Nordimet

Jeden ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu.

Nordimet, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 7,5 mg metotreksatu w 0,3 ml.

Nordimet, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg metotreksatu w 0,4 ml.

Nordimet, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 12,5 mg metotreksatu w 0,5 ml.

Nordimet, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mg metotreksatu w 0,6 ml.

Nordimet, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 17,5 mg metotreksatu w 0,7 ml.

Nordimet, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 20 mg metotreksatu w 0,8 ml.

Nordimet, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 22,5 mg metotreksatu w 0,9 ml.

Nordimet, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 25 mg metotreksatu w 1 ml.

Nordimet, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 7,5 mg metotreksatu w 0,3 ml.

Nordimet, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mg metotreksatu w 0,4 ml.

Nordimet, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 12,5 mg metotreksatu w 0,5 ml.

Nordimet, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 15 mg metotreksatu w 0,6 ml.

Nordimet, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 17,5 mg metotreksatu w 0,7 ml.

Nordimet, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg metotreksatu w 0,8 ml.

Nordimet, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 22,5 mg metotreksatu w 0,9 ml.

Nordimet, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 25 mg metotreksatu w 1 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Klarowny roztwór barwy żółtej, o pH 8,0-9,0 i osmolalności około 300 mOsm/kg.

Nordimet wskazany jest do leczenia:

• czynnego, reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów,
• wielostawowej postaci ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca,
• łuszczycy plackowatej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u osób dorosłych, które kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego oraz ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów,
• do indukcji remisji steroidozależnej postaci choroby Crohna o umiarkowanym nasileniu u dorosłych pacjentów w skojarzeniu z kortykosteroidami lub w monoterapii, w celu utrzymania remisji po odstawieniu kortykosteroidów u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na metotreksat.

Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze dysponujący wiedzą na temat stosowania metotreksatu i w pełni zdający sobie sprawę z zagrożeń związanych z leczeniem metotreksatem.

W przypadku samodzielnego wykonywania wstrzyknięcia metotreksatu, pacjentów należy odpowiednio przeszkolić w zakresie techniki podskórnego wstrzykiwania. Pierwsze wstrzyknięcie produktu Nordimet należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Nordimet

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Crohna wymagających podania dawki raz w tygodniu. Nordimet wolno podawać tylko raz w tygodniu. Niewłaściwe dawkowanie produktu leczniczego Nordimet może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, łącznie ze zgonem. Należy bardzo dokładnie zapoznać się z treścią tego punktu charakterystyki produktu leczniczego.

W przypadku zmiany leczenia doustnego na pozajelitowe, może być konieczne zmniejszenie dawki, ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego, zgodnie z bieżącymi wytycznymi, dotyczącymi leczenia.

Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz.

Dawkowanie

Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności zahamowanie czynności szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 - 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić.

Leczenie metotreksatem reumatoidalnego zapalenia stawów jest długotrwałe.

Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy plackowatej i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 - 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności zahamowanie czynności szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 - 6 tygodni. W zależności od obrazu klinicznego i zmian parametrów laboratoryjnych leczenie można kontynuować lub je zakończyć.

Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. W wyjątkowych przypadkach, zastosowanie dawki większej niż 25 mg może być uzasadnione klinicznie, jednak ze względu na znaczące zwiększenie toksyczności, nie należy przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu.

Leczenie metotreksatem łuszczycy plackowatej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe.

Dawkowanie u dorosłych pacjentów z chorobą Crohna

Leczenie indukcyjne 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Po uzyskaniu odpowiedniej odpowiedzi na leczenie skojarzone, należy zmniejszyć dawkę kortykosteroidów. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 8 do 12 tygodni.

Leczenie podtrzymujące 15 mg/tydzień podawane podskórnie w monoterapii, jeśli u pacjenta nastąpiła remisja.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego, następujące wraz z wiekiem (patrz punkty 4.4, 4.5, 4.8 i 5.2).

Zaburzenie czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dawkę należy modyfikować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60= 100%== 30 J=59= 50%== < 30= Nie stosować produktu leczniczego Nordimet=

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi, czynnymi lub przebytymi, chorobami wątroby, szczególnie spowodowanymi przez alkohol. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała, raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m2 powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie. Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa, specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nordimet u dzieci w wieku poniżej 3 lat (patrz punkt 4.4). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że Nordimet podawany jest tylko raz w tygodniu. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako „dnia podawania leku”.

Nordimet przeznaczony jest do podania podskórnego (patrz punkt 6.6).

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne, bez wytrąconych cząstek. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).

W celu uzyskania wskazówek, jak używać wstrzykiwacza lub ampułko-strzykawki, należy zapoznać się z treścią ulotki dla pacjenta.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (patrz punkt 4.2).

• Nadużywanie alkoholu.

• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

• Rozpoznane dyskrazje krwi, takie, jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość.

• Niedobory odporności.

• Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie, jak gruźlica lub zakażenie HIV.

• Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy.

• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

• Równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do zgonu, działań niepożądanych. Należy wyraźnie poinformować o tym personel medyczny i pacjentów.

Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych.

Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu działań toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejącym ryzyku (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego) i o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie wystąpienia objawów zatrucia, a także o konieczności dalszego ich monitorowania (w tym poddawania się regularnym badaniom laboratoryjnym).

Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znacznym nasileniem działania toksycznego, szczególnie z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody.

Wpływ na płodność i reprodukcję

Wpływ na płodność Zgłaszano, że metotreksat powoduje u ludzi oligospermię, zaburzenia cyklu miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu oraz wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność podczas jego stosowania. Wydaje się, że powyższe działania niepożądane są odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Działanie teratogenne – ryzyko dla rozrodczości Metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad wrodzonych płodu. Dlatego należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku, związanym z wpływem produktu leczniczego na rozmnażanie, możliwość poronienia i występowania wad wrodzonych u płodu (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Nordimet należy ponad wszelką wątpliwość wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu.

Zalecenia dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.

Zalecane badania i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu

Należy wykonać pełną morfologię krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę.

Podczas leczenia Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u osób w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności.

Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych

Pełna morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. W razie znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek lub płytek krwi należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi.

Badania czynności wątroby Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono stałe lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, w innych nieinwazyjnych badaniach stopnia zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby.

U 13-20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Stałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia.

Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz badań laboratoryjnych czynności wątroby należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne w celu monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie u każdego pacjenta, mając na uwadze choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z wykonaniem biopsji. Czynniki ryzyka toksycznego działania na wątrobę obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem.

W trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy ściślej kontrolować aktywność enzymów wątrobowych.

Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez żadnego zwiększenia aktywności transaminaz.

Czynność nerek

Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych pogorszeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) konieczne jest ścisłe monitorowanie. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzeń hematopoezy. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu.

Ocena układu oddechowego Należy zapytać pacjenta o możliwe zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchy kaszel bez wydzieliny), ból w klatce piersiowej oraz gorączkę – i w tym kierunku należy monitorować pacjenta podczas każdej wizyty kontrolnej. Należy poinformować pacjenta o możliwym ryzyku zapalenia płuc i konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem, jeśli wystąpi przewlekły kaszel lub duszność.

Dodatkowo, zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.

U pacjentów z objawami płucnymi należy przerwać leczenie metotreksatem i wykonać dokładne badania (w tym RTG klatki piersiowej), w celu wykluczenia infekcji i nowotworów. Jeśli podejrzewana choroba płuc jest spowodowana przez metotreksat, należy podjąć leczenie kortykosteroidami i nie wolno wznawiać leczenia metotreksatem.

Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne.

Objawy ze strony płuc wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu wszystkich dawek (włącznie z małą dawką 7,5 mg na tydzień).

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc, wywołane zakażeniem Pneumocystis jiroveci, które może prowadzić do zgonu. U pacjentów z zaburzeniami oddechowymi, należy wziąć pod uwagę możliwość zakażenia Pneumocystis jiroveci.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc.

Ogólne środki ostrożności Metotreksat wpływa na układ odpornościowy, przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby.

U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi.

U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.

Stany prowadzące do odwodnienia, takie, jak wymioty, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą również nasilić toksyczność metotreksatu na skutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.

Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może dojść do krwotocznego zapalenia jelit i zgonu z powodu perforacji jelita. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu.

Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych.

Nie zaleca się stosowania metotreksatu u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

Nadwrażliwość na światło U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją na oparzenia słoneczne (patrz punkt 4.8). Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym.

Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię i oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/ sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną.

Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne.

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że NLPZ, w tym kwas salicylowy, zmniejszały kanalikowe wydzielanie metotreksatu, a w związku z tym nasilały jego działania toksyczne. Jednak, w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowano jednocześnie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych. Dlatego podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów małymi dawkami metotreksatu można stosować wymienione produkty lecznicze, jednak wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim.

Działanie hepatotoksyczne Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania alkoholu.

Pacjentów przyjmujących podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o potencjalnie szkodliwym działaniu na wątrobę i układ krwiotwórczy (tj. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego.

Produkty lecznicze o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy Stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania tych produktów.

Interakcje farmakokinetyczne Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłużenie t 5-fluorouracylu). ½

Zmiany biodostępności metotreksatu Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne aminopiryny, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępność biologiczną (pośrednie zwiększenie dawki). Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, także pośrednio zwiększając jego dawkę.

W pojedynczych przypadkach antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywności metabolicznej bakterii.

Kolestyramina może nasilić pozanerkową eliminację metotreksatu przez zakłócenie krążenia jelitowo wątrobowego. Podczas leczenia skojarzonego z innymi cytostatykami należy uwzględnić opóźnienie wydalania metotreksatu.

Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do interakcji: jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu powodowało opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu. W jednym przypadku skojarzone stosowanie metotreksatu i pantoprazolu spowodowało zahamowanie nerkowego wydalania 7-hydroksymetotreksatu, jednego z metabolitów metotreksatu, z towarzyszącymi bólami mięśni i dreszczami.

Substancje, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol, pirymetamina), należy uwzględnić ryzyko znaczących zaburzeń krwiotworzenia.

Metabolizm folianów Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór folianów (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem) może nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas folinowy lub preparatów witaminowych z kwasem foliowym lub jego pochodnymi może zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Tlenek azotu zwiększa wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, powodując zwiększenie działania toksycznego, takiego, jak ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego o trudnym do przewidzenia nasileniu oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, jednakże, należy unikać leczenia skojarzonego tlenkiem azotu i metotreksatem.

Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych.

Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i innych przeciwreumatycznych produktów leczniczych (np. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu.

Cyklosporyna Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. W przypadku stosowania takiego skojarzenia istnieje ryzyko nadmiernego zmniejszenia odporności z ryzykiem rozrostu komórek układu limfatycznego.

Teofilina i kofeina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Z tego względu podczas jednoczesnego podawania obu leków należy monitorować stężenie teofiliny we krwi. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów, zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych.

Leflunomid Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu. Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacji dawki każdego z produktów leczniczych.

Immunomodulujące produkty lecznicze Metotreksat należy stosować ostrożnie z lekami immunomodulującymi, zwłaszcza w przypadku zabiegów ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest duże.

Radioterapia Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.

Szczepionki Z uwagi na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może osłabić skuteczność szczepień i powodować fałszywe wyniki badań oceniających odpowiedź immunologiczną (zabiegów immunologicznych rejestrujących reakcję immunologiczną). Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet W trakcie leczenia metotreksatem kobiety nie mogą zachodzić w ciążę i muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy od jego zakończenia (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o ryzyku wystąpienia wad rozwojowych, związanych z leczeniem metotreksatem i ponad wszelką wątpliwość wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, np. wykonując próbę ciążową. Podczas leczenia należy powtarzać próby ciążowe, w miarę potrzeb klinicznych (np. po przerwach w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porady o możliwościach zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie genotoksyczne metotreksatu, tak więc, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania genotoksycznego na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych u płodów lub poronień po narażeniu ojca na działanie metotreksatu w małej dawce (mniejszej, niż 30 mg/tydzień). Nie ma wystarczających danych, aby oszacować ryzyko występowania wad wrodzonych u płodów lub poronień po ekspozycji ojca dziecka na działanie większych dawek. Jako środki ostrożności, zaleca się aby aktywni seksualnie mężczyźni, leczeni metotreksatem, lub ich partnerki stosowali skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia podczas leczenia ani przez 3 miesiące po przerwaniu stosowania metotreksatu.

Ciąża Metotreksat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży we wskazaniach innych niż onkologiczne (patrz punkt 4.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy zapewnić poradnictwo medyczne dotyczące ryzyka działań niepożądanych u dziecka, związanych ze stosowaniem metotreksatu i wykonać badanie ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ metotreksatu na reprodukcję, szczególnie w czasie pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano działanie teratogenne metotreksatu u ludzi: opisywano obumarcie płodu i (lub) wady wrodzone u płodów (np. wady czaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat wykazuje silne działanie teratogenne u ludzi. Narażenie na metotreksat w okresie ciąży zwiększa ryzyko spontanicznych poronień, zmniejszenia wzrostu wewnątrzmacicznego i występowania wad wrodzonych u płodów.

Zgłaszano 42,5% przypadków spontanicznych poronień u kobiet w ciąży narażonych na małe dawki metotreksatu (mniej, niż 30 mg/tydzień), w porównaniu do 22,5% przypadków u pacjentek leczonych z powodu tej samej choroby lekami innymi niż metotreksat.

Ciężkie wady wrodzone występowały w 6,6% przypadków żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (mniejszej, niż 30 mg/tydzień), w porównaniu do 4% przypadków u pacjentek leczonych z powodu tej samej choroby lekami innymi niż metotreksat.

Brak wystarczających danych dotyczących narażenia w czasie ciąży na dawki metotreksatu większe, niż 30 mg/tydzień, jednakże należy spodziewać się większej częstości występowania spontanicznych poronień i wad wrodzonych u płodu.

Opisywano prawidłowy przebieg ciąży, jeśli podawanie metotreksatu przerwano przed zapłodnieniem.

Karmienie piersią Metotreksat przenika do mleka ludzkiego i może wywierać szkodliwy wpływ na dziecko, dlatego leczenie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Jeśli zachodzi konieczność zastosowania metotreksatu podczas karmienia piersią, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia.

Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może powodować zmniejszenie płodności. Zgłaszano, że metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków działania te są odwracalne po przerwaniu leczenia.

Produkt leczniczy Nordimet wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najistotniejsze, ciężkie działania niepożądane metotreksatu obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, działanie toksyczne na płuca, hepatotoksyczność, neurotoksyczność, incydenty zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona.

Najczęściej występujące (bardzo często) działania niepożądane metotreksatu obejmują zaburzenia ze strony układu pokarmowego (np. zapalenie żołądka, niestrawność, ból brzucha, nudności, utrata apetytu) i nieprawidłowe badania czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej). Inne, często występujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, ból głowy, zmęczenie, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.

Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zapalenie gardła. Rzadko: Zakażenie (w tym reaktywacja nieaktywnego, przewlekłego zakażenia), posocznica, zapalenie spojówek.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: Chłoniaki (patrz „Opis” poniżej).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: Pancytopenia. Bardzo rzadko: Agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, choroby limfoproliferacyjne (patrz opis poniżej). Częstość nieznana: Eozynofilia.

Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Ujawnienie się cukrzycy.

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Depresja, splątanie. Rzadko: Zmiany nastroju.

Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: Zawroty głowy. Bardzo rzadko: Ból, osłabienie mięśni, parestezje/hipoestezja, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, porażenie. Częstość nieznana: Encefalopatia/leukoencefalopatia.

Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: Osłabienie wzroku, retinopatia.

Zaburzenia serca Rzadko: Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia.

Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, incydenty zatorowo-zakrzepowe.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka. Rzadko: Zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, skrócenie oddechu i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe. Częstość nieznana: Krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe.

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha. Często: Owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: Owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: Zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: Krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej i zwiększenie stężenia bilirubiny). Niezbyt często: Marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: Ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: Niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: Reakcje nadwrażliwości na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: Wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń.

Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Częstość nieznana: złuszczanie skóry/złuszczające zapalenie skóry.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: Złamania przeciążeniowe kości. Częstość nieznana: Martwica kości żuchwy (wtórna do chorób limfoproliferacyjnych).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Częstość nieznana: Białkomocz.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: Utrata libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: Gorączka, upośledzenie gojenia ran. Częstość nieznana: Astenia, martwica w miejscu podania, obrzęk.

Opis wybranych działań niepożądanych

Chłoniaki i (lub) choroby limfoproliferacyjne Opisywano pojedyncze przypadki chłoniaków i (lub) chorób limfoproliferacyjnych, które w wielu przypadkach uległy regresji po przerwaniu leczenia metotreksatem.

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania produktu leczniczego. Jednak, ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta.

Po podaniu podskórnym obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego oraz przewodu pokarmowego. Do objawów przedawkowania należą leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie wystąpiły. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania. W tych przypadkach opisywano posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną.

Leczenie przedawkowania

Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l.

W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu po zastosowaniu ostrej, przerywanej hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych dializatorów.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą plackowatą podawanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) (patrz punkt 4.5). Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboru witaminy B 12, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne. Kod ATC: L04AX03

Mechanizm działania Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który należy do klasy leków cytotoksycznych, określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu, w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Crohna wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie dotyczące metotreksatu, podawanego we wstrzyknięciu raz w tygodniu w grupie pacjentów z przewlekłą czynną postacią choroby Crohna (pomimo co najmniej trzymiesięcznego leczenia prednizonem) wykazało, że metotreksat był skuteczniejszy niż placebo w łagodzeniu objawów i zmniejszaniu zapotrzebowania na prednizon. Łącznie, 141 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2: 1 do grupy metotreksatu (25 mg raz w tygodniu) lub placebo. Po 16 tygodniach u 37 pacjentów (39,4%) w grupie metotreksatu nastąpiła remisja kliniczna, w porównaniu z 9 pacjentami (19,4%, p = 0,025;) w grupie placebo. Pacjenci z grupy metotreksatu otrzymywali ogólnie mniej prednizonu, a średnia wartość wskaźnika aktywności choroby Crohna (ang. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) u tych pacjentów była znacznie niższa niż w grupie placebo (odpowiednio p = 0,026 i p = 0,002). [Feagan i wsp. (1995)]

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów, którzy uzyskali remisję po 16–24 tygodniach leczenia metotreksatem w dawce 25 mg, wykazano, że podanie małej dawki metotreksatu powoduje utrzymanie stanu remisji. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej metotreksat w dawce 15 mg domięśniowo raz w tygodniu lub placebo przez 40 tygodni. W 40. tygodniu w grupie otrzymującej metotreksat u 26 pacjentów stwierdzono utrzymującą się remisję (65%), i tylko nieliczni pacjenci wymagali podania prednizonu z powodu nawrotu choroby (28%), w porównaniu z grupą placebo (39%; p = 0,04 i 58%, p = 0,01, odpowiednio). [Feagan i wsp. (2000)]

Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatu w skumulowanych dawkach w chorobie Crohna, nie wykazały różnicy w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innych wskazaniach, takich, jak choroby reumatyczne i niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6), należy przedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania małych dawek (7,5 mg/m2 do 80 mg/m2 powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna metotreksatu wynosi ok.70%, chociaż możliwe są znaczne różnice między - i wewnątrzosobnicze (25 - 100%). Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1 - 2 godzin. Po podaniu podskórnym, domięśniowym i dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna.

Dystrybucja Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. W fazie dystrybucji metotreksat kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy. Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach; po podaniu dużych dawek (300 mg/kg mc.) stężenia w płynach ustrojowych wynosiły od 4 do 7 µg/ml. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6 - 7 godzin i wykazuje znaczną zmienność (3 - 17 godzin). U pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanami zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, okres półtrwania może być do 4 razy dłuższy.

Metabolizm Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat.

Eliminacja Metotreksat jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej, drogą przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Około 5 - 20% metotreksatu i 1 - 5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecny w krążeniu jelitowo-wątrobowym.

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone. Nie wiadomo, czy eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Metotreksat przenika przez barierę łożyska u szczurów i małp.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów wykazały występowanie takich działań toksycznych, jak zmiany w obrębie układu pokarmowego, zahamowanie czynności szpiku i toksyczne działanie na wątrobę.

Genotoksyczność i rakotwórczość Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Metotreksat wywołuje mutacje genetyczne i chromosomalne zarówno in vitro, jak i in vivo. Istnieją podejrzenia, że metotreksat działa mutagennie u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Wykazano teratogenne działanie metotreksatu u czterech gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików i kotów). Badania na małpach rhesus wykazały brak wad rozwojowych podobnych do tych obserwowanych u ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony lub ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione, zawierające strzykawkę o pojemności 1 ml ze szkła typu I, z zamocowaną igłą ze stali nierdzewnej, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej, pełniącym funkcję tłoka. Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione zawierają 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml lub 1,0 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony oraz jeden wacik nasączony alkoholem. Opakowanie zbiorcze zawiera 4 (4 opakowania po 1 lub 1 opakowanie po 4) i 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych oraz, odpowiednio, 4 i 12 wacików nasączonych alkoholem.

Ampułko-strzykawka 1 ml ampułko-strzykawki ze szkła typu I, z zamocowaną igłą ze stali nierdzewnej, zamknięte korkiem z gumy chlorobutylowej, z osłonką zabezpieczającą igłę, zapobiegającą ukłuciu się igłą i ponownemu wykorzystaniu. Ampułko-strzykawki zawierają 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml lub 1,0 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 ampułko-strzykawkę oraz dwa waciki nasączone alkoholem. Opakowanie zbiorcze zawiera 4 (4 opakowania po 1) i 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek oraz, odpowiednio, 8 i 24 waciki nasączone alkoholem.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Obchodzenie się z produktem i jego utylizacja muszą być zgodne z zasadami postępowania z lekami cytotoksycznymi oraz z obowiązującymi przepisami. Kobiety z personelu medycznego, będące w ciąży, nie powinny mieć kontaktu i (lub) podawać metotreksatu.

Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą.

Nordimet przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dla leków cytotoksycznych.

7. Podmiot odpowiedzialny

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41

2132 WT Hoofddorp

Holandia

8. Numer pozwolenia

Nordimet, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/16/1124/001 - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/16/1124/009 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/057 - 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/058 - opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nordimet, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/16/1124/002 - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/16/1124/011 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/059 - 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/060 - opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nordimet, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/16/1124/003 - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/16/1124/013 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/061 - 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/062 - opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nordimet, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/16/1124/004 - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/16/1124/015 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/063 - 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/064 - opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nordimet, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/16/1124/005 - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/16/1124/017 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/065 - 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/066 - opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nordimet, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/16/1124/006 - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/16/1124/019 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/067 - 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/068 - opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nordimet, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/16/1124/007 - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/16/1124/021 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/069 - 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/070 - opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nordimet, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu EU/1/16/1124/008 - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony EU/1/16/1124/023 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/071 - 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione EU/1/16/1124/072 - opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nordimet, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/16/1124/025 - 1 ampułko-strzykawka EU/1/16/1124/026 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki EU/1/16/1124/049 - opakowanie zbiorcze: 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek

Nordimet, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/16/1124/028 - 1 ampułko-strzykawka EU/1/16/1124/029 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki EU/1/16/1124/050 - opakowanie zbiorcze: 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek

Nordimet, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/16/1124/031 - 1 ampułko-strzykawka EU/1/16/1124/032 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki EU/1/16/1124/051 - opakowanie zbiorcze: 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek

Nordimet, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/16/1124/034 - 1 ampułko-strzykawka EU/1/16/1124/035 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki EU/1/16/1124/052 - opakowanie zbiorcze: 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek

Nordimet, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/16/1124/037 - 1 ampułko-strzykawka EU/1/16/1124/038 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki EU/1/16/1124/053 - opakowanie zbiorcze: 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek

Nordimet, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/16/1124/040 - 1 ampułko-strzykawka EU/1/16/1124/041 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki EU/1/16/1124/054 - opakowanie zbiorcze: 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek

Nordimet, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/16/1124/043 - 1 ampułko-strzykawka

EU/1/16/1124/044 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki EU/1/16/1124/055 - opakowanie zbiorcze: 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek

Nordimet, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/16/1124/046 - 1 ampułko-strzykawka EU/1/16/1124/047 - opakowanie zbiorcze: 4 (4 opakowania po 1) ampułko-strzykawki EU/1/16/1124/056 - opakowanie zbiorcze: 12 (12 opakowań po 1) ampułko-strzykawek

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 sierpień 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 czerwca 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (http://www.ema.europa.eu).