Podmiot odpowiedzialny: Mediwound germany gmbh

NexoBrid

Proszek i podłoże żelowe do sporządzania żelu

Koncentrat enzymów proteolitycznych wzbogaconych w bromelainę

Opakowania i refundacja

Dawka 2 g

CENna skórę

Opakowania i refundacja — dawka 2 g
Opakowanie
1 fiolka 2 g proszku + 1 butelka 20 g z podłożem żelowym	Pełna odpłatność
1 fiol. 2 g proszku + 1 butelka 20 g z podłożem żelowym	Pełna odpłatność

Dawka 5 g

CENna skórę

Opakowania i refundacja — dawka 5 g
Opakowanie
1 fiolka 5 g proszku + 1 butelka 50 g z podłożem żelowym	Pełna odpłatność
1 fiol. 5 g proszku + 1 butelka 50 g z podłożem żelowym	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: żel do stosowania na skórę (5 g proszku w 50 g żelu na ok. 2,5% TBSA, tj. około 450 cm²), nakładany warstwą o grubości 1,5–3 mm na oczyszczoną, wilgotną ranę oparzeniową i pozostawiany na 4 godziny. Nie stosować na powierzchnię większą niż 15% TBSA. Nie zaleca się drugiej ani kolejnej aplikacji.

Dzieci

Dzieci i młodzież (od urodzenia do 18 lat): żel na skórę nakładany warstwą 1,5–3 mm i pozostawiany na ranie na 4 godziny; u dzieci w wieku 4–18 lat nie stosować na powierzchnię większą niż 15% TBSA, a u dzieci w wieku 0–3 lat nie większą niż 10% TBSA.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten produkt leczniczy powinien być stosowany wyłącznie przez wyszkolony fachowy personel medyczny w specjalistycznych ośrodkach leczenia oparzeń.

Dawkowanie

Dorośli 5 g proszku w 50 g żelu jest nakładane na 2,5% całkowitej powierzchni ciała (ang. total body surface area, TBSA), co odpowiada około 450 cm2 u osoby dorosłej, o grubości warstwy żelu od 1,5 do 3 mm.

Produktu leczniczego NexoBrid nie należy stosować żelu na więcej niż 15% TBSA (całkowita powierzchnia ciała) (patrz również punkt 4.4, Koagulopatia).

Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (od urodzenia do 18 lat) U dzieci i młodzieży w wieku 4-18 lat produktu leczniczego NexoBrid nie należy nakładać na powierzchnię większą niż 15% TBSA. U dzieci w wieku 0-3 lat tego produktu leczniczego nie należy nakładać na powierzchnię większą niż 10% TBSA.

Należy pozostawić go w kontakcie z raną oparzeniową na okres 4 godzin. Istnieją bardzo ograniczone informacje na temat stosowania tego produktu leczniczego w miejscach, w których pozostała martwa tkanka po pierwszej aplikacji. Nie zaleca się drugiej i kolejnej aplikacji.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Brak informacji na temat stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy dokładnie monitorować takich pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak informacji na temat stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy dokładnie monitorować takich pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) jest ograniczone. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Sposób podawania

Podanie na skórę.

Przed zastosowaniem proszek należy zmieszać z podłożem żelowym w celu uzyskania jednolitego żelu. Instrukcja dotycząca mieszania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Po wymieszaniu żel należy nanieść na czystą, wolną od keratyny (usunąć pęcherze) i wilgotną powierzchnię rany.

Każdą fiolkę, podłoże żelowe oraz sporządzony żel należy stosować tylko jeden raz.

Przed naniesieniem żelu należy usunąć z rany miejscowo zastosowane produkty lecznicze (takie jak sól srebrowa sulfadiazyny czy jodopowidon) i oczyścić ranę, ponieważ martwe tkanki nasycone produktami leczniczymi i ich pozostałości zmniejszają działanie produktu leczniczego i zmniejszają jego skuteczność.

Instrukcja przygotowania produktu leczniczego przed nałożeniem, patrz punkt 6.6.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Podczas mieszania tego produktu leczniczego z podłożem żelowym konieczne jest odpowiednie obchodzenie się z produktem, w tym noszenie rękawic i odzieży ochronnej, a także okularów ochronnych i maski chirurgicznej (patrz punkt 4.4). Proszku nie należy wdychać, patrz punkt 6.6.

Przygotowanie pacjenta i obszaru rany Tym produktem leczniczym może być leczona łączna powierzchnia rany wynosząca nie więcej niż 15% TBSA (patrz również punkt 4.4, Koagulopatia).

Enzymatyczne oczyszczanie jest bolesnym zabiegiem i wymaga podania odpowiednich leków przeciwbólowych i (lub) znieczulenia. Leczenie przeciwbólowe musi być zastosowane zgodnie z powszechnym postępowaniem w przypadku zmiany rozległego opatrunku; powinno się ono rozpocząć co najmniej 15 minut przed zastosowaniem tego produktu leczniczego.
Rana musi być dokładnie oczyszczona i z jej obszaru musi być usunięta powierzchniowa warstwa keratyny lub pęcherze, ponieważ keratyna izoluje martwą tkankę od bezpośredniego kontaktu z żelem i uniemożliwia jej usunięcie przy pomocy tego produktu leczniczego.
Opatrunek nasączony roztworem przeciwbakteryjnym musi być nałożony na 2 godziny.
Przed naniesieniem żelu wszystkie miejscowo zastosowane przeciwbakteryjne produkty lecznicze muszą być usunięte. Pozostające przeciwbakteryjne produkty lecznicze mogą zmniejszać działanie tego produktu leczniczego zmniejszając jego skuteczność.
Obszar, z którego ma być usunięta martwa tkanka, musi być otoczony klejącą barierą jałowej maści parafinowej poprzez naniesienie w odległości kilku centymetrów na zewnątrz leczonego obszaru (używać dozownika). Nie może dojść do kontaktu warstwy parafinowej z leczonym

obszarem, aby zapobiec przykryciu martwej tkanki i w ten sposób jej odizolowanie od bezpośredniego kontaktu z żelem. Aby zapobiec możliwemu podrażnieniu otartej skóry poprzez nieumyślny kontakt z żelem i możliwemu krwawieniu z łożyska rany, obszary bardzo zranione, takie jak rany szarpane lub nacięcia odbarczające (escharotomia), należy chronić warstwą jałowej, tłustej maści lub tłustym opatrunkiem (np. opatrunek z gazy nasączonej parafiną).

Rana oparzeniowa musi być spryskana jałowym izotonicznym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Podczas stosowania produktu rana musi być wilgotna.

Naniesienie produktu leczniczego

Należy zwilżyć obszar, który ma być poddany działaniu produktu, spryskując go jałowym roztworem soli fizjologicznej na obszarze ograniczonym klejącą barierą z tłustej maści.
W ciągu 15 minut mieszania żel musi być naniesiony na nawilżoną ranę oparzeniową w warstwie o grubości od 1,5 do 3 milimetrów.
Następnie rana musi być przykryta jałowym okluzyjnym opatrunkiem foliowym przylegającym do bariery jałowego klejącego materiału, zastosowanego zgodnie z powyższą instrukcją (patrz Przygotowanie pacjenta i obszaru rany). Produkt leczniczy musi wypełniać cały opatrunek okluzyjny i należy zadbać o to, aby nie pozostało pod nim powietrze. Delikatnie przycisnąć opatrunek okluzyjny w obszarze kontaktu z klejącą barierą, aby zapewnić przyleganie folii okluzyjnej do jałowej bariery klejącej i uzyskać całkowite pokrycie żelem obszaru leczonego.
Opatrzona w ten sposób rana musi być przykryta luźnym, grubym puszystym opatrunkiem, przymocowanym bandażem.
Opatrunek musi pozostać na miejscu przez 4 godziny.

