Podmiot odpowiedzialny: Bayer ag

NUBEQA

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 300 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 300 mg
Opakowanie
112 tabl.	Pełna odpłatność
96 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem

Tabletki połykać w całości.

Dorośli

Dorośli: 600 mg darolutamidu (dwie tabletki po 300 mg) doustnie dwa razy na dobę, co odpowiada dawce dobowej 1200 mg. Tabletki należy połykać w całości podczas posiłku.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 600 mg darolutamidu (dwie tabletki po 300 mg) przyjmowane dwa razy na dobę, co stanowi równoważność całkowitej dawki dobowej wynoszącej 1200 mg (patrz punkt 5.2).

Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację agonistami lub antagonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) (analogami GnRH).

Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) – leczenie darolutamidem w skojarzeniu z docetakselem U pacjentów z mHSPC leczenie darolutamidem należy rozpocząć w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1). Pierwszy z 6 cykli docetakselu należy podać w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia darolutamidem. Należy przestrzegać zaleceń zawartych w drukach informacyjnych docetakselu. Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, nawet jeśli cykl docetakselu jest opóźniony, został przerwany lub zaprzestano jego podawania.

Pominięta dawka W razie pominięcia przyjęcia dawki należy ją przyjąć tak szybko, jak będzie to możliwe przed następną planową dawką. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Modyfikacja dawki Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3 lub niemożliwe do tolerowania działanie niepożądane związane z darolutamidem (patrz punkty 4.4 i 4.8), należy przerwać stosowanie produktu lub zmniejszyć dawkę do 300 mg dwa razy na dobę do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić, stosując dawkę 600 mg dwa razy na dobę.

Nie zaleca się zmniejszania dawki poniżej 300 mg dwa razy na dobę, ponieważ nie określono skuteczności.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), nie otrzymujących hemodializy, zalecana dawka początkowa to 300 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych darolutamidu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Nie badano darolutamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 300 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2.).

Dzieci i młodzież Stosowanie darolutamidu nie dotyczy dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Produkt leczniczy NUBEQA stosuje się doustnie.

Tabletki należy połykać w całości z jedzeniem (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Ponieważ ekspozycja może być zwiększona, należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, a stosowania darolutamidu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ ekspozycja może być zwiększona, należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Istniejące choroby układu krążenia

Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z istotną klinicznie chorobą układu krążenia w ostatnich 6 miesiącach, w tym z udarem, zawałem mięśnia sercowego, ciężką/niestabilną chorobą wieńcową, pomostowaniem tętnic wieńcowych/obwodowych oraz objawową zastoinową niewydolnością serca. Dlatego nie określono bezpieczeństwa stosowania darolutamidu u tych pacjentów. Jeśli lekarz przepisze produkt leczniczy NUBEQA, pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo naczyniową powinni być leczeni na te schorzenia zgodnie z ustalonymi wytycznymi.

Hepatotoksyczność

W przypadku nieprawidłowości w badaniu czynności wątroby sugerujących idiosynkratyczne polekowe uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać leczenie darolutamidem (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i P-gp w czasie leczenia darolutamidem może powodować zmniejszenie stężenia darolutamidu w osoczu i nie jest zalecane, chyba że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego produktu leczniczego o mniejszym działaniu indukującym CYP3A4 lub P-gp do jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5).

Pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, ponieważ jednoczesne podawanie z darolutamidem może zwiększać stężenie tych substratów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego podawania z rozuwastatyną, chyba że nie ma innego sposobu leczenia (patrz punkt 4.5).

Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT

U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego NUBEQA należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy NUBEQA zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Wpływ innych produktów leczniczych na darolutamid

Induktory CYP3A4 i P-gp Darolutamid jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp). Stosowanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 i induktorów P-gp (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego, fenytoiny i ryfampicyny) nie jest zalecane w trakcie leczenia darolutamidem, chyba, że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego bez potencjału lub o słabym potencjale indukowania CYP3A4 lub P-gp. Wielokrotne podawanie ryfampicyny (600 mg), która jest silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg) razem z jedzeniem prowadziło do 72% zmniejszenia średniej ekspozycji (AUC0-72) i 52% zmniejszenia Cmax darolutamidu.

Inhibitory CYP3A4, P-gp i BCRP Darolutamid jest substratem CYP3A4, P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4, P-gp lub BCRP nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP. Jednoczesne stosowanie darolutamidu ze skojarzonym P-gp i silnym inhibitorem CYP3A4 zwiększa ekspozycję na darolutamid, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych darolutamidu. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych darolutamidu i w razie potrzeby modyfikację dawki darolutamidu. Podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę 1. dnia i raz na dobę przez kolejne 7 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, P-gp i BCRP, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg 5. dnia z jedzeniem) prowadziło do 1,7-krotnego zwiększenia średniej ekspozycji (AUC0-72) i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax darolutamidu.

Inhibitory UGT1A9 Darolutamid jest substratem UGT1A9. W przypadku podawania inhibitora UGT1A9 nie jest spodziewana klinicznie istotna interakcja lek lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z inhibitorami UGT1A9. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednoczesne podawanie inhibitorów UGT1A9 z darolutamidem spowodowało 1,2-krotny wzrost ekspozycji (AUC0-72) na darolutamid.

Docetaksel Podawanie darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki darolutamidu u pacjentów z mHSPC (patrz punkt 5.1).

Wpływ darolutamidu na inne produkty lecznicze

Substraty BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 Darolutamid jest inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i polipeptydów 1B1 i 1B3 transportujących aniony organiczne (ang. Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP). Należy unikać jednoczesnego stosowania rozuwastatyny, chyba że nie jest dostępne inne leczenie. Należy rozważyć wybór jednocześnie stosowanego innego produktu leczniczego o mniejszym działaniu hamującym BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Podawanie darolutamidu (600 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki rozuwastatyny (5 mg) z jedzeniem prowadziło do około 5-krotnego zwiększenia średniej ekspozycji (AUC) i Cmax rozuwastatyny. Powinno się unikać jednoczesnego podawania darolutamidu z substratami BCRP. Jednoczesne podawanie darolutamidu może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie stosowanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (np. metotreksatu, sulfasalazyny, fluwastatyny, atorwastatyny, pitawastatyny). W związku z tym zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Dodatkowo podczas jednoczesnego stosowania z darolutamidem należy przestrzegać odpowiednich zaleceń zawartych w informacjach o produkcie tych substratów.

