Nilemdo

Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg kwasu bempediowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana 180 mg zawiera 28,5 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Biała lub biaława, owalna tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm z wytłoczonym napisem „180” po jednej stronie i „ESP” po drugiej stronie.

Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana

Produkt leczniczy Nilemdo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) albo dyslipidemią mieszaną w uzupełnieniu do diety:

• w skojarzeniu ze statyną lub statyną z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów w przypadku pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego obniżenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny małej gęstości (ang. low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4) lub
• w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Produkt leczniczy Nilemdo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie działań korygujących inne czynniki ryzyka:

• u pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z ezetymibem lub bez ezetymibu, lub
• w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania.

Wyniki badania odnoszące się do wpływu na stężenie LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i badane populacje, patrz punkt 5.1.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Nilemdo to jedna tabletka powlekana 180 mg raz na dobę.

Jednoczesne leczenie symwastatyną W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nilemdo i symwastatyny dawka symwastatyny powinna być ograniczona do 20 mg na dobę (albo do 40 mg na dobę u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo naczyniowego, jeśli cel terapeutyczny nie został osiągnięty w przypadku mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] wynoszący <30 ml/min/1,73 m2) oraz pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych dializoterapii (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nilemdo (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A lub B w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik C w skali Childa-Pugha). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nilemdo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Potencjalne ryzyko miopatii w przypadku jednoczesnego stosowania ze statynami

Kwas bempediowy zwiększa stężenie statyn w osoczu (patrz punkt 4.5). Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Nilemdo w skojarzeniu ze statyną należy kontrolować pod kątem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dużych dawek statyn. Statyny sporadycznie wywołują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może mieć postać rabdomiolizy przebiegającej z ostrą niewydolnością nerek wtórną do mioglobinurii lub bez ostrej niewydolności nerek wtórnej do mioglobinurii i może prowadzić do zgonu. Wszystkich pacjentów stosujących produkt leczniczy Nilemdo w skojarzeniu ze statyną należy poinformować o potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania przypadków niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów w trakcie stosowania przez pacjenta produktu leczniczego Nilemdo i statyny należy rozważyć, z jednoczesnym bardzo dokładnym kontrolowaniem stężeń lipidów i występowania działań niepożądanych, zmniejszenie maksymalnej dawki tej samej statyny, włączenie innej statyny albo przerwanie leczenia produktem leczniczym Nilemdo i rozpoczęcie leczenia innym produktem obniżającym stężenie lipidów. W przypadku potwierdzenia wystąpienia miopatii na podstawie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK) >10 × górna granica normy (GGN) należy bezzwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo i statyną, którą pacjent stosuje.

W przypadku leczenia kwasem bempediowym i podstawowego leczenia symwastatyną w dawce 40 mg rzadko zgłaszano występowanie zapalenia mięśni z towarzyszącą aktywnością CPK >10 × GGN. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg i produktu leczniczego Nilemdo jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Jednoczesne stosowanie fibratów

Jednoczesne podawanie fibratów z kwasem bempediowym powodowało zwiększenie stężenia triglicerydów i zmniejszenie stężenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny dużej gęstości (HDL-C) u niektórych pacjentów w badaniach klinicznych i w zgłoszeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Należy kontrolować stężenie cholesterolu we frakcji lipoproteiny dużej gęstości i triglicerydów (patrz punkt 4.5).

Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy

Kwas bempediowy może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, ponieważ hamuje działanie transportera OAT2 w kanalikach nerkowych i może spowodować lub nasilać hiperurykemię oraz spowodować dnę moczanową u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie albo predysponowanych do jej wystąpienia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia hiperurykemii z towarzyszącymi objawami dny moczanowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo.

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

W badaniach klinicznych po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie (>3 × GGN) aktywności enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Takie zwiększenie aktywności przebiegało bezobjawowo i nie towarzyszyły mu zwiększenie (≥2 × GGN) stężenia bilirubiny ani cholestaza, a aktywność powracała do wartości wyjściowych w trakcie dalszego leczenia lub po jego przerwaniu. W momencie włączania leczenia należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo, jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz do >3 × GGN (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie ze stosowaniem kwasu bempediowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako eGFR wynoszący <30 ml/min/1,73 m2) oraz u pacjentów z ESRD poddawanych dializoterapii jest ograniczone (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nilemdo.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano pacjentów z ciężkimi (wynik C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby.

Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą przed rozpoczęciem leczenia otrzymać odpowiednie porady dotyczące skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne na bazie estrogenu powinny zostać poinformowane, że biegunka i (lub) wymioty mogą spowodować utratę skuteczności antykoncepcji. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem i przerwania leczenia, jeśli planują zajść w ciążę lub jeśli zajdą w ciążę (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Nilemdo zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną 180 mg (dawka dobowa), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na kwas bempediowy

Interakcje leków zależne od transportera Badania interakcji leków w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są substratami najczęściej badanych transporterów leku – z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempediowego, który jest substratem transportera OAT3.

Probenecyd W celu oceny potencjalnego wpływu inhibitorów sprzęgania z glukuronianem na farmakokinetykę kwasu bempediowego badano probenecyd, który należy do grupy takich inhibitorów. Podanie 180 mg kwasu bempediowego po osiągnięciu stanu stacjonarnego probenecydu powodowało 1,7-krotny wzrost pola powierzchni pod krzywą (AUC) kwasu bempediowego i 1,9-krotny wzrost wartości AUC aktywnego metabolitu kwasu bempediowego (ESP15228). Taki wzrost wartości nie ma znaczenia klinicznego ani nie wpływa na wielkość zalecanej dawki.