Usuwanie produktu leczniczego

Usuwanie tego produktu leczniczego jest bolesnym zabiegiem i wymaga podania odpowiednich leków przeciwbólowych i (lub) znieczulenia. Co najmniej na 15 minut przed usunięciem żelu muszą być podane odpowiednie przeciwbólowe produkty lecznicze.
Po 4 godzinach leczenia produktem leczniczym opatrunek okluzyjny musi być zdjęty z zastosowaniem technik aseptycznych.
Bariera klejąca musi być usunięta przy użyciu jałowego narzędzia o tępych krawędziach (np. szpatułki lekarskiej).
Rozpuszczona martwa tkanka musi być usunięta z rany poprzez ścieranie jej jałowym narzędziem o tępych krawędziach.
Rana musi być dokładnie wytarta, najpierw dużą suchą jałową gazą lub serwetą, a następnie jałową gazą lub serwetą nasączoną jałowym izotonicznym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Leczony obszar musi być wycierany aż do pojawienia się różowawej powierzchni z krwawiącymi punktami lub białawej tkanki. Wycieranie nie doprowadzi do usunięcia przylegającej nierozpuszczonej martwej tkanki w obszarach, gdzie nadal pozostała.
Opatrunek nasączony roztworem przeciwbakteryjnym musi być nałożony na kolejne 2 godziny.

Pielęgnacja rany po oczyszczeniu

Oczyszczony obszar musi być niezwłocznie przykryty tymczasowym lub stałym zamiennikiem skóry lub opatrunkiem w celu zapobiegania wysuszeniu i (lub) powstaniu rzekomej martwej tkanki i (lub) zakażenia.
Przed zastosowaniem stałego pokrycia skóry lub tymczasowego zamiennika skóry na świeżo oczyszczonym enzymatycznie obszarze musi być zastosowany nawilżający opatrunek wysychający.
Przed zastosowaniem przeszczepów lub opatrunku pierwotnego oczyszczone dno rany musi być oczyszczone i odświeżone, np. przez szczotkowanie lub skrobanie, w celu zapewnienia przyczepności opatrunku.
Rany z obszarami oparzeń pełnej grubości i głębokich oparzeń muszą być poddane przeszczepowi autologicznemu jak najszybciej po oczyszczeniu. Wymagane jest również staranne rozważenie umieszczenia stałego pokrycia skóry (np. przeszczepów autologicznych) na głębokich ranach z oparzeniami pośredniej grubości wkrótce po oczyszczeniu (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

Należy brać pod uwagę możliwość powodowania uczulenia przez ten produkt leczniczy (produkt białkowy). Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji (z objawami, takimi jak: wysypka, rumień, niedociśnienie, tachykardia) u pacjentów, u których stosowano oczyszczanie tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach uznano, że związek przyczynowy z tym produktem leczniczym był możliwy, jednak należy również rozważyć ewentualne uczulenie na równocześnie stosowane inne produkty lecznicze, takie jak opioidowe leki przeciwbólowe. W literaturze opisywano reakcje alergiczne na wdychaną bromelainę (w tym reakcje anafilaktyczne i inne reakcje typu natychmiastowego z objawami, takimi jak skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, odczyny błony śluzowej i żołądkowo-jelitowe). W badaniu oceniającym ilość cząstek unoszących się w powietrzu podczas przygotowania podłoża żelowego tego produktu leczniczego nie stwierdzono zagrożenia zawodowego. Ponadto zgłaszano przypadki skórnej reakcji alergicznej typu opóźnionego (zapalenie czerwieni wargowej) po długotrwałej ekspozycji skórnej (płyn do płukania jamy ustnej), jak również podejrzenie uczulenia po ekspozycji doustnej oraz wielokrotnej ekspozycji zawodowej dróg oddechowych. Przed rozpoczęciem podawania należy przeprowadzić wywiad w zakresie wcześniejszych uczuleń (patrz punkty 4.3 i 6.6).

Ekspozycja skóry

W razie ekspozycji skóry należy spłukać wodą produkt leczniczy, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo uczulenia skóry (patrz punkt 6.6).

Nadwrażliwość krzyżowa

W literaturze opisano krzyżową nadwrażliwość między bromelainą a papają/papainą, jak również białkami lateksowymi (znaną jako zespół lateksowo-owocowy), jadem pszczelim oraz pyłkami drzewa oliwnego.

Znieczulenie

Enzymatyczne oczyszczanie jest bolesnym zabiegiem i może być stosowane dopiero po podaniu odpowiednich leków przeciwbólowych i (lub) znieczulenia.

Rany oparzeniowe, w przypadku których nie zaleca się stosowania produktu leczniczego

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego na:

penetrujące rany oparzeniowe, w obrębie których podczas oczyszczania są lub mogłyby być narażone materiały obce (np. implanty, kardiostymulatory i sztuczne przetoki) i (lub) struktury anatomiczne (np. większe naczynia, oczy);
rany po oparzeniach chemicznych;
rany zanieczyszczone radioaktywnymi i innymi niebezpiecznymi substancjami w celu uniknięcia nieprzewidzianych reakcji z produktem i zwiększonego ryzyka rozprzestrzeniania się szkodliwej substancji.
oparzenia stopy u pacjentów z cukrzycą i u pacjentów z okluzyjną chorobą naczyń
oparzenia prądem elektrycznym.

Oparzenia, odnośnie których nie ma doświadczenia lub jest ono ograniczone

Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tego produktu leczniczego na oparzenia krocza i narządów płciowych.

Stosowanie u pacjentów z chorobą sercowo-płucną i chorobą płuc

Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą sercowo płucną i chorobą płuc, w tym z urazem oparzeniowym płuc i podejrzeniem urazu oparzeniowego płuc.

Stosowanie u pacjentów z żylakami

Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności na obszarach z żylakami, aby uniknąć nadżerek ściany żylaków oraz ryzyka krwawienia.

Rany oparzeniowe twarzy

Istnieją doniesienia w literaturze na temat skutecznego stosowania tego produktu leczniczego na rany oparzeniowe twarzy. Chirurg kombustiolog bez doświadczenia w zakresie używania tego produktu leczniczego nie powinien rozpoczynać używania go na rany oparzeniowe twarzy. Ten produkt leczniczy musi być stosowany z zachowaniem ostrożności u takich pacjentów.

Ochrona oczu

Należy unikać bezpośredniego kontaktu z oczami. W czasie leczenia oparzeń twarzy konieczna jest dokładna ochrona oczu poprzez zastosowanie tłustej maści okulistycznej na oczy i przylegającej bariery z tłustej maści wokół oczu w celu odizolowania i zakrycia oczu warstwą okluzyjną. W przypadku kontaktu oczu z produktem należy przepłukiwać oczy dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego przed i po oczyszczeniu rany.

Wchłanianie ogólnoustrojowe

Koncentrat enzymów proteolitycznych wzbogaconych w bromelainę jest wchłaniany ogólnoustrojowo z obszarów ran oparzeniowych (patrz punkt 5.2). Dane farmakokinetyczne na temat stosowania produktu na powierzchnię większą niż 15% TBSA są ograniczone. Ze względów bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4, Koagulopatia) nie należy stosować tego produktu leczniczego na więcej niż 15% TBSA u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 4-18 lat. U dzieci w wieku 0-3 lat tego produktu leczniczego nie należy nakładać na powierzchnię większą niż 10% TBSA.

Zapobieganie powikłaniom ran

Podczas stosowania produktu leczniczego należy przestrzegać ogólnych zasad prawidłowej pielęgnacji ran oparzeniowych. Dotyczy to również odpowiedniego pokrycia eksponowanej tkanki (patrz punkt 4.2).

W badaniach klinicznych rany z widocznymi pozostałościami skóry pozostawiono do wygojenia przez spontaniczną epitelializację. W kilku przypadkach nie wystąpiło odpowiednie gojenie i w późniejszym terminie wymagane było wykonanie przeszczepu autologicznego, prowadząc do opóźnień zamknięcia rany, co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem powikłań związanych z raną. Z tego powodu rany z obszarami oparzeń pełnej grubości i głębokich oparzeń, które nie będą się goić samoistnie we właściwym czasie poprzez epitelializację, należy poddać przeszczepowi autologicznemu jak najszybciej po oczyszczeniu tym produktem leczniczym (patrz punkt 5.1). Wymagane jest również staranne rozważenie umieszczenia stałego pokrycia skóry (np. przeszczepów autologicznych) na głębokich ranach z oparzeniami pośredniej grubości wkrótce po oczyszczeniu tym produktem leczniczym (patrz punkty 4.2 i 4.8). Jak w przypadku chirurgicznie oczyszczonego dna rany, w celu zapobiegania wysuszeniu i (lub) powstaniu rzekomej martwej tkanki i (lub) zakażenia należy niezwłocznie przykryć oczyszczony obszar tymczasowym lub stałym zamiennikiem skóry lub opatrunkiem. W razie zastosowania stałego pokrycia skóry (np. przeszczepu autologicznego) lub tymczasowego zamiennika skóry (np. przeszczepu allogenicznego) na świeżo oczyszczonym enzymatycznie obszarze należy dołożyć starań, aby czyścić i odświeżać oczyszczone dno rany, np. przez szczotkowanie lub skrobanie, w celu zapewnienia przyczepności opatrunku.

Koagulopatia

Zmniejszenie agregacji płytek krwi i stężenia fibrynogenu w osoczu i umiarkowane wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny i czasu protrombinowego jako możliwe skutki podania doustnego bromelainy. Dane z badań in vitro i na zwierzętach wskazują na to, że bromelaina może również sprzyjać fibrynolizie. W czasie klinicznego opracowania produktu leczniczego nic nie wskazywało na zwiększoną skłonność do krwawień lub na krwawienia w miejscu oczyszczania.

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z niekontrolowanymi zaburzenia krzepnięcia. Należy stosować go z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub stosujących inne produkty lecznicze wpływające na krzepnięcie oraz u pacjentów z małą liczbą płytek krwi i zwiększonym ryzykiem krwawienia z innych przyczyn, takich jak wrzody trawienne i posocznica. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy zaburzeń krzepnięcia i oznaki krwawienia.

Monitorowanie kliniczne

Oprócz rutynowego monitorowania pacjentów z oparzeniami (np. parametry czynności życiowych, stan gospodarki płynów/wody/elektrolitów, pełna morfologia krwi, stężenie albuminy w surowicy i aktywność enzymów wątrobowych) należy monitorować pacjentów leczonych tym produktem leczniczym pod kątem następujących parametrów:

podwyższenie temperatury ciała.
objawy miejscowych i ogólnoustrojowych procesów zapalnych i zakaźnych,
stany, które mogą zostać wywołane lub pogorszyć się przez stosowanie leków przeciwbólowych (np. rozszerzenie żołądka, nudności i ryzyko nagłych wymiotów, zaparcia) lub profilaktyki antybiotykowej (np. biegunka),
objawy miejscowych lub ogólnoustrojowych reakcji alergicznych,
możliwy wpływ na hemostazę (patrz wyżej).

Usunięcie miejscowo stosowanych leków przeciwbakteryjnych przed zastosowaniem tego produktu leczniczego

Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego należy usunąć wszelkie miejscowo zastosowane leki przeciwbakteryjne. Pozostające przeciwbakteryjne produkty lecznicze mogą zmniejszać działanie tego produktu leczniczego zmniejszając jego skuteczność.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Produkty lecznicze wpływające na krzepnięcie

Zgłaszano zmniejszenie agregacji płytek krwi i stężenia fibrynogenu w osoczu i umiarkowane wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny i czasu protrombinowego jako możliwe skutki podania doustnego bromelainy. Dane z badań in vitro i na zwierzętach wskazują na to, że bromelaina może również sprzyjać fibrynolizie. Z tego względu, w razie przepisania jednocześnie stosowanych produktów leczniczych mających wpływ na krzepliwość, konieczne jest zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta (patrz również punkt 4.4.).

Substraty CYP2C8 i CYP2C9

Po wchłonięciu produkt leczniczy jest inhibitorem cytochromu P450 2C8 (CYP2C8) i P450 2C9 (CYP2C9). Należy wziąć to pod uwagę, jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany u pacjentów przyjmujących substraty CYP2C8 (w tym amiodaron, amodiachinę, chlorochinę, fluwastatynę, paklitaksel, pioglitazon, repaglinid i torasemid) i substraty CYP2C9 (w tym ibuprofen, tolbutamid, glipizyd, losartan, celekoksyb, warfarynę i fenytoinę).

Stosowane miejscowo przeciwbakteryjne produkty lecznicze

Stosowane miejscowo przeciwbakteryjne produkty lecznicze (jak np. sól srebrowa sulfadiazyny czy jodopowidon) mogą zmniejszyć skuteczność tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Fluorouracyl i winkrystyna

Bromelaina może nasilać działanie fluorouracylu i winkrystyny. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nasilonych działań toksycznych.

Inhibitory ACE

Bromelaina może nasilać hipotensyjne działanie inhibitorów ACE, powodując większe niż przewidziane obniżenie ciśnienia krwi. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy monitorować ciśnienie krwi.

Benzodiazepiny, barbiturany, leki opioidowe i leki przeciwdepresyjne

Bromelaina może nasilać senność spowodowaną przez niektóre produkty lecznicze (np. benzodiazepiny, barbiturany, leki opioidowe i leki przeciwdepresyjne). Należy uwzględnić występowanie takiego działania podczas stosowania takich produktów.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w połączonej populacji dorosłych z badań MW2004, MW2005, MW2008 i MW2010 w grupie otrzymującej produkt leczniczy (łącznie 203 pacjentów) są: gorączka i ból (częstość występowania odpowiednio 13,3% i 3,9%).

