Jedna fiolka zawiera katrydekakog (rekombinowany czynnik krzepnięcia XIII) (rDNA) 2500 j.m. w 3 ml, po rekonstytucji odpowiadający stężeniu 833 j.m./ml. Aktywność swoista NovoThirteen wynosi około 165 j.m./mg białka.

Substancja czynna wytwarzana jest w komórkach drożdży (Saccharomyces cerevisiae) metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

Długotrwała profilaktyka mająca na celu zapobieganie krwawieniom u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika XIII, podjednostki A. Leczenie epizodów krwawień występujących w trakcie prowadzonej profilaktyki. NovoThirteen może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie powinno być rozpoczęte pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu rzadkich skaz krwotocznych. Wrodzony niedobór czynnika XIII, podjednostki A powinien być potwierdzony odpowiednimi procedurami diagnostycznymi obejmującymi badanie aktywności czynnika XIII, badania immunologiczne oraz, jeżeli dotyczy, genotypowanie.

Dawkowanie Aktywność tego produktu leczniczego wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.). Dawkowanie produktu NovoThirteen różni się od schematu dawkowania innych produktów zawierających czynnik XIII (patrz punkt 4.4) mimo, iż wyrażone jest w tych samych jednostkach (j.m.).

Profilaktyka Zalecana dawka profilaktyczna wynosi 35 j.m./kg masy ciała podanych w bolusie dożylnym raz w miesiącu (co 28 dni ± 2 dni).

Leczenie krwawień Jeśli podczas regularnej profilaktyki wystąpi krwawienie, zaleca się podanie pojedynczej dawki 35 j.m./kg masy ciała w bolusie dożylnym.

Jeśli krwawienia wystąpią u pacjenta, u którego nie jest stosowana profilaktyka, lekarz prowadzący może rozważyć podanie pojedynczej dawki 35 j.m./kg masy ciała w bolusie dożylnym, w celu opanowania krwawienia (patrz punkt 4.4 „Leczenie na żądanie”).

Na podstawie rzeczywistego stężenia NovoThirteen, objętość do podania (w mililitrach) pacjentom ważącym co najmniej 24 kg, można obliczyć korzystając z poniższego wzoru: objętość dawki w ml = 0,042 x masa ciała pacjenta (kg).

Gdy zalecana dawka 35 j.m./kg/miesiąc nie zapobiega krwawieniom w sposób właściwy, lekarz może rozważyć dostosowanie dawki w określonych sytuacjach. Dostosowania dawki należy dokonać w oparciu o badanie aktywności czynnika XIII.

Zaleca się monitorowanie aktywności NovoThirteen z wykorzystaniem standardowej metody oznaczania aktywności czynnika XIII.

Małe zabiegi chirurgiczne Podczas wykonywania małych zabiegów chirurgicznych, w tym ekstrakcji zęba, zalecane są dawki profilaktyczne. W razie potrzeby można podać dodatkową dawkę. Dostosowania dawki należy dokonać w oparciu o badanie aktywności czynnika XIII.

Dzieci i młodzież Nie ma potrzeby dostosowania dawki podczas stosowania produktu NovoThirteen u dzieci i młodzieży. Zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu krwawień powinna być stosowana dawka 35 j.m./kg masy ciała (patrz punkt 5.2 „Dzieci i młodzież”).

Jeżeli jednak pacjent z grupy wiekowej dzieci i młodzież waży poniżej 24 kg, przygotowany roztwór NovoThirteen powinien być dodatkowo rozcieńczony przy użyciu 6 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, aby umożliwić dawkowanie u małych dzieci (patrz punkt 6.6 „Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania – Stosowanie u dzieci i młodzieży”).

Objętość dawki dla małych dzieci można zatem obliczyć korzystając z poniższego wzoru: objętość dawki w ml = 0,117 x masa ciała w kilogramach.

Obliczenie współczynnika korygującego 0,117 jest związane z dokładną ilością produktu, a nie z jego wartością nominalną.

Aktualnie dostępne dane zostały opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.

Sposób podawania Podanie dożylne.

Produkt należy podawać natychmiast po rekonstytucji w powolnym bolusie dożylnym z szybkością nie większą niż 2 ml/min, patrz punkt 4.4.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Biorąc pod uwagę to, że dawkowanie i stężenie czynnika XIII w produkcie NovoThirteen różni się od innych produktów zawierających czynnik XIII, należy zwrócić szczególną uwagę na obliczanie właściwej dawki dla indywidualnego pacjenta (patrz wzór w punkcie 4.2).

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Wrodzony niedobór czynnika XIII, podjednostki B Produkt NovoThirteen nie jest skuteczny u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika XIII, jeśli jest stosowany do comiesięcznego profilaktycznego leczenia krwawień u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika XIII, podjednostki B. Niedobór czynnika XIII, podjednostki B wiąże się ze znacznie skróconym okresem półtrwania podanej aktywnej farmakologicznie podjednostki A. Typ niedoboru czynnika krzepnięcia krwi należy określić u pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, wykorzystując odpowiednie procedury diagnostyczne obejmujące badanie aktywności czynnika XIII i badania immunologiczne oraz, jeżeli dotyczy, genotypowanie.

Leczenie na żądanie Leczenie w modelu na żądanie pacjentów nie stosujących profilaktyki nie było badane w programie badań klinicznych.

Reakcje alergiczne NovoThirteen może wywoływać reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, ponieważ zawiera rekombinowane białko. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości (obejmujących pokrzywkę, w tym pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie) oraz reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych lub reakcji typu anafilaktycznego, należy natychmiast zaprzestać podawania produktu i dalszego leczenia przy użyciu NovoThirteen.

Wytwarzanie inhibitorów W badaniach klinicznych nie zaobserwowano wytwarzania inhibitorów w odpowiedzi na leczenie produktem NovoThirteen. Obecność inhibitorów można podejrzewać w przypadku braku odpowiedzi na leczenie, co objawia się krwawieniem lub jest udokumentowane wynikami badań laboratoryjnych, w których aktywność czynnika XIII nie osiąga spodziewanych poziomów. Jeżeli podejrzewa się obecność inhibitorów, należy przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał.

Pacjenci, u których wykryto przeciwciała neutralizujące przeciwko czynnikowi XIII, nie powinni być leczeni produktem NovoThirteen bez ścisłej obserwacji.

Ryzyko zakrzepowo-zatorowe Postępowanie z produktem po rekonstytucji musi być zgodne z informacjami zawartymi w punkcie 6.3. Należy unikać niewłaściwego przechowywania produktu po rekonstytucji, gdyż może to doprowadzić do utraty jałowości i podwyższenia stężeń aktywowanej pozaproteolitycznie postaci produktu NovoThirteen, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy.

W przypadku skłonności do występowania zakrzepicy, należy zachować ostrożność, gdyż produkt NovoThirteen działa stabilizująco na fibrynę. Może dojść do stabilizacji zakrzepu prowadzącej do zwiększonego ryzyka niedrożności naczyń krwionośnych.

Niewydolność wątroby Nie prowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Produkt NovoThirteen może nie być skuteczny u pacjentów z niewydolnością wątroby na tyle ciężką, by spowodować zmniejszenie aktywności czynnika XIII, podjednostki B. Należy ściśle monitorować aktywność czynnika XIII u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie w stosowaniu klinicznym produktu NovoThirteen u pacjentów w podeszłym wieku z wrodzonym niedoborem czynnika XIII jest ograniczone.

Niewydolność nerek

Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów z niewydolnością nerek wymagających dializy.

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera w jednym wstrzyknięciu mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących interakcji produktu NovoThirteen z innymi produktami leczniczymi.

W oparciu o wyniki badań nieklinicznych (patrz punkt 5.3) nie zaleca się łączenia produktu NovoThirteen z rekombinowanym aktywowanym czynnikiem VII (rFVIIa).

Ciąża Badania kliniczne oceniające ryzyko związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży nie były prowadzone. Dane kliniczne dotyczące stosowania produktu NovoThirteen u kobiet w ciąży są ograniczone, a dostępne dane nie wykazują negatywnego wpływu na zdrowie płodu/noworodka lub kobiety w ciąży. Stosowanie produktu NovoThirteen w czasie ciąży można rozważyć tylko w razie wyraźnych wskazań. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu NovoThirteen na reprodukcję nie były prowadzone (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rekombinowany czynnik XIII przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania rekombinowanego czynika XIII do mleka zwierząt. Decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu NovoThirteen, należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na narządy rozrodcze. Brak jest danych dotyczących potencjalnego wpływu na płodność u ludzi.

NovoThirteen nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym jest ból głowy występujący u 37% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych produkt NovoThirteen podawano 82 pacjentom z wrodzonym niedoborem czynnika XIII podjednostki A (3112 dawek produktu NovoThirteen).

W poniższej tabeli zawarto opis wszystkich działań niepożądanych wraz z częstością ich występowania stwierdzonych u 82 pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika XIII przyjmujących produkt w czasie badań klinicznych. Działania niepożądane zebrane w tabeli podzielono wg klasyfikacji układowo-narządowej.

Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane przedstawione są według zmniejszającej się ciężkości tych zdarzeń.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Leukopenia i nasilona neutropenia
Zaburzenia układu nerwowego Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Ból głowy
Zaburzenia mięśniowo szkieletowtek⁩anki łącznej Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany⁷ miejscu podania Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Ból w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne Często (≥ 1/100 do < 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Przeciwciała nieneutralizujące Podwyższone stężenie D-dimerów fibryny

Opis wybranych reakcji niepożądanych U jednego pacjenta ze stwierdzoną wcześniej neutropenią w czasie leczenia produktem NovoThirteen wystąpiło niewielkie nasilenie neutropenii oraz leukopenia. Po odstawieniu produktu NovoThirteen liczba neutrofili we krwi pacjenta powróciła do poziomu podobnego do obserwowanego przed leczeniem produktem NovoThirteen.

Występowanie przeciwciał nieneutralizujących stwierdzono u 4 z 82 pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika XIII, u których zastosowano produkt leczniczy. Stwierdzono cztery przypadki powstania przeciwciał nieneutralizujących u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (w wieku 8, 8, 14 i 16 lat). Obecność przeciwciał stwierdzono na początku leczenia produktem NovoThirteen. Wszyscy 4 pacjenci otrzymali co najmniej 2 dawki produktu NovoThirteen. Trzech pacjentów zakończyło udział w badaniu i powróciło do poprzedniego leczenia. Jeden pacjent kontynuował przyjmowanie rekombinowanego czynnika XIII i ilość przeciwciał zmniejszyła się poniżej poziomu wykrywalności. Przeciwciała nie wykazywały działania hamującego, a pacjenci nie doświadczyli żadnych zdarzeń niepożądanych lub krwawień związanych z występowaniem tych przeciwciał. Występowanie przeciwciał u wszystkich pacjentów było przejściowe.

U jednego zdrowego uczestnika badania po podaniu pierwszej dawki produktu NovoThirteen stwierdzono przejściowe wystąpienie przeciwciał nieneutralizujących o niskim mianie. Przeciwciała nie wykazywały działania hamującego, a uczestnik badania nie doświadczył żadnych zdarzeń niepożądanych lub krwawień związanych z występowaniem tych przeciwciał. Przeciwciała zaniknęły w ciągu 6 miesięcznego okresu kontrolnego.

We wszystkich przypadkach uznano, że pojawienie się przeciwciał nieneutralizujących nie miało znaczenia klinicznego.

W badaniu bezpieczeństwa po dopuszczeniu produktu do obrotu stwierdzono przemijające wystąpienie przeciwciał nieneutralizujących u dziecka z wrodzonym niedoborem czynnika XIII przyjmującego od kilku lat produkt NovoThirteen. Żadne objawy kliniczne nie były związane z tymi przeciwciałami.

Dzieci i młodzież Dwudziestu jeden (21) pacjentów było w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat, a 6 pacjentów w wieku poniżej 6 lat [w sumie podano 986 dawek produktu NovoThirteen w grupie wiekowej dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)]. W badaniach klinicznych częściej odnotowywano działania niepożądane u pacjentów w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat niż u dorosłych. U 3 pacjentów (14%) w wieku od 6 do 18 lat stwierdzono ciężkie działania niepożądane w porównaniu do 0 pacjentów w wieku powyżej 18 lat. U pacjentów w wieku od 6 do 18 lat stwierdzono cztery przypadki występowania przeciwciał nieneutralizujących na początku leczenia. Trzech spośród tych pacjentów zakończyło udział w badaniu w związku z wystąpieniem działania niepożądanego. U pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie odnotowano przypadków występowania przeciwciał przeciwko rekombinowanemu czynnikowi XIII, niepożądanych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych ani innych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W zgłoszonych przypadkach przedawkowania produktu NovoThirteen do 2,3 raza nie obserwowano żadnych objawów klinicznych.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi, kod ATC: B02BD11.

Mechanizm działania Czynnik XIII występuje w osoczu w postaci heterotetrameru [A2B2], składającego się z dwóch podjednostek A oraz dwóch podjednostek B utrzymywanych razem za pomocą silnych oddziaływań niekowalencyjnych. Podjednostka B pełni rolę białka nośnikowego dla podjednostki A w osoczu i jest w nim obecna w nadmiarze. Po związaniu podjednostki A z podjednostką B [A2B2] okres półtrwania podjednostki A [A2] wydłuża się. Czynnik XIII jest proenzymem (protransglutaminazą), aktywowanym przez trombinę w obecności jonów Ca2+. Za aktywność enzymatyczną odpowiedzialna jest podjednostka A. Po aktywacji podjednostka A odłącza się od podjednostki B, przez co następuje odsłonięcie miejsca aktywnego podjednostki A. Aktywna transglutaminaza tworzy wiązania między fibryną i innymi białkami, co powoduje zwiększoną wytrzymałość mechaniczną skrzepu fibrynowego i jego oporność na fibrolizę, oraz sprzyja adhezji płytek krwi i skrzepu do uszkodzonej tkanki.

NovoThirteen jest rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia XIII, podjednostką A, produkowanym w komórkach drożdży (Saccharomyces cerevisiae) metodą rekombinacji DNA. Jest strukturalnie identyczny z ludzkim czynnikiem XIII, podjednostką A [A2]. Produkt NovoThirteen (podjednostka A) wiąże się z wolnym ludzkim czynnikiem XIII, podjednostką B, tworząc heterotetramer [rA2B2] o podobnym okresie półtrwania do endogennego heterotetrameru [A2B2].

Działanie farmakodynamiczne Obecnie nie są dostępne markery służące do ilościowego oznaczania farmakodynamiki czynnika XIII in vivo. Wyniki standardowych badań krzepnięcia krwi są prawidłowe, podczas gdy upośledzona jest jakość uzyskanego skrzepu. Oznaczenie rozpuszczalności skrzepu jest szeroko wykorzystywane jako wskaźnik niedoboru czynnika XIII, jednak jest to oznaczenie jakościowe i w przypadku prawidłowego wykonania, badanie ma wynik dodatni wyłącznie, jeśli aktywność czynnika XIII w próbce jest bliska zeru.

NovoThirteen ma takie same właściwości farmakodynamiczne w osoczu jak endogenny czynnik XIII.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono kluczowe, prospektywne, otwarte, jednoramienne badanie III fazy (F13CD-1725) obejmujące 41 pacjentów z niedoborem czynnika XIII, podjednostki A w celu zbadania skuteczności hemostatycznej rekombinowanego czynnika XIII u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika XIII, której miarą była częstość występowania epizodów krwawienia wymagających leczenia z zastosowaniem produktu zawierającego czynnik XIII. Stosowany schemat dawkowania to 35 j.m./kg/miesiąc (co 28 dni ± 2 dni). W badaniu tym u czterech pacjentów leczonych rekombinowanym czynnikiem XIII zaobserwowano pięć epizodów krwawienia wymagających leczenia produktem zawierającym czynnikXIII.

Częstość krwawień wymagających leczenia wyniosła 0,138 na uczestnika na rok. W wyniku analizy pierwszorzędowego punktu końcowego z odpowiedniego okresu, zależna od wieku częstość (liczba na uczestnika na rok) występowania krwawień wymagających leczenia w okresie leczenia z użyciem rekombinowanego czynnika XIII wyniosła 0,048/rok (przedział ufności 95%: 0,009 - 0,250; szacunkowe obliczenia oparte na modelu odpowiadającym średniemu wiekowi 41 pacjentów wynoszącemu 26,4 lat).

W badaniu F13CD-1725 będącym przedłużeniem badania F13CD-3720, zależną od wieku częstość występowania krwawień wymagających leczenia produktem zawierającym czynnik XIII oszacowano na 0,021 krwawienia na uczestnika na rok, z przedziałem ufności 95% [0,0062; 0,073] (obliczenia oparto na modelu odpowiadającym średniemu wiekowi pacjentów wynoszącemu 31 lat).

Bezwzględne wskaźniki krwawienia w dwóch badaniach, F13CD-1725 and F13CD-3720, bez uwzględnienia dostosowania do wieku, wynosiły odpowiednio 0,138 i 0,043, odpowiadając 13 krwawieniom na ponad 223 pacjentolat oraz wskaźnikowi zbiorczemu 0,058.

W celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa rekombinowanego czynnika XIII przeprowadzono trwające 6 lat badanie NN1841-3868 dotyczące bezpieczeństwa stosowania po wydaniu pozwolenia, obejmujące 30 pacjentów z niedoborem czynnika XIII podjednostki A. W badaniu tym nie stwierdzono żadnych kwestii dotyczących bezpieczeństwa. Pięć krwawień pourazowych u czterech pacjentów wymagało leczenia czynnikiem XIII podczas profilaktyki.

Średnia częstość krwawień wymagających leczenia czynnikiem XIII, wynosiła 0,066 krwawienia na pacjenta na rok (95% CI: 0,029 - 0,150).

Małe zabiegi chirurgiczne W czasie trwania badania NN1841-3868 dotyczącego bezpieczeństwa stosowania po wydaniu pozwolenia, sześciu pacjentów miało w sumie 9 małych zabiegów chirurgicznych. Siedem z 9 małych zabiegów chirurgicznych przeprowadzono 0-3 dni po podaniu ostatniej profilaktycznej dawki rekombinowanego czynnika XIII, a w 1 przypadku rekombinowany czynnik XIII podano po zabiegu. W pozostałych 2 z 9 przypadków ostatnią dawkę profilaktyczną podano 12-15 dni przed zabiegiem, a dodatkową pojedynczą dawkę rekombinowanego czynnika XIII, odpowiednio 23,2 j.m./kg i 21,4 j.m./kg podano tuż przed zabiegiem. W 8 z 9 przypadków odpowiedź hemostatyczna została oceniona jako dobra lub doskonała. W ostatnim przypadku wynik nie został oceniony.

W badaniu F13CD-3720, będącym kontynuacją kluczowego badania fazy III F13CD-1725, przeprowadzono 12 małych zabiegów chirurgicznych u 9 pacjentów. Wszystkie zabiegi odbyły się w czasie 1-21 dni po podaniu ostatniej profilaktycznej dawki rekombinowanego czynnika XIII. Nie podano żadnych dodatkowych dawek. Wynik we wszystkich 12 przypadkach był pozytywny.

Dzieci i młodzież

Analizy danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie w zależności od wieku.

Dwadzieścioro jeden dzieci w wieku od 6 lat do poniżej 18 lat i sześcioro dzieci w wieku poniżej 6 lat było leczonych produktem NovoThirteen, w sumie podano 986 dawek. Dzieci w wieku powyżej 6 lat były badane w kluczowym badaniu fazy III (F13CD-1725) oraz w kontynuacji badania (F13CD-3720), oceniających bezpieczeństwo terapii substytucyjnej produktem NovoThirteen, podawanym raz w miesiącu.

Sześcioro dzieci w wieku poniżej 6 lat uczestniczyło w badaniu fazy IIIb (F13CD-3760) oceniającym farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki, a następnie zostało włączonych do długoterminowej obserwacji (F13CD-3835) oceniającej bezpieczeństwo i skuteczność terapii substytucyjnej produktem NovoThirteen, podawanym raz w miesiącu. Nie obserwowano krwawień wymagających leczenia u dzieci w wieku poniżej 6 lat w czasie 17-letniej skumulowanej obserwacji, odpowiadającej podaniu 214 dawek. Sugerowana dawka 35 j.m./kg była odpowiednia do zapewnienia osłony hemostatycznej w tej populacji.

Do badania NN1841-3868 dotyczącego bezpieczeństwa stosowania po wydaniu pozwolenia włączono 13 dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ogólnie, nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi na leczenie, ani w profilu bezpieczeństwa u dzieci w porównaniu do dorosłych.

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi oceniono u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika XIII podjednostki A po podaniu dożylnym dawki 35 j.m/kg NovoThirteen co 4 tygodnie. Parametry farmakokinetyczne oparte są na aktywności czynnika XIII mierzonej testem Berichrom. Parametry farmakokinetyczne zostały podsumowane w poniższej tabeli.

Parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi Średnia geometryczna (zakres)	Badanie F13CD-3720
Liczba pacjentów	23
Wiek (lata)	30,7= (7J58)=
Płeć	5K+18M
Cmax (j.m./ml)	0,87= (0,57-1,24)
C28dni (j.m./ml)	0,16= (0,03-0,32)
AUC0-inf (j.m.*godz./ml)	318,1= (223,1-515,1)
CL (ml/godz./kg)	0,15= (0,10-0,21)
Vss (ml/kg)	70,8= (44,MJ150,3)=
t½ (dni)	13,7= (10,1J24,6)=
MRT (godz.)	478= (344-1028)

Cmax: maksymalne stężenie w osoczu C28dni: stężenie w osoczu 28 dni po podaniu dawki

AUC0-inf: pole powierzchni pod krzywą aktywności czynnika w zależności od czasu podania do nieskończoności CL: klirens Vss: pozorna objętość dystrybucji t½: końcowy okres półtrwania MRT: średni czas obecności w organizmie

Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 35 j.m./kg produktu NovoThirteen oceniono u 6 dzieci w wieku poniżej 6 lat z wrodzonym niedoborem czynnika XIII podjednostki A. Parametry farmakokinetyczne zostały podsumowane w poniższej tabeli.

Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki Średnia geometryczna (zakres)	Badanie F13CD-3760 Dzieci
Liczba pacjentów	6
Wiek (lata)	2,7= (1-4)
Płeć	3K+3M
Cmax (j.m./ml)	0,67= (0,49-0,91)
C30dni (j.m./ml)	0,21= (0,05)#
AUC0-inf (j.m.*godz./ml)	355,1= (285,3J425,6)=
CL (ml/godz./kg)	0,15= (0,13-0,17)
Vss (ml/kg)	85,7= (49,3J143,0)=
t½ (dni)	15,0 (9,8-24,8)
MRT (godz.)	575= (383-871)

Mediana (odchylenie standardowe) Cmax: maksymalne stężenie w osoczu C30dni: stężenie w osoczu 30 dni po podaniu dawki AUC0-inf: pole powierzchni pod krzywą aktywności czynnika w zależności od czasu podania do nieskończoności CL: klirens Vss: pozorna objętość dystrybucji t½: końcowy okres półtrwania MRT: średni czas obecności w organizmie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wszystkie dane z badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa były związane ze spodziewanym nadmiernym działaniem farmakologicznym (uogólniona zakrzepica, martwica niedokrwienna i w konsekwencji zgon) w wyniku stosowania rekombinowanego czynnika XIII oraz aktywowanego pozaproteolitycznie rekombinowanego czynnika XIII w dawkach przekraczających (> 48-krotnie) maksymalną dawkę zalecaną do stosowania u ludzi, wynoszącą 35 j.m./kg.

Potencjalnie synergistyczny efekt skojarzonego leczenia rekombinowanym czynnikiem XIII i rekombinowanym czynnikiem VIIa w zaawansowanym modelu sercowo-naczyniowym u małp makaków powodował nadmierne działanie farmakologiczne (zakrzepica i śmierć) po łącznym podaniu dawek mniejszych niż dawki podawane pojedynczo.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie stwierdzono wpływu produktu na narządy rozrodcze. Nie badano właściwości genotoksycznych i rakotwórczych produktu, ponieważ rekombinowany czynnik XIII jest białkiem endogennym.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek Chlorek sodu Sacharoza Polisorbat 20 L-histydyna Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Po rekonstytucji produkt należy podać oddzielnie, nie mieszać zpłynami do wlewów i nie stosować we wlewie kroplowym.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Produkt należy podać natychmiast po rekonstytucji ze względu na ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). W celu ochrony przed światłem przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek (2500 j.m.) w fiolce (szkło typu I) z gumowym korkiem (chlorobutyl) i 3,2 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I) z gumowym korkiem (bromobutyl) oraz łącznik fiolki do rekonstytucji. Wielkość opakowania: 1.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja stosowania produktu NovoThirteen Do rekonstytucji i podania tego produktu potrzebne są: strzykawka o pojemności 10 ml lub strzykawka w rozmiarze odpowiednim do podania wstrzykiwanej objętości, gaziki nasączone alkoholem, dołączony do zestawu łącznik fiolki oraz zestaw do wlewu (przewód, igła motylkowa).

Sporządzanie roztworu

Należy zawsze postępować zgodnie z zasadami aseptyki. Przed rozpoczęciem należy umyć ręce. Trzymając w dłoniach fiolki z proszkiem i z rozpuszczalnikiem doprowadzić je do temperatury nie wyższej niż 25°C. Przetrzeć gumowe korki fiolek za pomocą gazików nasączonych alkoholem i poczekać, aż wyschną.

Rekonstytucji produktu dokonuje się za pomocą dołączonego łącznika fiolki. Przymocować łącznik fiolki do fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań). Należy uważać, aby nie dotknąć przekłuwacza na łączniku fiolki.

Odciągnąć tłok na objętość powietrza równą objętości rozpuszczalnika w fiolce z rozpuszczalnikiem.

Mocno przykręcić strzykawkę do łącznika fiolki na fiolce zrozpuszczalnikiem. Wstrzyknąć powietrze do fiolki, wciskając tłok do momentu, aż będzie wyczuwalny wyraźny opór.

Trzymając do góry dnem strzykawkę połączoną z fiolką z rozpuszczalnikiem, odciągnąć tłok i nabrać rozpuszczalnik do strzykawki.

Usunąć pustą fiolkę po rozpuszczalniku, przechylając strzykawkę razem z łącznikiem fiolki.

Nałożyć łącznik fiolki, z przymocowaną przez cały czas strzykawką na fiolkę z proszkiem. Powoli wciskać tłok, aby wstrzyknąć rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Upewnić się, że strumień płynu nie jest kierowany bezpośrednio na proszek ponieważ mogłoby to spowodować pienienie się roztworu.

Delikatnie obracać fiolkę do momentu, aż proszek rozpuści się całkowicie. Nie potrząsać fiolką, ponieważ mogłoby to spowodować pienienie się roztworu. Przed podaniem ocenić wzrokowo, czy NovoThirteen nie zawiera zewnętrznych (obcych) cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Jeżeli zostało to zaobserwowane, produkt należy wyrzucić.

NovoThirteen po rekonstytucji jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem.

Jeżeli wymagana jest większa dawka, powtarzać procedurę z użyciem oddzielnej strzykawki aż do osiągnięcia wymaganej dawki.

Jeżeli pacjent waży poniżej 24 kg, przygotowany roztwór NovoThirteen powinien być rozcieńczony przy użyciu 6 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt: Stosowanie u dzieci i młodzieży, w celu szczegółowych instrukcji dotyczących etapu rozcieńczania).

Ważne informacje

NovoThirteen roztwór do wstrzykiwań należy podać natychmiast po przygotowaniu.

Wstrzyknięcie roztworu

Przed obróceniem strzykawki do góry dnem upewnić się, że tłok jest całkowiciewciśnięty (może zostać wypchnięty przez powietrze pod wpływem ciśnienia w fiolce). Trzymając strzykawkę z fiolką do góry dnem, odciągnąć tłok, aby nabrać obliczoną objętość roztworu do wstrzyknięcia.

Odkręcić łącznik fiolki razem z fiolką.

Produkt jest teraz gotowy do wstrzyknięcia.

Wyrzucić strzykawkę, łącznik fiolki, zestaw do wlewu oraz fiolki w bezpieczny sposób. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Rozcieńczanie przygotowanego produktu przy użyciu 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań

Jeżeli dziecko waży poniżej 24 kg, przygotowany roztwór NovoThirteen powinien być rozcieńczony przy użyciu 6 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, aby umożliwić dawkowanie u małych dzieci (patrz punkt 4.2 “Dawkowanie i sposób podawania – Dzieci i młodzież”).

Aby rozcieńczyć przygotowany roztwór NovoThirteen potrzebne są następujące materiały: fiolka zawierająca 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, strzykawka o pojemności 10 ml i gaziki nasączone alkoholem.

Ogólna instrukcja rozcieńczania Rozcieńczanie powinno być wykonywane zgodnie z zasadami aseptyki. Do strzykawki o pojemności 10 ml ostrożnie pobrać dokładnie 6 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Powoli wstrzyknąć 6 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki z przygotowanym roztworem NovoThirteen. Delikatnie obracać fiolkę, aby wymieszać roztwór. Rozcieńczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny. Roztwór należy sprawdzić, czy nie zawiera stałych cząstek lub czy nie zmienił barwy, w przeciwnym razie, należy go wyrzucić.

Po rozcieńczeniu należy przystąpić do etapu „Wstrzyknięcie roztworu”.

Wszelkie resztki rozcieńczonego produktu należy natychmiast wyrzucić.

7. Podmiot odpowiedzialny

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/775/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03 września 2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 maja 2017

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.