Wpływ kwasu bempediowego na inne produkty lecznicze

Statyny W ramach badań klinicznych oceniano interakcje między kwasem bempediowym w dawce 180 mg a symwastatyną w dawce 40 mg, atorwastatyną w dawce 80 mg, prawastatyną w dawce 80 mg oraz rozuwastatyną w dawce 40 mg. Podanie pojedynczej dawki 40 mg symwastatyny po osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu 180 mg kwasu bempediowego powodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na postać kwasową symwastatyny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny, prawastatyny i rozuwastatyny (podawanych jednorazowo) oraz kwasu bempediowego w dawce 180 mg powodowało 1,4–1,5-krotne zwiększenie wartości AUC tych statyn i (lub) ich głównych metabolitów. Wyraźniejsze zwiększenie wartości obserwowano po podaniu tych statyn i ponadterapeutycznej dawki 240 mg kwasu bempediowego (patrz punkt 4.4).

Interakcje leków zależne od transportera Kwas bempediowy i jego glukuronid w stężeniach występujących w praktyce klinicznej są słabymi inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie kwasu bempediowego i produktów leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (np. bozentanu, fimasartanu, asunaprewiru, glekaprewiru, grazoprewiru, woksylaprewiru i statyn, takich jak atorwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna i symwastatyna; patrz punkt 4.4) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Kwas bempediowy hamuje w warunkach in vitro transporter OAT2 – mechanizm ten może odpowiadać za niewielki wzrost stężenia kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy (patrz punkt 4.8). Inhibicja transportera OAT2 przez kwas bempediowy może także potencjalnie zwiększać stężenia produktów leczniczych będących substratami OAT2 w osoczu. Kwas bempediowy w stężeniu występującym w praktyce klinicznej może być też słabym inhibitorem OAT3.

Ezetymib Wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (C ) dla ezetymibu całkowitego (ezetymibu max i glukuronidu ezetymibu) oraz glukuronidu ezetymibu wzrastały odpowiednio około 1,6- i 1,8-krotnie po podaniu pojedynczej dawki ezetymibu po uzyskaniu stanu stacjonarnego kwasu bempediowego. Wzrost ten prawdopodobnie wynika z inhibicji OATP1B1 przez kwas bempediowy, co powoduje zmniejszony wychwyt przez wątrobę, a w konsekwencji zmniejszoną eliminację glukuronidu ezetymibu. Wzrost wartości AUC i Cmax dla ezetymibu był mniejszy niż 20%. Takie podwyższenie nie ma znaczenia klinicznego i nie wpływa na zalecenia dotyczące dawkowania.

Fibraty Jednoczesne podawanie fibratów z kwasem bempediowym powodowało zwiększenie stężenia triglicerydów i zmniejszenie stężenia HDL-C u niektórych pacjentów w badaniach klinicznych i w zgłoszeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zarówno zwiększenie stężenia triglicerydów, jak i zmniejszenie stężenia HDL-C były odwracalne po przerwaniu podawania kwasu bempediowego lub fibratu.

W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu bempediowego z fibratem stężenie triglicerydów i HDL-C należy kontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie okresowo (patrz punkt 4.4).

W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnego zwiększenia stężenia triglicerydów lub zmniejszenia stężenia HDL-C należy przerwać podawanie kwasu bempediowego lub fibratu wedle oceny klinicznej. Stężenie triglicerydów i HDL-C należy kontrolować do momentu powrotu do stanu wyjściowego.

U pacjentów stosujących kwas bempediowy jednocześnie z fibratami zaobserwowano zwiększenie częstości występowania niedokrwistości i hiperurykemii (patrz punkt 4.8).

Inne badane interakcje Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę ani farmakodynamikę metforminy ani na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol.

Ciąża

Produkt Nilemdo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kwasu bempediowego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kwasu bempediowego na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Ponieważ kwas bempediowy zmniejsza syntezę cholesterolu i może zmniejszać syntezę innych pochodnych cholesterolu, które są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, produkt leczniczy Nilemdo może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany przez kobiety w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nilemdo należy przerwać przed poczęciem dziecka albo natychmiast po zaplanowaniu lub stwierdzeniu ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Kwas bempediowy i jego aktywne metabolity przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach [średnia względna dawka dla niemowlęcia (ang. relative infant dose RID) wynosi ok. 0,5% dla kwasu bempediowego], zatem nie przewiduje się, aby w dawkach terapeutycznych produkt leczniczy Nilemdo miał wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią (patrz punkt 5.2).

Zastosowanie produktu leczniczego Nilemdo w okresie karmienia piersią można rozważyć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Nilemdo na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach nie oczekuje się, że produkt leczniczy Nilemdo wpływa na reprodukcję i płodność (patrz punkt 5.3).

Nilemdo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi kwasu bempediowego w trakcie kluczowych badań były hiperurykemia (3,8%), ból kończyn (3,1%), niedokrwistość (2,5%) oraz dna moczanowa (1,4%). Leczenie na skutek kurczów mięśni (0,7% vs. 0,3%), biegunki (0,5% vs. <0,1%), bólu kończyn (0,4% vs. 0%) i nudności (0,3% vs. 0,2%) częściej przerywali pacjenci stosujący kwas bempediowy niż placebo, choć różnice między grupami kwasu bempediowego i placebo nie były istotne.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 1 zebrano działania niepożądane kwasu bempediowego w oparciu o wskaźniki częstości wystąpienia zdarzenia, uzyskane z badań fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej, i wskaźniki częstości wystąpienia zdarzenia skorygowane o ekspozycję uzyskane z badania CLEAR Outcomes, z podziałem wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości.

Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (ang. system organ class, SOC)	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistośća	Często
	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Dna moczanowa	Często
	Hiperurykemiaa,b	Często
	Zmniejszenie masy ciałac	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Często
	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Niezbyt często
	Podwyższone wartości wyników badań czynnościowych wątroby	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból kończyn	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego	Często
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Niezbyt często
	Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	Niezbyt często

a. Patrz punkt 4.5. b. Hiperurykemia odnosi się do hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi. c. (Badanie CLEAR Outcomes) Zmniejszenie masy ciała obserwowano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m2, ze zmniejszeniem masy ciała o średnio -2,28 kg w miesiącu 36. Średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło ≤0,5 kg u pacjentów z wyjściowym BMI od 25 do <30 kg/m2. Kwas bempediowy nie był związany ze średnią zmianą masy ciała u pacjentów z wyjściowym BMI <25 kg/m2.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT i (lub) AlAT) w surowicy. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej częstość występowania takiego zwiększenia (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych wynosiła 0,7% u pacjentów otrzymujących kwas bempediowy oraz 0,3% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CLEAR Outcomes częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥3 × GGN również była wyższa u pacjentów otrzymujących kwas bempediowy (1,6%) niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (1,0%). Zwiększenie aktywności aminotransferaz nie wiązało się jednak z innymi oznakami zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy W badaniach klinicznych z użyciem kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy prawdopodobnie związane z inhibicją transportera OAT2 w kanalikach nerkowych (patrz punkt 4.5). W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego w 12. tygodniu obserwowano średni wzrost stężenia kwasu moczowego o 47,6 μmol/l (0,8 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a stężenie wracało do wartości wyjściowej po przerwaniu leczenia. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej dnę moczanową zgłaszano u 1,4% pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego średnie zwiększenie stężenia kwasu moczowego o 47,6 μmol/l (0,8 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi obserwowano w 3. miesiącu, a dnę moczanową również zgłaszano częściej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym (3,1%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2,1%). W przypadku pacjentów z obydwu grup leczenia, u których zgłaszano dnę moczanową, bardziej prawdopodobne było, że dna moczanowa występowała w ich wywiadzie i (lub) stężenie wyjściowe kwasu moczowego przekraczało GGN. W przypadku pacjentów leczonych jednocześnie kwasem bempediowym i fibratem zaobserwowano zwiększenie częstości występowania hiperurykemii. W badaniu CLEAR Outcomes hiperurykemię zgłaszano częściej w przypadku pacjentów leczonych kwasem bempediowym i stosujących fibrat w punkcie wyjściowym (19,5%) w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi fibratu (10,4%), patrz punkt 4.5. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania dny moczanowej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym i stosujących fibrat w punkcie wyjściowym (1,1%) w porównaniu z pacjentami niestosującymi fibratu (3,2%).

Wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi Wykazano, że kwas bempediowy zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego w 12. tygodniu obserwowano średni wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 4,4 μmol/l (0,05 mg/dl) i średni wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi o 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, po czym ulegało stabilizacji, a stężenie wracało do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Podobne średnie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (5,8 μmol/l [0,066 mg/dl]) i średnie zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) obserwowano w badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego.

Obserwowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy może być związane z inhibicją wydzielania kreatyniny zależnego od transportera OAT2 w kanalikach nerkowych przez kwas bempediowy (patrz punkt 4.5), będącą interakcją między lekiem a substratem endogennym. Taki wzrost prawdopodobnie nie wskazuje na pogorszenie czynności nerek. Należy uwzględnić występowanie takiego wpływu w interpretacji zmian w szacunkowym klirensie kreatyniny u pacjentów stosujących produkt leczniczy Nilemdo, zwłaszcza w przypadku pacjentów, u których choroby lub przyjmowane produkty lecznicze wymagają monitorowania szacunkowego klirensu kreatyniny.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniach klinicznych z użyciem kwasu bempediowego obserwowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej zmniejszenie stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowej wynoszące ≥20 g/l i < dolnej granicy normy (DGN) obserwowano u 4,6% pacjentów w grupie kwasu bempediowego w porównaniu z 1,9% pacjentów w grupie placebo. Zgłaszana częstość występowania zmniejszenia stężenia hemoglobiny przekraczającego 50 g/l i < DGN była zbliżona w grupach kwasu bempediowego i placebo (odpowiednio 0,2% i 0,2%). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a stężenie wracało do wartości wyjściowej po przerwaniu leczenia. Wśród pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem hemoglobiny u 1,4% pacjentów w grupie kwasu bempediowego i 0,4% w grupie placebo występowały stężenia hemoglobiny poniżej DGN w czasie leczenia. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej u 2,5% pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 1,6% pacjentów otrzymujących placebo zgłaszano niedokrwistość. Podobne zmniejszenie stężenia hemoglobiny zgłaszano w badaniu CLEAR Outcomes, a niedokrwistość również zgłaszano częściej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym (4,7%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,9%). W przypadku pacjentów leczonych jednocześnie kwasem bempediowym i fibratem zaobserwowano zwiększenie częstości występowania niedokrwistości. W badaniu CLEAR Outcomes niedokrwistość zgłaszano częściej w przypadku pacjentów leczonych kwasem bempediowym i stosujących fibrat w punkcie wyjściowym (9,6%) w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi fibratu (4,5%).

Osoby w podeszłym wieku

Spośród 3621 pacjentów leczonych kwasem bempediowym w badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej 2098 (58%) pacjentów miało >65 lat. W badaniu CLEAR Outcomes 4141 (59%) pacjentów leczonych kwasem bempediowym miało ≥65 lat, natomiast 1066 (15%) pacjentów leczonych kwasem bempediowym miało ≥75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania między osobami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg na dobę (1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) i nie zaobserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę.

W badaniach na zwierzętach przy ekspozycjach nawet 14-krotnie większych od tych u pacjentów leczonych kwasem bempediowym w dawce 180 mg raz na dobę nie zaobserwowano występowania zdarzeń niepożądanych.

Nie istnieje swoiste leczenie na wypadek przedawkowania produktu leczniczego Nilemdo. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: środki modyfikujące stężenie lipidów, inne środki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX15

Mechanizm działania

Kwas bempediowy jest inhibitorem liazy ATP-cytrynianowej (ang. adenosine triphosphate-citrate lyase, ACL) obniżającym stężenie LDL-C przez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL jest enzymem występującym w szlaku biosyntezy cholesterolu przed reduktazą 3-hydroksy-3 metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Kwas bempediowy wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) z udziałem syntetazy długołańcuchowych acylo-CoA 1 (ACSVL1) i ulega przekształceniu w ETC-1002-CoA. ACSVL1 ulega ekspresji przede wszystkim w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Inhibicja działania ACL przez ETC-1002-CoA powoduje zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża stężenie LDL-C we krwi przez zwiększenie aktywności receptorów lipoproteiny małej gęstości. Ponadto inhibicja ACL przez ETC-1002-CoA powoduje jednoczesną supresję biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie kwasu bempediowego w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi stężenie lipidów obniża stężenie LDL-C, cholesterolu poza frakcją lipoproteiny dużej gęstości (nie-HDL-C), apolipoproteiny B (apo B), cholesterolu całkowitego (TC) i białka C-reaktywnego (CRP) u pacjentów z hipercholesterolemią albo dyslipidemią mieszaną.

Ponieważ pacjenci z cukrzycą są narażeni na większe ryzyko wystąpienia miażdżycowej choroby układu sercowo-naczyniowego, byli oni włączani do badań klinicznych kwasu bempediowego. W podgrupie pacjentów z cukrzycą zaobserwowano niższe w porównaniu z placebo stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) (średnio o 0,2%). W przypadku pacjentów niechorujących na cukrzycę nie zaobserwowano różnic w stężeniach HbA1c pomiędzy kwasem bempediowym a placebo; nie obserwowano też różnic w częstości występowania hipoglikemii.

Elektrofizjologia serca Kwas bempediowy w dawce 240 mg (1,3-krotnie większej od zatwierdzonej zalecanej dawki) nie wydłużał odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu hipercholesterolemii pierwotnej i dyslipidemii mieszanej Skuteczność produktu leczniczego Nilemdo zbadano w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej kontrolowanych placebo z udziałem 3623 dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną, z których 2425 pacjentów zostało przydzielonych losowo do otrzymywania kwasu bempediowego. Wszyscy pacjenci otrzymywali kwas bempediowy w dawce 180 mg lub placebo doustnie raz na dobę. W dwóch badaniach pacjenci przyjmowali leczenie podstawowe modyfikujące stężenie lipidów obejmujące maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi terapiami modyfikującymi stężenie lipidów lub bez nich. Dwa badania obejmowały pacjentów z udokumentowaną nietolerancją statyn. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności we wszystkich badaniach fazy III był średni procentowy spadek LDL-C w 12. tygodniu względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo.

Leczenie skojarzone ze statynami Badanie CLEAR Wisdom (1002-047) było wieloośrodkowym, randomizowanym, 52-tygodniowym badaniem fazy III dotyczącym hiperlipidemii pierwotnej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, obejmującym pacjentów z hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną. Skuteczność produktu leczniczego Nilemdo oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 779 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej kwas bempediowy (n = 522) albo placebo (n = 257) jako dodatek do leczenia obniżającego stężenie lipidów w maksymalnej tolerowanej dawce. Leczenie obniżające stężenie lipidów w maksymalnej tolerowanej dawce definiowano jako maksymalną tolerowaną dawkę statyny (w tym statynę dawkowaną w schemacie innym niż raz na dobę i bardzo małe dawki statyny lub niestosowanie statyny) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów. Z udziału w badaniu wyłączeni byli pacjenci leczeni symwastatyną w dawce 40 mg/dobę albo większej.

Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 64 lata (zakres: 28–91 lat), 51% pacjentów miało ≥65 lat, 36% pacjentów stanowiły kobiety, 94% pacjentów było rasy białej, 5% – czarnej, a 1% – azjatyckiej. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). W momencie randomizacji 91% pacjentów przyjmowało statyny, a 53% stosowało leczenie statynami o wysokiej intensywności. Kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (p <0,001). Kwas bempediowy powodował też istotne obniżenie stężenia nie-HDL-C, apo B oraz TC.

Badanie CLEAR Harmony (1002-040) było wieloośrodkowym, randomizowanym, 52-tygodniowym badaniem fazy III dotyczącym hiperlipidemii pierwotnej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kwasu bempediowego u pacjentów z hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną. Skuteczność produktu leczniczego Nilemdo oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 2230 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej kwas bempediowy (n = 1488) albo placebo (n = 742) jako dodatek do leczenia obniżającego stężenie lipidów w maksymalnej tolerowanej dawce. Leczenie obniżające stężenie lipidów w maksymalnej tolerowanej dawce definiowano jako maksymalną tolerowaną dawkę statyny (w tym statynę dawkowaną w schemacie innym niż raz na dobę i bardzo małe dawki statyny) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów. Z udziału w badaniu wyłączeni byli pacjenci leczeni symwastatyną w dawce 40 mg na dobę albo większej oraz pacjenci otrzymujący inhibitory PCSK9.

Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 66 lat (zakres: 24–88 lat), 61% pacjentów miało ≥65 lat, 27% pacjentów stanowiły kobiety, 96% pacjentów było rasy białej, 3% – czarnej, a 1% – azjatyckiej. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). W momencie randomizacji wszyscy pacjenci przyjmowali statyny, a 50% stosowało leczenie statynami o wysokiej intensywności. Kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (p <0,001). Znacznie większy odsetek pacjentów osiągnął w 12. tygodniu stężenie LDL-C wynoszące ˂1,81 mmol/l (<70 mg/dl) w grupie kwasu bempediowego niż w grupie placebo (32% vs. 9%, p <0,001); kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał także stężenie nie-HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 2).

Tabela 2. Wpływ leczenia produktem leczniczym Nilemdo w porównaniu z placebo u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną – średnia zmiana procentowa w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia

	Badanie CLEAR Wisdom (1002 047) (N = 779)		Badanie CLEAR Harmony (1002-040) (N = 2230)
	Nilemdo n = 522	Placebo n = 257	Nilemdo n = 1488	Placebo n = 742
LDL-Ca, n	498	253	1488	742
Średnia LS	-15,1	2,4	-16,5	1,6
nie-HDL-Ca, n	498	253	1488	742
Średnia LS	-10,8	2,3	-11,9	1,5
apo Ba, n	479	245	1485	736
Średnia LS	-9,3	3,7	-8,6	3,3
TCa, n	499	253	1488	742
Średnia LS	-9,9	1,3	-10,3	0,8

apo B – apolipoproteina B; HDL-C – cholesterol we frakcji lipoproteiny dużej gęstości; LDL-C – cholesterol we frakcji lipoproteiny małej gęstości; LS – najmniejszych kwadratów; TC – cholesterol całkowity. Leczenie podstawowe statynami (1002-047): atorwastatyną, symwastatyną, rozuwastatyną, prawastatyną, fluwastatyną, pitawastatyną i lowastatyną. Leczenie podstawowe statynami (1002-040): atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną. a. Zmianę procentową w stosunku do wartości wyjściowej analizowano za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), z leczeniem i warstwami randomizacji jako czynnikami i wyjściowymi stężeniami lipidów jako zmienną towarzyszącą.

Pacjenci z nietolerancją statyny Badanie CLEAR Tranquility (1002-048) było 12-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniem fazy III dotyczącym hiperlipidemii pierwotnej, oceniającym skuteczność produktu leczniczego Nilemdo w porównaniu z placebo w zakresie obniżania stężenia LDL-C po włączeniu dodatkowo do leczenia ezetymibem u pacjentów z podwyższonym stężeniem LDL-C i nietolerancją statyny w wywiadzie, którzy nie tolerowali dawki statyny większej od najmniejszej zatwierdzonej dawki początkowej. W badaniu uczestniczyło 269 pacjentów zrandomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania kwasu bempediowego (n = 181) albo placebo (n = 88) jako leczenia dodatkowego do ezetymibu w dawce 10 mg na dobę, podawanych przez 12 tygodni.

Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 64 lata (zakres: 30–86 lat), 55% pacjentów miało ≥65 lat, 61% pacjentów stanowiły kobiety, 89% pacjentów było rasy białej, 8% – czarnej, 2% – azjatyckiej, a 1% stanowili pacjenci innej rasy. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). W momencie randomizacji 33% pacjentów z grupy kwasu bempediowego i 28% pacjentów z grupy placebo stosowało statynę w dawce mniejszej od najmniejszej zatwierdzonej dawki albo równej najmniejszej zatwierdzonej dawce. Kwas bempediowy istotnie zmniejszył, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, wartości stężenia LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (p <0,001). Kwas bempediowy powodował też istotne zmniejszenie wartości stężenia nie-HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 3).

Badanie CLEAR Serenity (1002-046) było wieloośrodkowym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniem fazy III dotyczącym hiperlipidemii pierwotnej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, oceniającym skuteczność produktu leczniczego Nilemdo w porównaniu z placebo u pacjentów z podwyższonym stężeniem LDL-C i nietolerancją statyny lub nietolerancją dwóch lub więcej statyn, jednej w najmniejszej dawce. Pacjenci tolerujący dawkę mniejszą niż zatwierdzona dawka początkowa statyny mogli pozostać przy takiej dawce w trakcie badania. Skuteczność kwasu bempediowego oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 345 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej kwas bempediowy (n = 234) albo placebo (n = 111) przez 24 tygodnie. W momencie randomizacji 8% pacjentów z grupy kwasu bempediowego i 10% pacjentów z grupy placebo stosowało statynę w dawce mniejszej od najmniejszej zatwierdzonej dawki, a 36% pacjentów z grupy kwasu bempediowego i 30% pacjentów z grupy placebo otrzymywało inne niż statyny terapie modyfikujące stężenie lipidów.

Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 65 lat (zakres: 26–88 lat), 58% pacjentów miało ≥65 lat, 56% pacjentów stanowiły kobiety, 89% pacjentów było rasy białej, 8% – czarnej, 2% – azjatyckiej, a 1% stanowili pacjenci innej rasy. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).

Kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (p <0,001). Kwas bempediowy powodował też istotne zmniejszenie stężenia nie-HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 3).

Leczenie nieobejmujące terapii modyfikujących stężenie lipidów W badaniu CLEAR Serenity (1002-046) 133 pacjentów w grupie kwasu bempediowego i 67 pacjentów w grupie placebo nie otrzymywało żadnego podstawowego leczenia modyfikującego stężenie lipidów. W tej podgrupie kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia. Różnica między kwasem bempediowym a placebo pod względem średniej zmiany procentowej stężenia LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia wyniosła -22,1% (CI: -26,8%, -17,4%; p <0,001).

Tabela 3. Skutki leczenia produktem leczniczym Nilemdo w porównaniu z placebo u pacjentów nietolerujących statyny – średnia zmiana procentowa pomiędzy punktem wyjściowym a 12. tygodniem

	Badanie CLEAR Tranquility (1002-048) (N = 269)		Badanie CLEAR Serenity (1002 046) (N = 345)
	Nilemdo n = 181	Placebo n = 88	Nilemdo n = 234	Placebo n = 111
LDL-Ca, n	175	82	224	107
Średnia LS	-23,5	5,0	-22,6	-1,2
nie-HDL-Ca, n	175	82	224	107
Średnia LS	-18,4	5,2	-18,1	-0,1
apo Ba, n	174	81	218	104
Średnia LS	-14,6	4,7	-14,7	0,3
TCa, n	176	82	224	107
Średnia LS	-15,1	2,9	-15,4	-0,6

apo B – apolipoproteina B; HDL-C – cholesterol we frakcji lipoproteiny dużej gęstości; LDL-C – cholesterol we frakcji lipoproteiny małej gęstości; LS – najmniejszych kwadratów; TC – cholesterol całkowity. Leczenie podstawowe statynami (1002-048): atorwastatyną, symwastatyną, rozuwastatyną, prawastatyną, lowastatyną. Leczenie podstawowe statynami (1002-046): atorwastatyną, symwastatyną, pitawastatyną, rozuwastatyną, prawastatyną, lowastatyną. a. Zmianę procentową w stosunku do wartości wyjściowej analizowano za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), z leczeniem i warstwami randomizacji jako czynnikami i wyjściowymi stężeniami lipidów jako zmienną towarzyszącą.

We wszystkich czterech badaniach największe obniżenie stężenia LDL-C obserwowano już w 4. tygodniu, a skuteczność utrzymywała się przez cały okres badania. Wyniki te były zgodne we wszystkich badanych podgrupach w każdym z badań, w tym w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, regionu, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowej wartości stężenia LDL-C, wskaźnika masy ciała (BMI), statusu heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i leczenia podstawowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym Badanie CLEAR Outcomes (1002-043) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, opartym na zdarzeniu, z udziałem 13 970 dorosłych pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo naczyniowego (ang. atherosclerotic cardiovascular disease, CVD) (70%) lub z wysokim ryzykiem wystąpienia miażdżycowej CVD (30%). Pacjenci z rozpoznaną CVD wykazywali w wywiadzie udokumentowaną chorobę wieńcową, objawową chorobę tętnic obwodowych i (lub) chorobę miażdżycową naczyń mózgowych. Pacjenci bez rozpoznanej CVD byli uznawani za obciążonych wysokim ryzykiem wystąpienia CVD na podstawie spełnienia co najmniej jednego z następujących kryteriów: (1) cukrzyca (typu 1 lub typu 2) u kobiet w wieku powyżej 65 lat lub mężczyzn w wieku powyżej 60 lat lub (2) wskaźnik w skali ryzyka Reynoldsa >30% lub wskaźnik ryzyka w skali SCORE >7,5% w ciągu 10 lat, lub (3) wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych >400 jednostek w skali Agatstona w dowolnym momencie w przeszłości. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Nilemdo w dawce 180 mg na dobę (n = 6992) lub placebo (n = 6978) w monoterapii lub jako uzupełnienie innych podstawowych terapii obniżających stężenie lipidów, które mogły obejmować bardzo małe dawki statyn. Ogółem ponad 95% pacjentów było obserwowanych do zakończenia badania lub zgonu, a mniej niż 1% pacjentów utracono z obserwacji. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 3,4 roku.

Średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 65,5 roku, 48% stanowiły kobiety, 91% osoby rasy białej. Wybrane dodatkowe elementy charakterystyki w punkcie wyjściowym to: nadciśnienie tętnicze (85%), cukrzyca (46%), stan przedcukrzycowy (42%), aktualne palenie tytoniu (22%), eGFR <60 ml/min na 1,73 m2 (21%) i średni wskaźnik masy ciała 29,9 kg/m2. Średnie stężenie LDL-C w punkcie wyjściowym wynosiło 3,6 mmol/l (139 mg/dl). W punkcie wyjściowym 41% pacjentów przyjmowało co najmniej jedną terapię modyfikującą stężenie lipidów, w tym ezetymib (12%), i bardzo małe dawki statyn (23%).

Produkt leczniczy Nilemdo istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE-4) obejmujących zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację wieńcową o 13% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka: 0,87; 95% CI: 0,79; 0,96; p = 0,0037); a ryzyko wystąpienia kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego MACE-3 (zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) było istotnie zmniejszone o 15% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka: 0,85; 95% CI: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Wynik pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego był ogólnie spójny we wstępnie określonych podgrupach (obejmujących wiek w punkcie wyjściowym, rasę, pochodzenie etniczne, płeć, kategorię LDL-C, stosowanie statyn, stosowanie ezetymibu i cukrzycę). Wpływ produktu leczniczego Nilemdo na poszczególne elementy pierwszorzędowego punktu końcowego obejmował zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem o 27% i zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji wieńcowej o 19% w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zmniejszeniu występowania udaru mózgu niezakończonego zgonem i ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo. Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Oszacowane metodą Kaplana-Meiera krzywe skumulowanej częstości występowania zdarzeń MACE-4 w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego i MACE 3 w ramach drugorzędowego punktu końcowego przedstawiono na rycinach 1 i 2 poniżej. Skumulowaną częstość występowania zdarzeń MACE-4 w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego rozdziela się przed miesiącem 6.

Ponadto różnica między produktem leczniczym Nilemdo i placebo w średniej procentowej zmianie LDL-C od wartości w punkcie wyjściowym do 6. miesiąca wynosiła -20% (95% CI: -21%, -19%).

Tabela 4. Wpływ leczenia produktem leczniczym Nilemdo na poważne zdarzenia sercowo naczyniowe

Punkt końcowy	Nilemdo N = 6992	Placebo N = 6978	Nilemdo w porównaniu z placebo
	n (%)	n (%)	Współczynnik ryzykaa (95% CI) wartość pb
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa (MACE-4)	819 (11,7)	927 (13,3)	0,87 (0,79; 0,96) 0,0037
Składowe pierwszorzędowego punktu końcowego
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	236 (3,4)	317 (4,5)	0,73 (0,62; 0,87)
Rewaskularyzacja wieńcowa	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92)
Udar mózgu niezakończony zgonem	119 (1,7)	144 (2,1)	0,82 (0,64; 1,05)
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	269 (3,8)	257 (3,7)	1,04 (0,88; 1,24)
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem (MACE-3)	575 (8,2)	663 (9,5)	0,85 (0,76; 0,96) 0,0058
Zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem i niezakończony zgonem	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66; 0,91) 0,0016
Rewaskularyzacja wieńcowa	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92) 0,0013
Udar mózgu zakończony zgonem i niezakończony zgonem	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67; 1,07) NS

CI = przedział ufności; MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe; NS = nieistotne. a. Współczynnik ryzyka i odpowiadający mu 95% CI oparto na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, w którym leczenie uznano za zmienną objaśniającą. b. Wartość p oparto na teście logarytmicznym rang. Uwaga: w tabeli przedstawiono również czas do pierwszego wystąpienia każdego z elementów MACE; pacjenci mogą być uwzględnieni w więcej niż jednej kategorii.

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia MACE-4

MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe Uwaga: MACE-4 zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację wieńcową.

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia MACE-3

MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe Uwaga: MACE-3 zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań kwasu bempediowego w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 4 do mniej niż 18 lat w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dane farmakokinetyczne wskazują, że kwas bempediowy po podaniu jako produkt leczniczy Nilemdo 180 mg tabletki jest wchłaniany, a mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 3,5 godziny. Jeśli nie podano inaczej, parametry farmakokinetyki kwasu bempediowego wyrażono jako średnią (odchylenie standardowe [SD]). Kwas bempediowy może być uznany za prolek, który ulega wewnątrzkomórkowej aktywacji przez ACSVL1 i przekształceniu do ETC-1002-CoA. Wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym po podaniu wielokrotnych dawek pacjentom z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 24,8 (6,9) µg/ml oraz 348 (120) µg∙h/ml. Parametry farmakokinetyczne kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym były zasadniczo liniowe w zakresie 120–220 mg. Nie zaobserwowano zależnych od czasu zmian w farmakokinetyce kwasu bempediowego po wielokrotnym podaniu zalecanej dawki, a stan stacjonarny kwasu bempediowego osiągano po 7 dniach. Średni współczynnik kumulacji kwasu bempediowego był około 2,3-krotny.

Jednoczesne spożycie posiłku nie miało wpływu na biodostępność po doustnym podaniu kwasu bempediowego jako produktu leczniczego Nilemdo 180 mg tabletki. Pokarm spowalnia tempo wchłaniania kwasu bempediowego; stała szybkości wchłaniania z pokarmem wynosi 0,32/h.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji (V/F) kwasu bempediowego wynosiła 18 l. Stopień związania kwasu bempediowego, jego glukuronidu i jego aktywnego metabolitu ESP15228 z białkami osocza wynosił odpowiednio 99,3%, 98,8% oraz 99,2%. Kwas bempediowy nie przechodzi do erytrocytów.

W badaniu dotyczącym karmienia piersią z udziałem 8 zdrowych karmiących kobiet oceniano stężenia kwasu bempediowego w dojrzałym mleku ludzkim. Produkt leczniczy Nilemdo w postaci tabletki doustnej 180 mg podawano raz na dobę przez sześć kolejnych dni. Szacowana średnia geometryczna C kwasu bempediowego w mleku ludzkim wynosiła 118 ng/ml (zakres: 79,6 do 251 ng/ml) z max medianą Tmax wynoszącą około 3 godzin.

Kwas bempediowy wykryto w mleku karmiących kobiet, które otrzymały sześć kolejnych dobowych dawek kwasu bempediowego 180 mg. Średnia dobowa dawka dla niemowlęcia kwasu bempediowego za pośrednictwem mleka matki wynosiła około 0,03 mg/dobę (95% CI: 0,02; 0,05) ze średnią obliczoną dobową dawką doustną dla niemowlęcia wynoszącą 0,012 mg/kg na dobę w oparciu o standardowe spożycie mleka przez niemowlę wynoszące 150 ml/kg na dobę. Średnia (SD) względna dawka dla niemowlęcia (RID) wynosiła około 0,5 (0,2)% dostosowanej do masy ciała dawki dla matki. Stężenia ESP15228, aktywnego metabolitu, w mleku mieściły się poniżej granicy oznaczalności (20 ng/ml) u 7 spośród 8 uczestniczek badania. Brak informacji dotyczących wpływu produktu leczniczego Nilemdo na niemowlęta karmione piersią ani na produkcję mleka. Korzyści rozwojowe i zdrowotne karmienia piersią należy rozważać wraz z potrzebą kliniczną matki dotyczącą stosowania produktu Nilemdo oraz potencjalnymi działaniami niepożądanymi mogącymi wystąpić u karmionego piersią dziecka wynikającymi ze stosowania przez matkę produktu Nilemdo lub z występującej u niej choroby.

Metabolizm

Badania interakcji metabolicznych w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 oraz nie powodują ich inhibicji ani indukcji.

Eliminacja kwasu bempediowego zachodzi przede wszystkim przez metabolizm do glukuronidu acylowego. Kwas bempediowy ulega też odwracalnemu przekształceniu do aktywnego metabolitu (ESP15228) dzięki obserwowanej w warunkach in vitro aktywności aldo-keto reduktaz wątroby człowieka. Średni stosunek wartości AUC metabolitu/leku macierzystego w osoczu w przypadku ESP15228 po podaniu dawki wielokrotnej wyniósł 18% i nie zmieniał się z czasem. Oba związki ulegają przekształceniu w warunkach in vitro przez UDP-glukuronylotransferazy-2B7 (UGT2B7) do nieaktywnych form sprzężonych z glukuronianem. Kwas bempediowy, ESP15228 i ich formy sprzężone wykrywano w osoczu, z czego większość (46%) AUC0-48h stanowił kwas bempediowy, a następnie (30%) jego metabolit: glukuronid. ESP15228 i jego metabolit glukuronid stanowiły odpowiednio 10% i 11% w AUC0-48h w osoczu.

Wartości C i AUC w stanie stacjonarnym równoważnego aktywnego metabolitu (ESP15228) kwasu max bempediowego u pacjentów z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 3,0 (1,4) µg/ml oraz 54,1 (26,4) µg∙h/ml. Na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej i właściwości farmakokinetycznych ESP15228 najprawdopodobniej w niewielkim stopniu przyczynia się do całkowitej aktywności klinicznej kwasu bempediowego.

Eliminacja

Klirens (CL/F) kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym określony na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PK) u pacjentów z hipercholesterolemią wynosił 12,1 ml/min po podawaniu raz na dobę; klirens nerkowy niezmienionego kwasu bempediowego stanowił mniej niż 2% klirensu całkowitego. Średni (SD) okres półtrwania kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym u ludzi wynosił 19 (10) godzin.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 240 mg kwasu bempediowego (1,3-krotnie większej od zatwierdzonej zalecanej dawki) odzysk w moczu wynosił 62,1% całkowitej dawki (kwasu bempediowego i jego metabolitów) – głównie w postaci kwasu bempediowego sprzężonego z glukuronianem (glukuronid acylowy). Odzysk w stolcu wynosił 25,4%. Mniej niż 5% podanej dawki ulegało eliminacji w postaci niezmienionej (jako kwas bempediowy) w stolcu i moczu łącznie.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę kwasu bempediowego oceniano w badaniach z podaniem pojedynczej dawki i analizach farmakokinetyki populacyjnej u osób z niewydolnością nerek różnego stopnia. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC kwasu bempediowego była wyższa od 1,4 do 2,2 razy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wartość AUC kwasu bempediowego była odpowiednio 1,47 razy (90% CI: 1,01; 2,15) i 1,75 razy (90% CI: 1,15; 2,68) wyższa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD), którym podano kwas bempediowy (pojedyncza dawka, 180 mg) 1 godzinę przed hemodializą oraz u pacjentów z ESRD, którym podano kwas bempediowy 23 godziny po hemodializie, w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością nerek.

Wydalanie przez nerki stanowi drugorzędną drogę całkowitej eliminacji niezmienionego kwasu bempediowego (patrz punkt 5.2, eliminacja), a średnia geometryczna AUC ekspozycji wahała się od 392 do 480 µg∙h/ml u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie w badaniach z pojedynczą dawką.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę kwasu bempediowego i jego metabolitu (ESP15228) badano u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby albo łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A albo B w skali Childa-Pugha) po podaniu pojedynczej dawki (n = 8 na grupę). Średnie wartości Cmax i AUC kwasu bempediowego malały w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby odpowiednio o 11% i 22% w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i odpowiednio o 14% i 16% w przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się, by zmniejszało to skuteczność kwasu bempediowego. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Kwas bempediowy nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik C w skali Childa-Pugha).

Inne szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę kwasu bempediowego. Masa ciała stanowiła istotną statystycznie zmienną towarzyszącą. Masa ciała z najniższego kwartylu (<73 kg) wiązała się z ekspozycją wyższą o około 30%. Zwiększona ekspozycja nie była istotna klinicznie i nie zaleca się dostosowania dawki w oparciu o masę ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowym zestawie badań genotoksyczności nie stwierdzono, by kwas bempediowy miał potencjał mutagenny lub klastogenny. W pełnym badaniu dożywotnim działania rakotwórczego u gryzoni kwas bempediowy powodował zwiększenie zapadalności na raka wątrobowokomórkowego i pęcherzykowego tarczycy u samców szczurów i raka wątrobowokomórkowego u samców myszy. Ponieważ są to nowotwory często obserwowane w dożywotnich testach biologicznych na gryzoniach, a mechanizm powstawania nowotworu wynika z aktywacji swoistych dla gryzoni receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (ang. peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) alfa, uznaje się, że występowanie takich nowotworów nie przekłada się na ryzyko dla człowieka.

Tylko w przypadku szczurów zaobserwowano zwiększenie masy wątroby i hipertrofię komórek wątroby. Działania te ustępowały częściowo po miesięcznym okresie zmniejszenia dawki do ≥30 mg/kg na dobę (4-krotności ekspozycji u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg). Zarówno u szczurów, jak i u małp w przypadku tolerowanych dawek obserwowano odwracalne, niekwalifikowane jako niepożądane zmiany wyników badań laboratoryjnych, wskazujące na występowanie opisanych działań na wątrobę, zmniejszenie liczby erytrocytów i parametrów krzepnięcia oraz zwiększenie stężenia azotu mocznika i kreatyniny. Poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), w przypadku niepożądanej odpowiedzi w badaniu stosowania długotrwałego, wynosił u szczurów i małp odpowiednio 10 mg/kg na dobę i 60 mg/kg na dobę i wiązał się z ekspozycjami poniżej i odpowiadającymi 15-krotności ekspozycji u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg.

Kwas bempediowy nie miał działania teratogennego ani toksycznego na zarodki i płody ciężarnych królików przy stosowaniu w dawkach do 80 mg/kg na dobę (12-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg). U ciężarnych szczurów, którym w trakcie organogenezy podawano kwas bempediowy w dawkach 10, 30 i 60 mg/kg na dobę, występowało zmniejszenie liczby żywych płodów i spadek masy ciała płodu w przypadku dawek ≥30 mg/kg na dobę (4-krotność ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg). W przypadku wszystkich dawek, przy ekspozycjach poniżej ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg, obserwowano zwiększone występowanie wad szkieletowych płodu (wygięcie łopatki i żeber). W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego, w których kwas bempediowy podawano ciężarnym szczurom w dawce 5, 10, 20 i 30 mg/kg na dobę w okresie ciąży i laktacji, występowały niekorzystne działania u matki (w przypadku dawki ≥20 mg/kg na dobę) oraz zmniejszenie liczby żywych osesków, ich przeżywalności, wzrostu, zdolności do nauki i zapamiętywania (w przypadku dawki ≥10 mg/kg na dobę) przy ekspozycji matek na poziomie 10 mg/kg na dobę, tj. mniejszym niż ekspozycja u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg.

Dane na temat wpływu produktu leczniczego Nilemdo na płodność u ludzi nie są dostępne. Podanie kwasu bempediowego samcom i samicom szczurów przed kryciem i do 7. dnia ciąży u samic powodowało zmiany cyklu rujowego, zmniejszenie liczby ciałek żółtych i zagnieżdżeń w przypadku dawki ≥30 mg/kg na dobę, a dawka 60 mg/kg na dobę nie wpływała na płodność samców i samic ani na parametry nasienia (odpowiednio dawka 4- i 9-krotnie przewyższająca ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi przy zastosowaniu dawki 180 mg).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian (E470b) Krzemu dwutlenek, koloidalny, bezwodny (E551)

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol/PEG (E1521)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry wykonane z poli(chlorku winylu) (PVC)/aluminium. Opakowania po 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 albo 100 tabletek powlekanych. Perforowane blistry jednodawkowe wykonane z poli(chlorku winylu) (PVC)/aluminium. Opakowania po 10 × 1, 50 × 1 albo 100 × 1 tabletka powlekana.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48

81379 Monachium

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1425/001 - 011

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01 kwietnia 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 listopada 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.