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych w połączonej populacji dzieci i młodzieży (0 18 lat) (łącznie 89 pacjentów) z badań MW2004, MW2008 i MW2012 w grupie otrzymującej produkt leczniczy należały gorączka i ból (częstość ich występowania wynosiła odpowiednio 16,9% i 7,9%).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych występujących do 3 miesięcy po zamknięciu rany

Działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych odzwierciedlają stosowanie tego produktu leczniczego w celu usuwania martwych tkanek z głębokich oparzeń pośredniej lub pełnej grubości w schemacie leczenia z miejscową profilaktyką przeciwbakteryjną, zalecaną analgezją/znieczulenie, jak również pokryciem obszaru rany po zastosowaniu produktu leczniczego na 4 godziny opatrunkiem okluzyjnym w celu utrzymania tego produktu leczniczego na ranie.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenie rany, w tym zapalenie tkanki łącznej*

Zaburzenia układu immunologicznego Często: nieciężkie reakcje alergiczne, takie jak wysypkaa Częstość nieznana: ciężkie reakcje alergiczne, w tym reakcja anafilaktycznaa

Zaburzenia serca Często: tachykardia*

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: powikłania rany*, miejscowa wysypka, miejscowy świąd, Niezbyt często: krwiak śródskórny

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka/hipertermia* Często: miejscowy ból*

*patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. a patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych

Gorączka/hipertermia W połączonej populacji osób dorosłych z badań MW2004, MW2005, MW2008 i MW2010 z rutynowym zwilżeniem roztworem przeciwbakteryjnym leczonego obszaru przed zastosowaniem i po zastosowaniu tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.2) gorączkę, hipertermię i podwyższoną temperaturę ciała odnotowano u 13,3% pacjentów dorosłych leczonych tym produktem leczniczym oraz u 9,7% pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe (ang. standard of care, SOC). We wczesnych badaniach bez zwilżenia roztworem przeciwbakteryjnym (badanie MW2001 i badanie MW2002), gorączkę i hipertermię zgłaszano (ten produkt leczniczy w porównaniu do leczenia standardowego): u 35,1% w porównaniu do 8,6% pacjentów dorosłych. W połączonej populacji dzieci i młodzieży z badań MW2004, MW2008 i MW2012 z rutynowym nasączaniem roztworem przeciwbakteryjnym przed i po leczeniu, gorączka i hipertermia były zgłaszane u 16,9% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym w porównaniu do 9,3% pacjentów otrzymujących leczenie standardowe.

Miejscowy ból W połączonej populacji pacjentów dorosłych z badań MW2004, MW2005, MW2008 i MW2010, w których stosowano zalecaną profilaktyczną analgezję (zgodnie z opisem w punkcie 4.2), działania niepożądane związane z bólem zgłaszano u 3,9% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym i u 3,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej leczenie standardowe. We wczesnych badaniach przed wprowadzeniem działań zapobiegawczych (badania MW2001 i MW2002) obejmujących dorosłych pacjentów, w których analgezja była zapewniana pacjentom leczonym tym produktem leczniczym na żądanie, ból był zgłaszany u 23,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym i u 5,7% pacjentów z grupy SOC. W połączonej populacji dzieci i młodzieży z badań MW2004, MW2008 i MW2012 (po wprowadzeniu działań zapobiegawczych), ból był zgłaszany u (pacjentów leczonych tym produktem leczniczym w porównaniu do leczenia standardowego): 7,9% w porównaniu do 9,3% pacjentów.

Zakażenie rany W połączonej populacji pacjentów dorosłych w badaniach z rutynowo stosowanym przeciwbakteryjnym zwilżaniem obszaru leczenia przed i po zastosowaniu produktu leczniczego (badania MW2004, MW2005, MW2008 i MW2010) częstość występowania zakażenia rany była większa w grupie otrzymującej leczenie standardowe: 5,9% w grupie leczonej produktem leczniczym w porównaniu do 6,3% w grupie otrzymującej leczenie standardowe, a częstość występowania zapalenia tkanki łącznej wynosiła 1,1% w porównaniu do 0,6% odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym w porównaniu do grupy otrzymującej leczenie standardowe. W połączonej populacji dzieci i młodzieży w badaniach MW2004, MW2008 i MW2012 częstość występowania zakażenia rany wynosiła 1,1% w grupie leczonej tym produktem leczniczym w porównaniu do 8,1% w grupie otrzymującej leczenie standardowe.

Powikłania ran Zgłaszane powikłania rany obejmują: pogłębianie się rany, wysuszenie rany, ponowne otwieranie się rany, utratę/niepowodzenie przeszczepu. W połączonej populacji dorosłych z badań II i III fazy, w tym badań z zastosowaniem zwilżenia roztworem przeciwbakteryjnym leczonego obszaru przed zastosowaniem i po zastosowaniu tego produktu leczniczego (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 i MW2010) z udziałem 280 pacjentów leczonych tym produktem leczniczym i 179 pacjentów otrzymujących SOC, zgłaszano następującą częstość występowania działań niepożądanych (produkt leczniczy w porównaniu do leczenia standardowego): powikłanie rany u 3,2% w porównaniu do 1,7% u pacjentów otrzymujących SOC, rozkład rany u 1,1% pacjentów w porównaniu do 0,6%, niepowodzenie/utrata przeszczepu skóry 2,9% w porównaniu do 2,2%.

W połączonej populacji tylko dzieci i młodzieży z badań MW2004, MW2008 i MW2012, powikłanie rany zgłaszano z podobną częstością (produkt leczniczy w porównaniu do leczenia standardowego): 5,6% w porównaniu do 5,8%, niepowodzenie/utrata przeszczepu skóry w grupie otrzymującej ten produkt leczniczy w porównaniu do grupy otrzymującej leczenie standardowe. 1,1% w porównaniu do 2,4%.

Tachykardia W połączonej populacji dorosłych z badań II i III fazy (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 i MW2010) u 2,9% pacjentów wystąpiła tachykardia w bliskim odstępie czasowym od leczenia tym produktem leczniczym. Nie zgłaszano żadnych przypadków tachykardii w grupie otrzymującej leczenie standardowe i w grupie otrzymującej podłoże żelowe. W połączonej populacji dzieci i młodzieży w badań MW2004, MW2008 i MW2012 tachykardię zgłaszano z mniejszą częstością w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym (1,1%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących leczenie standardowe (3,5%). Należy rozważyć alternatywne przyczyny tachykardii (np. ogólny stan oparzenia, zabiegi powodujące ból, gorączkę i odwodnienie).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie z badań klinicznych u dzieci i młodzieży (od noworodków do pacjentów w wieku 18 lat) obejmuje stosowanie tego produktu leczniczego w dedykowanym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą leczenie standardowe (MW2012), w której 69 pacjentów otrzymywało ten produkt leczniczy (zakres wiekowy od noworodków do pacjentów w wieku 18 lat; rozkład wiekowy, patrz punkt 5.1) i stosowanie u dzieci i młodzieży w badaniach MW2004 i MW2008, w których uczestniczyło odpowiednio 17 i 3 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (zakres wiekowy 4 17 lat). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych. W związku z małą liczbą działań niepożądanych zgłaszanych w każdej grupie wiekowej, nie jest możliwe wyciągnięcie ważnych wniosków dotyczących potencjalnych różnic związanych z wiekiem pacjentów w zakresie profilu bezpieczeństwa stosowania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty do leczenia ran i owrzodzeń, enzymy proteolityczne; kod ATC: D03BA03.

