Nerlynx

Każda tabletka powlekana zawiera maleinian neratynibu w ilości równoważnej 40 mg neratynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Czerwone, owalne tabletki powlekane z napisem „W104” wytłoczonym po jednej stronie. Wymiary tabletki: 10,5 mm x 4,3 mm, grubość: 3,1 mm.

Produkt leczniczy Nerlynx jest wskazany w przedłużonym leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z wczesną postacią raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych i nadmierną ekspresją/amplifikacją receptora HER2, którzy zakończyli leczenie uzupełniające oparte na trastuzumabie mniej niż rok temu.

Leczenie produktem leczniczym Nerlynx powinien rozpocząć i kontrolować lekarz mający doświadczenie w podawaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Nerlynx wynosi 240 mg (sześć tabletek po 40 mg), podawane doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez okres jednego roku. Produkt leczniczy Nerlynx należy przyjmować z jedzeniem, najlepiej rano. Pacjenci powinni rozpocząć leczenie w ciągu 1 roku od zakończenia terapii trastuzumabem.

Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Zaleca się, aby dawkowanie produktu leczniczego Nerlynx modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania i poziom tolerancji indywidualnie dla każdego z pacjentów. Postępowanie w przypadku niektórych działań niepożądanych może obejmować przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki zgodnie z informacjami podanymi w Tabelach 1, 2, 3 i 4.

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx u pacjentów, u których:

• Brak powrotu toksyczności związanej z leczeniem do stopnia 0-1,
• W przypadku toksyczności, która skutkuje opóźnieniem leczenia o >3 tygodnie, lub
• U pacjentów nietolerujących dawki 120 mg na dobę.

W innych sytuacjach klinicznych może zachodzić konieczność dostosowania dawkowania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. nietolerowany poziom toksyczności, utrzymujące się działania niepożądane stopnia 2. itp.).

Tabela 1: Dostosowanie dawki produktu leczniczego Nerlynx w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Poziom dawki Dawka produktu leczniczego Nerlynx
Zalecana dawka początkowa 240 mg na dobę
Redukcja pierwszej dawki 200 mg na dobę
Redukcja drugiej dawki 160 mg na dobę
Redukcja trzeciej dawki 120 mg na dobę

Tabela 2: Dostosowanie dawki i leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Nerlynx - ogólny poziom toksyczności*

Stopień toksyczności†	Działanie
Stopień 3.	Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx do czasu zmniejszenia do stopnia 0-1 lub poziomu wyjściowego w ciągu 3 tygodni od czasu wstrzymania leczenia. Następnie należy wznowić leczenie produktem leczniczym Nerlynx w zmniejszonej dawce. Jeśli toksyczność stopnia 3. nie zmniejszy się w ciągu 3 tygodni, należy całkowicie odstawić produkt leczniczy Nerlynx.
Stopień 4.	Należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx.

• Informacje dotyczące postępowania w przypadku biegunki i hepatotoksyczności, patrz Tabela 3 i Tabela 4. † Według CTCAE wersja 4.0

Dostosowanie dawki w przypadku biegunki Postępowanie w przypadku biegunki wymaga prawidłowego stosowania leków przeciwbiegunkowych, zmiany diety oraz właściwej modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Nerlynx. Wskazówki dotyczące dostosowania dawkowania produktu leczniczego Nerlynx w przypadku wystąpienia biegunki podano w Tabeli 3.

Tabela 3: Dostosowanie dawki w przypadku biegunki

Poziom nasilenia biegunki*	Działanie
• Biegunka stopnia 1. [zwiększenie liczby stolców o <4 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową] • Biegunka stopnia 2. [zwiększenie liczby stolców o 4-6 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową] utrzymująca się przez <5 dni • Biegunka stopnia 3. [zwiększenie liczby stolców do ≥7 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową; nietrzymanie stolca; wskazana hospitalizacja; powodująca ograniczenia w codziennych czynnościach pielęgnacyjnych] utrzymująca się przez ≤2 dni	• Należy dostosować leczenie przeciwbiegunkowe • Zmiany w diecie • Należy przyjmować płyny w ilości ok. 2 litrów, aby nie dopuścić do odwodnienia organizmu. • Po zmniejszeniu się nasilenia do stopnia 0-1. lub wartości wyjściowej można rozważyć wznowienie profilaktycznego leczenia przeciwbiegunkowego, w stosownych przypadkach, przy każdym podaniu produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkt 4.4).
Poziom nasilenia biegunki*	Działanie
• Dowolnego stopnia z cechami powikłania† • Biegunka stopnia 2., utrzymująca się przez 5 dni lub dłużej‡ • Biegunka stopnia 3., utrzymująca się przez okres od 2 dni do 3 tygodni‡	• Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx • Zmiany w diecie • Należy przyjmować płyny w ilości ok. 2 litrów, aby nie dopuścić do odwodnienia organizmu. • Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu jednego tygodnia lub w krótszym czasie, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Nerlynx w tej samej dawce. • Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia 0-1 w czasie dłuższym niż jeden tydzień, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Nerlynx w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1). • Po zmniejszeniu się nasilenia do stopnia 0-1 lub wartości wyjściowej można rozważyć wznowienie profilaktycznego leczenia przeciwbiegunkowego, w stosownych przypadkach, przy każdym podaniu produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkt 4.4). • Jeśli biegunka stopnia 3. utrzymuje się przez ponad 3 tygodnie, należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx.
• Biegunka stopnia 4. [zagrażająca życiu; wskazana pilna interwencja]	• Należy całkowicie przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx
• Poziom nasilenia biegunki powróci do stopnia 2. lub wyższego przy dawce 120 mg na dobę	• Należy całkowicie przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx

• Według CTCAE wersja 4.0 † Cechy powikłania obejmują odwodnienie organizmu, gorączkę, niedociśnienie, niewydolność nerek lub neutropenię stopnia 3. lub 4. ‡ Pomimo leczenia z zastosowaniem optymalnej terapii.

Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności Wskazówki dotyczące dostosowania dawkowania produktu leczniczego Nerlynx w przypadku wystąpienia toksyczności wątrobowej podano w Tabeli 4. (patrz punkt 4.4).

Tabela 4: Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

Poziom nasilenia hepatotoksyczności*	Działanie
• Stopień 3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) (>5-20 x górna granica normy) LUB • Stopień 3. bilirubina (>3-10 x GGN)	• Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx do czasu powrotu do poziomu stopnia 0-1. • Ocena alternatywnych przyczyn • Leczenie produktem leczniczym Nerlynx należy wznowić z zastosowaniem kolejnej niższej dawki, jeżeli stopień nasilenia zmniejszy się do stopnia 0-1. w ciągu 3 tygodni. W przypadku wystąpienia wzrostu aktywności ALT lub stężenia bilirubiny stopnia 3. pomimo redukcji jednej dawki, należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx.
Poziom nasilenia hepatotoksyczności*	Działanie
	• Jeśli hepatotoksyczność stopnia 3. utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy przerwać stosowanie leku Nerlynx na stałe
• Stopień 4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) (>20 x górna granica normy) LUB • Stopień 4. bilirubina (>10 x GGN)	• Należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx • Ocena alternatywnych przyczyn

GGN = górna granica normy, ALT = aminotransferaza alaninowa

• Według CTCAE wersja 4.0

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Kolejną dawkę należy przyjąć zgodnie z przyjętym schematem dawkowania (patrz punkt 4.9).

Grejpfruty i granaty W trakcie leczenia neratynibem nie zaleca się spożywania grejpfrutów, granatów ani soku grejpfrutowego lub granatowego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Stosowanie inhibitorów CYP3A4/Pgp Jeśli nie można uniknąć stosowania inhibitora, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Nerlynx:

• do 40 mg (jedna tabletka 40 mg), podawanych raz na dobę razem z silnym inhibitorem CYP3A4/Pgp.
• do 40 mg (jedna tabletka) przyjmowanych raz na dobę z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/Pgp. Jeśli jest dobrze tolerowany, należy zwiększyć do 80 mg przez co najmniej 1 tydzień, następnie do 120 mg przez co najmniej 1 tydzień i do 160 mg, jako maksymalnej dawki dobowej. Pacjenta należy uważnie monitorować, zwłaszcza wpływ na przewód pokarmowy, w tym biegunka i hepatotoksyczność. Po zakończeniu podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4/Pgp należy wznowić leczenie z zastosowaniem uprzednio stosowanej dawki 240 mg produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Antagoniści receptora H 2 i produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy W przypadku jednoczesnego leczenia antagonistami receptora H produkt leczniczy Nerlynx należy 2 przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonisty receptora H2. Między przyjęciem dawki produktu leczniczego Nerlynx a przyjęciem dawki produktu leczniczego zobojętniającego kwas żołądkowy należy zachować odstęp czasowy co najmniej 3 godzin (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest wymagana modyfikacja dawki. Produkt leczniczy Nerlynx nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (Child Pugh A lub B) nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie ma danych dotyczących pacjentów w wieku ≥85 lat.

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Nerlynx u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu raka piersi.

Sposób podawania Produkt leczniczy Nerlynx jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Tabletek nie należy rozkruszać ani rozpuszczać. Należy je przyjmować z jedzeniem, najlepiej rano (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoformy CYP3A4/Pgp cytochromu P450, takimi jak (patrz punkty 4.5 i 5.2):

• karbamazepina, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe),
• ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (produkt ziołowy),
• ryfampicyna (lek przeciwprątkowy).

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkt 5.2).

Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx zgłaszano biegunkę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Biegunka może mieć ciężki przebieg i doprowadzić do odwodnienia organizmu.

Ogólnie biegunka występuje na wczesnym etapie leczenia, w ciągu pierwszego lub drugiego tygodnia przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx, i może nawracać.

Pacjentów należy poinformować o konieczności wdrożenia leczenia profilaktycznego z zastosowaniem leków przeciwbiegunkowych w momencie przyjęcia pierwszej dawki produktu leczniczego Nerlynx oraz regularnego dawkowania leków przeciwbiegunkowych w okresie pierwszych 1-2 miesięcy leczenia produktem leczniczym Nerlynx, aby utrzymać wydalanie na poziomie 1-2 stolców na dobę.

Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) są w większym stopniu narażeni na niewydolność nerek i odwodnienie organizmu, co może stanowić powikłanie biegunki. Należy uważnie monitorować stan pacjentów w tej grupie wiekowej.

Pacjenci z istotnymi przewlekłymi zaburzeniami układu pokarmowego Pacjenci z istotnymi przewlekłymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, którym towarzyszy biegunka jako podstawowy objaw, nie zostali włączeni do badania głównego. Należy uważnie monitorować stan pacjentów z takimi zaburzeniami.

Zaburzenia czynności nerek Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są w większym stopniu narażeni na powikłania w postaci odwodnienia organizmu w przypadku wystąpienia biegunki. Należy uważnie monitorować stan pacjentów z takimi zaburzeniami (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx zaobserwowano występowanie hepatotoksyczności. Wyniki testów wątrobowych, z uwzględnieniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz stężenia bilirubiny całkowitej, należy kontrolować w 1-tygodniowych odstępach, następnie raz w miesiącu w okresie pierwszych 3 miesięcy leczenia i co 6 tygodni w późniejszym okresie leczenia lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których wystąpi biegunka o nasileniu ≥ stopnia 3., wymagająca leczenia z zastosowaniem dożylnego podawania płynów, lub jakiekolwiek objawy hepatotoksyczności, np. nasilenie uczucia zmęczenia, nudności, wymioty, żółtaczka, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha bądź tkliwość, gorączka, wysypka, eozynofilia, należy przeprowadzić ocenę pod kątem zmian w wynikach testów wątrobowych. W czasie oceny hepatotoksyczności należy również zebrać wyniki dotyczące stężenia poszczególnych frakcji bilirubiny i czasu protrombinowego.

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem aktywności receptora HER2. Produkt leczniczy Nerlynx nie był badany u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory serca (LVEF) poniżej dolnej granicy normy lub z istotnymi chorobami serca. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka kardiologicznego należy monitorować czynności serca, z uwzględnieniem oceny LVEF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 i produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy Leczenie zwiększające pH soku żołądkowego może zmniejszać absorpcję neratynibu, w ten sposób zmniejszając narażenie ogólnoustrojowe. Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej (PPI) (patrz punkty 4.5 i 5.2). W przypadku antagonistów receptora H 2 i produktów leczniczych zobojętniających kwas żołądkowy należy odpowiednio zmodyfikować podawanie leku (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2).

Ciąża Neratynib może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom w okresie ciąży (patrz punkt 4.6).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Leczenie produktem leczniczym Nerlynx wiąże się z występowaniem zaburzeń skóry i tkanek podskórnych. Należy uważnie monitorować pacjentów z objawowymi zaburzeniami skóry i tkanki podskórnej (patrz punkt 4.8).

Leczenie skojarzone z inhibitorami CYP3A4 oraz Pgp Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i Pgp ze względu na ryzyko zwiększonego narażenia na neratynib. Jeśli nie można uniknąć stosowania inhibitora, należy dostosować dawkę produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2).

Grejpfruty i granaty Sok grejpfrutowy lub granatowy może hamować aktywność CYP3A4 i (lub) Pgp, dlatego w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx należy unikać ich spożywania (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Leczenie skojarzone z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i Pgp Leczenie skojarzone z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i Pgp nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do obniżenia skuteczności neratynibu (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Leczenie skojarzone z substratami Pgp Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, których wchłanianie odbywa się przy udziale transporterów Pgp w układzie pokarmowym (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Wpływ innych substancji na neratynib

Neratynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem Pgp.

Induktory CYP3A4/Pgp Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/Pgp znacząco zmniejszały narażenie na neratynib. Dlatego jednoczesne stosowanie neratynibu z silnymi induktorami CYP3A4/Pgp jest przeciwwskazane (np. silne induktory: fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna lub produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie neratynibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A4/Pgp jest niezalecane, ponieważ może również prowadzić do obniżenia skuteczności leczenia (np. umiarkowane induktory: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon, deksametazon) (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Inhibitory CYP3A4/Pgp Badania kliniczne i prognozy oparte na modelach wykazały, że jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/Pgp znacząco zwiększały narażenie na neratynib. Dlatego jednoczesne stosowanie neratynibu z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4/Pgp jest niezalecane (np. silne inhibitory: atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, lopinawir, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, troleandomycyna, worykonazol i kobicystat; umiarkowane inhibitory: cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, flukonazol, erytromycyna, fluwoksamina i werapamil). Jeżeli uniknięcie podawania inhibitora jest niemożliwe, należy odpowiednio skorygować dawkę produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Grejpfruty, granaty oraz sok grejpfrutowy/granatowy mogą również wpływać na wzrost stężenia neratynibu w osoczu i należy unikać ich spożywania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H i produkty lecznicze zobojętniające kwas 2 żołądkowy Poziom rozpuszczalności neratynibu in vitro zależy od odczynu pH. Jednoczesne leczenie produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego może zmniejszać absorpcję neratynibu, w ten sposób zmniejszając narażenie ogólnoustrojowe. Nie zaleca się stosowania jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej (PPI) (np. z omeprazolem lub lanzoprazolem) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Nerlynx należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonisty receptora H 2 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Między przyjęciem dawki produktu leczniczego Nerlynx a przyjęciem dawki produktu leczniczego zobojętniającego kwas żołądkowy należy zachować odstęp czasowy co najmniej 3 godzin (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Loperamid podawany w leczeniu biegunki W badaniu klinicznym wykazano, że nie ma istotnych klinicznie różnic w zakresie narażenia na neratynib między pacjentami przyjmującymi loperamid a nieprzyjmującymi go (patrz punkt 5.2).

Wpływ neratynibu na inne substancje

Antykoncepcja hormonalna Obecnie nie jest wiadomo, czy produkt leczniczy Nerlynx powoduje zmniejszenie skuteczności ogólnoustrojowo działających hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące ogólnoustrojowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również metodę barierową (patrz punkt 4.6).

Białko nośnikowe - glikoproteina P W badaniach in vitro wykazano, że neratynib jest inhibitorem transporterów glikoproteiny P (Pgp). Potwierdzono to w badaniu klinicznym z wykorzystaniem digoksyny jako substratu, która doprowadziła do wzrostu C max o 54% i AUC o 32%. Fakt ten może być istotny klinicznie dla pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, których wchłanianie odbywa się przy udziale transporterów Pgp w układzie pokarmowym (np. digoksyna, kolchicyna, dabigatran, fenytoina, statyny, cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus).Pacjentów tych należy uważnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Białko nośnikowe oporności raka piersi Badania in vitro sugerują, że neratynib może hamować działanie białek oporności raka piersi (BCRP) w jelitach. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami białek oporności raka piersi (BCRP). Ponieważ jednoczesne przyjmowanie neratynibu z substratami BCRP może powodować zwiększenie narażenia na nie, stan pacjentów nimi leczonych (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną i irynotekanem) należy uważnie monitorować (patrz punkt 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym oraz antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Badania na zwierzętach wykazały, że neratynib może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom w okresie ciąży. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx oraz przez maksymalnie 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia.

Obecnie nie jest wiadomo, czy produkt leczniczy Nerlynx powoduje zmniejszenie skuteczności systemowo działających hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące systemowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również metodę barierową.

Mężczyźni powinni stosować metodę barierową antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Nerlynx u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono letalne działanie na zarodek i płód oraz nieprawidłowości morfologiczne płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Nerlynx nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga zastosowania leczenia neratynibem.

Jeżeli neratynib jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy neratynib jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania produktu leczniczego dla matki oraz korzyści karmienia piersią dla dziecka.

Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność kobiet lub mężczyzn. Nie stwierdzono żadnych istotnych zmian w parametrach płodności szczurów płci męskiej i żeńskiej przy dawkowaniu do 12 mg/kg/dobę (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Nerlynx wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane zgłaszane dla neratynibu obejmowały uczucie zmęczenia, zawroty głowy, odwodnienie organizmu i omdlenia. Przy ocenie zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających osądu, umiejętności motorycznych lub poznawczych (kognitywnych) należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały biegunkę (93,6%) o różnym stopniu nasilenia, nudności (42,5%), uczucie zmęczenia (27,3%), wymioty (26,8%), ból brzucha (22,7%), wysypkę (15,4%), zmniejszony apetyt (13,7%), ból w górnej części brzucha (13,2%), zapalenie jamy ustnej (11,2%) oraz skurcze mięśni (10,0%).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3-4 były biegunka (stopnia 3.: 36,9% i stopnia 4.: 0,2%) oraz wymioty (stopnia 3.: 3,4% i stopnia 4.: 0,1%).

Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie obejmowały biegunkę (1,9%), wymioty (1,3%), odwodnienie organizmu (1,1%), nudności (0,5%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (0,4%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (0,4%), ból brzucha (0,3%), uczucie zmęczenia (0,3%) oraz zmniejszenie apetytu (0,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej wyszczególniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących neratynib na podstawie oceny zsumowanych danych dla 1710 pacjentów.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Przyjęto następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 5: Działania niepożądane w wyniku przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx w badaniach z zastosowaniem monoterapii u pacjentów z rakiem piersi

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często=	Zmniejszony apetyt=
	Często=	Odwodnienie=
Zaburzenia układu nerwowego	Często=	Omdlenia=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienia z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, ból w górnej części brzucha i zapalenie jamy ustnej1
	Często	Wzdęcia, suchość w ustach i dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Wzrost aktywności=aminotransferazy alaninowej oraz wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej=
	Niezbyt często=	Wzrost stężenia bilirubiny we krwi=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka2
	Często	Zaburzenia paznokciP, pękanie skóry = i suchość=skóró=
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często=	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi=
	Niezbyt często=	Niewydolność nerek =
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne	Często=	Zmniejszenie masy ciała=

1 W tym zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherze na błonie

śluzowej jamy ustnej oraz zapalenie błony śluzowej.

2 W tym wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem

i wysypka grudkowa.

3 W tym zaburzenia paznokci, zanokcica, onycholiza i odbarwienie paznokci.

Opis wybranych działań niepożądanych

Biegunka Z grupy 1660 pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx w monoterapii bez profilaktyki loperamidowej, u 94,6% wystąpił co najmniej 1 epizod biegunki. Biegunka stopnia 3. została stwierdzona u 37,5% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Nerlynx. U 0,2% pacjentów wystąpiła biegunka stopnia 4. Z powodu biegunki 1,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx było hospitalizowanych.

Ogólnie biegunka występowała w pierwszym miesiącu, przy czym 83,6% pacjentów zgłosiło taki szkodliwy wpływ w pierwszym tygodniu, 46,9% w drugim tygodniu, 40,2% w trzecim tygodniu, a 43,2% w czwartym tygodniu (mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów wynosiła 2 dni).

Mediana czasu trwania pojedynczego epizodu biegunki wynosiła 2 dni, niezależnie od stopnia nasilenia. Mediana skumulowanego czasu trwania biegunki wynosiła 59 dni, niezależnie od stopnia nasilenia, a mediana skumulowanego czasu trwania biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. Biegunka była również najczęściej występującym działaniem niepożądanym, które stanowiło przyczynę przerwania leczenia. W przypadku 14,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx bez profilaktyki loperamidowej przerwano leczenie w wyniku wystąpienia biegunki. Dawka została zmniejszona u 24,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx.

Wysypka U 16,7% pacjentów leczonych tylko produktem leczniczym Nerlynx wystąpiła wysypka. Częstość występowania stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 13,3% i 2,9%; u 0,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx wystąpiła wysypka stopnia 3.

Zaburzenia paznokci U 7,8% pacjentów leczonych tylko produktem leczniczym Nerlynx wystąpiły zaburzenia paznokci. Częstość występowania stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 6,2% i 1,4%. U 0,2% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Nerlynx stwierdzono zaburzenia paznokci stopnia 3.

U 0,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx przerwano leczenie w wyniku wystąpienia zarówno wysypki, jak i zaburzeń paznokci.

Hepatotoksyczność Działania niepożądane związane z wątrobą w badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004) były zgłaszane częściej w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (12,4% wobec 6,6%), przede wszystkim ze względu na wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (8,5% wobec 3,2%), aminotransferazy asparaginianowej (AST) (7,4 wobec 3,3%) oraz wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,1% wobec 1,1%). Działania niepożądane stopnia 3. były zgłaszane przez 1,6% wobec 0,5% pacjentów, a działania niepożądane stopnia 4. – przez 0,2% wobec 0,1% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Wzrost aktywności ALT stopnia 3. był zgłaszany przez 1,1% wobec 0,2% pacjentów, a wzrost aktywności ALT stopnia 4. – przez 0,2% wobec 0,0% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Wzrost aktywności AST stopnia 3. był zgłaszany przez 0,5% wobec 0,3% pacjentów, a wzrost aktywności AST stopnia 4 – przez 0,2% wobec 0,0% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia 3. lub stopnia 4. związanych ze wzrostem stężenia bilirubiny we krwi.

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku W badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), średnia wieku wynosiła 52 lata w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx, 1236 pacjentów w wieku <65 lat, 172 pacjentów w wieku ≥65 lat, z których 25 było w wieku ≥75 lat.

Częstość przerywania leczenia wskutek wystąpienia działań niepożądanych była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu do grupy pacjentów w wieku <65 lat. W grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx wartości te wynosiły odpowiednio 44,8% i 25,2%.

Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła 7,0% wobec 5,7% pacjentów (w wieku <65 lat) oraz 9,9% wobec 8,1% pacjentów (w wieku ≥65 lat). Ciężkie działania niepożądane, najczęściej zgłaszane w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat, obejmowały wymioty (2,3%), biegunkę (1,7%), odwodnienie organizmu (1,2%) oraz niewydolność nerek (1,2%).

Działania niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia były przyczyną hospitalizacji w grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu do grupy otrzymującej placebo u 6,3% wobec 4,9% pacjentów w wieku <65 lat oraz 8,7% wobec 8,1% pacjentów w wieku ≥65 lat.

Wpływ rasy W badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaistniałych w trakcie leczenia (TEAE) w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów była wyższa u pacjentów rasy azjatyckiej leczonych produktem leczniczym Nerlynx niż u pacjentów rasy kaukaskiej (56,4% wobec 34,5%), lecz porównywalna u pacjentów otrzymujących placebo (24,9% wobec 22,8%). Na podstawie zsumowanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dla 1710 pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx w monoterapii stwierdzono większą częstość występowania toksyczności dermatologicznej u pacjentów rasy azjatyckiej (57,1%) w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej (34,6%).

W analizie zsumowanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania większość zdarzeń TEAE w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów u pacjentów rasy azjatyckiej była stopnia 1. (43,3%) i stopnia 2. (12,3%); u pacjentów rasy kaukaskiej częstość występowania zdarzeń stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 25,6% i 7,8%. Częstość występowania zdarzeń stopnia 3. była podobna u pacjentów rasy azjatyckiej i kaukaskiej (1,6% wobec 1,0%). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów pomiędzy podgrupami pacjentów rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Najczęstszymi zdarzeniami TEAE w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów, które występowały częściej u pacjentów rasy azjatyckiej niż u pacjentów rasy kaukaskiej, były wysypka (29,4% wobec 13,5%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,9% wobec 1,0%) i trądzikopodobne zapalenie skóry (6,0 wobec 1,0%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma specyficznego antidotum, a korzyści ze stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania produktu leczniczego Nerlynx nie zostały zbadane. W przypadku przedawkowania należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie objawowe.

W warunkach badania klinicznego działania niepożądane związane z przedawkowaniem obejmowały najczęściej biegunkę z towarzyszącymi nudnościami lub bez nudności, wymioty i odwodnienie organizmu.

W badaniu z eskalacją dawki z udziałem zdrowych ochotników produkt leczniczy Nerlynx podawano doustnie w pojedynczych dawkach do 800 mg. Częstość występowania i poziom nasilenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (biegunka, ból brzucha, nudności i wymioty) wydawały się być zależne od dawki. W badaniach klinicznych nie stosowano produktu leczniczego Nerlynx w pojedynczych dawkach większych niż 800 mg.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EH02

Mechanizm działania Neratynib jest nieodwracalnym panerytroblastycznym homologiem onkogenu wirusowego białaczki (ERBB), inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), który blokuje transdukcję sygnału mitogenicznego czynnika wzrostu poprzez kowalencyjne wiązanie się z wysokim powinowactwem w miejscu wiązania ATP w 3 receptorach naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR): EGFR (kodowanego przez ERBB1), HER2 (kodowanego przez ERBB2) oraz HER4 (kodowanego przez ERBB4) lub ich aktywnych heterodimerów z HER3 (kodowanego przez ERBB3). To powoduje trwałe zahamowanie tych szlaków sprzyjających wzrostowi raka piersi z amplifikacją lub nadmierną ekspresją receptora HER2 bądź mutacją receptora HER2. Neratynib wiąże się z receptorem HER2, zmniejsza autofosforylację EGFR i HER2, na odcinku za szlakami sygnałowymi MAPK i AKT, oraz silnie hamuje namnażanie się komórek guza in vitro. Neratynib jest inhibitorem EGFR i (lub) linii komórek nowotworowych z ekspresją receptora HER2 przy komórkowym IC 50 na poziomie <100 nM.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), 2840 kobiet z wczesnym HER2-dodatnim rakiem piersi (potwierdzonym lokalnie na podstawie badań laboratoryjnych), które zakończyły leczenie uzupełniające trastuzumabem, przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grupy leczenia produktem leczniczym Nerlynx lub do grupy otrzymującej placebo raz na dobę przez okres jednego roku. Mediana wieku w populacji ITT (ang. Intention-to-treat – zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosiła 52 lata (59,9% pacjentek w wieku ≥50 lat, 12,3% pacjentek w wieku ≥65 lat); 81,0% pacjentek było rasy kaukaskiej, 2,6% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 13,6% rasy azjatyckiej oraz 2,9% innej rasy. W punkcie wyjściowym 57,7% pacjentek miało dodatni status receptorów hormonalnych (definiowany jako ER-dodatni i (lub) PgR-dodatni), 27,2% pacjentek nie mało przerzutów do węzłów, 41,5% pacjentek miało przerzuty w jednym do trzech węzłów i 29,4% pacjentek miało przerzuty w czterech lub większej liczbie węzłów. Około 10% pacjentek miało guzy stopnia I, około 40% pacjentek miało guzy stopnia II i około 30% pacjentek miało guzy stopnia III. Mediana czasu od ostatniego leczenia uzupełniającego trastuzumabem do czasu randomizacji wynosiła 4,5 miesiąca.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (iDFS). Drugorzędowe punkty końcowe badania obejmowały przeżycie wolne od choroby (DFS), w tym raka przewodowego in situ (DFS-DCIS), czas do odległego nawrotu (TTDR), przeżycie wolne od przerzutów odległych (DDFS), kumulatywna częstość występowania wznowy w ośrodkowym układzie nerwowym i przeżycie całkowite (OS).

Pierwszorzędowa analiza wyników badania po 2 latach od randomizacji pokazała, że lek Nerlynx w istotnym stopniu zmniejszył ryzyko nawrotu choroby inwazyjnej lub śmierci o 33% (HR = 0,67 przy 95% CI (0,49, 0,91), dwustronna wartość p = 0,011) w populacji ITT.

Tabela 6: Pierwszorzędowe 2-letnie wyniki dotyczące skuteczności - populacja ITT oraz pacjentki z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż roku do zakończenia terapii trastuzumabem

Zmienna	Szacunkowe 2-letnie przeżycie wolne od progresji1 [%]		Współczynnik ryzyka (95% CI)2	Wartość p3
	Populacja ITT
	Nerlynx (N=1420)	Placebo (N=1420)
Przeżycie wolne od choroby inwazyjnej	94,2	91,9	0,67 (0,49; 0,91)	0,011
Przeżycie wolne od choroby, w tym raka przewodowego in situ	94,2	91,3	0,62 (0,46; 0,84)	0,002
Przeżycie wolne od przerzutów odległych	95,3	94,0	0,75 (0,52; 1,05)	0,110
Czas do odległego nawrotu choroby	95,5	94,2	0,74 (0,52; 1,064)	0,102
Wznowa w OUN	0,92	1,16	–	0,586
	Pacjentki z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż jeden rok do zakończenia terapii trastuzumabem
	Nerlynx (N=671)	Placebo (N=668)	Współczynnik ryzyka (95% CI)4	Wartość p5
Przeżycie wolne od choroby inwazyjnej	95,3	90,9	0,50 (0,31; 0,78)	0,003
Przeżycie wolne od choroby, w tym raka przewodowego in situ	95,3	90,1	0,45 (0,28; 0,71)	<0,001
Przeżycie wolne od przerzutów odległych	96,1	93,0	0,53 (0,31; 0,88)	0,015
Czas do odległego nawrotu choroby	96,3	93,3	0,53 (0,30; 0,89)	0,018
Wznowa w OUN	0,34	1,01	–	0,189

OUN = ośrodkowy układ nerwowy

1 Przeżycie wolne od progresji w zakresie wszystkich punktów końcowych, z wyłączeniem wznowy w OUN, w

przypadku której podano kumulatywną częstość występowania.

2 Stratyfikowany model proporcjonalnego hazardu Coxa

3 Stratyfikowany dwustronny test log-rank dla wszystkich punktów końcowych, z wyjątkiem nawrotów CNS,

dla których zastosowano metodę Graya.

4 Model proporcjonalnego ryzyka Coxa bez stratyfikacji

5 2-stronny test logarytmiczny rang bez stratyfikacji w zakresie wszystkich punktów końcowych, z wyłączeniem wznowy w OUN, w przypadku której zastosowano metodę Graya.

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od choroby inwazyjnej– pacjentki z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż jednego roku do zakończenia terapii trastuzumabem

	jenjyzawniyborohcdoenloweicyżezrP
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Liczba pacjentów w Liczba miesięcy po randomizacji grupie ryzyka
Neratynib 671 606 593 577 559 539 517 486 309
Placebo 668 642 622 605 583 566 544 504 327

W przypadku pacjentek z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż rok do zakończenia leczenia trastuzumabem, względną korzyść z leczenia produktem leczniczym Nerlynx w predefiniowanych podgrupach pacjentów przedstawiono na Rycinie 2.

Rycina 2: Pacjentki z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż jednego roku do zakończenia terapii trastuzumabem, przeżycie wolne od choroby inwazyjnej według podgrup pacjentów

Liczba Podgrupa pacjentów Współczynnik ryzy Wszyscy pacjenci 1339 Ocena stopnia zajęcia węzłów chłonnych Brak przerzutów do węzłów 321 Liczna zajętych węzłów1-3 595 393 Liczna zajętych węzłów ≥ 4 Przed terapią trastuzumabem Leczenie równoczesne 855 Leczenie sekwencyjne 484 0.0 0.5 1. Lepsze wyniki w grupie przyjmującej neratynib	Liczba pacjentów z ka progresją (Neratynib HR (95% CI) vs. Placebo) 26 vs. 55 0.50 (0.31, 0.78) 3 vs. 9 0.37 (0.08, 1.25) 13 vs. 17 0.74 (0.35, 1.51) 10 vs. 26 0.43 (0.20, 0.87) 18 vs. 37 0.53 (0.30, 0.93) 8 vs. 18 0.43 (0.17, 0.95) 0 1.5 2.0 Lepsze wyniki w grupie przyjmującej placebo

Uwaga: Pacjentki (n = 30), których stan węzłowy był nieznany, nie zostały uwzględnione, ponieważ nie można było oszacować HR.

U pacjentek z ujemnym statusem receptorów hormonalnych, niezależnie od czasu trwania terapii trastuzumabem, współczynnik ryzyka dla iDFS po 2 latach wynosił 0,94 przy 95% CI (0,61; 1,46). W tej populacji nie określono skuteczności.

W przypadku ok. 75% pacjentek uzyskano zgodę na przedłużony okres obserwacji w wymiarze ponad 24 miesięcy. Pacjentki z brakującymi danymi były wykluczane z badania w ostatnim dniu oceny. Chociaż korzyść z leczenia produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu do placebo utrzymała się po upływie pięciu lat, nie można w wiarygodny sposób ocenić wielkości efektu.

Mediana czasu obserwacji OS dla populacji ITT wyniosła 8,06 roku, (8,03 roku w grupie leczonej neratynibem i 8,10 roku w grupie placebo), przy czym łącznie obserwowano 1542 (54,3%) pacjentek pod kątem przeżycia przez 8 lub więcej lat, 746 (52,5%) w grupie leczonej neratynibem i 796 (56,1%) w grupie placebo. Liczba zgonów wyniosła 264 (9,3%), przy czym 127 (8,9%) u pacjentek leczonych neratynibem i 137 (9,6%) u pacjentek otrzymujących placebo. Nie było statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia całkowitego między grupą leczoną produktem leczniczym Nerlynx i grupą placebo [HR 0,96 (95% CI: 0,75; 1,22)] w populacji ITT przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 8,06 roku.

U pacjentek z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż rok do zakończenia leczenia trastuzumabem, mediana czasu obserwacji wynosiła 8,0 lat w grupie otrzymującej neratynib i 8,1 roku w grupie placebo, przy łącznej obserwacji 1339 (47,1%) pacjentek dla przeżycia przez 8 lub więcej lat, 671 (23,6%) w grupie neratynibu i 668 (23,5%) w grupie placebo. W tej subpopulacji liczba zgonów wyniosła 55 (8,2%) u pacjentek leczonych neratynibem i 68 (10,2%) u pacjentek otrzymujących placebo [HR 0,83 (95% CI, 0,58, 1,18)].

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi.

5.2 Farmakokinetyka

Rozkład masy po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 200 mg neratynibu był badany u sześciu zdrowych uczestników.

Wchłanianie Po podaniu doustnym dawki 240 mg neratynibu absorpcja była wolna i szczytowe stężenie neratynibu w osoczu stwierdzono po ok. 7 godzinach od momentu podania. Pojedyncza dawka 240 mg neratynibu przyjęta z jedzeniem spowodowała zwiększenie C max i AUC odpowiednio o około 17% i 13% w porównaniu do podania produktu leczniczego na czczo. Pojedyncza dawka 240 mg neratynibu przyjęta z posiłkiem wysokotłuszczowym spowodowała zwiększenie C max i AUC odpowiednio o około 100%. W badaniu rozkładu masy całkowity odzysk (wydalanie z moczem i kałem) nienaruszonego neratynibu i metabolitów pokazuje, że frakcja wchłonięta dla neratynibu wynosi co najmniej 10%, a prawdopodobnie więcej niż 20%. Co więcej, prognozy oparte na modelach sugerują, że całkowita wchłonięta frakcja z jelit (fa) wynosi 26%. Rozpuszczalność neratynibu in vitro zależy od pH. Leczenie zwiększające pH w przewodzie pokarmowym może zmniejszać wchłanianie neratynibu, zmniejszając w ten sposób narażenie ogólnoustrojowe.

Dystrybucja Stopień związania neratynibu z białkami osocza ludzkiego, w tym kowalencyjnego wiązania z albuminą surowicy ludzkiej (HSA), przewyższał 98%, niezależnie od stężenia badanego neratynibu. Neratynib wiąże się głównie z albuminami ludzkiej surowicy i ludzką kwaśną alfa-1 glikoproteiną (AAG). Wiązanie głównego metabolitu M6 (M6) z białkami ludzkiego osocza było większe niż 99% i niezależnie od badanych stężeń M6. W badaniach in vitro stwierdzono, że neratynib jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp) (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że neratynib i jego główny metabolit M6 nie są substratami transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1*1a i OATP1B3 przy 10 µM.

Metabolizm Neratynib jest metabolizowany przede wszystkim w mikrosomach wątrobowych przez CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez monooksygenazy zawierające flawinę (FMO). Wstępne profilowanie metabolitów w ludzkim osoczu wskazuje, że po podaniu doustnym neratynib jest metabolizowany w procesie oksydacji za pośrednictwem CYP3A4. Metabolity krążące obejmują N-tlenek pirydyny neratynibu (M3), N-demetyloneratynib (M6), N-tlenek dimetyloaminy neratynibu (M7) oraz śladowe ilości hydroksylowego N-tlenku neratynibu i bis-N-tlenku neratynibu (M11). Neratynib stanowi najbardziej znaczący składnik w osoczu i pośród krążących metabolitów (M2, M3, M6, M7 i M11) żaden nie przekracza 8% całkowitej ekspozycji na neratynib plus metabolit po doustnym podaniu neratynibu. Stwierdzono, że metabolity neratynibu, M3, M6, M7 i M11, mają podobną moc do neratynibu zarówno w badaniach na bazie enzymów in vitro (badania wiązania) lub na bazie komórek w stosunku do komórek ekspresji ERBB1, ERBB2 (HER2) i ERBB4. Na podstawie ekspozycji w stanie równowagi neratynib zapewnia większość aktywności farmakologicznej (73%), z czego 20% zapewnia ekspozycja na M6, 6% zapewnia M3, a nieistotny udział (<1%) z AUC M7 i M11.

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki neratynibu średni pozorny okres półtrwania neratynibu w osoczu pacjentów wynosił 17 godzin.

Główną drogą wydalania neratynibu jest kał. Po podaniu pojedynczej znakowanej izotopowo dawki 240 mg neratynibu w postaci roztworu do stosowania doustnego 95,5% i 0,96% podanej dawki zostało wydalone odpowiednio w kale i moczu.

Wydalanie było szybkie i kompletne, przy czym większość dawki została wydalona z kałem w ciągu 48 godzin, a 96,5% całej radioaktywnej substancji zostało wydalone po 8 dniach. Neratynib w postaci niezmienionej był związkiem najbardziej licznie występującym w kale; stanowił 62,1% całkowitej dawki stwierdzonej w kale. Metabolitami najliczniej występującymi w kale były M6 (19,7% podanej dawki), a następnie M2, M3 i M7, wszystkie poniżej 10% podanej dawki.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Wpływ induktorów CYP3A4/Pgp na neratynib Po stosowaniu 240 mg neratynibu w skojarzeniu z wielokrotnymi dawkami 600 mg ryfampicyny, która jest silnym induktorem CYP3A4/Pgp, poziom narażenia na neratynib uległ istotnemu zmniejszeniu o 76% i 87% odpowiednio dla C max i AUC w porównaniu do neratynibu podawanego w monoterapii (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Wpływ inhibitorów CYP3A4/Pgp na neratynib Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki doustnej 240 mg neratynibu w obecności ketokonazolu (400 mg raz na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4/Pgp, zwiększało poziom narażenia ogólnoustrojowego. Zaobserwowano 3,2-krotny wzrost C max neratynibu oraz 4,8-krotny wzrost AUC w porównaniu do neratynibu podawanego w monoterapii. Prognozy oparte na modelach sugerują, że jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki doustnej 240 mg neratynibu w obecności flukonazolu (200 mg raz na dobę przez 8 dni), który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększa poziom narażenia ogólnoustrojowego (1,3-krotny wzrost C max neratynibu oraz 1,7-krotny wzrost AUC) w porównaniu do neratynibu podawanego w monoterapii. Prognozy oparte na modelach sugerują, że jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki doustnej 240 mg neratynibu w obecności werapamilu (120 mg dwa razy na dobę przez 8 dni), który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/Pgp, zwiększa poziom narażenia ogólnoustrojowego (3,0 krotny wzrost C neratynibu oraz 4,0-krotny wzrost AUC) w porównaniu do neratynibu max podawanego w monoterapii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Wpływ substancji zmieniających pH soku żołądkowego na neratynib Jednoczesne podanie lanzoprazolu lub ranitydyny (1x300 mg) z pojedynczą dawką neratynibu 240 mg u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie narażenia na neratynib odpowiednio o 70% i 50%. Wpływ ranitydyny na AUC neratynibu zmniejszono o około 25% poprzez podanie ranitydyny w dawce podzielonej (2x150 mg) 2 godziny po podaniu neratynibu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Wpływ innych substancji na neratynib Nie zaobserwowano wyraźnych klinicznych interakcji międzylekowych w przypadku jednoczesnego podawania neratynibu z kapecytabiną, paklitakselem, trastuzumabem, winorelbiną lub lekami stosowanymi do leczenia biegunki (loperamid) (patrz punkt 4.5).

Wpływ neratynibu na substraty CYP Neratynib i jego metabolit M6 nie były silnymi bezpośrednimi inhibitorami enzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 3A4. Nie można jednak wykluczyć zależnego od czasu hamowania enzymów CYP3A4 i CYP2B6 przez neratynib i M6. Neratynib nie powodował indukcji CYP1A2, 2B6, 2C9 ani 3A4.

Wpływ neratynibu na nośniki Nie stwierdzono istotnego klinicznie hamowania aktywności ludzkiego nośnika BSEP in vitro, przy stwierdzonej wartości IC 50 na poziomie >10 μM. Neratynib w stężeniu 10 μM wydaje się hamować nośnik białek oporności raka piersi (BCRP), co może być istotne klinicznie w odniesieniu do czynności jelit (patrz punkt 4.5). W badaniach in vitro neratynib był inhibitorem białek nośnikowych glikoproteiny P (Pgp), co następnie potwierdzono w badaniu klinicznym. Wielokrotne dawki doustne neratynibu 240 mg zwiększały narażenie na digoksynę (wzrost C max o 54% i AUC o 32%), nie mają jednak wpływu na klirens nerkowy (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Neratynib nie wpływał hamująco na transportery wychwytu, OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 i OCT2, przy czym stwierdzone wartości IC 50 wynosiły >10 μM. Neratynib wywołał aktywność inhibitorową w transporterze wychwytu OCT1 przy IC 50 w stężeniu 2,9 μM.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub dializowanych. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego populacji stwierdzono, że klirens kreatyniny nie wyjaśniał zmienności pomiędzy pacjentami, stąd nie zaleca się modyfikowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Neratynib jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (Child-Pugh C) w wywiadzie, bez nowotworu, klirens neratynibu uległ zmniejszeniu o 36%, a poziom narażenia na neratynib uległ zwiększeniu około 3-krotnie w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkty 4.2 i 4.3).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

Rakotwórczość, mutagenność Lek Nerlynx nie wykazywał działania klastogennego ani mutagennego w standardowych badaniach genotoksyczności.

Metabolity neratynibu M3, M6, M7 i M11 były negatywne w standardowych badaniach genotoksyczności in vitro.

W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych Tg.rasH2 i szczurów dane zebrane z 2 lat nie wykazały potencjału rakotwórczego.

Działanie szkodliwe na rozrodczość U królików nie zaobserwowano wpływu na kopulacje lub zdolność rozrodczą samic, ale zaobserwowano letalne działanie na zarodek i płód oraz występowanie anomalii morfologicznych płodu [np. wodogłowie (kopulasta głowa), rozszerzenie komór mózgu i niekształtne ciemiączka przednie oraz powiększone ciemiączka przednie i (lub) tylne] przy dawkach, które można uznać za klinicznie istotne.

Ocena ryzyka dla środowiska (ang. ERA, Environmental Risk Assessment) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że neratynib ma udowodniony potencjał, aby trwale pozostawać, akumulować się w organizmach i być toksycznym dla środowiska naturalnego (patrz punkt 6.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Powidon Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Należy starannie zamykać butelkę w celu ochrony przed wilgocią.

Niniejszy produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała, okrągła butelka wykonana z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), o pojemności 60 ml, z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczonym przed otwarciem przez dziecko i wewnętrznym zabezpieczeniem z folii.

Każda butelka z tabletkami zawiera pojemnik z HDPE ze środkiem chroniącym przed wilgocią, zawierający 1 g żelu krzemionkowego.

Każda butelka zawiera 180 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt może stanowić zagrożenie dla środowiska naturalnego (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous

81500 Lavaur

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1311/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 sierpnia 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26. maja 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu