NovoSeven

NovoSeven 1 mg (50 Kj.m.) NovoSeven jest dostępny jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawierający 1 mg eptakogu alfa (aktywowanego) na fiolkę (co odpowiada 50 Kj.m./fiolkę).

NovoSeven 2 mg (100 Kj.m.) NovoSeven jest dostępny jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawierający 2 mg eptakogu alfa (aktywowanego) na fiolkę (co odpowiada 100 Kj.m./fiolkę).

NovoSeven 5 mg (250 Kj.m.) NovoSeven jest dostępny jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawierający 5 mg eptakogu alfa (aktywowanego) na fiolkę (co odpowiada 250 Kj.m./fiolkę).

NovoSeven 8 mg (400 Kj.m.) NovoSeven jest dostępny jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawierający 8 mg eptakogu alfa (aktywowanego) na fiolkę (co odpowiada 400 Kj.m./fiolkę).

1 Kj.m. odpowiada 1000 j.m. (jednostkom międzynarodowym).

eptakog alfa (aktywowany) jest rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia VIIa (rFVIIa) o masie cząsteczkowej ok. 50 000 Daltonów, wytwarzanym w komórkach nerek noworodka chomika (komórki BHK) w wyniku rekombinacji genetycznej.

Po rekonstytucji z użyciem rozpuszczalnika produkt zawiera 1 mg/ml eptakogu alfa (aktywowanego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały liofilizowany proszek. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór. pH sporządzonego roztworu zbliżone jest do 6,0.

NovoSeven jest wskazany w leczeniu krwawień i zapobieganiu krwawieniom w trakcie zabiegów chirurgicznych lub zabiegów inwazyjnych:

• u pacjentów z wrodzoną hemofilią z przeciwciałami skierowanymi przeciw czynnikowi krzepnięcia VIII lub IX w mianie powyżej 5 jednostek Bethesda (BU),

• u pacjentów z wrodzoną hemofilią ze spodziewaną silną reakcją anamnestyczną na czynnik VIII lub IX,

• u pacjentów z nabytą hemofilią,

• u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika VII,

• u pacjentów z trombastenią Glanzmanna, u których obecnie występuje lub została zgłoszona w wywiadzie oporność na przetoczenie płytek krwi lub, gdy płytki krwi są niedostępne.

Ciężki krwotok poporodowy NovoSeven jest wskazany w leczeniu ciężkiego krwotoku poporodowego, gdy zastosowanie produktów leczniczych obkurczających macicę jest niewystarczające do uzyskania hemostazy.

Leczenie powinno być rozpoczęte pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii i (lub) skaz krwotocznych.

Leczenie ciężkiego krwotoku poporodowego powinno być skonsultowane z odpowiednim zespołem wielodyscyplinarnym. Oprócz położników, zespół powinien składać się z anestezjologa, specjalisty intensywnej opieki medycznej i (lub) hematologa. Postępowanie powinno obejmować standardowe procedury uwzględniające indywidualne potrzeby pacjentki. Zaleca się utrzymanie odpowiedniego stężenia fibrynogenu i liczby płytek krwi, aby zoptymalizować korzyści wynikające z leczenia produktem NovoSeven.

Dawkowanie

Hemofilia A lub B powikłana obecnością inhibitora lub spodziewana silna reakcja anamnestyczna

Dawka NovoSeven powinien być podany w możliwie najkrótszym czasie od wystąpienia krwawienia. Zalecana dawka początkowa podana w dożylnym bolusie wynosi 90 µg na kg masy ciała. Dawka początkowa produktu NovoSeven może być powtórzona. Czas leczenia i przerwy między wstrzyknięciami zależą od nasilenia krwawienia, od przeprowadzanych zabiegów inwazyjnych lub operacji chirurgicznych.

Dzieci i młodzież Obecne doświadczenie kliniczne nie daje podstaw do ogólnego zróżnicowania dawkowania między dziećmi a dorosłymi, jednakże dzieci mają większy klirens niż dorośli. Dlatego też u dzieci może być konieczne zastosowanie większych dawek czynnika rVIIa niż u dorosłych, aby osiągnąć podobne stężenie czynnika w osoczu (patrz punkt 5.2).

Przerwy między dawkami Początkowo co 2-3 godziny do uzyskania hemostazy. Jeśli wskazane jest dalsze leczenie, przerwy między dawkami mogą być stopniowo zwiększane do 4, 6, 8 lub 12 godzin tak długo, jak wymaga tego niezbędny okres leczenia.

Przypadki łagodnego i umiarkowanego krwawienia (włączając leczenie w warunkach domowych) Wczesne zastosowanie okazało się skuteczne w przypadku łagodnych do umiarkowanych krwawień do stawów, mięśni i w przypadku krwawień z błon śluzowych. W tych sytuacjach są możliwe do zastosowania dwa schematy dawkowania: 1) dwa do trzech wstrzyknięć dawki 90 µg na kg masy ciała podawanych w odstępach trzygodzinnych. Jeśli dalsze leczenie jest konieczne, zaleca się ponowne podawanie dawki 90 µg na kg masy ciała; 2) jedno pojedyncze wstrzyknięcie dawki 270 µg na kg masy ciała.

Czas trwania leczenia w warunkach domowych nie powinien przekroczyć 24 godzin. Leczenie w warunkach domowych może być kontynuowane tylko po konsultacji z ośrodkiem leczenia hemofilii.

Nie ma doświadczenia klinicznego w podawaniu pojedynczej dawki 270 µg na kg masy ciała u pacjentów w podeszłym wieku.

Przypadki nasilonego krwawienia Zalecana dawka początkowa wynosi 90 µg na kg masy ciała i może być podana w drodze do szpitala, gdzie zwykle pacjent jest leczony. Późniejsze dawkowanie różni się w zależności od typu i nasilenia krwawienia. Początkowo lek powinien być wstrzykiwany co dwie godziny, aż do uzyskania zauważalnej klinicznie poprawy. Jeśli wskazane jest dalsze leczenie, przerwy między wstrzyknięciami mogą być przedłużone do 3 godzin przez następne 1-2 dni. Kolejne przerwy między wstrzyknięciami leku mogą być stopniowo zwiększane i wynosić 4, 6, 8 lub 12 godzin przez niezbędny okres leczenia. Przypadki poważnych krwawień mogą być leczone przez 2-3 tygodnie, ale okres ten można wydłużyć jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

Zabiegi inwazyjne/operacje chirurgiczne Dawka początkowa 90 µg na kg masy ciała powinna zostać wstrzyknięta bezpośrednio przed rozpoczęciem operacji. Dawka powinna zostać powtórzona po 2 godzinach, a następnie co 2 3 godziny przez pierwsze 24-48 godzin w zależności od rodzaju przeprowadzonej operacji i stanu klinicznego pacjenta. W przypadku poważniejszych operacji podawanie dawki powinno być kontynuowane w przerwach 2-4 godzinnych przez następne 6-7 dni. Odstępy między wstrzyknięciami można przedłużyć do 6-8 godzin w okresie następnych 2 tygodni leczenia. Pacjenci poddani poważniejszym operacjom chirurgicznym mogą być leczeni do 2-3 tygodni, aż do zagojenia się rany pooperacyjnej.

Nabyta hemofilia

Dawka i przerwy między dawkami NovoSeven powinien być podany w możliwie najkrótszym czasie od wystąpienia krwawienia. Zalecana dawka początkowa podana w dożylnym bolusie wynosi 90 µg na kg masy ciała. Rozpoczynając od dawki początkowej NovoSeven, kolejne wstrzyknięcia mogą być podawane w razie potrzeby. Czas leczenia i przerwy między wstrzyknięciami zależą od nasilenia krwawienia, od przeprowadzanych zabiegów inwazyjnych lub operacji chirurgicznych. Początkowo przerwy między dawkami powinny wynosić 2-3 godziny. Po osiągnięciu hemostazy, przerwy między wstrzyknięciami mogą być stopniowo zwiększane do 4, 6, 8 lub 12 godzin tak długo, jak wymaga tego niezbędny okres leczenia.

Niedobór czynnika VII

Dawka, zakres dawek i przerwy między dawkami Zalecany zakres dawek w leczeniu krwawień i w zapobieganiu krwawieniom u dzieci i dorosłych pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub zabiegom inwazyjnym wynosi 15-30 µg na kg masy ciała co 4-6 godzin, aż do uzyskania hemostazy. Dawkę i częstość jej podania należy dostosować indywidualnie do każdego pacjenta.

Dzieci i młodzież Ograniczone doświadczenie kliniczne w długotrwałej profilaktyce zostało zebrane u dzieci poniżej 12. roku życia, z ciężkim przebiegiem klinicznym (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie i częstość podawania w profilaktyce należy dostosować indywidualnie do każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej.

Trombastenia Glanzmanna

Dawka, zakres dawek i przerwy między dawkami Zalecana dawka w leczeniu krwawień i zapobieganiu krwawieniom u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub zabiegom inwazyjnym wynosi 90 µg (zakres 80-120 µg) na kg masy ciała w przerwach 2 godzinnych (1,5-2,5 godziny). Co najmniej trzy dawki powinny być podane w celu uzyskania hemostazy. Zalecaną drogą podania jest wstrzyknięcie w bolusie z uwagi na mogący pojawić się brak skuteczności w przypadku ciągłego wlewu.

Dla tych pacjentów, którzy nie wykazują oporności, przetoczenie płytek krwi jest leczeniem pierwszego rzutu w przypadku trombastenii Glanzmanna.

Ciężki krwotok poporodowy

Zakres dawek i przerwy między dawkami Dawki zalecane w leczeniu krwawień mieszczą się w zakresie 60-90 µg na kg masy ciała, podawane w bolusie dożylnym. Najwyższej aktywności koagulacyjnej można się spodziewać po 10 minutach. Druga dawka może być podana po przeprowadzeniu oceny indywidualnej odpowiedzi klinicznej pacjentki. Zaleca się, by w przypadku niewystarczającej odpowiedzi hemostatycznej drugą dawkę podać po 30 minutach.

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Roztwór należy podawać w dożylnym bolusie trwającym 2-5 minut.

Monitorowanie leczenia – testy laboratoryjne

Nie ma wymagań dotyczących monitorowania leczenia produktem NovoSeven. Nasilenie krwawienia i odpowiedź kliniczna na podanie NovoSeven wyznaczają wielkość zapotrzebowania na lek.

Po podaniu rFVIIa czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ulegają skróceniu, jakkolwiek nie wykazano zależności między PT i APTT a kliniczną skutecznością rFVIIa.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1 lub białko myszy, chomika albo bydła.

W warunkach patologicznych, kiedy ekspresja czynnika tkankowego może być bardziej nasilona niż zwykle, istnieje ryzyko wystąpienia przypadków zakrzepicy lub rozwoju rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. Disseminated Intravascular Coagulation), związanego z leczeniem produktem NovoSeven.

Może to dotyczyć pacjentów z zaawansowaną miażdżycą, po wypadkach komunikacyjnych, z posocznicą lub DIC. Z powodu ryzyka wystąpienia powikłań zatorowo–zakrzepowych, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu NovoSeven u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, u pacjentów z chorobą wątroby, po operacjach chirurgicznych, u kobiet w ciąży lub w okresie okołoporodowym, u noworodków lub u pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia zdarzeń zatorowo–zakrzepowych lub DIC. W każdym z tych przypadków należy dokładnie rozważyć korzyści ze stosowania produktu NovoSeven oraz związane z nim ryzyko wystąpienia tych powikłań.

Rozważając ryzyko ciężkiego krwotoku poporodowego, wymienione w nawiasie sytuacje kliniczne towarzyszące ciąży (poród, ciężki krwotok, transfuzja, DIC, zabiegi chirurgiczne/inwazyjne i koagulopatia) są znanymi czynnikami ryzyka zakrzepowo-zatorowego, a w szczególności ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, związanych ze stosowaniem produktu NovoSeven (patrz punkt 4.8).

Ponieważ rekombinowany czynnik krzepnięcia VIIa NovoSeven może zawierać śladowe ilości mysich IgG, bydlęcych IgG oraz innych białek, u pacjentów leczonych produktem NovoSeven istnieje możliwość wystąpienia nadwrażliwości na białka (białka osocza chomika i bydła). W takich przypadkach należy rozważyć leczenie produktami przeciwhistaminowymi podawanymi dożylnie.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych lub reakcji typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać leczenie. W przypadku wstrząsu, należy rozpocząć standardowe leczenie. Należy poinformować pacjenta o wczesnych objawach nadwrażliwości. Jeśli takie objawy się pojawią, pacjent powinien natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się z lekarzem.

W przypadku silnych krwawień produkt należy stosować w szpitalu, najlepiej specjalizującym się w leczeniu chorych na hemofilię z inhibitorem czynnika krzepnięcia VIII lub IX lub, jeśli nie jest to możliwe, w ścisłej współpracy z lekarzem specjalizującym się w leczeniu hemofilii.

Jeżeli krwawienie nie ustaje, należy rozpocząć leczenie w warunkach szpitalnych. Pacjenci lub ich opiekunowie powinni wszystkie przypadki zastosowania produktu NovoSeven zgłosić niezwłocznie lekarzowi lub do nadzorującego szpitala.

U pacjentów z niedoborem czynnika VII, czas protrombinowy i aktywność czynnika krzepnięcia VII, przed i po zastosowaniu produktu NovoSeven, powinny być monitorowane. W przypadku pacjentów, u których aktywność czynnika VIIa nie osiąga oczekiwanej wartości lub gdy nie udaje się opanować krwawienia po podaniu zalecanych dawek, można podejrzewać, że doszło do wytworzenia się przeciwciał i powinna być przeprowadzona ich analiza. U pacjentów z niedoborem czynnika VII, którym podczas zabiegów chirurgicznych podawano produkt NovoSeven, zanotowano przypadki wystąpienia zakrzepicy, natomiast nieznane jest ryzyko zakrzepicy u pacjentów z niedoborem czynnika VII leczonych produktem NovoSeven (patrz punkt 5.1).

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera w jednym wstrzyknięciu mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ryzyko potencjalnych interakcji między produktem NovoSeven a koncentratami czynników krzepnięcia nie jest znane. Należy unikać jednoczesnego stosowania koncentratu czynników zespołu protrombiny, aktywowanego lub nieaktywowanego.

Leki antyfibrynolityczne mogą prowadzić do zmniejszenia utraty krwi u pacjentów chorych na hemofilię poddawanych zabiegom operacyjnym, w szczególności zabiegom ortopedycznym i zabiegom w miejscach o nasilonej aktywności fibrynolitycznej, jak np. jama ustna. Leki antyfibrynolityczne są również stosowane w celu zmniejszenia utraty krwi u kobiet z krwotokiem poporodowym. Jakkolwiek dane na temat równoczesnego leczenia pacjentów lekami antyfibrynolitycznymi i rFVIIa są ograniczone.

Na podstawie badań nieklinicznych (patrz punkt 5.3) nie zaleca się równoczesnego stosowania czynnika rVIIa oraz rXIII. Nie ma danych klinicznych dotyczących interakcji między czynnikiem rVIIa a rXIII.

Ciąża

Zapobiegawczo zaleca się unikania stosowania produktu NovoSeven podczas ciąży. U niewielkiej liczby kobiet w ciąży, u których zgodnie ze wskazaniem zastosowano NovoSeven, nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu czynnika rVIIa na ciążę lub stan zdrowia płodu/noworodka. W chwili obecnej brak innych danych epidemiologicznych. Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, na rozwój embrionalny i płodowy, poród lub rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy czynnik rVIIa przenika do mleka ludzkiego. Wydzielanie czynnika rVIIa do mleka nie było przedmiotem badań na zwierzętach. Decyzja o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem NovoSeven powinna być podjęta po rozważeniu korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia produktem NovoSeven dla kobiety.

Płodność

Dane z badań nieklinicznych, jak również po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują na brak szkodliwego wpływu czynnika rVIIa na płodność mężczyzn lub kobiet.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w ruchu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zmniejszona odpowiedź na zastosowane leczenie, gorączka, wysypka, żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, świąd i pokrzywka. Działania te zgłaszane są niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych oraz zgłoszenia spontaniczne (po wprowadzeniu produktu do obrotu). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości tych zdarzeń. Działania niepożądane zgłoszone wyłącznie po wprowadzeniu produktu do obrotu (tzn. nie w badaniach klinicznych) są przedstawione z częstością nieznaną.

Badania kliniczne prowadzone z udziałem 484 pacjentów (łącznie 4297 przypadków zastosowania leczenia) z hemofilią A i B, hemofilią nabytą, niedoborem czynnika VII lub trombastenią Glanzmanna wykazały, że działania niepożądane występują często (≥ 1/100 do < 1/10). Ponieważ łączna liczba przypadków zastosowania leczenia w badaniach klinicznych jest poniżej 10 000, najniższa możliwa częstość występowania działań niepożądanych, jaka może być przypisana to rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są gorączka i wysypka (niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100) a do najcięższych działań niepożądanych należą żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100) i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

W poniższej tabeli przedstawiona jest częstość występowania ciężkich oraz nieciężkich działań niepożądanych, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

Tabela 1 Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych oraz zgłoszenia spontaniczne (po wprowadzeniu produktu do obrotu)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Niezbyt często=(≥1/1000 do <1/100)	Rzadko=(≥1/10=000 do <1/1000)	Częstość nieznana=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		- Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (patrz punkt 4.4) - Korelujące wyniki badań laboratoryjnych, włączając zwiększone stężenie D-dimerów i zmniejszone stężenie AT (patrz punkt 4.4) - Koagulopatia
Zaburzenia żołądka i jelit		- Nudności=	=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	- Zmniejszona odpowiedź na zastosowane leczenie* - Gorączka	- Reakcja w miejscu= wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia
Zaburzenia układu immunologicznego	=	J Nadwrażliwość (patrz punkty 4.3 i 4.4)	- Reakcja anafilaktyczna=
Badania diagnostyczne		- Wzrost ilości produktów degradacji fibryny - Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej i protrombiny
Zaburzenia układu nerwowego		- Ból głowy=	=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	- MÿýÿýDÿýÿýF]ÿýÿýÿýFÿýÿý:\ÿýÿýáÿýÿýÿýSÿýVÿýZÿýÿýNÿýÿýÿýÿýÿýDÿý alergiczne zapalenie skóry i rumień) - Świąd i pokrzywka		- Zaczerwienienie= - Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe	- Żylne zdarzenia zakrzepowo zatorowe (zakrzepica żył głębokich, zakrzepica w miejscu wkłucia iv., zatorowość płucna, zakrzepowo zatorowe epizody wątrobowe włączając zakrzepicę żyły wrotnej, zakrzepica żyły nerkowej, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i niedokrwienie jelit)	- Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zawał mięśnia sercowego, zawał mózgu, niedokrwienie mózgowe, niedrożność tętnicy mózgowej, udar naczyniowy mózgu, zakrzepica tętnicy nerkowej, niedokrwienie obwodowe, zakrzepica tętnic obwodowych, niedokrwienie jelit) - Dławica piersiowa	- Zakrzep= wewnątrzsercowy

*Odnotowano brak skuteczności (zmniejszona odpowiedź na zastosowane leczenie). Istotne jest by schemat dawkowania produktu NovoSeven był zgodny z zaleceniami dawkowania przedstawionymi w punkcie 4.2.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wytwarzanie przeciwciał o działaniu hamującym

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu nie odnotowano przypadków wystąpienia przeciwciał o działaniu hamującym przeciwko produktowi NovoSeven czy czynnikowi VII u pacjentów z hemofilią A lub B. W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z niedoborem czynnika krzepnięcia VII zaobserwowano występowanie przeciwciał o działaniu hamującym przeciwko produktowi NovoSeven.

Powstawanie przeciwciał przeciwko produktowi NovoSeven i czynnikowi VII jest jedynym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem czynnika VII leczonych produktem NovoSeven (częstość: częste (≥ 1/100 do < 1/10)). W niektórych przypadkach wykazano działanie hamujące przeciwciał in vitro. Do czynników ryzyka mogących wpływać na rozwój przeciwciał zalicza się wcześniejsze leczenie osoczem ludzkim lub czynnikiem VII pochodzącym z osocza ludzkiego, ciężką mutację genu czynnika VII i przedawkowanie produktu NovoSeven. Pacjenci z niedoborem czynnika VII powinni być monitorowani na obecność przeciwciał przeciwko czynnikowi VII (patrz punkt 4.4).

Tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W przypadku stosowania u pacjentów produktu NovoSeven poza zatwierdzonymi wskazaniami, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe są częste (≥ 1/100 do < 1/10). Większe ryzyko wystąpienia niepożądanych tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz tabela: Zaburzenia naczyniowe) (5,6% u pacjentów leczonych produktem NovoSeven w porównaniu do 3,0% u pacjentów z grupy placebo) wykazano w metaanalizie zbiorczych danych pochodzących z badań klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą placebo. Badania te były prowadzone poza zarejestrowanymi wskazaniami w różnych warunkach klinicznych, każde z nich dotyczyło pacjenta o odmiennej charakterystyce i stąd wynikają różnice w profilach ryzyka.

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu NovoSeven poza zatwierdzonymi wskazaniami nie zostały oszacowane, dlatego produkt NovoSeven nie powinien być w takich przypadkach stosowany.

Przypadki zakrzepicy mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z nabytą hemofilią

Badania kliniczne przeprowadzone z udziałem 61 pacjentów z hemofilią nabytą, podczas których przeanalizowano 100 przypadków leczenia wykazały, iż następujące działania niepożądane występowały częściej u tych pacjentów (1% - w odniesieniu do przypadków leczenia): tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (niedrożność tętnicy mózgowej, udar naczyniowy mózgu), żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich), dławica piersiowa, nudności, gorączka, wysypka rumieniowa i badanie przyczyn zwiększonego stężenia produktów rozkładu fibryny.

Kobiety z ciężkim krwotokiem poporodowym

W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 2 z 51 pacjentek, którym podano pojedynczą dawką produktu NovoSeven (mediana dawki 58 μg/kg) i u żadnej z 33 pacjentek nieleczonych produktem NovoSeven; w żadnej z tych grup nie zgłoszono tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. W 4 badaniach nieinterwencyjnych żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 3 z 358 (0,8%) pacjentek leczonych produktem NovoSeven (mediana dawki 63-105 µg/kg), a tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 1 (0,3%) pacjentki leczonej produktem NovoSeven.

Informacje o znanych czynnikach przyczyniających się do ryzyka zakrzepowo-zatorowego związanego z ciążą i ciężkim krwotokiem poporodowym, patrz punkt 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Toksyczne poziomy dawek produktu NovoSeven nie były przedmiotem badań klinicznych.

U pacjentów z hemofilią przez okres 16 lat zaobserwowano 4 przypadki przedawkowania. Jedynym powikłaniem związanym z przedawkowaniem był lekki przejściowy wzrost ciśnienia krwi u 16-letniego pacjenta, który otrzymał 24 mg zamiast 5,5 mg czynnika rVIIa.

Nie zaobserwowano przypadków przedawkowania u pacjentów z hemofilią nabytą lub trombastenią Glanzmanna.

U pacjentów z niedoborem czynnika VII, u których rekomendowana dawka czynnika rVIIa wynosi 15-30 μg/kg jeden przypadek przedawkowania został powiązany z powikłaniem zakrzepowym (udar potyliczny). Wystąpił on u pacjenta płci męskiej w podeszłym wieku (> 80 lat) po zastosowaniu 10-20 krotnie większej dawki od zalecanej. Dodatkowo, u jednego pacjenta z niedoborem czynnika VII wystąpienie przeciwciał przeciwko produktowi NovoSeven i czynnikowi VII zostało powiązane z przedawkowaniem.

Stosowane dawki nie powinny być celowo zwiększane powyżej zalecanych dawek, z uwagi na brak informacji o dodatkowym ryzyku, które może ponieść pacjent.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki krzepnięcia krwi, kod ATC: B02BD08

Mechanizm działania NovoSeven zawiera aktywowany rekombinowany czynnik krzepnięcia VII. Mechanizm działania polega na przyłączaniu się czynnika VIIa do odsłoniętego czynnika tkankowego. Kompleks ten bezpośrednio aktywuje czynnik IX w IXa i X w Xa, prowadząc na wstępie do zamiany niewielkich ilości protrombiny w trombinę. Trombina prowadzi do aktywacji płytek krwi i czynników V i VIII w miejscu uszkodzenia i do powstania skrzepliny poprzez przejście fibrynogenu w fibrynę. Dawki farmakologiczne produktu NovoSeven bezpośrednio aktywują czynnik X na powierzchni aktywowanych płytek krwi w miejscu uszkodzenia niezależnie od czynnika tkankowego. Skutkuje to zmianą protrombiny w duże ilości trombiny niezależnie od czynnika tkankowego.

Działanie farmakodynamiczne Efekt farmakodynamiczny czynnika VIIa prowadzi do zwiększonego miejscowego tworzenia czynnika Xa, trombiny i fibryny.

Czas do osiągnięcia maksymalnej aktywności koagulacyjnej po podaniu produktu NovoSeven u zdrowych ochotników i pacjentów z hemofilią wynosił około 10 minut.

Istnieje teoretycznie możliwość pobudzenia całego układu krzepnięcia u pacjentów ze współistniejącymi chorobami predysponującymi do wystąpienia DIC, czego nie można całkowicie wykluczyć.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wrodzony niedobór czynnika VII

W badaniu obserwacyjnym (F7HAEM-3578), obejmującym pacjentów z niedoborem czynnika VII mediana dawki w długotrwałej profilaktyce krwawień u 22 dzieci poniżej 12. roku życia z niedoborem czynnika VII i ciężkim przebiegiem klinicznym wynosiła 30 µg/kg (zakres od 17 µg/kg do 200 µg/kg; najczęściej stosowana była dawka 30 µg/kg, u 10 pacjentów) z medianą częstości dawek 3 dawki na tydzień (zakres od 1 do 7; najczęściej stosowano 3 dawki na tydzień, u 13 pacjentów).

W badaniu tym zaobserwowano zdarzenia zakrzepowo-zatorowe u 3 z 91 pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym.

Trombastenia Glanzmanna

W badaniu obserwacyjnym (F7HAEM-3521), obejmującym 133 pacjentów z trombastenią Glanzmanna leczonych produktem NovoSeven, mediana dawki dla jednego podania we wlewie w leczeniu 333 krwawień wynosiła 90 µg/kg (zakres od 28 do 450 µg/kg). Produkt NovoSeven zastosowano w trakcie 157 zabiegów chirurgicznych, z medianą dawki 92 µg/kg (aż do 270 µg/kg). Leczenie produktem NovoSeven w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwfibrynolitycznymi i (lub) płytkami krwi zdefiniowano jako skuteczne, gdy krwawienie zostało zatrzymane na co najmniej 6 godzin. Wskaźniki skuteczności wynosiły odpowiednio 81% i 82% u pacjentów z opornością na przetoczenie płytek (wynik dodatni) lub bez, oraz odpowiednio 77% i 85% u pacjentów z obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych (wynik dodatni) lub bez. Wynik dodatni oznacza oporność na przetoczenie płytek lub obecność przeciwciał przeciwpłytkowych stwierdzoną podczas jakiegokolwiek przyjęcia do szpitala.

Ciężki krwotok poporodowy

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu NovoSeven oceniono u 84 kobiet z ciężkim krwotokiem poporodowym w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym. Pacjentki po niepowodzeniu leczenia produktami obkurczającymi macicę (sulproston) zostały losowo przydzielone do grupy, która otrzymała pojedynczą dawką 60 µg/kg produktu NovoSeven (jako leczenie dodane do leczenia standardowego; N=42) lub do grupy, w której stosowano terapię referencyjną (tylko leczenie standardowe; N=42). Obie grupy charakteryzowały się podobnym rozkładem cech demograficznych i sposobem leczenia krwotoku poporodowego przed randomizacją. Fibrynogen i kwas traneksamowy były częścią leczenia standardowego. Informacje dotyczące stosowania fibrynogenu/kwasu traneksamowego były dostępne u około 57% pacjentek w grupie NovoSeven i 43% pacjentek w grupie referencyjnej. Spośród tych pacjentek, około 40% pacjentek w obu grupach otrzymywało fibrynogen i (lub) kwas traneksamowy. Uznawano, że krwawienie ustało (co określano jako powodzenie leczenia), jeśli szacowany ubytek krwi zmniejszył się do mniej niż 50 ml na 10 minut w ciągu 30 minut po randomizacji. Jeśli krwawienia nie dało się kontrolować lub zatrzymać, rozważano zabiegi inwazyjne.

W analizie głównej wykazano, że w grupie NovoSeven mniej kobiet (21 vs 35) przeszło co najmniej jeden zabieg embolizacji i (lub) podwiązania naczynia w porównaniu z grupą referencyjną, co odpowiada statystycznie istotnemu 40% względnemu zmniejszeniu ryzyka w grupie NovoSeven w porównaniu z grupą referencyjną (ryzyko względne = 0,60 (95% przedział ufności: 0,43 – 0,84, p=0,0012)).

W grupie referencyjnej 8 z 42 pacjentek otrzymało NovoSeven jako leczenie kompensujące w późniejszym etapie, w celu uniknięcia histerektomii ratunkowej, co powiodło się w 2 przypadkach.

5.2 Farmakokinetyka

Osoby zdrowe

Dystrybucja, eliminacja i liniowość Właściwości farmakokinetyczne czynnika rVIIa badano analizując krzepnięcie po podaniu czynnika VII w schemacie wzrastających dawek u 35 pacjentów należących do rasy białej i żółtej. Badani zostali podzieleni na grupy: pod względem płci i przynależności etnicznej oraz zastosowanej dawki czynnika rVIIa 40, 80 i 160 µg na kg masy ciała (łącznie 3 dawki) i (lub) placebo. Farmakokinetyka była zbliżona w grupach podzielonych pod względem płci i przynależności etnicznej. W uzyskanych wynikach zaobserwowano, że objętość dystrybucji w stanie spoczynku wyniosła od 130 do 165 ml/kg mc., średni klirens wyniósł od 33,3 do 37,2 ml/h×kg. Średni końcowy okres półtrwania wyniósł od 3,9 do 6,0 godzin. Uzyskane profile farmakokinetyczne wskazywały na proporcjonalność dawek.

Hemofilia A lub B powikłana obecnością inhibitora

Dystrybucja, eliminacja i liniowość Właściwości farmakokinetyczne czynnika rVIIa oceniano z wykorzystaniem oznaczenia czynnika VIIa u 12 dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) i 5 dorosłych, u których nie występowały krwawienia. Średnia objętość dystrybucji w stanie spoczynku wyniosła 196 ml/kg u dzieci oraz 159 ml/kg u dorosłych. Średni klirens był w przybliżeniu o 50% większy u dzieci w porównaniu do dorosłych (odpowiednio 78 i 53 ml/h×kg), podczas gdy średni końcowy okres półtrwania wyniósł 2,3 godziny w obu badanych grupach. Biorąc pod uwagę, że na klirens ma wpływ wiek pacjentów, u pacjentów młodszych można spodziewać się zwiększenia klirensu o ponad 50%. Proporcjonalność dawek została wykazana u dzieci dla badanych dawek 90 i 180 µg na kg masy ciała, co pozostaje w zgodzie z wcześniejszymi wnioskami, dotyczącymi mniejszych dawek (17,5 – 70 µg/kg czynnika rVIIa).

Niedobór czynnika VII

Dystrybucja i eliminacja Nie wykazano znaczących różnic między farmakokinetyką pojedynczych dawek czynnika rVIIa 15 i 30 µg na kg masy ciała w stosunku do parametrów niezależnych od dawki: objętość dystrybucji w stanie równowagi (280-290 ml/kg), okres półtrwania (2,82-3,11 h), klirens całkowity (70,8-79,1 ml/h×kg) i średni czas obecności (3,75-3,80 h). Średni odzysk w osoczu in vivo wynosił ok. 20%.

Trombastenia Glanzmanna

Farmakokinetyka produktu NovoSeven u pacjentów z trombastenią Glanzmanna nie była badana, ale wydaje się być podobna do farmakokinetyki u pacjentów z hemofilią A i B.

Ciężki krwotok poporodowy

Nie badano farmakokinetyki produktu NovoSeven u pacjentek z ciężkim krwotokiem poporodowym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie dane z badań nieklinicznych dotyczące bezpieczeństwa były związane z działaniem farmakologicznym czynnika rVIIa.

Potencjalnie synergiczny efekt skojarzonego leczenia czynnikiem rVIIa i rXIII w zaawansowanym modelu układu sercowo-naczyniowego u małp cynomolgus spowodował nadmierne działanie farmakologiczne (zakrzepica żył głębokich i zgon) po podaniu mniejszej dawki niż podczas podawania osobno poszczególnych czynników.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek Sodu chlorek, Wapnia chlorek dwuwodny, Glicyloglicyna, Polisorbat 80, Mannitol, Sacharoza, Metionina, Kwas solny (do dostosowania pH), Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Rozpuszczalnik Histydyna, Kwas solny (do dostosowania pH), Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH), Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu NovoSeven nie wolno mieszać z płynami do wlewów ani stosować we wlewie kroplowym.

6.3 Okres ważności

produktu przeznaczonego do sprzedaży wynosi 3 lata, jeśli produkt jest przechowywany poniżej 25°C.

W fiolce Po rekonstytucji roztwór wykazuje stabilność pod względem chemicznym i fizycznym przez 6 godzin w temperaturze 25°C i 24 godziny w temperaturze 5°C. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie jest zużyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przed kolejnym użyciem są odpowiedzialnością użytkownika; nie należy przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C chyba, że rekonstytucja roztworu odbyła się w kontrolowanych, aseptycznych warunkach. Sporządzony roztwór należy przechowywać w fiolce.

W strzykawce (o pojemności 50 ml z polipropylenu), wyłącznie w warunkach szpitalnych Rekonstytucja musi odbywać się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych przez odpowiednio przeszkolony personel. Tak przygotowany roztwór przechowywany w strzykawce z polipropylenu o pojemności 50 ml wykazuje stabilność pod względem chemicznym i fizycznym przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Jeżeli nie został zużyty natychmiast, warunki przechowywania przed kolejnym użyciem są odpowiedzialnością użytkownika, a czas przechowywania nie może przekraczać podanego powyżej.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

• Proszek i rozpuszczalnik przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
• Proszek i rozpuszczalnik chronić przed światłem.
• Nie zamrażać.
• Warunki przechowywania sporządzonego roztworu produktu leczniczego – patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Rozpuszczalnik produktu NovoSeven jest dostępny w ampułkostrzykawce. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Opakowanie produktu NovoSeven 1 mg (50 Kj.m.)/NovoSeven 2 mg (100 Kj.m.) zawiera:

• 1 fiolkę (2 ml) z białym proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań,
• 1 ampułkostrzykawkę (3 ml) z rozpuszczalnikiem do sporządzenia roztworu,
• 1 tłok strzykawki,
• 1 łącznik fiolki z wbudowanym filtrem cząstek o średnicy porów 25 mikrometrów.

Opakowanie produktu NovoSeven 5 mg (250 Kj.m.)/NovoSeven 8 mg (400 Kj.m.) zawiera:

• 1 fiolkę (12 ml) z białym proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań,
• 1 ampułkostrzykawkę (10 ml) z rozpuszczalnikiem do sporządzenia roztworu,
• 1 tłok strzykawki,
• 1 łącznik fiolki z wbudowanym filtrem cząstek o średnicy porów 25 mikrometrów.

Fiolka: ze szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem z chlorobutylu, przykrytym aluminiowym kapslem. Zamknięta fiolka wyposażona jest w fabrycznie zabezpieczony jednorazowy kapsel, wykonany z polipropylenu.

Ampułkostrzykawka: cylinder strzykawki ze szkła typu I z polipropylenową zatyczką i gumowym tłokiem z bromobutylu. Nasadka strzykawki wykonana z gumy bromobutylowej i fabrycznie zabezpieczonego zamknięcia z polipropylenu.

Tłok strzykawki: wykonany z polipropylenu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Rozpuszczalnik produktu NovoSeven jest dostępny w ampułkostrzykawce. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Procedury postępowania przedstawiono poniżej.

Proszek w fiolce i rozpuszczalnik w ampułkostrzykawce

Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki.

Rekonstytucja roztworu

• Podczas rekonstytucji fiolki z proszkiem NovoSeven i rozpuszczalnik w ampułkostrzykawce powinny mieć temperaturę pokojową. Należy usunąć plastikowy kapsel z fiolki. Jeśli kapsel jest uszkodzony lub go nie ma, nie należy używać fiolki. Przetrzeć gumowy korek gazikiem nasączonym alkoholem i pozostawić do wyschnięcia na kilka sekund przed użyciem. Po zdezynfekowaniu nie dotykać gumowego korka.
• Usunąć papierową nalepkę z łącznika fiolki. Nie wyjmować łącznika fiolki z ochronnej osłonki. Jeśli papierowa nalepka nie jest szczelna lub jest uszkodzona, nie używać łącznika fiolki. Obrócić ochronną osłonkę i przymocować łącznik fiolki do fiolki. Delikatnie ścisnąć ochronną osłonkę kciukiem i palcem wskazującym. Usunąć ochronną osłonkę z łącznika fiolki.
• Przykręcić tłok strzykawki zgodnie z ruchem wskazówek zegara do tłoka wewnątrz ampułkostrzykawki do momentu wyczucia oporu. Usunąć nasadkę z ampułkostrzykawki, zginając ją do dołu, do momentu pęknięcia perforacji. Nie dotykać końcówki strzykawki znajdującej się pod nasadką strzykawki. W przypadku, gdy nasadka strzykawki jest obluzowana lub jej nie ma, nie używać ampułkostrzykawki.
• Ampułkostrzykawkę dokładnie przykręcić do łącznika fiolki do momentu wyczucia oporu. Ampułkostrzykawkę trzymać w pozycji lekko pochylonej z fiolką skierowaną w dół. Wcisnąć tłok strzykawki, aby wstrzyknąć rozpuszczalnik do fiolki. Przytrzymać tłok wciśnięty do oporu i delikatnie obracać fiolkę, aż proszek rozpuści się całkowicie. Nie potrząsać fiolką, ponieważ mogłoby to spowodować pienienie się mieszaniny.

Jeśli wymagana jest większa dawka, należy powtórzyć procedurę z użyciem dodatkowych fiolek, ampułkostrzykawek i łączników fiolek.

Sporządzony roztwór NovoSeven jest bezbarwny i przed podaniem należy sprawdzić czy nie zawiera nierozpuszczonych cząstek lub nie zmienił barwy.

Zaleca się zastosować NovoSeven natychmiast po rekonstytucji. Warunki przechowywania sporządzonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

Podanie produktu

• Pozostawić tłok strzykawki wciśnięty do oporu. Obrócić strzykawkę z fiolką skierowaną do góry dnem. Zwolnić tłok i pozwolić mu na samoistne cofnięcie, dzięki czemu nastąpi pobranie roztworu do strzykawki. Delikatnie odciągnąć tłok strzykawki w dół, aby pobrać wymieszany roztwór do strzykawki.
• Trzymając fiolkę do góry dnem, delikatnie popukać w strzykawkę, aby pęcherzyki powietrza znalazły się w górnej części strzykawki. Powoli nacisnąć tłok strzykawki, aby usunąć wszystkie pęcherzyki powietrza.

Jeśli potrzebna jest tylko część dawki, należy posłużyć się podziałką na strzykawce, aby pobrać odpowiednią objętość roztworu.

• Odkręcić łącznik fiolki razem z fiolką.
• Produkt NovoSeven jest teraz gotowy do wstrzyknięcia. Wybrać odpowiednie miejsce wstrzyknięcia i podać produkt NovoSeven w formie powolnego wstrzyknięcia dożylnego trwającego od 2 do 5 minut bez wyjmowania igły z miejsca wstrzyknięcia.

W bezpieczny sposób usunąć zużyte materiały. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Procedura łączenia fiolek wyłącznie w warunkach szpitalnych:

Podczas badań w warunkach in vitro wykazano stabilność pod względem chemicznym i fizycznym roztworu przechowywanego w strzykawce z polipropylenu o pojemności 50 ml przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Zgodność z produktem leczniczym wykazano dla zestawu składającego się ze strzykawki o pojemności 50 ml (z polipropylenu), dwumetrowego przewodu do wlewu (z polietylenu) i filtrów liniowych o średnicy porów od 0,2 do 5 mikrometrów.

Łączenie fiolek (wyłącznie w warunkach szpitalnych):

• Wszystkie etapy powinny być wykonywane w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych przez odpowiednio przeszkolony personel.
• Jeśli odtworzenie roztworu, łączenie fiolek lub użycie rotworu nie będzie zgodne z zaleceniami, czas i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika.
• Należy upewnić się, że łącznik fiolki może być używany.
• Należy odtworzyć produkt w sposób opisany powyżej w części Rekonstytucja roztworu. Odkręcić pustą strzykawkę od łącznika fiolki i upewnić się, że łącznik fiolki jest przymocowany do fiolki zawierającej odtworzony produkt.
• Powtórzyć procedurę z użyciem odpowiedniej liczby dodatkowych fiolek, ampułkostrzykawek i łączników fiolek.
• Pobrać około 5 ml sterylnego powietrza do strzykawki o pojemności 50 ml (z polipropylenu). Przykręcić strzykawkę bezpiecznie do łącznika fiolki, aż wyczuwalny będzie opór. Trzymać strzykawkę lekko przechyloną, tak aby fiolka była skierowana w dół. Delikatnie popchnąć tłok, aby wstrzyknąć trochę powietrza do fiolki. Obrócić strzykawkę z fiolką do góry dnem i pobrać zawartość fiolki do strzykawki.
• Powtórzyć powyższą procedurę z pozostałymi fiolkami z odtworzonym produktem, aby uzyskać żądaną objętość w strzykawce.
• Podczas podawania należy stosować filtr o średnicy porów od 0,2 do 5 mikrometrów. Przed podaniem upewnić się, że strzykawka, przewód do wlewu i wbudowany filtr są wypełnione roztworem i wolne od powietrza.
• Strzykawka z odpowiednio przygotowanym roztworem jest teraz gotowa do podania w pompie do wlewu z oznakowaniem CE (do której pasuje strzykawka o pojemności 50 ml).
• Pompa do wlewu może być obsługiwana wyłącznie przez przeszkolony personel medyczny.

7. Podmiot odpowiedzialny

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dania

8. Numer pozwolenia

NovoSeven 1 mg (50 Kj.m.)

EU/1/96/006/008

NovoSeven 2 mg (100 Kj.m.)

EU/1/96/006/009

NovoSeven 5 mg (250 Kj.m.)

EU/1/96/006/010

NovoSeven 8 mg (400 Kj.m.)

EU/1/96/006/011

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia: 23 lutego 1996 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 lutego 2006

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu