). W transporcie deksametazonu mogą również uczestniczyć inne nośniki MDR.

Dystrybucja

W zależności od podanej dawki deksametazon wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, w maksymalnie ok. 80%. Po podaniu bardzo dużych dawek deksametazonu większość leku krąży we krwi w postaci niezwiązanej. Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 1 L/kg. Deksametazon przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko, a także do mleka matki.

Metabolizm

Niewielka część podanego deksametazonu jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Większość leku ulega w organizmie człowieka uwodornieniu oraz hydroksylacji z powstaniem głównych metabolitów: hydroksy-6-deksametazonu i dihydro-20-deksametazonu. Od 30 do 40% leku ulega sprzężeniu z kwasem glukuronowym lub sulfonowaniu w wątrobie człowieka i wydaleniu w tej postaci z moczem. Deksametazon jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Inne izoformy cytochromu P450 również mogą odgrywać rolę w biotransformacji deksametazonu.

Eliminacja

Okres półtrwania deksametazonu w osoczu wynosi w przybliżeniu 250 minut.

Specjalne grupy pacjentów

Nie ma danych dotyczących biotransformacji deksametazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Palenie tytoniu nie ma wpływu na farmakokinetykę deksametazonu. Nie stwierdzono różnic między pacjentami pochodzenia europejskiego i azjatyckiego (indonezyjskiego i japońskiego) w odniesieniu do farmakokinetyki deksametazonu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostra toksyczność glikokortykoidów jest słaba. Nie ma danych dotyczących toksyczności przewlekłej oraz rakotwórczości. Wykazano, że dane dotyczące genotoksyczności były artefaktami. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach, szczurach, chomikach, królikach i psach deksametazon powodował wady wrodzone u zarodków i płodów, takie jak zwiększenie częstości występowania rozszczepu podniebienia i wad układu szkieletowego, zmniejszenie masy grasicy, śledziony i nadnerczy, zaburzenia czynności płuc, wątroby i nerek, a także zahamowanie wzrostu. W pourodzeniowej ocenie rozwoju dotyczącej zwierząt leczonych przed urodzeniem wykazano zmniejszenie tolerancji glukozy oraz wrażliwości na insulinę, zmiany zachowania oraz zmniejszenie masy mózgu i masy ciała. U mężczyzn może dojść do zmniejszenia płodności spowodowanego apoptozą komórek rozrodczych oraz nieprawidłowościami w procesie spermatogenezy. Dane dotyczące płodności u kobiet są sprzeczne.

6.1 Substancje pomocnicze

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Tabletki należy przechowywać w blistrze do momentu podania. Pojedyncze tabletki w nienaruszonym opakowaniu należy oddzielić od blistra przy użyciu perforacji, np. celem umieszczenia w dozowniku na tabletki.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 x 1 tabletka w perforowanym blistrze OPA/Al/PVC-Al podzielnym na pojedyncze dawki.

Wielkość opakowania: 10 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy poinstruować pacjentów, aby nie usuwali nieużytych tabletek do domowych pojemników na odpady ani do kanalizacji.

7. Podmiot odpowiedzialny

16 Rue Montrosier

92200 Neuilly-sur-Seine

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1053/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 marzec 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9 grudnia 2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.