Mechanizm działania

Mieszanina enzymów w tym produkcie leczniczym rozpuszcza martwe tkanki w ranie oparzeniowej. Poszczególne elementy odpowiedzialne za to działanie nie zostały zidentyfikowane. Głównym składnikiem jest bromelaina z łodygi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W czasie rozwoju klinicznego łącznie 536 pacjentów było leczonych koncentratem enzymów proteolitycznych wzbogaconych w bromelainę.

Badanie DETECT (MW2010)- (IIIb fazy) To badanie jest badaniem randomizowanym, z grupą kontrolną, z utajnieniem informacji dotyczących leczenia dla osób przeprowadzających ocenę, w trzech grupach i mającym na celu porównanie leczenia tym produktem leczniczym , standardowym leczeniem (SOC) i podłożem żelowym u dorosłych pacjentów z DPT i (lub) FT z oparzeniami termicznymi leczonymi metodami chirurgicznymi i (lub) niechirurgicznymi według uznania badaczy. Uczestnicy z grupy otrzymującej produkt leczniczy i z grupy otrzymującej podłoże żelowe, u których strup pozostawał po okresie leczenia miejscowego, otrzymywali leczenie standardowe.

Łącznie 175 uczestników było randomizowanych w stosunku 3:3:1 (ten produkt leczniczy: leczenie standardowe: podłoże żelowe) i 169 uczestników było leczonych. Mediana wieku uczestników wynosiła 41 lat, 70% uczestników było płci męskiej, a 30% płci żeńskiej.

Szesnastu pacjentów w wieku ≥ 65 lat (9,1%) włączono do badania. Siedmiu (7) (9,3%) pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy, 5 (6,7%) pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe i 4 (16%) pacjentów w grupie otrzymującej podłoże żelowe. Uczestnicy mieli jedną lub kilka docelowych ran (ang. target wounds, TW), które miały być leczone w zakresie usunięcia strupa. Średnia procentowa powierzchnia ciała (ang. body surface ara, BSA) wszystkich ran TW u uczestnika wynosiła 6,1%. U większości uczestników (82%) była jedna lub dwie rany TW.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość całkowitego (>95%) usunięcia martwych tkanek w porównaniu z nośnikiem żelowym. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do całkowitego usunięcia martwych tkanek, częstość usuwania chirurgicznego oraz utratę krwi związaną z oczyszczeniem w porównaniu do standardowego leczenia (SOC). Czas do pełnego zamknięcia rany, długoterminowe efekty kosmetyczne i pomiary czynnościowe w zmodyfikowanej skali blizny Vancouver (ang. Modified Vancouver Scar Scale, MVSS) po 12-miesięcznym okresie obserwacji zostały przeanalizowane jako punkty końcowe bezpieczeństwa stosowania.

Częstość występowania całkowitego usunięcia martwych tkanek w badaniu DETECT

	NexoBrid (ER/N)	Nośnik żelowy (ER/N)	Wartość P
Częstość występowani a całkowitego usunięcia martwych tkanek	93,3% (70/75)	4,0% (1/25)	p < 0,0001

ER=usunięcie martwych tkanek

W porównaniu z SOC ten produkt leczniczy powodował znaczne zmniejszenie częstości chirurgicznego usuwania martwych tkanek (styczne/mniejsze/oderwanie/Versajet i (lub) wycinanie dermabrazyjne), czasu do zakończenia usuwania martwych tkanek i rzeczywistej utraty krwi związanej z usuwaniem martwych tkanek, jak pokazano poniżej. Podobną skuteczność usuwania martwych tkanek obserwowano u osób w podeszłym wieku.

Częstość występowania chirurgicznego usuwania martwych tkanek, czas do zakończenia usuwania martwych tkanek i utrata krwi w badaniu DETECT

	NexoBrid (N=75)	Standardowe leczenie (N=75)
Częstość występowania chirurgicznego usuwania (liczba pacjentów)	4,0% (3)	72,0% (54)
Mediana czasu do całkowitego usunięcia martwych tkanek	1,0 dzień	3,8 dnia
Utrata krwi związana z usunięciem martwych tkaneka	14,2 ± 512,4 ml	814,5 ± 1020,3 ml

Dane długoterminowe (12 i 24 miesiące po zamknięciu rany) Badanie III fazy (DETECT) obejmowało długoterminową obserwację w celu oceny efektu kosmetycznego i czynnościowego podczas wizyt kontrolnych po 12 i 24 miesiącach. Po 12 miesiącach ocena blizny z wykorzystaniem skali Modified Vancouver Scar Score (MVSS) wykazała porównywalne wyniki między tym produktem leczniczym, SOC i nośnikiem żelowym, przy średnich wynikach odpowiednio 3,70, 5,08 i 5,63. Po 24 miesiącach średnia wyniku w skali MVSS wynosiła odpowiednio 3,04, 3,30 i 2,93. Analizy statystyczne wykazały non-inferiority (wstępnie zdefiniowany margines NI wynoszący 1,9 punktu) leczenia produktem leczniczym w porównaniu z SOC i wykazały, że leczenie tym produktem leczniczym nie ma istotnego klinicznie szkodliwego wpływu na kosmetykę i czynność w obrębie blizny pooparzeniowej w porównaniu z SOC 24 miesiące po zamknięciu rany. Pomiary czynnościowe i jakości życia (ang. quality of life, QOL) po 12 i 24 miesiącach były podobne we wszystkich leczonych grupach. Średnie wyniki w skali czynnościowej kończyn dolnych (ang. Lower Extremity Functional Scale, LEFS), średnie wyniki w skali QuickDASH, wyniki ocen zakresu ruchu (ang. range of motion, ROM) oraz długoterminowe QOL, mierzone za pomocą kwestionariuszy EQ-5D VAS (wizualna skala analogowa) i Burn Specific Health Scale-Brief (BSHS-B), były podobne w grupach leczenia.

Bezpieczeństwo kardiologiczne W badaniu cząstkowymi dotyczącym bezpieczeństwa kardiologicznego do oceny potencjalnego wpływu tego produktu leczniczego na parametry EKG wykorzystano zapisy EKG maksymalnie 150 pacjentów. Badanie nie wykazało wyraźnego wpływu tego produktu leczniczego na częstość akcji serca, odstęp PR, czas trwania QRS (depolaryzacja serca) i repolaryzację serca (skorygowany odstęp QT). Nie było nowych klinicznie istotnych zmian morfologicznych EKG, które świadczyłyby o niepokojącym problemie.

Badanie MW2004 (III fazy)

Było to randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte, potwierdzające badanie III fazy, oceniające ten produkt leczniczy w porównaniu do SOC z udziałem pacjentów leczonych w szpitalu z głębokimi oparzeniami termicznymi pośredniej i (lub) pełnej grubości pokrywającymi 5 do 30% TBSA, przy czym jednak rany oparzeniowe pokrywały nie więcej niż łącznie 30% TBSA. Średni obszar TW leczony w % TBSA wynosił 5,1±3,5 w przypadku tego produktu leczniczego i 5,2±3,4 w przypadku SOC. Przedział wiekowy w grupie leczonej tym produktem leczniczym wynosił 4,4 do 55,7 lat. Przedział wiekowy w grupie leczonej według SOC wynosił 5,1 do 55,7 lat. Równorzędnymi punktami końcowymi analizy skuteczności były:

odsetek głębokich ran pośredniej grubości wymagających wycięcia lub dermabrazji oraz
odsetek głębokich ran pośredniej grubości poddanych przeszczepowi autologicznemu. Drugi współ-pierwszorzędowy punkt końcowy można ocenić tylko w stosunku do głębokich ran pośredniej grubości bez obszarów pełnej grubości, ponieważ oparzenia pełnej grubości zawsze wymagają przeszczepu.

Poniżej zestawiono dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu we wszystkich grupach wiekowych razem, jak również wynikające z analizy podgrup dzieci i młodzieży.

	NexoBrid	SOC	Wartość p
Głębokie rany pośredniej grubości wymagające wycięcia/dermabrazji (leczenie operacyjne)
Liczba ran	106	88
% ran wymagających leczenia operacyjnego	15,1%	62,5%	<0,0001
% powierzchni rany poddanej wycięciu lub dermabrazji1 (średnia ± SD)	5,5% ± 14,6	52,0% ± 44,5	<0,0001
Głębokie rany pośredniej grubości poddane przeszczepowi autologicznemu*
Liczba ran	106	88
% ran poddanych przeszczepowi autologicznemu	17,9%	34,1%	0,0099
% powierzchni ran poddanej przeszczepowi autologicznemu (średnia ± SD)	8,4% ± 21,3	21,5% ± 34,8	0,0054
Głębokie rany pośredniej i (lub) pełnej grubości wymagające wycięcia/dermabrazji (leczenie operacyjne)
Liczba ran	163	170
% ran wymagających leczenia operacyjnego	24,5%	70,0%	<0,0001
% powierzchni rany poddanej wycięciu lub dermabrazji1 (średnia ± SD)	13,1% ± 26,9	56,7% ± 43,3	<0,0001
Czas do zakończenia zamknięcia ran (czas od ICF**)
Liczba pacjentów2	70	78
Dni do zamknięcia ostatniej rany (średnia ± SD)	36,2 ± 18,5	28,8 ± 15,6
Czas do skutecznego usunięcia martwych tkanek
Liczba pacjentów	67	73
Dni (średnia ± SD) od wyrażenia świadomej zgody	0,8 ± 0,8	6,7 ± 5,8
Pacjenci, u których nie odnotowano skutecznego usunięcia martwych tkanek	7	8

1 Mierzone podczas pierwszej sesji, jeśli istniało więcej niż jedna sesja operacyjna

2 Wszyscy randomizowani pacjenci, odnośnie których dostępne były dane dotyczące całkowitego

zamknięcia ran

Punkt końcowy można oceniać tylko dla głębokich ran pośredniej grubości bez obszarów pełnej grubości, ponieważ oparzenia pełnej grubości zawsze wymagają przeszczepu. ** Formularz świadomej zgody (ang. Informed Consent Form)

Dane długoterminowe

Długoterminowe tworzenie się blizny i jakość życia u dorosłych i dzieci, którzy uczestniczyli w badaniu MW2004 były oceniane w nieinterwencyjnym badaniu dodatkowym badania MW2004 z ekspertami dokonującymi oceny bez znajomości szczegółów leczenia.. Populacja włączona do badania wynosiła łącznie 89 osób, w tym 72 osoby dorosłe i 17 dzieci (<18 lat) co wykazało, że populacja włączona do badania jest reprezentatywna dla populacji badania MW-2004. Ocena blizny w ciągu 2-5 lat za pomocą skali MVSS wykazała porównywalne wyniki między grupami badania, przy średnim ogólnym wyniku wynoszącym 3,12 w porównaniu do 3,38 odpowiednio dla produktu leczniczego i SOC (p=0,88).

QOL oceniono u pacjentów dorosłych za pomocą kwestionariusza SF-36. Średnie wyniki dla różnych parametrów były podobne w obu grupach. Ogólny wynik dotyczący składnika fizycznego (odpowiednio 51,1 i 51,3) i ogólny wynik dotyczący składnika psychicznego (odpowiednio 51,8 i 49,1) były porównywalne w obu grupach.

MW2012 Badanie u dzieci i młodzieży (CIDS)

To badanie jest otwartym badaniem randomizowanym (1:1), z grupą kontrolną otrzymującą leczenie standardowe, prowadzonym w grupach równoległych u 145 hospitalizowanych uczestników (w wieku 0-18 lat) z głębokimi oparzeniami termicznymi pośredniej i pełnej grubości obejmującymi od 1% do 30% łącznej powierzchni ciała (średnia powierzchnia rany TW: 5,57% TBSA). Uczestnicy byli randomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy (2 g proszku w 20 g żelu na 180 cm2 przez 4 godziny) lub leczenie standardowe (zabiegi chirurgiczne i (lub) niechirurgiczne usuwania strupa). W badaniu były trzy współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe: mediana czasu do całkowitego usunięcia strupa, % powierzchni rany usuniętej chirurgicznie i estetyka oraz funkcja skóry po 12 miesiącach od zamknięcia rany (ocena w zmodyfikowanej skali blizny Vancouver, Modified Vancouver Scar Scale score). Dane demograficzne i główne wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.

Łącznie 145 pacjentów zostało zrandomizowanych i włączonych do zestawu pełnej analizy (ang. full analysis set, FAS): 72 w grupie otrzymującej produkt leczniczy i 73 w grupie otrzymującej leczenie standardowe. Spośród nich, 139 pacjentów było leczonych i włączonych do zestawu pełnej analizy (ang. full analysis set, FAS): 69 (95,8%) w grupie otrzymującej produkt leczniczy i 70 (95,9%) w grupie otrzymującej leczenie standardowe.

Rozkład wieku był następujący (produkt leczniczy w porównaniu do leczenia standardowego): 0 11 miesięcy 4 w porównaniu do 4, 12-23 miesięcy 19 w porównaniu do 18, 24 miesiące–3 lata: 15 w porównaniu do 15, 4-11 lat 25 w porównaniu do 25 oraz 12-18 lat: 9 w porównaniu do 11. Łącznie wiek, pochodzenie etniczne, wzrost, masa ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) były podobne w grupach leczenia. Na poziomie pacjenta średni odsetek (%) TBSA ran TW wynosił 5,85% u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy w porównaniu do 5,30% w grupie otrzymującej leczenie standardowe.

Wyniki skuteczności:

W porównaniu do leczenia standardowego leczenie produktem leczniczym powodowało znamienne skrócenie mediany czasu do całkowitego usunięcia strupa, znamiennie mniejszy średni odsetek chirurgicznego wycięcia obszaru rany w celu usunięcia strupa. U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym przeprowadzono mniej zabiegów chirurgicznego wycięcia w porównaniu do grupy otrzymującej leczenie standardowe. (patrz tabela)

Długotrwałe wyniki leczenia (12 miesięcy) W odniesieniu do estetyki i funkcji ocenianych po 12 miesiącach, mierzonych za pomocą skali MVSS, wykazano równoważność (non-inferiority) leczenia produktem leczniczym w porównaniu do leczenia standardowego (wartość p <0,0001), przy użyciu marginesu równoważności wynoszącego 1,9.

Badanie prowadzone u dzieci i młodzieży MW2012 (CIDS)

	NexoBrid (N = 72)	Leczenie standardowe (N = 73)	wartość p
Wiek (średnia, SD)	5,71 (4,84)	5,83 (4,91)
Wyniki
Czas do całkowitego usunięcia strupa
Mediana, dni (FAS) 0,99		5,99	0,0008

Procentowy obszar rany usunięty chirurgicznie (FAS)

Średnia ± SD (FAS)	1,5 ± 12,13	48,1 ± 46,58	< 0,0001
MVSS po 12 miesiącach
Średnia ± SD (FAS)	3,83 ± 2,876	4,86 ± 3,256	< 0,0001 (Wykazana równoważność (non inferiority) leczenia)
Częstość wycięcia chirurgicznego (%)
Odsetek i liczba pacjentów, którzy wymagali wycięcia chirurgicznego w celu usunięcia strupa (FAS)*	8,33	64,38
Średnia czasu do ostatniego zamknięcia rany – dane obserwowane (dni)
Średnia ± SD (FAS)	28,65 ± 16,56	27,74 ± 18,154

*W analizie przeprowadzonej w podgrupach według wieku lepsza skuteczność produktu leczniczego w porównaniu do leczenia standardowego była spójnie wykazana we wszystkich grupach wiekowych.

Średnia zmiana stężenia hemoglobiny po zabiegu usunięcia strupa zarówno na poziomie pacjentów jak i na poziomie zabiegów była mniejsza u pacjentów leczonych produktem leczniczym w porównaniu do leczenia standardowego.

Czas do osiągnięcia pełnego zamknięcia rany Czas do osiągnięcia pełnego zamknięcia rany (>95%) na poziomie rany TW był porównywalny w grupie leczonej produktem leczniczym i w grupie leczenia standardowego. W połączonej populacji dorosłych mediana czasu do pełnego zamknięcia rany oszacowana za pomocą metody Kaplana-Meiera (zbiorcze dane dotyczące rany TW u pacjenta) wynosiła odpowiednio (ten produkt leczniczy [N=280] w porównaniu do leczenia standardowego [N=179]): 32 (95% CI: 29,0 - 34,0) dni w porównaniu do 28 (95% CI: 24,0 - 29,0) dni. W połączonej populacji dzieci i młodzieży czas do osiągnięcia pełnego zamknięcia rany (>95%) na poziomie rany TW był porównywalny w grupie leczonej produktem leczniczym i w grupie leczenia standardowego. Mediana czasu oszacowana za pomocą metody Kaplana-Meiera wynosiła odpowiednio (ten produkt leczniczy [N=89] w porównaniu do leczenia standardowego [N=86]): 31 (95% CI: 27,0 - 36,0) dni w porównaniu do 31 (95% CI: 24,0 - 37,0) dni. Wyniki z obu populacji badania potwierdzają równorzędność (non-inferiority) produktu leczniczego w porównaniu do SOC w oparciu o 7-dniowy margines równoważności.

5.2 Farmakokinetyka

Populacja dorosłych

Wchłanianie

Eksploracyjne analizy farmakokinetyczne przeprowadzono w podgrupie pacjentów leczonych tym produktem leczniczym, którzy uczestniczyli w badaniu MW2010 (DETECT).

U wszystkich pacjentów obserwowano dowody narażenia ogólnoustrojowego w surowicy po miejscowym podaniu tego produktu leczniczego. Ogólnie produkt leczniczy wydaje się być szybko wchłaniany, przy czym mediana Tmax wynosi 4,0 godziny (czas trwania zastosowania leczniczego). Narażenie na działanie produktu leczniczego obserwowano przy mierzalnych stężeniach w surowicy w ciągu 48 godzin od podania dawki.

W poniższej tabeli przedstawiono wyniki narażenia na produkt w badaniu MW2010. Nie u wszystkich pacjentów występowały wartości po upłynięciu 4 godzin, ponieważ wartości AUCresztkowe w przypadku niektórych pacjentów obejmują jedynie 4 godziny narażenia w porównaniu do 48 godzin narażenia w przypadku innych pacjentów. Występowała statystycznie istotna zależność między wartościami Cmax i AUC0-4 w surowicy a dawką lub %TBSA, co sugeruje zwiększenie narażenia zależne od dawki/obszaru leczenia. Głębokość rany leczonej ma nieznaczny wpływ na narażenie ogólnoustrojowe.

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych* zmierzonych u wszystkich pacjentów z badania MW2010

Numer identyfika cyjny badania	N	Tmax Mediana (zakres) (h)	Cmax (ng/ml)	Cmax Dawka (ng/ml/ g)	AUC0-4 (h*ng/ml)	AUC0-4 /Dawka (h*ng/ml/g)	AUCresztkowe (h*ng/ml)	AUCresztkowe/ Dawka (h*ng/ml/g)
-
Badanie MW2010	21	4,0 (0,50-12)	200±184 (Min=30,7) (Max = 830)	16,4±11 ,9	516±546	39,8±29,7	2500±2330	215±202

*Wartości są podawane jako średnia ± SD, z wyjątkiem wartości Tmax, która jest podawana jako mediana (min-max).

AUCresztkowe= pole powierzchni pod krzywą do ostatniego mierzalnego punktu czasowego, AUC0-4= pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu: od czasu zero do czasu 4h, Cmax= maksymalne obserwowane stężenie, Tmax= czas, w którym zaobserwowano maksymalne stężenie

Dystrybucja

Zgodnie z doniesieniami w literaturze w osoczu około 50% bromelainy wiąże się z antyproteinazami ludzkiego osocza: α2-makroglobuliną i α1-antychymotrypsyną.

Eliminacja

Średnie okresy półtrwania w fazie eliminacji wynosiły od 12 do 17 godzin, co potwierdzało zmniejszoną obecność w surowicy po 72 godzinach po podaniu leku. Podczas oceny u większości pacjentów nie było oznaczalnych stężeń po 72 godzinach.

Dzieci i młodzież

Badawcze analizy farmakokinetyczne przeprowadzono w badaniu cząstkowym PK badania MW2012 (CIDS). Analizy przeprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia produktu leczniczego w próbkach surowicy w funkcji czasu.

Próbki krwi do PK pobrano od 16 pacjentów leczonych produktem leczniczym. Wszyscy pacjenci otrzymali jednorazowe leczenie. Dowody ogólnoustrojowej ekspozycji na lek w surowicy zaobserwowano u wszystkich 16 pacjentów w przypadku których były dostępne próbki PK. Stężenia zwiększały się względnie szybko, przy medianie wartości Tmax wynoszącej od 2 do 4 godzin, co odpowiada okresowi miejscowego podawania produktu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt leczniczy była skorelowana z dawką stosowaną miejscowo. Wyniki ekspozycji przedstawiono w poniższej tabeli.

Podsumowane parametrów PK zmierzonych u pacjentów z badania MW2012

(Wiek grupy w latach)	N*	Tmax (h)	Cmax (ng/ml)	Cmax/Daw ka (ng/ml/g)	AUC 0-4 (h*ng/ml)	AUC 0-4/ Dawka (h*ng/ml/ g)	AUClast (h*ng/ml)	AUClast/D awka (h*ng/ml/ g)
<2a	2	2,00	200	66,7	476	159	876	292
4-11b	5	4,0 (2,0 4,0)	205±169	32,8±23,9	416±259	67,9±44,7	2240±222 0	366±350
12-18c	3	4,0 (2,0 4,0)	180±114	19,2±7,50	499±315	53,3±20,4	1560±887	174±67,4

Do głównej analizy PK włączono dziesięciu uczestników.

Eliminacja U większości pacjentów nie było oznaczalnych stężeń produktu leczniczego po 48 godzinach, a u wszystkich pacjentów nie było oznaczalnych stężeń produktu leczniczego po 72 godzinach.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ten produkt leczniczy nie powodował znacznego podrażnienia po naniesieniu na nieuszkodzoną skórę świnki miniaturki, lecz powodował ciężkie podrażnienie i ból w przypadku naniesienia na uszkodzoną (startą) skórę.

Pojedyncza infuzja dożylna roztworu sporządzonego z produktu leczniczego podana śwince miniaturce była dobrze tolerowana w dawkach do 12 mg/kg (uzyskując stężenia w osoczu 2,5-krotnie większe niż stężenie w osoczu ludzkim po zastosowaniu klinicznie zaproponowanej dawki na 15% TBSA), jednakże większe dawki były jawnie toksyczne powodując krwawienia z różnych tkanek. Odnośnie wielokrotnych wstrzyknięć dożylnych podawanych śwince miniaturce w dawkach do 12 mg/kg co trzeci dzień, pierwsze cztery wstrzyknięcia były dobrze tolerowane, zaobserwowano jednak ciężkie kliniczne objawy toksyczności (np. krwotoki w kilku narządach) po podaniu pozostałych dwóch iniekcji. Takie działania można było nadal zaobserwować po okresie zdrowienia wynoszącym 2 tygodnie.

Wyniki badań toksykologicznych stosowania produktu leczniczego u młodych świnek miniaturowych były podobne do wyników u dorosłych osobników. Podanie miejscowe produktu leczniczego (0,09 g/g) u młodych świń (w wieku 2 miesięcy) nie powodowało żadnych istotnych miejscowych ani ogólnoustrojowych wyników badań toksykologicznych po nałożeniu produktu na rany oparzeniowe w postaci i dawce odpowiadającej stosowaniu produktu leczniczego u ludzi. Po wielokrotnym podaniu we wstrzyknięciu dożylnym w dawkach 4, 8 i 12 mg/kg mc. Co trzeci dzień u młodych świnek miniaturowych, powiązane zmiany odnotowano po podaniu piątej dawki w dniu 10. we wszystkich grupach otrzymujących różne dawki. Wyniki obejmowały drgawki i zaczerwienienie skóry oraz wyniki takie jak zmniejszenie aktywności fizycznej, trudności w oddychaniu i ataksję u niektórych zwierząt. W dniu 10. po podaniu dawki u badanych zwierząt obserwowano tendencję do zwiększenia odstępu QT i skorygowanego odstępu QT. Te wartości uzyskano po dokonaniu istotnych obserwacji klinicznych, opisanych powyżej.

W badaniach dotyczących wpływu na rozwój zarodka/płodu, przeprowadzonych na szczurach i królikach, podawany dożylnie ten produkt leczniczy nie wykazywał pośredniego ani bezpośredniego działania toksycznego na rozwijający się zarodek/płód. Jednak, stopnie narażenia matek były znacznie mniejsze niż maksymalne zgłaszane w warunkach klinicznych (10-500 razy mniejsze niż AUC u ludzi, 3-50 razy mniejsze niż C u ludzi). Badania te nie są uważane za istotne dla oceny zagrożenia max dla ludzi, ponieważ ten produkt leczniczy był źle tolerowany przez zwierzęta rodzicielskie. Ten produkt leczniczy nie wykazał działania genotoksycznego w standardowym zestawie badań in vitro i in vivo.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Siarczan amonowy Kwas octowy

Żel

Karbomer 980 Disodu fosforan bezwodny Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia oraz ze względu na fakt, że aktywność enzymatyczna produktu zmniejsza się stopniowo po zmieszaniu, sporządzony produkt należy zużyć natychmiast po przygotowaniu (w ciągu 15 minut).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C-8°C).

Przechowywać w pozycji pionowej, aby zachować żel na dnie butelki, i w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

5 g proszku w fiolce (szkło typu II), zabezpieczonej korkiem gumowym (bromobutyl) i przykrytej wieczkiem (aluminium), oraz 50 g podłoża żelowego w butelce (borokrzemian, szkło typu I), zabezpieczonej korkiem gumowym i przykrytej zakrętką (polipropylenowy pierścień gwarancyjny).

Opakowanie zawiera 1 fiolkę proszku i 1 butelkę podłoża żelowego.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Istnieją doniesienia o ekspozycji zawodowej na bromelainę, która prowadzi do uczulenia. Uczulenie może występować ze względu na wdychanie bromelainy w postaci proszku. Reakcje alergiczne na bromelainę obejmują reakcje anafilaktyczne i inne reakcje typu natychmiastowego z takimi objawami jak skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka oraz reakcje dotyczące błony śluzowej oraz żołądka i jelit. Podczas mieszania tego produktu leczniczego z podłożem żelowym konieczne jest odpowiednie obchodzenie się z produktem, w tym noszenie rękawic i odzieży ochronnej, a także okularów ochronnych i maski chirurgicznej (patrz punkt 4.4). Proszku nie należy wdychać, patrz punkt 4.2.

Bezwzględnie unikać przypadkowego kontaktu z oczami. W przypadku kontaktu oczu z produktem zanieczyszczone oczy muszą być przepłukiwane dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. W przypadku kontaktu produktu ze skórą ten produkt leczniczy musi być spłukany wodą.

Przygotowanie żelu (mieszanie proszku z podłożem żelowym)

Proszek i podłoże żelowe są jałowe. Podczas mieszania proszku z podłożem żelowym musi być stosowana technika aseptyczna.
Fiolka z proszkiem musi być otwarta ostrożnie przez oderwanie aluminiowego wieczka i wyciągnięcie gumowego korka.
Otwierając butelkę z podłożem żelowym należy upewnić się, że pierścień gwarancyjny jest odłączany od wieczka butelki. Jeśli przed otwarciem pierścień gwarancyjny był już odłączony od wieczka, butelkę z podłożem żelowym trzeba wyrzucić i zastosować inną, nową butelkę.
Proszek przenosi się następnie do odpowiedniej butelki z podłożem żelowym.
Proszek należy dokładnie wymieszać z podłożem żelowym aż do uzyskania jednolitej, lekko żółtobrązowej lub lekko brązowej mieszaniny. Wymaga to zazwyczaj mieszania proszku z podłożem żelowym przez 1 do 2 minut.
Żel należy przygotowywać przy łóżku pacjenta.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 2 g

Dawka 5 g

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty