NULIBRY

Każda fiolka zawiera 12,5 mg dwuwodnego bromowodorku fosdenopteryny, co odpowiada 9,5 mg fosdenopteryny.

Po rekonstytucji w 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań każdy ml roztworu zawiera 1,9 mg fosdenopteryny (1,9 mg/ml).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań).

Biały do bladożółtego proszek.

Odtworzony roztwór ma pH w zakresie od 5 do 7, lepkość 1,0 cSt i osmolalność w zakresie 260– 320 mOsmol/kg

Produkt leczniczy NULIBRY jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z niedoborem kofaktora molibdenowego (MoCD, ang. molybdenum cofactor deficiency) typu A.

Produkt leczniczy NULIBRY należy podawać pacjentom z potwierdzonym genetycznie rozpoznaniem lub wstępnym rozpoznaniem MoCD typu A.

Pacjenci ze wstępnym rozpoznaniem MoCD typu A muszą zostać poddani badaniu genetycznemu w celu potwierdzenia rozpoznania MoCD typu A. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego NULIBRY, jeśli wstępne rozpoznanie MoCD typu A nie zostanie potwierdzone badaniem genetycznym.

Leczenie produktem leczniczym NULIBRY powinno zostać rozpoczęte i nadzorowane w szpitalu przez pracownika służby zdrowia, doświadczonego w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu. NULIBRY to produkt stosowany w przewlekłej terapii zastępczej substratami przeznaczony do długotrwałego stosowania.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (według wieku ciążowego) U pacjentów w wieku poniżej jednego pierwszego roku życia zaleca się dostosowanie dawki produktu leczniczego NULIBRY w zależności od wieku ciążowego.

W przypadku pacjentów poniżej 1. roku życia, którzy urodzili się przedwcześnie (wiek ciążowy < 37 tygodni), zalecana dawka początkowa produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,40 mg/kg mc./dobę dożylnie raz na dobę. Dawkę należy dostosować do dawki docelowej 0,90 mg/kg mc./dobę przez okres 3 miesięcy, jak pokazano w Tabeli 1.

W przypadku pacjentów poniżej 1. roku życia, którzy urodzili się w terminie (wiek ciążowy ≥ 37 tygodni), zalecana dawka początkowa produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,55 mg/kg mc./dobę dożylnie raz na dobę. Dawkę należy dostosować do dawki docelowej 0,90 mg/kg mc./dobę przez okres 3 miesięcy, jak pokazano w Tabeli 1.

Tabela 1 Początkowa dawka i harmonogram zwiększania dawki produktu leczniczego NULIBRY dla pacjentów w wieku poniżej pierwszego roku życia według wieku ciążowego

Harmonogram dostosowania dawki	Noworodki urodzone przedwcześnie (wiek ciążowy poniżej 37 tygodni)	Noworodki urodzone w terminie (wiek ciążowy 37 tygodni i powyżej)
Dawka początkowa	0,40 mg/kg mc. raz na dobę	0,55 mg/kg mc. raz na dobę
Dawka w miesiącu 1	0,70 mg/kg mc. raz na dobę	0,75 mg/kg mc. raz na dobę
Dawka w miesiącu 3	0,90 mg/kg mc. raz na dobę	0,90 mg/kg mc. raz na dobę

Dzieci i młodzież w wieku od 1. roku życia do 18 lat oraz osoby dorosłe Zalecana dawka produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,90 mg/kg mc. (na podstawie rzeczywistej masy ciała), podawane dożylnie raz na dobę.

Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki, pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej. Kolejną zaplanowaną dawkę należy podać po upływie co najmniej 6 godzin od podania pominiętej dawki.

Sposób podawania

Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego.

Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony do podawania w tempie infuzji 1,5 ml/min po rekonstytucji w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Objętość dawki poniżej 2 ml może wymagać podania za pomocą strzykawki przez powolne bezpośrednie dożylne wstrzyknięcie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Jeżeli pracownik służby zdrowia uzna to za stosowne, produkt leczniczy NULIBRY może być podawany w domu przez opiekuna pacjenta. W przypadku podawania produktu leczniczego NULIBRY przez opiekuna/pacjenta, opiekun/pacjent musi uważnie przeczytać szczegółowe „Instrukcje dla użytkownika”, dotyczące przygotowania, podawania, przechowywania i usuwania produktów leczniczych NULIBRY, które dołączono do opakowania.

Pracownik służby zdrowia powinien obliczyć i podać opiekunowi/pacjentowi objętość produktu NULIBRY w mililitrach (ml) oraz liczbę fiolek potrzebnych do podania każdej dawki, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Możliwość wystąpienia nadwrażliwości na światło

Nadwrażliwość na światło to potencjalne ryzyko stwierdzone w oparciu o badania in vitro oraz in vivo na zwierzętach, patrz punkt 5.3.

Pacjenci leczeni fosdenopteryną lub ich opiekunowie muszą zostać poinformowani, że pacjenci powinni unikać lub ograniczyć do minimum narażenie na bezpośrednie działanie promieni słonecznych i sztuczne promieniowanie UV (np. fototerapię UVA lub UVB), i stosować środki ostrożności (np. stosowanie kremów z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed słońcem, z wysokim wskaźnikiem ochrony przeciwsłonecznej i noszenie odzieży, kapelusza i okularów przeciwsłonecznych, chroniących przed słońcem). Opiekunowie/pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej, jeśli u pacjenta wystąpi wysypka lub zauważone zostaną objawy reakcji nadwrażliwości na światło (zaczerwienienie, uczucie pieczenia skóry, pęcherze). Lekarze powinni rozważyć suplementację witaminy D ze względu na stosowanie filtrów przeciwsłonecznych i odzieży chroniącej przed promieniami słonecznymi oraz udzielić odpowiedniej porady opiekunom/pacjentom.

Zawartość sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosdenopteryny z innymi produktami leczniczymi.

Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji metabolicznych i związanych z transporterami fosdenopteryny z innymi lekami jest minimalne, a jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych prawdopodobnie nie wpłynie na farmakokinetykę fosdenopteryny (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fosdenopteryny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego NULIBRY w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fosdenopteryna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego NULIBRY, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu fosdenopteryny na płodność.

Produkt NULIBRY nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Niepożądane reakcje na lek opisane w tej części oceniano u 11 pacjentów z MoCD typu A. Najczęstszą (> 20%) reakcją niepożądaną, zaobserwowaną podczas badań klinicznych, były powikłania związane z urządzeniem, które zostały uznane za spowodowane przez cewnik, a nie fosdenopterynę. Nie było konieczności przerwania leczenia u żadnego z pacjentów z powodu zdarzeń niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Zaobserwowane działania niepożądane leku (ADR) zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2 przedstawia najczęstsze ADR, występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym NULIBRY.

Tabela 2 Działania niepożądane, zgłaszane według klasyfikacji układów i narządów / preferowanych terminów oraz częstość występowania

Klasyfikacja układów i narządów	bardzo często (≥ 10%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
	Powikłania związane z urządzeniem
podania

Opis wybranych działań niepożądanych

Powikłania związane z cewnikiem U ośmiu z dziesięciu pacjentów leczonych produktem leczniczym NULIBRY wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z urządzeniem. Zdarzenia zgłaszane u więcej niż jednego pacjenta obejmowały powikłania związane z urządzeniem (7 pacjentów), przemieszczenie urządzenia i zakażenie miejsca wprowadzenia cewnika (3 pacjentów), a także wynaczynienie w miejscu wprowadzenia cewnika, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, założenie cewnika do żyły centralnej, wysięk w miejscu wprowadzenia cewnika, wyciek z urządzenia, niedrożność urządzenia, bakteriemię, posocznicę i zakażenie układu naczyniowego (po 2 pacjentów w każdym przypadku).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego NULIBRY i nie ma znanego antidotum dla fosdenopteryny. W przypadku, gdy pacjent otrzyma większą niż planowana dawkę produktu leczniczego NULIBRY, zaleca się częste monitorowanie parametrów życiowych i stanu klinicznego przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu leku.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm; Kod ATC: A16AX19

Mechanizm działania

U pacjentów z MoCD typu A występują mutacje w genie syntezy kofaktora molibdenowego 1 (MOCS1), prowadzące do niewystarczającej, zależnej od MOCS1A/B, syntezy substratu pośredniego cPMP. Terapia zastępcza substratami przy zastosowaniu leku NULIBRY zapewnia egzogenne źródło cPMP, który jest przekształcany w molybdopterynę. Następnie molybdopteryna przekształca się w kofaktor molibdenowy, który jest potrzebny do aktywacji enzymów zależnych od molibdenu, w tym oksydazy siarczynowej (ang. sulphite oxidase, SOX), enzymu obniżającego stężenie siarczynów neurotoksycznych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność leku NULIBRY i rcPMP oceniono w analizie łączonej, obejmującej 15 pacjentów z genetycznie potwierdzonym MoCD typu A, którzy otrzymali terapię zastępczą z zastosowaniem leku NULIBRY i (lub) rcPMP, który jest taką samą aktywną cząsteczką jak fosdenopteryna i uznaje się go za odpowiednik terapeutyczny leku NULIBRY.

Spośród 15 leczonych pacjentów włączonych do analizy łączonej, 47% było płci męskiej, 73% było rasy białej, a 27% było Azjatami; mediana wieku ciążowego wynosiła 39 tygodni (w przedziale od 35 do 41 tygodni). Mediana wieku podczas rozpoznania genetycznego wynosiła 4 dni u 15 pacjentów i obejmowała 6 pacjentów z diagnozą prenatalną.

Całkowity czas przeżycia przedstawiono w Tabela 3.

Tabela 3 Całkowity czas przeżycia u pacjentów z MoCD typu A leczonych produktem leczniczym NULIBRY lub rcPMP

	NULIBRY (lub rcPMP) (n=15)
Liczba zgonów (%)	2 (13,3%)
Prawdopodobieństwo przeżycia według metody Kaplana Meiera
1 rok	93%
3 lata	86%
Średni czas przeżycia (miesiące) (mediana; min., maks.)	73,2 (64,4; 0; 162)
Wykaz skrótów: CI = przedział ufności; rcPMP=rekombinowany cPMP pochodzący od Escherichia coli.

Wyniki z ogólnej analizy przeżycia porównano z naturalną historią nieleczonej grupy kontrolnej. Całkowity czas przeżycia był znacznie dłuższy u pacjentów, którzy otrzymywali lek NULIBRY w porównaniu z naturalną historią nieleczonej grupy kontrolnej.

W porównaniu z naturalną historią nieleczonej grupy, u pacjentów, którzy otrzymywali produkt NULIBRY, istniało większe prawdopodobieństwo samodzielnego chodzenia, żywienia doustnego, przyrostu masy ciała, postępu rozwoju i uzyskania obwodu głowy zbliżonego do rówieśników. Neurologiczne uszkodzenie, do którego doszło przed leczeniem, w tym w macicy, nie jest odwracalne.

Biomarkery MoCD w moczu Leczenie produktem leczniczym NULIBRY spowodowało zmniejszenie stężenia S-sulfocysteiny (SSC) w moczu u pacjentów z MoCD typu A i zmniejszenie to utrzymywało się przez okres 48 miesięcy. Stężenie wyjściowe SSC w moczu znormalizowany do kreatyniny został scharakteryzowany u dwóch pacjentów za pomocą średniej wartości 92,0 µmol/mmol. Po leczeniu produktem NULIBRY (n=15) średnie ± odchylenie standardowe SSC w moczu znormalizowane do kreatyniny mieściło się w zakresie od 12,9 (±7,3) do 8,6 (±5,8) µmol/mmol, od miesiąca 3 do ostatniej wizyty.

Populacja młodzieży i osób dorosłych

Dane dotyczące młodzieży w wieku od 12 do 18 lat oraz osób dorosłych są ograniczone.

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę fosdenopteryny u zdrowych osób dorosłych po jednorazowym dożylnym podaniu podsumowano w Tabeli 4. Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (C max) fosdenopteryny zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do wzrastających dawek.

Tabela 4 Średnie parametry farmakokinetyczne (SD) po pojedynczej dożylnej dawce fosdenopteryny u zdrowych osób Parametr 0,075 mg/kg mc.1 0,24 mg/kg mc.1 0,68 mg/kg mc.1 Cmax (ng/ml) 285 (57) 873 (99) 2800 (567) AUC0-inf (ng*h/ml) 523 (75) 1790 (213) 5960 (1820) 1 dawki 0,075 mg/kg mc., 0,24 mg/kg mc. i dawki 0,68 mg/kg mc. stanowią 0,08-, 0,27- i 0,76-krotność zalecanej maksymalnej dawki.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji (Vd) fosdenopteryny wynosiła około 300 ml/kg mc. Wiązanie fosdenopteryny z białkami osocza mieściło się w zakresie od 6 do 12%.

Metabolizm

Fosdenopteryna jest metabolizowana głównie przez nieenzymatyczne procesy degradacji do nieaktywnego produktu utleniania endogennego cPMP.

Badanie potencjału interakcji z lekami Możliwość interakcji pomiędzy lekami na podstawie aktywności cytochromu P450 (CYP) i (lub) interakcji z transporterem była przedmiotem wielu badań in vitro.

Fosdenopteryna nie hamuje izozymów CYP2A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 w testach in vitro, w mikrosomach wątroby ludzkiej. Stwierdzono niewielkie hamowanie lub brak bezpośredniego, zależnego od czasu lub zależnego od metabolizmu hamowania tych izozymów, a zgłoszone wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC 50) wynosiły > 500 µm. Fosdenopteryna nie wykazała indukcji CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Leczenie hodowanych ludzkich hepatocytów 100 µM fosdenopteryny nie powodowało wzrostu lub powodowało niewielki wzrost poziomu mRNA CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 i aktywności enzymów.

Fosdenopteryna nie hamuje transporterów napływu ani wychwytu. Hamowanie P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μM), OAT3, OAT3, MATE1 i MATE2-K (20 μM) zgłaszano jako < 10% przy 200 μM, podczas gdy cPMP wykazywał niewielkie hamowanie MATE2-K (25%) i OAT1 (33%) przy 200 μM. Fosdenopteryna nie jest substratem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ani MATE2-K i może być słabym substratem dla MATE1.

Eliminacja

Średni całkowity klirens (CL) fosdenopteryny mieścił się w zakresie od 167 do 195 ml/h/kg mc. Średni okres półtrwania fosdenopteryny wynosił od 1,2 do 1,7 godziny.

Klirens nerkowy fosdenopteryny stanowi około 40% klirensu całkowitego.

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę farmakokinetyki fosdenopteryny w szczególnych grupach pacjentów, określonych na podstawie rasy, wieku lub obecności zaburzeń czynności nerek lub wątroby. Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę fosdenopteryny nie jest znany.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne fosdenopteryny u dzieci i młodzieży z MoCD typu A są podobne do tych u zdrowych osób dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u młodych zwierząt oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fosdenopteryny.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu fosdenopteryny na reprodukcję i rozwój.

Fototoksyczność

Fosdenopteryna wykazywała fototoksyczność w badaniach in vitro oraz in vivo. U szczurów obserwowano reakcje skórne (rumień, obrzęk, łuszczenie się i strupy) oraz zmiany okulistyczne i histopatologiczne po ekspozycji na promieniowanie UV.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas askorbinowy (E300) Mannitol (E421) Sacharoza Kwas solny (E507) (do regulacji odczynu pH) Sodu wodorotlenek (E524) (do regulacji odczynu pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata

Po rekonstytucji

Odtworzony lek NULIBRY może być przechowywany w temperaturze pokojowej (15°C do 25°C) lub w lodówce (2°C do 8°C) przez okres do 4 godzin, z uwzględnieniem czasu podawania wlewu. Nie zamrażać leku NULIBRY po rekonstytucji. Nie wstrząsać.

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w warunkach użytkowania przez maksymalnie 4 godziny, jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C lub od 15°C do 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania przed wykorzystaniem ponosi użytkownik, a okres ten nie powinien być dłuższy niż określony w warunkach wymienionych powyżej, jeżeli rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarta fiolka

Przechowywać w zamrażarce w temperaturze od -25°C do -10°C.

W celu ochrony przed światłem fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o poj. 10 ml typu I z przezroczystego szkła, z aluminiowym kapslem i gumowym korkiem butylowym.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku i niezużyty produkt musi zostać odpowiednio usunięty. Pacjentowi należy zapewnić jałową wodę do wstrzykiwań, strzykawki, końcówki igły i waciki nasączone alkoholem.

Rekonstytucja

Przed użyciem lek NULIBRY należy odtworzyć w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Odtworzonym lekiem NULIBRY nie należy wstrząsać ani nie należy go podgrzewać. W trakcie przygotowywania leku należy stosować techniki aseptyczne i przestrzegać niniejszych instrukcji:

1. Należy określić całkowitą dawkę, liczbę potrzebnych fiolek i całkowitą objętość odtworzonej

dawki w oparciu o masę ciała pacjenta i przepisaną dawkę. Objętości dawek mogą mieścić się w zakresie od 0,4 ml w przypadku wcześniaków o masie ciała wynoszącej 2 kg (0,40 mg/kg/dobę) do 23,7 ml w przypadku osób dorosłych o masie ciała wynoszącej 50 kg (0,90 mg/kg/dobę). Patrz punkt 4.2. Liczbę fiolek do rekonstytucji określa się na podstawie dawki pacjenta podzielonej przez 9,5 mg/fiolkę (zawartość jednej fiolki). Jeżeli obliczona liczba fiolek jest ułamkiem, należy ją zaokrąglić w górę do najbliższej liczby całkowitej.

2. Należy wyjąć z zamrażarki wymaganą liczbę fiolek, aby umożliwić im osiągnięcie temperatury

pokojowej (delikatnie przesuwając każdą fiolkę między dłońmi przez 3 do 5 minut [nie wstrząsać] lub pozostawiając je w temperaturze pokojowej na około 30 minut).

3. Każdą wymaganą fiolkę z lekiem NULIBRY należy odtworzyć w 5 ml jałowej wody do

wstrzykiwań. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić, wstrzykując powoli 5 ml wody do wstrzykiwań, po wewnętrznej stronie ścianki każdej fiolki. Należy delikatnie zamieszać fiolkę okrężnym ruchem, dopóki proszek całkowicie się nie rozpuści. Nie wolno wstrząsać fiolki. Po rekonstytucji ostateczne stężenie odtworzonego roztworu NULIBRY wynosi 9,5 mg/5 ml (1,9 mg/ml). Należy podawać wyłącznie objętość roztworu odpowiadającą zalecanej dawce.

4. Odtworzony produkt leczniczy NULIBRY jest roztworem przezroczystym i bezbarwnym do

bladożółtego. Przed podaniem produkt leczniczy NULIBRY należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Nie wolno stosować produktu leczniczego NULIBRY w przypadku obecności cząstek stałych, lub jeśli roztwór jest przebarwiony.

5. Należy podać całą odtworzoną dawkę.

Jeśli odtworzony lek NULIBRY jest przechowywany w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż osiągnie temperaturę pokojową, delikatnie przesuwając każdą fiolkę między dłońmi przez 3 do 5 minut (nie wstrząsać) lub pozostawiając go w temperaturze pokojowej na około 30 minut.

Podanie

Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony do podawania przez fachowy personel medyczny. Jeżeli członek fachowego personelu medycznego uzna to za stosowne, produkt leczniczy NULIBRY może być podawany w domu przez opiekuna pacjenta (patrz punkt 4.2). W przypadku możliwości podawania produktu leczniczego NULIBRY przez opiekuna/pacjenta, opiekun/pacjent musi uważnie przeczytać szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, przechowywania i usuwania produktu leczniczego NULIBRY.

Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produkt leczniczy NULIBRY należy podawać przez rurki niezawierające ftalanu di(2-etyloheksylu) (DEHP), z filtrem o średnicy porów 0,2 mikrona. Nie wolno mieszać produktu leczniczego NULIBRY z innymi produktami leczniczymi (należy pamiętać, że produkt leczniczy NULIBRY jest rozpuszczany w sterylnej wodzie do wstrzykiwań). Produktu leczniczego NULIBRY nie wolno podawać w postaci infuzji z innymi produktami leczniczymi.

Produkt leczniczy NULIBRY podawany jest za pomocą pompy strzykawkowej z prędkością 1,5 ml na minutę.

Objętość dawki poniżej 2 ml może wymagać podania za pomocą strzykawki przez powolne dożylne wstrzyknięcie.

Podawanie produktu leczniczego NULIBRY należy zakończyć w ciągu 4 godzin od rekonstytucji.

Usuwanie produktu leczniczego i elementów pomocniczych

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady, w tym materiały użyte do jego rekonstytucji i podania, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

TMC Pharma (EU) Ltd G24A Arc Labs Research and Innovation Centre, SETU West Campus, Carriganore, Waterford, X91 P20H, Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1684/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15-09-2022