Noxafil

Każda tabletka dojelitowa zawiera 100 mg pozakonazolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka dojelitowa (tabletka) Pokryta żółtą powłoką tabletka w kształcie kapsułki o długości 17,5 mm, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „100”.

Produkt leczniczy Noxafil tabletki dojelitowe jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.1):

• inwazyjna aspergiloza;
• fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta;
• chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta;
• kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta.

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

Produkt leczniczy Noxafil tabletki dojelitowe jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg (patrz punkt 5.1):

• pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. AML, acute myelogenous leukaemia) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. MDS, myelodysplastic syndromes), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;
• pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang, HSCT, hematopoietic stem cell transplant), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego Noxafil zawiesina doustna.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo.

Brak zamienności między produktem leczniczym Noxafil w postaci tabletek, a produktem leczniczym Noxafil w postaci zawiesiny doustnej

Produkt leczniczy Noxafil tabletki nie może być stosowany zamiennie z zawiesiną doustną ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci produktu leczniczego, stosowania z jedzeniem oraz w osiąganym stężeniu produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego.

Dawkowanie Inne postacie produktu leczniczego są dostępne do podawania doustnego i dożylnego. Produkt leczniczy Noxafil w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż produkt leczniczy Noxafil w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować produkt leczniczy Noxafil w postaci tabletek niż w postaci zawiesiny doustnej. Zalecane dawki dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych podano w Tabeli 1.

Produkt leczniczy Noxafil dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej jest zalecany do stosowania doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat i starszych o masie ciała 40 kg lub mniejszej. Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania, patrz ChPL dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz u dorosłych

Wskazanie	Dawka i czas trwania leczenia
Leczenie inwazyjnej aspergilozy	Dawka nasycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6-12 tygodni. Zmiana podania dożylnego na doustne i odwrotnie jest możliwa, jeżeli występują wskazania kliniczne.
Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu	Dawka nasycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym	Dawka nasycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek na mm3.

Pominięta dawka Jeśli pacjent pominie dawkę, należy poinstruować go, aby przyjął ją tak szybko, jak to możliwe, chyba że zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy przyjmować podwójnej dawki pozakonazolu w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenia czynności nerek wpływały na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia produktu leczniczego w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności dostosowania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane kliniczne nie są dostępne.

Sposób podawania Podanie doustne

Produkt leczniczy Noxafil tabletki dojelitowe może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich rozgniatać, żuć ani dzielić.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny - może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi przeciwgrzybiczymi produktami leczniczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne produkty lecznicze z grupy azoli.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W czasie leczenia pozakonazolem zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. łagodne do umiarkowanych zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.

Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na możliwość zwiększenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 5.2).

Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy:

• Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc
• Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego
• Bradykardia zatokowa
• Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca
• Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5).

Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5).

Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu.

Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon) i efawirenz Stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenia. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania.

Reakcja nadwrażliwości na światło Pozakonazol może powodować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło. Należy zalecić pacjentom, aby unikali ekspozycji na słońce podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. SPF, Sun Protection Factor).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę P (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre produkty lecznicze przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.

Flukloksacylina Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i flukloksacyliny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) C (maksymalne stężenie w osoczu) i max AUC (pole pod krzywą zmian stężenia produktu leczniczego w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) C max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu produktów leczniczych, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany.

Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Antagoniści receptora H 2 i inhibitory pompy protonowej Nie obserwowano znaczących klinicznie następstw w przypadku stosowania pozakonazolu w tabletkach jednocześnie z produktami leczniczymi zobojętniającymi, antagonistami receptora H 2 i inhibitorami pompy protonowej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki pozakonazolu w tabletkach w przypadku, gdy jest on stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi zobojętniającymi, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej.

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta.

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade de pointes (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie pozakonazolu w dawce 300 mg, silnego inhibitora CYP3A z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg mc.) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie wielokrotnych dawek pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększało Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6 krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał C max i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-krotnie i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2-krotnie i 4,5-krotnie. Dodatkowo, pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) podawany jednocześnie wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego, zaleca się rozważenie dostosowania dawki benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) podczas jednoczesnego podawania z pozakonazolem (patrz punkt 4.4) oraz odniesienie się również do ChPL odpowiednich benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4.

Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.

Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).

Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało C max i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia produktu leczniczego oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny.

Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.

Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych produktów leczniczych antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26 krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do leczenia atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężeń bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksyczności związanych z działaniem produktów leczniczych antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.

Produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z produktami leczniczymi blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki produktów leczniczych z grupy blokerów kanałów wapniowych.

Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii.

Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina Kwas ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć właściwe dostosowanie dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Pozakonazol podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 180 mg/kg mc. (powodujących 3,4 krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) nie wpływał na płodność samców szczura, a podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 45 mg/kg mc. (powodujących 2,6-krotne przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) na płodność samic szczura. Brak jest doświadczeń klinicznych związanych z oceną wpływu pozakonazolu na płodność u ludzi.

Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych z zastosowaniem postaci zawiesiny doustnej, dożylnej i tabletek oraz u dzieci i młodzieży z zastosowaniem postaci dożylnej, tabletek oraz proszku do sporządzania zawiesiny.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z leczeniem (5%) pozakonazolu w postaci tabletek były nudności i biegunka.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania stosowania pozakonazolu w postaci tabletek były nudności.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Działania niepożądane*

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego t	neutropenia	Często
	rombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony	Niezbyt często
	zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego	reakcja alergiczna	Niezbyt często
	reakcja nadwrażliwości	Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne	niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania ł	zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie aknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia	Często
	hiperglikemia, hipoglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu	Niezbyt często
	zaburzenia psychotyczne, depresja	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku	Często
	drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność	Niezbyt często
	udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie	Rzadko
Zaburzenia oka	nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku	Niezbyt często
	podwójne widzenie, mroczki	Rzadko
Zaburzenia ucha i błędnika	uszkodzenie słuchu	Rzadko
Zaburzenia serca t	zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia	Niezbyt często
	orsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze	Często
	niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych	Niezbyt często
	zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu	Niezbyt często
	nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc	Rzadko
Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	Bardzo często
	wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcia, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy	Często
	zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustne	Niezbyt często
	krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit	Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP)	Często
	uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby	Niezbyt często
	niewydolność wątroby§, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk	Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, świąd	Często
	owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny	Niezbyt często
	zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa	Rzadko
	reakcja nadwrażliwości na światło§	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Niezbyt często
	nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek	Rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	zaburzenia miesiączki	Niezbyt często
	ból piersi	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia	Często
	obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na produkt leczniczy, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych	Niezbyt często
	obrzęk języka, obrzęk twarzy	Rzadko
Badania diagnostyczne	zmiany stężeń innych produktów leczniczych, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej	Niezbyt często

• W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. § Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podczas obserwacji prowadzonej po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zgłoszono śmiertelny przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Wydłużenie odstępu QTc Wydłużenie odstępu QTc zgłoszono podczas stosowania pozakonazolu (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek, pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej oceniono u 31 dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat z diagnozą możliwej, prawdopodobnej lub potwierdzonej inwazyjnej aspergilozy. Profil bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu u dzieci i młodzieży z inwazyjną aspergilozą był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem pozakonazolu w tabletkach.

W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych.

Pozakonazol nie jest usuwany za pomocą hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02A C04.

Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l.

Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego - CYP51.

Ocena elektrokardiogramu Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami przed podaniem produktu leczniczego.

Wartości graniczne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla pozakonazolu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie PN069 (leczenie pierwotne inwazyjnej aspergilozy) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu podawanego dożylnie lub doustnie (tabletki) w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w randomizowanym, kontrolowanym worykonazolem badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie PN069) z udziałem 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi według kryteriów EORTC/MSG.

Pacjenci byli leczeni pozakonazolem (n=288) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.). Pacjenci z grupy porównawczej byli leczeni worykonazolem (n=287) podawanym dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni (pozakonazol) i 64 dni (worykonazol).

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT, intent-to-treat) (złożonej ze wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego) 288 pacjentów otrzymywało pozakonazol, a 287 pacjentów otrzymywało worykonazol. Populacja wszystkich pacjentów ujętych w analizie statystycznej (ang. FAS, full analysis set population) jest podzbiorem wszystkich pacjentów w populacji ITT, którzy w drodze niezależnego orzekania zostali zaklasyfikowani jako pacjenci z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą: 163 pacjentów do grupy leczonej pozakonazolem i 171 pacjentów do grupy leczonej worykonazolem. Śmiertelność z dowolnej przyczyny oraz globalną odpowiedź kliniczną na leczenie w tych dwóch populacjach pacjentów przedstawiono odpowiednio w Tabelach 3 i 4.

Tabela 3. Badanie 1 dotyczące stosowania pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy: śmiertelność z dowolnej przyczyny w dniu 42. oraz w dniu 84.w populacji ITT oraz populacji FAS

	Pozakonazol		Worykonazol
Populacja	N	n (%)	N	n (%)	Różnica* (95% CI)
Śmiertelność w dniu 42. w populacji ITT	288	44 (15,3)	287	59 (20,6)	-5,3% (-11,6; 1,0)
Śmiertelność w dniu 84. w populacji ITT	288	81 (28,1)	287	88 (30,7)	-2,5% (-9,9; 4,9)
Śmiertelność w dniu 42. w populacji FAS	163	31 (19,0)	171	32 (18,7)	0,3% (-8,2; 8,8)
Śmiertelność w dniu 84. w populacji FAS	163	56 (34,4)	171	53 (31,0)	3,1% (-6,9; 13,1)

• Skorygowana różnica w leczeniu określona metodą Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według czynnika randomizacji (ryzyko zgonu/uzyskania gorszego wyniku leczenia), z użyciem metody ważenia Cochrana-Mantela-Haenszela.

Tabela 4. Badanie 1 dotyczące stosowania pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy: globalna odpowiedź kliniczna w tygodniu 6. oraz w tygodniu 12. w populacji FAS

	Pozakonazol		Worykonazol
Populacja	N	Powodzenie leczenia (%)	N	Powodzenie leczenia (%)
Globalna odpowiedź kliniczna w populacji FAS w tygodniu 6.	163	73 (44,8)	171	78 (45,6)
Globalna odpowiedź kliniczna w populacji FAS w tygodniu 12.	163	69 (42,3)	171	79 (46,2)

Różnica* (95% CI) -0,6% (-11,2; 10,1) -3.4% (-13,9; 7,1)

• Uzyskaną globalną odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako przeżycie z częściową lub całkowitą odpowiedzią Skorygowana różnica w leczeniu określona metodą Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według czynnika randomizacji (ryzyko zgonu/uzyskania gorszego wyniku leczenia), z użyciem metody ważenia Cochrana-Mantela-Haenszela.

Badanie 5615 (badanie pomostowe pozakonazolu w tabletkach) Nieporównawcze, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w celu oceny farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pozakonazolu w tabletkach. Badanie 5615 prowadzono w populacji pacjentów podobnej do tej, jaką włączono do programu klinicznego kluczowych badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Dane z badania 5615 dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania ekstrapolowano na istniejące dane (również dane dotyczące skuteczności) zebrane w związku z oceną zawiesiny doustnej. W skład populacji badania wchodzili: 1) pacjenci z AML lub MDS, u których niedawno stosowano chemioterapię i u których wystąpiła znacząca neutropenia lub można było spodziewać się jej wystąpienia albo 2) pacjenci po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych stosujący leczenie immunosupresyjne z powodu choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub w ramach profilaktyki tej choroby. Ocenę przeprowadzono w grupach przyjmujących dwie różne dawki: 200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 200 mg raz na dobę (część IA) i 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 300 mg raz na dobę (część 1B i część 2).

Serię próbek do oceny PK pobrano w pierwszym dniu leczenia oraz w stanie stacjonarnym w ósmym dniu leczenia od wszystkich osób uczestniczących w części 1 i podgrupy osób uczestniczących w części 2. Ponadto kilka próbek do oceny PK pobrano od większej liczby osób w stanie stacjonarnym w ciągu kilku dni przed podaniem następnej dawki (C min). W oparciu o średnie wartości stężeń Cmin można wyliczyć przewidywane średnie stężenie (Cavg) dla 186 osób przyjmujących dawkę 300 mg. Na podstawie analizy PK u pacjentów, u których wyliczono wartość Cavg, stwierdzono, że u 81% osób leczonych dawką wynoszącą 300 mg raz na dobę osiągnięto przewidywane średnie stężenie w stanie stacjonarnym pomiędzy 500–2500 ng/ml. U jednej osoby (< 1%) przewidywane Cavg nie osiągnęło wartości 500 ng/ml, a u 19% przewidywane C przekroczyło 2500 avg ng/ml. Przewidywane średnie stężenie w stanie stacjonarnym wyniosło przeciętnie 1970 ng/ml.

Tabela 5 przedstawia wartości średniego stężenia (Cavg) po podaniu pozakonazolu w tabletkach i pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej w dawkach terapeutycznych przedstawione jako analizę kwartylową. Poziom ekspozycji (średnie stężenie) jest na ogół wyższy po podaniu pozakonazolu w tabletkach niż po podaniu zawiesiny doustnej, ale częściowo się pokrywa.

Tabela 5. Analiza kwartylowa wartości Cavg po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów uczestniczących w badaniach kluczowych

	Pozakonazol w tabletkach	Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej
	Profilaktyka w ostrej białaczce szpikowej i po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych Badanie 5615	Profilaktyka choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” Badanie 316	Profilaktyka neutropenii Badanie 1899	Leczenie – inwazyjna aspergiloza Badanie 0041
	300 mg raz na dobę (w pierwszym dniu 300 mg dwa razy na dobę)*	200 mg trzy razy na dobę	200 mg trzy razy na dobę	200 mg cztery razy na dobę (u pacjentów hospitalizowanych), a następnie 400 mg dwa razy na dobę
Kwartyl	Zakres wartości pCavg (ng/ml)	Zakres wartości Cavg (ng/ml)	Zakres wartości Cavg (ng/ml)	Zakres wartości Cavg (ng/ml)
Q1	442–1223	22–557	90–322	55–277
Q2	1240–1710	557–915	322–490	290–544
Q3	1719–2291	915–1563	490–734	550–861
Q4	2304–9523	1563–3650	734–2200	877–2010
pCavg: przewidywana wartość Cavg Cavg = średnie stężenie oznaczane w stanie stacjonarnym *20 pacjentów przyjmowało dawkę wynoszącą 200 mg raz na dobę (w pierwszym dniu 200 mg dwa razy na dobę)

Wcześniejsze badania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Inwazyjna aspergiloza W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (Badanie 0041) oceniano stosowany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać produktu leczniczego) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych produktów leczniczych. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 6. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie.

Tabela 6. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniana na zakończenie leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną

	Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej	Zewnętrzna grupa kontrolna
Odpowiedź na leczenie ogółem	45/107 (42%)	22/86 (26%)
Powodzenie leczenia w zależności od rodzaju drobnoustrojów Wszystkie przypadki potwierdzone w badaniach mykologicznych Aspergillus spp.2	34/76 (45%)	19/74 (26%)
A. fumigatus	12/29 (41%)	12/34 (35%)
A. flavus	10/19 (53%)	3/16 (19%)
A. terreus	4/14 (29%)	2/13 (15%)
A. niger	3/5 (60%)	2/7 (29%)

Fusarium spp. Jedenastu z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenia oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie.

Chromoblastomikoza/Grzybniak Dziewięciu z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

Kokcydioidomikoza Jedenastu z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.

Badania C/I98-316 i P01899 (zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym, ang. IFI) Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD, graft-versus-host disease). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16. tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.

2W tym mniej znane lub nieznane gatunki.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu.

W obu badaniach najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 7 i Tabela 8, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.

Tabela 7. Wyniki badań klinicznych dotyczących profil paktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Badanie	Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej	Kontrolaa	Wartość p
Liczba (%) pacjentów z udowodnionymi lub podejrzewanymi IFIs
W okresie leczeniab
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
W zdefiniowanym czasiec
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU = flukonazol ; ITZ = itrakonazol ; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (badanie 1899); FLU (badanie 316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od momentu podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszystkie osoby randomizowane e: Wszystkie osoby leczone

Tabela 8. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Badanie	Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej	Kontrolaa
Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą
W okresie leczeniab
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
W zdefiniowanym czasiec
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU = flukonazol ; ITZ = itrakonazol ; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (badanie 1899); FLU (badanie 316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszystkie osoby randomizowane e: Wszystkie osoby leczone

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P = 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P = 0,0413).

Dzieci i młodzież

Badanie PN104 było badaniem otwartym, w którym wzięło udział 31 dzieci i młodzieży z możliwą, prawdopodobną lub potwierdzoną inwazyjną aspergilozą (zgodnie z definicjami EORTC/MSG), z czego 9 miało prawdopodobną lub potwierdzoną inwazyjną aspergilozę. Uczestnicy zostali podzieleni na dwie grupy wiekowe; mediana wieku dla kohorty wiekowej 1 (n=14) wynosiła 8,0 lat (od 2 lat do 11 lat), a dla kohorty wiekowej 2 (n=17) wynosiła 14,0 lat (od 12 lat do 17 lat).

Wszyscy uczestnicy początkowo otrzymywali dożylną postać produktu leczniczego w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę pierwszego dnia, a następnie raz na dobę. Po 7 dniach ciągłego leczenia raz na dobę uczestnicy mogli zmienić leczenie na postać tabletek (jeśli masa ciała > 40 kg, 300 mg raz na dobę) lub na postać proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (dawkowanie w zależności od masy ciała dla pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg) na czas leczenia do 12 tygodni. Dwunastu pacjentów zmieniło leczenie na pozakonazol w postaci tabletek, a 10 pacjentów zmieniło leczenie na pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. Mediana całkowitego czasu leczenia (zakres) wynosiła 49 dni (od 2 do 88 dni).

Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były globalna odpowiedź kliniczna (częściowa lub całkowita odpowiedź) w 6. tygodniu i 12. tygodniu (populacja objęta pełną analizą, n=31) oraz nawrót inwazyjnej aspergilozy w ciągu 28 dni po zakończeniu leczenia (populacja odpowiadająca na leczenie, n=25). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli korzystną globalną odpowiedź kliniczną w 6. tygodniu i 12. tygodniu wynosił odpowiednio 67,7%, CI 95% [48,6; 83,3] oraz 77,4% CI 95% [58,9; 90,4]. W populacji odpowiadającej na leczenie nie odnotowano nawrotów w ciągu 28 dni po zakończeniu leczenia.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Noxafil 100 mg tabletki dojelitowe w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu i zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym. Patrz punkt 4.2, aby uzyskać informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Mediana wartości t dla wchłaniania pozakonazolu w tabletkach wynosi 4 do 5 max godzin, a farmakokinetyka produktu leczniczego po podaniu w dawce jednorazowej i w dawkach wielokrotnych wynoszących nie więcej niż 300 mg jest proporcjonalna do dawki.

U zdrowych ochotników po podaniu pozakonazolu w tabletkach w dawce pojedynczej wynoszącej 300 mg po posiłku bogatym w tłuszcze wartości AUC 0–72 hours i C były wyższe niż po podaniu max produktu leczniczego na czczo (odpowiednio 51% i 16% dla wartości AUC 0–72 hours i Cmax). Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego stwierdzono, że C avg pozakonazolu podawanego z posiłkiem zwiększa się o 20% w porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo.

U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie. Powód zależności czasowej nie jest do końca zrozumiany.

Dystrybucja Po podaniu tabletki pozakonazolu średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (42%). W badaniach prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wartość ta wahała się w zakresie od 294 do 583 l.

Pozakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminą.

Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

Eliminacja Po podaniu pozakonazolu w tabletkach, produkt leczniczy jest powoli wydalany z organizmu, przy czym średni okres półtrwania (t ½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni klirens pozorny waha się w zakresie od 7,5 do 11 l/h. Po podaniu radioizotopu 14C-pozakonazolu większość radioaktywności promieniotwórczej stwierdza się w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), przy czym główną część stanowi związek macierzysty (66% dawki znakowanej radioizotopem). Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji produktu leczniczego z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (< 0,2% dawki znakowanej stanowi związek macierzysty). Stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągane jest w okresie do 6 dni w przypadku stosowania dawki wynoszącej 300 mg (raz na dobę, po podaniu dawki wysycającej dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia).

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu przewidywano stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów, którym podawano pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę po podaniu dwa razy na dobę w dniu 1. w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

Tabela 9. Przewidywana populacyjna mediana (10. percentyl, 90. percentyl) stężeń pozakonazolu w stanie stacjonarnym w osoczu u pacjentów po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.)

Schemat leczenia	Populacja	Cavg (ng/ml)	Cmin (ng/ml)
Tabletka (na czczo)	Profilaktyka	1550 (874; 2690)	1330 (667; 2400)
	Leczenie inwazyjnej aspergilozy	1780 (879; 3540)	1490 (663; 3230)
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji	Profilaktyka	1890 (1100; 3150)	1500 (745; 2660)
	Leczenie inwazyjnej aspergilozy	2240 (1230; 4160)	1780 (874; 3620)

Z analizy populacyjnej farmakokinetyki pozakonazolu w populacji pacjentów wynika, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu.

Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest podobna u mężczyzn i kobiet.

Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych osób.

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z wiekiem. Stężenie Cavg pozakonazolu jest zasadniczo porównywalne u pacjentów młodych i pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat); jednakże u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) Cavg zwiększa się o 11%. Dlatego sugeruje się ścisłe monitorowanie pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) w celu wykrycia działań niepożądanych.

Farmakokinetyki pozakonazolu w postaci tabletek są porównywalna u osób młodych i osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Rasa Ilość danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest niewystarczająca.

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmax (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa stosowania był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup.

Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cavg ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cavg ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych.

Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej po jednorazowym podaniu, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik zmienności)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego dostosowanie dawki nie jest zalecane. Pozakonazol nie jest usuwany z organizmu za pomocą hemodializy.

Podobnie jest w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach.

Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego produktu leczniczego i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania produktu leczniczego (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu krwi.

Podobne zalecenia stosuje się w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach.

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży oceniono farmakokinetykę pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie minimalne stężenia produktu leczniczego w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8 – 17 lat (776 ng/ml) były zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18 – 64 lat (817 ng/ml). Brak danych farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13 - 17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (C ) było podobne do C osiąganego avg avg u dorosłych (≥ 18 lat).

W badaniu 104 średnie parametry oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej po wielokrotnym podaniu pozakonazolu w postaci tabletek, pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat otrzymujących pozakonazol w leczeniu inwazyjnej aspergilozy zostały określone i przedstawione w tabeli 10. Pacjenci zostali przydzieleni do 2 grup wiekowych (od 2 do poniżej 12 lat; od 12 lat do poniżej 18 lat). Patrz punkt 5.1.

Tabela 10: Średnia geometryczna w stanie stacjonarnym (% średniej geometrycznej współczynnika zmienności [ang. % geometric CV]) parametrów farmakokinetycznych*

Grupa wiekowa	Rodzaj dawki	N†	AUC0- 24 godziny (ng h/ml)	Cavg (ng/ml)	Cmax (ng/ml)	Cmin (ng/ml)	Tmax§ (h)	CL/F¶ (l/h)
Od 2 lat do < 12 lat i ≤ 40 kg	iv.	9	61 900 (49,8)	2580 (49,8)	3630 (30,8)	1710 (82,2)	1,50 (1,25 1,77)	2,56 (47,8)
	PFS	6	45 200 (30,2)	1880 (30,2)	2220 (26,5)	1370 (41,8)	7,00 (6,40 7,20)	3,25 (34,6)
Od 12 lat do < 18 lat i > 40 kg	iv.	13	60 800 (35,6)	2530 (35,6)	3510 (26,8)	1740 (48,5)	1,50 (1,30 1,63)	4,41 (41,8)
	Tabletka	10	47 800 (52,7)	1990 (52,7)	2250 (48,3)	1580 (62,6)	7,15 (6,70 7,30)	6,27 (52,7)
iv. = pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji; PFS = pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej; Tabletka = pozakonazol w postaci tabletek dojelitowych; AUC0-24 godziny = pole pod krzywą zależności stężenia produktu leczniczego w osoczu od czasu w okresie od 0 do 24 h; Cavg = stężenia uśrednione względem czasu (tj. AUC0-24 godziny/24 h); Cmax = odnotowane maksymalne stężenie; Cmin = odnotowane minimalne stężenie w osoczu; Tmax = czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu; CL /F = pozorny całkowity klirens z organizmu * Szacunkowe parametry zgłaszane tylko dla N > 2 (wyklucza pojedynczego pacjenta od ≥ 2 lat do < 12 lat otrzymującego tabletkę i 2 pacjentów od ≥ 12 do < 18 lat otrzymujących PFS) † Niektórzy pacjenci mieli 2 wartości (1 dla podania iv. i 1 dla podania doustnego) § Mediana (wartość minimalna-maksymalna) ¶Klirens (CL dla postaci iv. oraz CL/F dla PFS lub tabletki)

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych produktów leczniczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Podczas stosowania produktu leczniczego przez 3 miesiące u psów, dla ekspozycji ogólnoustrojowej mniejszej od uzyskanej w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących produkt leczniczy przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla ekspozycji ogólnoustrojowej większej od uzyskanej w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania produktu leczniczego małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla maksymalnych stężeń w osoczu 8,5 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania produktu leczniczego szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla ekspozycji ogólnoustrojowej 2,1 razy większej od uzyskanej w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla ekspozycji ogólnoustrojowej odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większego uzyskanej w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych produktów leczniczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem produktu leczniczego na steroidogenezę.

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniu nieklinicznym, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (podawany od 2.–8. tygodnia życia) stwierdzono częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u osobników leczonych w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a osobnikami kontrolnymi w trakcie późniejszego pięciomiesięcznego okresu bez podawania pozakonazolu. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych i rozwojowych u psów z tym objawem i nie odnotowano podobnych zmian w mózgu ani w przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy), ani też w przypadku dożylnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 10 tygodni do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Octano-bursztynian hypromelozy Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza (E463) Krzemionka dentystyczna Sodu kroskarmeloza Magnezu stearynian

Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Noxafil 100 mg tabletki dojelitowe, pakowany jest w blistry z polichlorku winylu i polichlorotrifluoroetylenu przykryte folią aluminiową umożliwiającą wypchnięcie tabletek.

Noxafil tabletki dojelitowe pakowany jest w blistrach do pudełek tekturowych po 24 (2x12) tabletki lub 96 (8x12) tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/05/320/002 24 tabletki EU/1/05/320/003 96 tabletek

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 października 2005 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 30 września 2010 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.