Substraty P-gp W przypadku podawania substratów P-gp nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami P-gp (np. digoksyną, werapamilem lub nifedypiną). Podczas jednoczesnego podawania darolutamidu z wrażliwym substratem P-gp eteksylanem dabigatranu nie odnotowano żadnego zwiększenia ekspozycji (AUC i Cmax) dabigatranu.

Substraty CYP3A4 Darolutamid jest łagodnym induktorem CYP3A4. W przypadku podawania substratów CYP nie jest spodziewane wystąpienie istotnych klinicznie interakcji typu lek-lek. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami CYP (np. warfaryną, L-tyroksyną, omeprazolem). Podawanie darolutamidu (600 mg dwa razy na dobę przez 9 dni) przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki wrażliwego substratu CYP3A4 midazolamu (1 mg) z jedzeniem prowadziło do zmniejszenia średniej ekspozycji (AUC) i Cmax midazolamu o odpowiednio 29% i 32%. Darolutamid nie hamował metabolizmu wybranych substratów CYP w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach.

Docetaksel Podawanie darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki docetakselu u pacjentów z mHSPC (patrz punkt 5.1).

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami leczniczymi, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu Torsade de pointes. Do takich produktów zalicza się produkty lecznicze przeciwarytmiczne należące do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę oraz leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowane działania niepożądane u pacjentów

z nmCRPC lub mHSPC otrzymujących darolutamid to zmęczenie / stany osłabienia (13,7%);
z mHSPC otrzymujących darolutamid w skojarzeniu z docetakselem to wysypka (16,6%) i nadciśnienie (13,8%).

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania darolutamidu w leczeniu skojarzonym można znaleźć w drukach informacyjnych poszczególnych produktów leczniczych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z nmCRPC lub mHSPC leczonych darolutamidem przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z mHSPC leczonych darolutamidem w skojarzeniu z docetakselem przedstawiono w Tabeli 2. Działania niepożądane sklasyfikowano według klasyfikacji układów i narządów. Podzielono je według częstości ich występowania. Grupy o określonej częstości występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nmCRPC i mHSPC leczonych darolutamidem w badaniach ARAMIS i ARANOTEa

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często
Zaburzenia serca		Choroba niedokrwienna sercab Niewydolność sercac
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypkad
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból kończyny Złamania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie / stany osłabieniae
Badania diagnostycznef	Zmniejszenie liczby neutrofili Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspAT

a Mediana czasu trwania ekspozycji w badaniach ARAMIS i ARANOTE wynosiła 18,2 miesiąca (zakres: od 0,0 do 44,3 miesiąca) u pacjentów leczonych darolutamidem i 11,6 miesiąca (zakres: od 0,0 do 40,5 miesiąca) u pacjentów otrzymujących placebo. b Obejmuje stwardnienie tętnic wieńcowych, chorobę naczyń wieńcowych serca, zamknięcie tętnicy wieńcowej, zwężenie tętnicy wieńcowej, ostry zespół wieńcowy, ostry zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, niestabilną dławicę piersiową, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego. c Obejmuje niewydolność serca, ostrą niewydolność serca, przewlekłą niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową. d Obejmuje wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, rumień, zapalenie skóry. e Obejmuje zmęczenie oraz astenię, ospałość i złe samopoczucie. f Powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wersja 5.0. Częstość występowania jest oparta o wyniki zgłaszane jako nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych.

Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z mHSPC leczonych darolutamidem w skojarzeniu z docetakselem w badaniu ARASENSa, b

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnieniec
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkad, e
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Złamania
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Ginekomastia
Badania diagnostycznef	Zmniejszona liczba neutrofilii Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspAT

a Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 41,0 miesięcy (zakres: od 0,1 do 56,5 miesiąca) u pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i 16,7 miesiąca (zakres: od 0,3 do 55,8 miesiąca) u pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. b Częstość występowania działań niepożądanych może nie być związana z samym darolutamidem, ale może wiązać się z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu. c Obejmuje nadciśnienie, podwyższenie ciśnienia krwi, nadciśnienie złośliwe.

d Obejmuje wysypkę, wysypkę polekową, wysypkę rumieniową, wysypkę okołomieszkową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową, rumień, zapalenie skóry. e Częstość występowania była najwyższa w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. f Powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wersja 5.0. Częstość występowania jest oparta o wyniki zgłaszane jako nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Badanie czynności wątroby Podczas leczenia darolutamidem zgłaszano przypadki idiosynkratycznego uszkodzenia wątroby stopnia 3. i 4. wywołane działaniem leku ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do ≥5 i ≥20-krotności górnej granicy normy (GGN), w tym podwyższenie transaminaz wraz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2 x ULN. Czas do wystąpienia reakcji wynosił od 1 miesiąca do 12 miesięcy od rozpoczęcia podawania darolutamidu. W wielu przypadkach zwiększenie aktywności AlAT i AspAT było odwracalne po zaprzestaniu podawania darolutamidu. Szczegółowe zalecenia znajdują się w sekcji 4.4.

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego bez przerzutów (nmCRPC) i wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) – leczenie darolutamidem Zmęczenie Występowanie zmęczenia / stanów osłabienia zgłaszano u 13,7% pacjentów leczonych darolutamidem i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia o najwyższym stopniu ciężkości w tym zakresie, czyli 3 zgłaszano u 0,4% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. Zmęczenie (nieobejmujące astenii, ospałości lub złego samopoczucia) wystąpiło u większości pacjentów (10,0% pacjentów leczonych darolutamidem i 8,5% pacjentów otrzymujących placebo).

Złamania Złamania wystąpiły u 4,1% pacjentów leczonych darolutamidem i u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo.

Choroba niedokrwienna serca i niewydolność serca Choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,4% pacjentów leczonych darolutamidem i u 2,2% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia stopnia 5 wystąpiły u 0,4% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Niewydolność serca wystąpiła u 1,6% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.

Zmniejszenie liczby neutrofili Występowanie zmniejszenia liczby neutrofili zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 17,3% pacjentów leczonych darolutamidem i u 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu do osiągnięcia najniższego poziomu neutrofili (nadiru) wynosiła 225 dni. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych objawiały się głównie w stopniu ciężkości 1 lub 2. Zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 3 i 4 zgłoszono odpowiednio u 2,6% i 0,3% pacjentów. Tylko jeden pacjent na stałe przerwał stosowanie darolutamidu z powodu neutropenii. Neutropenia miała charakter przejściowy lub odwracalny (83% pacjentów) i nie była powiązana z żadnymi klinicznie istotnymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi.

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Występowanie zwiększenia stężenia bilirubiny zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 16,1% pacjentów leczonych darolutamidem i u 6,1% pacjentów otrzymujących placebo. Epizody miały głównie stopień ciężkości 1 lub 2, nie były powiązane z żadnymi istotnymi klinicznie objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi oraz miały charakter odwracalny po przerwaniu stosowania darolutamidu. Występowanie zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia 3 i 4 zgłaszano u 0,2% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. W ramieniu z darolutamidem średni czas do pierwszego wystąpienia podwyższonego stężenia bilirubiny wynosił 187 dni, a średni czas trwania pierwszego epizodu - 172 dni. Jeden pacjent przerwał leczenie z powodu zwiększenia stężenia bilirubiny.

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT Występowanie zwiększenia aktywności AlAT zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 13,3% pacjentów leczonych darolutamidem i u 9,7% pacjentów otrzymujących placebo. Występowanie zwiększenia aktywności AspAT zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 22,0% pacjentów leczonych darolutamidem i u 13,4% pacjentów otrzymujących placebo. Epizody miały głównie stopień ciężkości 1 lub 2, nie były powiązane z żadnymi istotnymi klinicznie objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi oraz miały charakter odwracalny po przerwaniu stosowania darolutamidu. Występowanie zwiększenia aktywności AlAT stopnia 3 i 4 zgłaszano u 0,9% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,3% pacjentów otrzymujących placebo. Występowanie zwiększenia aktywności AspAT stopnia 3 i 4 zgłaszano u 1,2% pacjentów leczonych darolutamidem i u 0,3% pacjentów otrzymujących placebo. W ramieniu z darolutamidem średni czas do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosił 253 dni, a zwiększenia aktywności AspAT 257 dni. Średni czas trwania pierwszego epizodu wynosił 122 dni w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i 121 dni w przypadku zwiększenia aktywności AspAT. Odpowiednio dwóch i trzech pacjentów przerwało leczenie z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT.

Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) – leczenie darolutamidem w skojarzeniu z docetakselem Nadciśnienie W badaniu ARASENS nadciśnienie zgłaszano u 13,8% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 9,4% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. Nadciśnienie stopnia 3 zgłaszano u 6,4% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem w porównaniu do 3,5% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. W każdym ramieniu badania jeden pacjent miał nadciśnienie stopnia 4. W ramieniu badania z darolutamidem+docetakselem w jednym przypadku zgłoszono nadciśnienie stopnia 5 z miażdżycą stopnia 5. Pacjent ten od długiego czasu miał nadciśnienie tętnicze i palił, a przypadek wystąpił ponad 3 lata od rozpoczęcia leczenia darolutamidem. Przypadki nadciśnienia zgłaszano częściej u pacjentów bez nadciśnienia w wywiadzie w obu ramionach badania.

Złamania Złamania wystąpiły u 7,5% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 5,1% pacjentów leczonych placebo+docetaksel.

Zmniejszenie liczby neutrofilii Zmniejszoną liczbę neutrofili zgłaszano jako nieprawidłowość laboratoryjną u 50,6% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 45,5% pacjentów leczonych placebo+docetakselem. Zmniejszenie liczby neutrofilii stopnia 3 i 4 odnotowano u 34,4% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 31,4% pacjentów leczonych placebo+docetakselem. W obu ramionach leczenia częstość występowania zmniejszenia liczby neutrofilii i neutropenii była większa w pierwszych miesiącach leczenia, po czym częstość występowania i nasilenie tych epizodów zmniejszyły się.

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie stężenia bilirubiny zgłaszano jako nieprawidłowe wyniki laboratoryjne u 19,6% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 10.0% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. Zdarzenia miały głównie nasilenie stopnia 1 lub 2. Stopień 3 i 4 zwiększenia stężenia bilirubiny zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 0,3% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel.

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) we krwi zgłaszano jako nieprawidłowość w badaniach laboratoryjnych u 42,3% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 38.0% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) odnotowano jako nieprawidłowość laboratoryjną u 43,9% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 39,3% pacjentów leczonych placebo+docetakselem. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT miały głównie nasilenie stopnia 1. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3 i 4 zgłaszano u 3,7% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem oraz u 3,0% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. Zwiększenie aktywności AspAT stopnia 3 i 4 zgłaszano u 3,6% pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i u 2,3% pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyandrogeny; kod ATC: L02BB06

Mechanizm działania

Darolutamid jest inhibitorem receptora androgenowego z elastyczną strukturą pirazolu z podstawieniem biegunowym, wiążącą się z dużym powinowactwem bezpośrednio z domeną receptora wiążącą ligandy. Darolutamid konkurencyjnie hamuje wiązanie się androgenów, translokację kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego i transkrypcję zależną od receptora androgenowego. Główny metabolit, keto-darolutamid, wykazywał podobną aktywność in vitro jak darolutamid. Leczenie darolutamidem zmniejsza proliferację komórek raka gruczołu krokowego, wykazując silne działanie przeciwnowotworowe.

Działanie farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnego wydłużenia średniego odstępu QTcF (tj. większego niż 10 ms) po doustnym podawaniu 600 mg darolutamidu dwa razy na dobę w porównaniu z placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ustalono w 3 randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach fazy III z udziałem pacjentów z nmCRPC (ARAMIS) i mHSPC (ARANOTE i ARASENS). Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie agonistę lub antagonistę hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub w przeszłości zostali poddani obustronnej orchidektomii.

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego bez przerzutów (nmCRPC) – leczenie darolutamidem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania darolutamidu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy III (ARAMIS) u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (według oceny za pomocą konwencjonalnego badania obrazowego: tomografii komputerowej (TK), scyntygrafii kości, rezonansu magnetycznego RM) z czasem podwojenia stężenia antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (ang. prostate-specific antigen doubling time, PSADT) wynoszącym ≤10 miesięcy. Pacjentów włączano do badania, jeśli stwierdzono u nich 3 wzrosty stężenia antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA), w odniesieniu do najniższego poziomu (nadir), mierzone w co najmniej tygodniowych odstępach w trakcie terapii antyandrogenowej, stężenie PSA ≥2 ng/ml podczas fazy przesiewowej i kastracyjne stężenie testosteronu w surowicy <1,7 nmol/l. Pacjenci z napadami drgawek w wywiadzie mogli wziąć udział w badaniu. Do grupy otrzymującej darolutamid włączono 12 pacjentów (0,21%) z napadami drgawek w wywiadzie. Z badania wykluczono pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem lub z niedawno przebytym (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) udarem, zawałem mięśnia sercowego, ciężką / niestabilną dławicą piersiową, pomostem naczyniowym tętnicy wieńcowej / obwodowej, zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA). Z badania wykluczono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami receptora androgenowego drugiej generacji, takimi jak enzalutamid, apalutamid i darolutamid, lub inhibitorami enzymu CYP17, takimi jak octan abirateronu, jak również pacjentów otrzymujących kortykosteroidy układowe w dawkach większych niż równowartość 10 mg prednizonu na dobę w ciągu 28 dni przed randomizacją. Zrandomizowano łącznie 1509 pacjentów w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie 600 mg darolutamidu dwa razy na dobę (n=955) lub do grupy placebo (n=554). W badaniu mogli wziąć udział pacjenci z węzłami chłonnymi miednicy <2 cm w osi krótkiej poniżej rozwidlenia aorty. Brak lub obecność przerzutów była oceniana na podstawie niezależnej centralnej oceny radiologicznej. W analizach uwzględniono 89 pacjentów, u których retrospektywnie stwierdzono przerzuty w punkcie początkowym udziału w badaniu. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o PSADT (≤6 miesięcy lub >6 miesięcy) i stosowanie terapii ukierunkowanej na osteoklasty w momencie włączenia do badania (tak albo nie).

Poniższa charakterystyka demograficzna pacjentów i stopień zaawansowania choroby były zrównoważone w grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 74 lata (zakres od 48 do 95); 9% pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych. Dystrybucja rasowa przedstawiała się w następujący sposób: 79% rasa biała, 13% rasa azjatycka i 3% rasa czarna. Większość pacjentów miała wynik 7 lub wyższy w skali Gleasona w momencie diagnozy (73%). Mediana PSADT wynosiła 4,5 miesiąca. Dziewięć procent (9%) pacjentów przeszło w przeszłości orchidektomię, 25% prostatektomię, a 50% otrzymało co najmniej jedną radioterapię. Siedemdziesiąt sześć procent (76%) pacjentów otrzymało wcześniej co najmniej jedno leczenie antyhormonalne. Ogólny stan czynnościowy pacjentów według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) wynosił 0 (69%) i 1 (31%) w momencie włączenia do badania.

Leczenie darolutamidem kontynuowano do czasu radiologicznego potwierdzenia progresji choroby, stosując konwencjonalne metody obrazowania (TK, scyntygrafia kości, RM) w oparciu o zaślepioną niezależną ocenę centralną, do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub wycofania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia bez przerzutów (ang. metastasis free survival, MFS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS), czas do progresji bólu, czas do rozpoczęcia pierwszej chemioterapii cytotoksycznej raka prostaty i czas do wystąpienia pierwszych objawowych zdarzeń kostnych (definiowanych jako jedno z następujących: radioterapia wiązką zewnętrzną w celu złagodzenia objawów kostnych, nowe objawowe patologiczne złamanie kości, ucisk rdzenia kręgowego lub ortopedyczny zabieg chirurgiczny związany z nowotworem).

Leczenie darolutamidem prowadziło do poprawy MFS w porównaniu z placebo (patrz tabela 3 i rycina 1). Wyniki dla MFS były spójne we wszystkich podgrupach pacjentów niezależnie od PSADT, uprzedniego stosowania produktów leczniczych działających na kości czy choroby lokoregionalnej. Dodatkowe podgrupy ze spójnymi wynikami dla MFS wyodrębniono na podstawie wyjściowego poziomu PSA, wyniku w skali Gleasona w momencie diagnozy, wieku, regionu geograficznego, ECOG PS w punkcie początkowym, rasy i liczby wcześniejszych terapii hormonalnych. Po pierwotnej analizie MFS, po odślepieniu badania, pacjentom otrzymującym placebo zaproponowano leczenie darolutamidem w badaniu otwartym (opcja cross-over). Spośród 554 pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo 170 (31%) przeszło na leczenie darolutamidem. Analiza OS nie została skorygowana o zakłócające skutki cross-over. W momencie analizy końcowej, leczenie darolutamidem prowadziło do statystycznie istotnej poprawy w zakresie całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z placebo (nie osiągnięto mediany w żadnej z grup leczenia, patrz tabela 3, rycina 2). Leczenie darolutamidem również spowodowało istotne statystycznie opóźnienie czasu do progresji bólu, czasu do rozpoczęcia pierwszej chemioterapii cytotoksycznej i czasu do wystąpienia pierwszego objawowego zdarzenia kostnego w porównaniu z placebo (patrz tabela 3).

W momencie analizy końcowej mediana czasu trwania leczenia u pacjentów leczonych darolutamidem wynosiła 33,3 miesiąca (zakres: od 0,0 do 74,0 miesięcy) w połączonym okresie podwójnie zaślepionej próby i otwartej próby.

Wszystkie analizy przeprowadzono w pełnym zestawie analiz.

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności z badania ARAMIS

Parametr skuteczności	Liczba (%) pacjentów z występowaniem zdarzeń		Mediana (miesiące) (95% CI)		Współczynnik ryzykab (95% Przedział ufności [CI]) Wartość p (dwustronna)
	Darolutamid (N=955)	Placeboa (N=554)	Darolutamid (N=955)	Placeboa (N=554)
Czas przeżycia bez przerzutówc	221 (23,1%)	216 (39,0%)	40,4 (34,3; NR)	18,4 (15,5; 22,3)	0,413 (0,341; 0,500) <0,000001
Całkowity czas przeżycia	148 (15,5%)	106 (19,1%)	NR (56,1; NR)	NR (46,9, NR)	0,685 (0,533; 0,881) 0,003048
Czas do progresji bóluc, d	251 (26,3%)	178 (32,1%)	40,3 (33,2; 41,2)	25,4 (19,1; 29,6)	0,647 (0,533; 0,785) 0,000008
Czas do rozpoczęcia pierwszej chemioterapii cytotoksycznej	127 (13,3%)	98 (17,7%)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	0,579 (0,444; 0,755) 0,000044
Czas do pierwszego objawowego zdarzenia kostnego	29 (3,0%)	28 (5,1%)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	0,484 (0,287; 0,815) 0,005294

a W tym 170 pacjentów, którzy przeszli do grupy leczonej darolutamidem w badaniu otwartym b Współczynnik ryzyka <1 na korzyść darolutamidu c W przypadku MFS i czasu do progresji bólu analiza pierwotna jest uznawana za analizę końcową d Wynik zgłaszany przez pacjenta w oparciu o ocenę z użyciem skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory-Short Form questionnaire) NR: Nieosiągnięte.

Leczenie darolutamidem prowadziło do dłuższego czasu przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS, mediana 36,8 vs. 14,8 miesiąca, HR=0,380, nominalna wartość p<0,000001) i czasu do progresji PSA (mediana 29,5 vs. 7,2 miesiąca, HR=0,164, nominalna wartość p<0,000001). Spójność efektu obserwowano we wszystkich pomiarach przeżycia (MFS, OS i PFS).

Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez przerzutów (ARAMIS)

Darolu Pl	)%( w ótuz er rz p z be aicyżez pr o tw sńeibod po do w arP tami aceb	Darolutamid (N = 955) Placebo (N = 554) Miesiące od randomizacji Zagrożeni pacjenci d o

Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (ARAMIS)

Darolutamid (N = 955) Placebo (N = 554) ) (% aicyż ze pr ogetiw ko ał c o wts eń bi odopod w a Pr Miesiące od randomizacji Zagrożeni pacjenci Darolutamid Placebo

U pacjentów otrzymujących darolutamid w badaniu ARAMIS (okres podwójnego zaślepienia) stwierdzono znacznie większy odsetek odpowiedzi PSA (definiowany jako ≥50% zmniejszenie stężenia od punktu początkowego) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 84,0% vs. 7,9% (różnica = 76,1%, p<0,000001(nominalna wartość p, tylko w celach informacyjnych)).

Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) – leczenie darolutamidem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania darolutamidu oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (ARANOTE) u pacjentów z mHSPC. Zrandomizowano łącznie 669 pacjentów w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie 600 mg darolutamidu dwa razy na dobę (n=446) lub do grupy placebo (n=223). Podawanie darolutamidu lub placebo kontynuowano do wystąpienia progresji choroby, zmiany leczenia przeciwnowotworowego, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, zgonu lub wycofania.

Obecność przerzutów oceniano podczas niezależnego centralnego przeglądu radiologicznego. Pacjenci z zajęciem tylko regionalnych węzłów chłonnych (M0) zostali wykluczeni z badania. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie obecności przerzutów trzewnych i wcześniejszego stosowania leczenia miejscowego. Z badania wykluczono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami receptora androgenowego drugiej generacji, takimi jak enzalutamid, apalutamid i darolutamid lub inhibitorami enzymu CYP17, takimi jak octan abirateronu lub chemioterapię obejmującą docetaksel.

Poniższa charakterystyka demograficzna pacjentów i stopień zaawansowania choroby były zrównoważone w grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 70 lat (zakres 43-93), a 4,2% pacjentów miało 85 lat lub więcej. Dystrybucja rasowa przedstawiała się w następujący sposób: 56,2% rasa biała, 31,2% rasa azjatycka i 9,7% rasa czarna lub afroamerykańska i 2,8% inna. Większość pacjentów miała wynik 8 lub wyższy w skali Gleasona w momencie diagnozy (68,3%). W momencie włączenia do badania wynik w skali ECOG PS równy 0, 1 i 2 występował odpowiednio u 49,8%, 47,2% i 3,0% pacjentów. U 72,5% pacjentów choroba wystąpiła po raz pierwszy (de novo), natomiast u 21,7% pacjentów wystąpił nawrót choroby. W momencie włączenia do badania, 3,8% pacjentów miało M1a (tylko przerzuty do nieregionalnych węzłów chłonnych), 77,1% miało M1b (przerzuty do kości z przerzutami do węzłów chłonnych lub bez), a 19,1% miało M1c (przerzuty do narządów trzewnych z przerzutami do węzłów chłonnych lub bez lub z przerzutami do kości lub bez). Mediana poziomu PSA na początku badania wynosiła 21,3 µg/l. U 70,6% pacjentów stwierdzono chorobę o dużej objętości, a u 29,4% chorobę o małej objętości. Chorobę o dużej objętości definiowano jako obecność przerzutów trzewnych lub 4 lub więcej zmian kostnych, przy czym co najmniej 1 przerzut wykraczał poza kręgosłup i kości miednicy. Pacjenci z napadami drgawkowymi w wywiadzie mogli wziąć udział w badaniu i 1 takiego pacjenta (0,2%) włączono do ramienia z darolutamidem.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji radiologicznej (ang. radiological progression free survival, rPFS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS), czas do rozpoczęcia kolejnej terapii przeciwnowotworowej, czas do wystąpienia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego, czas do progresji PSA, niewykrywalne wskaźniki PSA i czas do progresji bólu. Progresję bólu oceniano na podstawie wyników zgłaszanych przez pacjenta (ang. patient reported outcome, PRO) w oparciu o ocenę z użyciem skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI‑SF), zdefiniowaną jako co najmniej 2‑punktowe pogorszenie od nadiru lub rozpoczęcie stosowania krótko lub długodziałających opioidów w leczeniu choroby nowotworowej przez ≥7 kolejnych dni. Punkt odcięcia danych dla analizy rPFS przypadał na 7 czerwca 2024 r. Po pierwotnej analizie rPFS, po odślepieniu badania, pacjentom otrzymującym placebo zaproponowano leczenie darolutamidem w otwartej fazie (opcja cross-over). Spośród 63 pacjentów nadal otrzymujących placebo w momencie odcięcia danych dla analizy pierwotnej, 60 (95%) przeszło na leczenie darolutamidem. Punkt odcięcia danych dla ostatecznej analizy OS przypadał na 10 stycznia 2025 r. Analiza OS nie została skorygowana o zakłócające efekty cross-over.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z badania ARANOTE

Parametr skuteczności	Liczba (%) pacjentów z występowaniem zdarzeń		Mediana (miesiące) (95% CI)		Współczynnik ryzykaa (95% Przedział ufności [CI]) Wartość p (jednostronna)b
	Darolutamid (N=446)	Placebo (N=223)	Darolutamid (N=446)	Placebo (N=223)
Czas przeżycia wolny od radiologicznej progresji chorobyc	128 (28,7%)	94 (42,2%)	A (A; A)	25,0 (19,0; A)	0,541 (0,413; 0,707) <0,0001
Całkowity czas przeżyciad	115 (25,8%)	70 (31,4%)	A (A; A)	A (A; A)	0,776 (0,577; 1,045)

a współczynnik ryzyka <1 na korzyść darolutamidu b na podstawie stratyfikowanego testu log-rank c termin zakończenia zbierania danych dla wskaźnika rPFS to 7 czerwca 2024 roku. d wartość p dla OS nie osiągnęła wstępnie zdefiniowanego progu istotności statystycznej w momencie analizy końcowej OS. Termin zakończenia zbierania danych to 10 stycznia 2025. A: wartości nie można określić ze względu na ocenzurowane dane

Rycina 3: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od radiologicznej progresji choroby; populacja mHSPC (ARANOTE)a

d o o g e n y b ol oro w a h i c yc ij eż se zr gr p o o rp tw j s e ń n bie cz gi o o d l o o p di o a d r w a Pr

Planowane leczenie 1: Darolutamid 2: Placebo Ocenzurowane

Miesiące Liczba zagrożonych pacjentów a Wskaźnik rPFS wynosił po 12 miesiącach 83,1% (95% CI; od 79,5% do 86,7%) w grupie leczonej darolutamidem w porównaniu z 74,1% (95% CI; od 68,0% do 80,2%) w grupie otrzymującej placebo. Wskaźnik rPFS wynosił po 24 miesiącach 70,3% (95% CI; od 65,7% do 74,9%) w grupie leczonej darolutamidem w porównaniu z 52,1% (95% CI; od 44,7% do 59,5%) w grupie otrzymującej placebo. Termin zakończenia zbierania danych to 7 czerwca 2024 roku.

Rycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia; populacja mHSPC (ARANOTE)a

aprzeżyciowstńeibodopodwaPr1: Darolutamid2: PlaceboOcenzurowaneLiczba zagrożonych pacjentów Miesiące

a Wskaźnik OS wynosił po 36 miesiącach 71,4% (95% CI; od 66,8% do 76,0%) w grupie leczonej darolutamidem w porównaniu z 64,4% (95% CI; od 57,3% do 71,4%) w grupie otrzymującej placebo. Termin zakończenia zbierania danych to 10 stycznia 2025 roku.

Wrażliwy na hormony rak gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) – leczenie darolutamidem w skojarzeniu z docetakselem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (ARASENS) z udziałem pacjentów z mHSPC. Łącznie 1306 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 600 mg darolutamidu doustnie dwa razy na dobę (n=651) lub placebo (n=655) jednocześnie z 75 mg/m2 pc. docetakselu przez okres 6 cykli. Podawanie darolutamidu lub placebo kontynuowano do wystąpienia objawowej postępującej choroby, zmiany leczenia przeciwnowotworowego, niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, zgonu lub wycofania.

Obecność przerzutów oceniano podczas niezależnego centralnego przeglądu radiologicznego. Pacjenci z zajęciem tylko regionalnych węzłów chłonnych (M0) zostali wykluczeni z badania. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie rozległości choroby (tylko przerzuty do nieregionalnych węzłów chłonnych (M1a), przerzuty do kości z przerzutami do węzłów chłonnych lub bez (M1b) lub przerzuty do narządów trzewnych z przerzutami do węzłów chłonnych lub bez lub z przerzutami do kości lub bez (M1c)) oraz na podstawie aktywności fosfatazy alkalicznej (< lub ≥ górna granica normy) na początku badania. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogli wziąć udział w badaniu, ale nie włączono pacjentów z przerzutami do mózgu.

Poniższa charakterystyka demograficzna pacjentów i stopień zaawansowania choroby były zrównoważone w grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres od 41 do 89); 0,5% pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych. Dystrybucja rasowa przedstawiała się w następujący sposób: 52% rasa biała, 36% rasa azjatycka i 4% rasa czarna. Większość pacjentów miała wynik 8 lub wyższy w skali Gleasona w momencie diagnozy (78%). 71% pacjentów miało wynik w skali ECOG PS równy 0, a 29% pacjentów miało wynik w skali ECOG PS równy 1. U 86,1% pacjentów choroba wystąpiła po raz pierwszy, natomiast u 12,9% pacjentów wystąpił nawrót choroby. W momencie włączenia do badania 3% pacjentów miało M1a, 79,5% miało M1b, a 17,5% miało M1c; aktywność fosfatazy alkalicznej była < GGN u 44,5% pacjentów, a ≥ GGN u 55,5% pacjentów; mediana poziomu PSA na początku badania wynosiła 30,3 µg/l i 24,2 µg/l odpowiednio dla grupy leczonej darolutamidem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Pacjenci z napadami drgawek w wywiadzie mogli wziąć udział w badaniu i 4 takich pacjentów (0,6%) włączono do grupy leczonej darolutamidem+docetakselem.

U 77,0% pacjentów stwierdzono chorobę o dużej objętości, a u 23,0% chorobę o małej objętości. Chorobę o dużej objętości definiowano jako obecność przerzutów trzewnych lub 4 lub więcej zmian kostnych, przy czym co najmniej 1 przerzut wykraczał poza kręgosłup i kości miednicy. Około 25% pacjentów było równocześnie leczonych bisfosfonianami lub denosumabem.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas do wystąpienia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego, czas do progresji bólu, przeżycie bez objawowych zdarzeń kostnych (ang. symptomatic skeletal event free survival, SSE-FS), czas do pierwszego objawowego zdarzenia kostnego (ang. symptomatic skeletal event, SSE), czas do rozpoczęcia następnego leczenia przeciwnowotworowego, czas do pogorszenia objawów fizycznych związanych z chorobą oraz czas do rozpoczęcia stosowania opioidów przez ≥7 kolejnych dni. Progresję bólu oceniano na podstawie wyników zgłaszanych przez pacjenta (ang. patient-reported outcome, PRO) w oparciu o ocenę z użyciem skróconego formularza pomiaru bólu (ang. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF), zdefiniowaną jako co najmniej 2-punktowe pogorszenie od nadiru lub rozpoczęcie stosowania krótko lub długodziałających opioidów w leczeniu bólu przez ≥7 kolejnych dni.

Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 41,0 miesięcy (zakres: od 0,1 do 56,5 miesiąca) u pacjentów leczonych darolutamidem+docetakselem i 16,7 miesiąca (zakres: od 0,3 do 55,8 miesiąca) u pacjentów otrzymujących placebo+docetaksel. 87,6% i 85,5% pacjentów otrzymało pełne 6 cykli docetakselu, a 1,5% i 2,0% pacjentów nie otrzymywało docetakselu odpowiednio w grupie leczonej darolutamidem+docetakselem oraz w grupie otrzymującej placebo+docetaksel.

Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z badania ARASENS

Parametr skuteczności	Liczba (%) pacjentów z występowaniem zdarzeń		Mediana (miesiące) (95% CI)		Współczynnik ryzykab (95% Przedział ufności [CI]) Wartość p (jednostronna)c
	Darolutamid + docetaxel (N=651)	Placebo + docetaxel (N=654)a	Darolutamid + docetaxel (N=651)	Placebo + docetaxel (N=654)a
Całkowity czas przeżyciad	229 (35,2%)	304 (46,5%)	NR (NR; NR)	48,9 (44,4; NR)	0,675 (0,568; 0,801) <0,0001

a Jeden pacjent w grupie otrzymującej placebo został wykluczony ze wszystkich analiz b Współczynnik ryzyka <1 na korzyść darolutamidu c Na podstawie stratyfikowanego testu log-rank d Wyniki dla OS były spójne we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym zakres choroby i aktywność fosfatazy alkalicznej NR: Nieosiągnięte

Następujące drugorzędowe punkty końcowe skuteczności wykazały statystycznie istotną przewagę pacjentów w ramieniu leczonym darolutamidem + docetakselem w porównaniu z pacjentami w ramieniu leczonym placebo + docetakselem: czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mediana nieosiągnięta w porównaniu z 19,1 miesiąca; HR=0,357, p<0,0001); czas do pierwszego objawu zdarzenia kostnego (mediany nieosiągnięte w obu ramionach badania; HR=0,712, p=0,0081); czas do rozpoczęcia kolejnej chemioterapii przeciwnowotworowej (mediana nieosiągnięta w porównaniu do 25,3 miesiąca; HR=0,388, p<0,0001); czas do progresji bólu (mediana nieosiągnięta w porównaniu do 27,5 miesiąca; HR=0,792, p=0,0058); czas przeżycia bez objawów ze strony układu kostnego (mediana 51,2 w porównaniu do mediany 39,7 miesiąca; HR=0,609, p<0,0001).

Rycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (ARASENS)a

)%(aicyżezrpogetiwołkacowtsńiebodopodwarP	1 - Darolutamid+docetaksel (N = 651) 2 - Placebo+docetaksel (N = 654) Miesiące od randomizacji Zagrożeni pacjenci

a Odsetek OS po 36 miesiącach wynosił 72,3% (95% CI: od 68,8% do 75,8%) w ramieniu leczonym darolutamidem+docetakselem w porównaniu z 63,8% (95% CI: od 60,1% do 67,6%) w ramieniu otrzymującym placebo+docetaksel. Odsetek OS po 48 miesiącach wynosił 62,7% (95% CI: od 58,7% do 66,7%) w ramieniu leczonym darolutamidem+docetakselem w porównaniu z 50,4% (95% CI: od 46,3% do 54,6%) w ramieniu otrzymującym placebo+docetaksel.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań darolutamidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu nowotwory złośliwe gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wprowadzenie ogólne

Darolutamid składa się z dwóch diastereoizomerów [(S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid], które przekształcają się w siebie nawzajem za pośrednictwem krążącego w krwioobiegu metabolitu o nazwie keto-darolutamid. W warunkach in vitro wszystkie trzy substancje wykazują zbliżoną aktywność farmakologiczną. Darolutamid jest słabo rozpuszczalny w rozpuszczalnikach wodnych w szerokim zakresie pH i jest zasadniczo bardziej rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym 600 mg (2 tabletki po 300 mg) dwa razy na dobę, maksymalne stężenie w osoczu darolutamidu w stanie stacjonarnym wynosiło 4,79 mg/l (współczynnik zmienności: 30,9%) u pacjentów z nmCRPC w badaniu ARAMIS oraz 3,84 mg/L (współczynnik zmienności: 35,6%) u pacjentów z mHSPC w badaniu ARASENS. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosiła 3 do 4 godzin. W oparciu o dane dotyczące AUC0-12 w stanie stacjonarnym, stosunek dwóch diastereoizomerów, (S,R)-darolutamidu do (S,S)-darolutamidu, zmienia się z 1:1 w tabletce do około 1:9 w osoczu. Po podaniu doustnym z jedzeniem, stan stacjonarny jest osiągany po 2-5 dniach wielokrotnego dawkowania dwa razy na dobę. Bezwzględna biodostępność, w porównaniu do wstrzyknięcia dożylnego, wynosi około 30% po podaniu doustnym tabletki NUBEQA zawierającej 300 mg darolutamidu na czczo. Biodostępność darolutamidu zwiększała się 2,0- do 2,5-krotnie w przypadku podawania z jedzeniem. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano dla głównego metabolitu, tj. keto-darolutamidu.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji darolutamidu po podaniu dożylnym wynosi 119 l, wskazując na obszerną dystrybucję w organizmie zarówno do wewnątrznaczyniowych, jak i pozanaczyniowych przestrzeni płynowych. Darolutamid wiąże się w umiarkowanym stopniu (92%) z białkami osocza ludzkiego bez żadnej różnicy między dwoma diastereoizomerami. Główny metabolit darolutamidu, keto-darolutamid, wiąże się w dużym stopniu (99,8%) z białkami osocza. Nie badano przenikania darolutamidu przez barierę krew-mózg w warunkach klinicznych. Ekspozycja mózgu na darolutamid w oparciu o AUC jest jednak bardzo mała i wynosi 4,5% ekspozycji 0-24 osoczowej po podaniu pojedynczej dawki szczurom i 1,9-3,9% po podaniu dawek wielokrotnych myszom. Wskazuje to na niewielkie przenikanie darolutamidu przez nienaruszoną barierę krew-mózg u szczurów i myszy oraz niewielkie prawdopodobieństwo, że darolutamid przenika przez nienaruszoną barierę krew-mózg u ludzi w klinicznie istotnym stopniu.

Metabolizm

Diastereoizomery, (S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid, mogą przekształcać się w siebie nawzajem za pośrednictwem metabolitu keto-darolutamidu z preferencją dla (S,S)-darolutamidu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg 14 C-darolutamidu w postaci roztworu doustnego jedynym głównym metabolitem jest keto-darolutamid z około 2-krotnie większą całkowitą ekspozycją w osoczu w porównaniu do darolutamidu. Darolutamid i keto-darolutamid odpowiadały wspólnie za 87,4% radioaktywności 14 C w osoczu, wskazując na to, że wszystkie pozostałe metabolity mają niewielkie znaczenie. Darolutamid jest metabolizowany w dużej mierze na drodze metabolizmu tlenowego głównie za pośrednictwem CYP3A4, jak również na drodze bezpośredniej glukuronidacji odbywającej się preferencyjnie za pośrednictwem UGT1A9 i UGT1A1. Ponadto wykazano, że głównie izoformy AKR1C katalizowały redukcję keto-darolutamidu do diastereoizomerów substancji.

Eliminacja

Efektywny okres półtrwania darolutamidu i keto-darolutamidu w osoczu pacjentów wynosi około 18 do 20 godzin. Z dwóch diastereoizomerów darolutamidu, (S,R)-darolutamid ma krótszy efektywny okres półtrwania wynoszący 9 godzin w porównaniu z (S,S)-darolutamidem, którego efektywny okres półtrwania wynosi 22 godziny. Klirens darolutamidu po podaniu dożylnym wynosił 116 ml/min (CV: 39,7%). Łącznie 63,4% materiału związanego z substancją jest wydalane z moczem (około 7% w niezmienionej postaci), a 32,4% wydalane jest z kałem. Ponad 95% dawki wykryto po 7 dniach od podania.

Liniowość lub nieliniowość

W zakresie dawek od 100 do 700 mg (po pojedynczej dawce i w stanie stacjonarnym) ekspozycja na dwa diastereoizomery i na główny metabolit, tj. keto-darolutamid, zwiększała się liniowo w sposób prawie całkowicie zależny od dawki. W związku z nasycalnym charakterem absorpcji nie obserwowano żadnego dalszego zwiększenia ekspozycji na darolutamid podczas stosowania dawki 900 mg dwa razy na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce darolutamidu (65-95 lat).

Zaburzenia czynności nerek W klinicznym badaniu farmakokinetyki wartości AUC i Cmax darolutamidu były 2,5- i 1,6-krotnie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] 15 do 29 ml/min/1,73 m2) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje na 1,1-, 1,3- i około 1,5-krotnie większą ekspozycję (AUC) na darolutamid u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15 do 89 ml/min/1,73 m2) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki darolutamidu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie (eGFR <15 ml/min/1,73 m2).

Zaburzenia czynności wątroby W klinicznym badaniu farmakokinetyki wartości Cmax i AUC darolutamidu były 1,5- i 1,9-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie ma żadnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C).

Różnice etniczne Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce darolutamidu w zależności od pochodzenia etnicznego (rasa biała, Japończycy inni niż Japończycy, Azjaci, rasa czarna lub rasa afro-amerykańska). Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała geometryczne średnie zwiększenie ekspozycji (AUC) do 1,56 razy (90% CI: 1,43 do 1,70) u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów ze wszystkich innych regionów w obu badaniach ARAMIS i ARASENS.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność układowa

Główne wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i psach obejmowały zmiany w narządach rozrodczych samców (zmniejszenie masy narządu z atrofią prostaty i najądrzy). Działania te wystąpiły podczas ekspozycji układowej w zakresie lub poniżej przewidywanej ekspozycji u ludzi (w oparciu o porównanie AUC). Dodatkowe zmiany w tkankach rozrodczych obejmowały minimalne zwiększenie wakuolizacji przysadki mózgowej, atrofię i redukcję czynności wydzielniczej pęcherzyków nasiennych i gruczołów mlekowych u szczurów, jak również hipospermię jądrową, poszerzenie i zwyrodnienie kanalików nasiennych u psów. Zmiany w narządach rozrodczych u samców obu gatunków były związane z aktywnością farmakologiczną darolutamidu i ustępowały całkowicie lub częściowo po 4- do 8-tygodniowym okresie powrotu do zdrowia.

Embriotoksyczność / teratogenność

Nie przeprowadzano żadnych badań dotyczących toksyczności rozwojowej.

Toksyczny wpływ na rozród

Nie przeprowadzano żadnych badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród. Jednak na podstawie wyników badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, płodność mężczyzn prawdopodobnie będzie osłabiona co jest spójne z farmakologicznym działaniem darolutamidu.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Darolutamid nie powodował mutacji w badaniu mutagenezy bakteryjnej (Ames). Darolutamid w wysokich stężeniach powodował strukturalne aberracje chromosomowe w warunkach in vitro w hodowlach limfocytów ludzkich. Nie stwierdzono jednak żadnej genotoksyczności w połączonym badaniu mikrojądrowym szpiku kostnego oraz badaniu kometowym wątroby i dwunastnicy szczura w warunkach in vivo przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka. Doustne podawanie darolutamidu samcom transgenicznych myszy rasH2 przez okres 6 miesięcy nie wykazało potencjału rakotwórczego w dawkach do 1000 mg/kg/dobę, co stanowi 0,9-1,3-krotność dla darolutamidu i 2,1-2,3-krotność dla keto-darolutamidu ekspozycji klinicznej (AUC ) w zalecanej klinicznej dawce dobowej 1200 mg/dobę. Na podstawie tego badania nie można całkowicie wykluczyć ryzyka rakotwórczości darolutamidu.

Farmakologia bezpieczeństwa

W badaniach in vitro darolutamid słabo hamował kanał potasowy przewodzący prąd hERG i kanał wapniowy typu L.W badaniach in vivo u znieczulonych psów darolutamid nieznacznie zmniejszał czas trwania odstępu QT, ale nie wykryto tego działania u przytomnych psów.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 300 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty