Ocrevus

Każda fiolka zawiera 920 mg okrelizumabu w 23 ml (40 mg/ml).

Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.

Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (ang. relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. primary progressive multiple sclerosis, PPMS) ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej (patrz punkt 5.1).

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych. Pierwsze podanie powinno odbyć się w warunkach obserwacji klinicznej z odpowiednim wsparciem medycznym umożliwiającym postępowanie z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane ze wstrzyknięciem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Premedykacja zapobiegająca reakcjom na wstrzyknięcie

Krótko przed każdym wstrzyknięciem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnoustrojowych reakcji na wstrzyknięcie (ang. injection reaction¸ IR):

• 20 mg deksametazonu doustnie (lub jego odpowiednika)
• lek przeciwhistaminowy doustnie (np. desloratadyna lub jej odpowiednik) Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np. paracetamolem) krótko przed każdym podaniem produktu.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 920 mg podawana co 6 miesięcy. Nie ma konieczności dzielenia dawki początkowej lub kolejnych dawek na oddzielne podania. Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy.

Przerwanie wstrzyknięcia lub zakończenie leczenia w przypadku wystąpienia IR

IR zagrażające życiu

W przypadku wystąpienia objawów IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie (patrz punkt 4.3).

Ciężkie IR

Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć wyłącznie po ustąpieniu wszystkich objawów (patrz punkt 4.4).

Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki

W przypadku pominięcia podania wstrzyknięcia należy podać je tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy).

Szczególne populacje pacjentów

Dorośli w wieku powyżej 55 lat

Na podstawie dostępnych ograniczonych danych dotyczących dożylnej postaci okrelizumabu (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują dożylne przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat. Stosowanie okrelizumabu w postaci podskórnej nie było badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien zawsze być podawany jako wstrzyknięcie podskórne przez osobę z fachowego personelu medycznego.

Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany lek w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej) i odpowiednią drogą podania, zgodnie z zaleceniem lekarza.

Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej, a pacjenci obecnie otrzymujący okrelizumab w postaci dożylnej mogą kontynuować leczenie dożylną postacią okrelizumabu lub zmienić leczenie na Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań.

Dawkę 920 mg należy podać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch w ciągu około 10 minut. Zaleca się użycie zestawu do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek). Nie należy podawać pacjentowi objętości rezydualnej pozostającej w zestawie do infuzji podskórnej.

Miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się na brzuchu, z wyjątkiem obszaru w promieniu 5 cm od pępka. Wstrzyknięć nigdy nie należy podawać w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniaczona, tkliwa lub stwardniała bądź w miejsca ze znamionami lub bliznami.

Produkt leczniczy Ocrevus roztwór do wstrzykiwań powinien być zawsze podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego. W przypadku pierwszej dawki zaleca się monitorowanie pacjenta po wstrzyknięciu z dostępem do odpowiedniego wsparcia medycznego w celu leczenia ciężkich reakcji, takich jak IR, przez co najmniej jedną godzinę po wstrzyknięciu. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4).

Instrukcje dotyczące stosowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Trwające aktualnie, czynne zakażenie (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).
• Znane, aktywne nowotwory złośliwe (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta.

Reakcje na wstrzyknięcie (IR)

Leczenie okrelizumabem w postaci podskórnej wiąże się z występowaniem IR, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. Lekarze powinni uprzedzić pacjentów, że IR mogą wystąpić podczas podania leku lub w ciągu 24 godzin po podaniu.

Objawy IR częściej zgłaszano po pierwszym wstrzyknięciu. IR mogą być reakcjami miejscowymi lub ogólnoustrojowymi. Częste objawy miejscowych IR występujących w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, ból, obrzęk i świąd. Częste objawy ogólnoustrojowych IR obejmują ból głowy i nudności (patrz punkt 4.8).

Krótko przed wstrzyknięciem pacjenci powinni otrzymać premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia IR (patrz punkt 4.2). Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacją przez co najmniej jedną godzinę po podaniu początkowej dawki produktu leczniczego pod kątem wszelkich objawów ciężkiej IR. W czasie podania pierwszej dawki produktu leczniczego należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków leczenia ciężkich IR, reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji anafilaktycznych. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania pacjenta po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia IR można zastosować leczenie objawowe.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie okrelizumabem.

Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów.

Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji. Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji.

Nadwrażliwość może być klinicznie niemożliwa do odróżnienia od IR lub IRR w odniesieniu do objawów. W przypadku podejrzewania reakcji nadwrażliwości, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej).

Reakcje nadwrażliwości

Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy). Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji na wstrzyknięcie.

Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania leku, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3).

Zakażenie

Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia.

Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniach z okrelizumabem w postaci dożylnej (patrz punkt 4.8). Częstość występowania zakażeń stopnia 4. (zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu w postaci dożylnej niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu.

W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np. z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi).

Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane.

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne. Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20.

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HbsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAb+), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Późna neutropenia

Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego dożylnego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. lub 4., większość przypadków była stopnia 1. lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi.

Nowotwory złośliwe

W kontrolowanym okresie rejestracyjnych badań klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Po około 10 latach ciągłego leczenia okrelizumabem w okresie kontrolowanym i w otwartej fazie przedłużonej (ang. Open-Label Extension, OLE) rejestracyjnych badań klinicznych zapadalność na nowotwory złośliwe pozostała w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów z SM. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności

Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3).

W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne. W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów.

Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem dożylnej postaci okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia.

Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego.

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem i podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1).

W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS leczeni dożylnie okrelizumabem byli w stanie uzyskać odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin, KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1).

Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej.

Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem. Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okrelizumabem.

Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi

Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem.

Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona.

Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę (patrz punkt 4.6).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów.

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem.

Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej (patrz punkt 4.4 i 5.1).

W okresie 2 lat od zakończenia dożylnego leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.

Leki immunosupresyjne

Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia okrelizumabem oraz przez 4 miesiące od ostatniego podania dawki okrelizumabu.

Ciąża

Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży. Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach.

Badania na zwierzętach (toksyczność dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka kobiecego w pierwszych kilku dniach po urodzeniu (okres wytwarzania siary), a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do małych wartości.

W prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu MN42989 (SOPRANINO) 13 kobietom karmiącym piersią podano okrelizumab po medianie 2,0 miesiąca od porodu (zakres 0,5-5,0 miesiąca). Małe stężenia okrelizumabu były wykrywane w mleku kobiecym w okresie 60 dni po pierwszym wlewie podanym matce po porodzie (mediana względnej dawki u niemowlęcia wyniosła 0,27% [zakres 0,0-1,8%]), co wskazuje na minimalne przenikanie okrelizumabu do mleka kobiecego. Po 30 dniach od pierwszego wlewu podanego matce po porodzie okrelizumab był niewykrywalny we wszystkich dostępnych próbkach surowicy pobranych od niemowląt karmionych piersią (n=9), a stężenie limfocytów B u niemowląt mieściło się w granicach normy we wszystkich dostępnych próbkach krwi (n=10). Nie obserwowano wpływu okrelizumabu na stan zdrowia, wzrost i rozwój niemowląt karmionych piersią przez matki leczone w okresie obserwacji trwającym 44,6 tygodnia (zakres 8,6-62,7 tygodnia).

Chociaż nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących niemowląt potencjalnie narażonych na działanie okrelizumabu poprzez mleko matki, które otrzymują szczepionki żywe lub atenuowane, nie przewiduje się ryzyka ze względu na normalny poziom komórek B oraz niewykrywalny poziom okrelizumabu w surowicy obserwowany u tych niemowląt.

Małe stężenia okrelizumabu w mleku kobiecym (mediana względnej dawki u niemowląt wyniosła 0,1% [zakres 0,07-0,7%]) w okresie 90 dni po pierwszym wlewie podanym matce po porodzie były także obserwowane u 29 karmiących kobiet, którym podano okrelizumab po medianie 4,3 miesiąca (zakres 0,1-36 miesięcy) po porodzie w odrębnym prospektywnym badaniu klinicznym. W okresie obserwacji 21 niemowląt karmionych piersią przez co najmniej 2 tygodnie obserwowano ich prawidłowy wzrost i rozwój do 1 roku życia.

Okrelizumab może być stosowany w okresie karmienia piersią począwszy od kilku dni po porodzie.

Płodność

Dane przedkliniczne nie wykazują wyraźnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań płodności samców i samic małp cynomolgus poddanych ekspozycji na okrelizumab.

Produkt leczniczy Ocrevus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W kontrolowanym okresie rejestracyjnych badań klinicznych najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z wlewem (34,3%, 40,1% odpowiednio w RMS i PPMS) oraz zakażenia (58,5%, 72,2% odpowiednio w RMS i PPMS) (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanym okresie rejestracyjnych badań klinicznych uczestniczyło łącznie 2376 pacjentów; 1852 spośród nich zostało włączonych do fazy OLE. Wszyscy pacjenci zmienili leczenie na okrelizumab w fazie OLE. Fazę OLE ukończyło 1155 pacjentów, co daje około 10 lat ciągłego leczenia okrelizumabem (15515 pacjento-lat ekspozycji) w kontrolowanym okresie badań i w fazie OLE. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w okresie leczenia kontrolowanego i w fazie OLE pozostaje spójny z ogólnym profilem bezpieczeństwa obserwowanym w okresie leczenia kontrolowanego.

W dodatkowym badaniu klinicznym fazy IIIb kontrolowanym placebo z udziałem 1012 pacjentów z PPMS (badanie WA40404), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Ocrevus (n = 506) lub placebo (n = 506), zidentyfikowano działania niepożądane: COVID-19 i zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (patrz punkt 4.8, COVID-19 oraz zapalenie płuc w przebiegu COVID-19).

Obserwowany profil bezpieczeństwa stosowania produktu Ocrevus roztwór do wstrzykiwań był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa okrelizumabu podawanego dożylnie, przedstawionym w Tabeli 1 poniżej, z wyjątkiem bardzo częstego działania niepożądanego IR.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane wbadaniach klinicznych z okrelizumabem w postaci dożylnej i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie kontrolowanego okresu rejestracyjnych badań z udziałem pacjentów z RMS i PPMS oraz kontrolowanego okresu badania WA40404 z udziałem pacjentów z PPMS. Te działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

Tabela 1: Działania niepożądane

MedDRA
			Częstość
	Bardzo często	Często
Klasyfikacja układów i			nieznana
narządów
Zakażenia i zarażenia	Zakażenie górnych dróg	Zapalenie zatok,
pasożytnicze	oddechowych,	zapalenie oskrzeli,
	COVID-19,	opryszczka jamy ustnej,
	zapalenie nosogardła,	zapalenie żołądka i jelit,
	grypa	zakażenie układu
		oddechowego,
		zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, zakażenie wirusowe, półpasiec, zapalenie spojówek, zapalenie tkanki łącznej
Zaburzenia krwi i układu		Neutropenia	Neutropenia o
chłonnego			późnym
			początku3
Zaburzenia układu		Kaszel, nieżyt błony
oddechowego, klatki		śluzowej nosa
piersiowej i śródpiersia
Badania diagnostyczne	Zmniejszone stężenie	Zmniejszone stężenie
	immunoglobuliny M we	immunoglobuliny G we
	krwi	krwi
Urazy, zatrucia i powikłania	Reakcje związane z
po zabiegach	wlewem1, reakcja na
	wstrzyknięcie2,3

1 Obserwowane tylko w zbiorczej puli danych dotyczących okrelizumabu w postaci dożylnej. 2 Obserwowane w badaniu spoza puli danych dotyczących okrelizumabu w postaci dożylnej (związane z podaniem podskórnym). 3 Obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje na wstrzyknięcie

Na podstawie obserwowanych objawów, IR zostały sklasyfikowane jako ogólnoustrojowe IR i miejscowe IR.

W badaniu OCARINA II 118 pacjentów (nieleczonych wcześniej okrelizumabem) otrzymało pierwsze wstrzyknięcie produktu. Najczęstszymi objawami zgłaszanymi w przypadku ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR były: ból głowy (2,5%), nudności (1,7%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (29,7%), ból w miejscu wstrzyknięcia (14,4%), opuchnięcie w miejscu wstrzyknięcia (8,5%) i świąd w miejscu wstrzyknięcia (6,8%). IR wystąpiły u 48,3% tych pacjentów po pierwszym wstrzyknięciu leku. Spośród 118 pacjentów u odpowiednio 11,0% i 45,8% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR. Wśród pacjentów z IR, u większości (82,5%) IR wystąpiło w ciągu 24 godzin po zakończeniu wstrzyknięcia w porównaniu z występowaniem zdarzeń podczas wstrzyknięcia. Wszystkie IR nie były ciężkie, a ich nasilenie było łagodne (71,9%) lub umiarkowane (28,1%) Mediana czasu trwania IR wyniosła 3 dni w przypadku ogólnoustrojowych IR i 4 dni w przypadku miejscowych IR. U wszystkich pacjentów IR ustąpiły, a 26,3% pacjentów wymagało leczenia objawowego.

W badaniu OCARINA I 125 pacjentów otrzymało jedno lub więcej podskórnych wstrzyknięć okrelizumabu w dawce 1200 mg. Spośród 125 pacjentów, którzy otrzymali pierwsze wstrzyknięcie, u 16,0% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ogólnoustrojowej IR, a u 64,0% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie miejscowej IR. Spośród 104 pacjentów, którzy otrzymali drugie wstrzyknięcie, częstość występowania ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR zmniejszyła się odpowiednio do 7,7% i 37,5%. W przypadku pierwszego wstrzyknięcia wszystkie IR nie były ciężkie i wszystkie z wyjątkiem jednej miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W przypadku drugiego wstrzyknięcia wszystkie IR nie były ciężkie i miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odpowiednio 21,2% i 17,9% pacjentów z IR wymagało leczenia objawowego po pierwszym i drugim wstrzyknięciu.

Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji. Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji.

Zakażenie

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, u pacjentów z RMS zakażenia wystąpiły u 58,5% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 52,5% pacjentów otrzymujących interferon beta 1a. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,3% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 2,9% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W rejestracyjnym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z PPMS zakażenia wystąpiły u 72,2% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 69,9% pacjentów otrzymujących placebo. Poważne zakażenia wystąpiły u 6,2% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 6,7% pacjentów przyjmujących placebo.

Wszyscy pacjenci przeszli na okrelizumab w postaci dożylnej podczas fazy OLE w obu rejestracyjnych badaniach RMS i PPMS z dożylną postacią okrelizumabu. Podczas fazy OLE w rejestracyjnych badaniach klinicznych, u pacjentów z RMS i PPMS całkowite ryzyko ciężkich zakażeń nie zwiększyło się w porównaniu z ryzykiem obserwowanym w okresie leczenia kontrolowanego. Jak zauważono w kontrolowanym okresie badań częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów z PPMS pozostawała większa niż u pacjentów z RMS.

Zgodnie z wcześniejszą analizą czynników ryzyka ciężkich zakażeń w przebiegu schorzeń autoimmunologicznych innych niż SM (patrz punkt 4.4) przeprowadzono wielowymiarową analizę czynników ryzyka ciężkich zakażeń z wykorzystaniem skumulowanych danych z około 10 lat ekspozycji, pochodzących z okresu leczenia kontrolowanego i fazy OLE rejestracyjnych badań klinicznych. Czynniki ryzyka ciężkich zakażeń u pacjentów z RMS obejmują występowanie co najmniej 1 choroby współistniejącej, niedawno przebyty kliniczny rzut choroby oraz EDSS (ang. Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niesprawności ruchowej) ≥ 6,0. Czynniki ryzyka ciężkich zakażeń u pacjentów z PPMS obejmują wskaźnik masy ciała większy niż 25 kg/m2, występowanie co najmniej 2 chorób współistniejących, EDSS ≥ 6,0 oraz IgM < dolnej granicy normy (DGN). Choroby współistniejące obejmują między innymi schorzenia układu sercowo-naczyniowego, nerek i układu moczowego, wcześniejsze zakażenia i depresję.

Zakażenia układu oddechowego

Odsetek zakażeń układu oddechowego był wyższy wśród pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż w grupach pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i placebo. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 39,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 33,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 7,5%

pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i 5,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W rejestracyjnym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z PPMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 48,8% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 42,7% pacjentów przyjmujących placebo, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 9,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i 9,2% pacjentów przyjmujących placebo. Zakażenia układu oddechowego zgłaszane u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej były głównie łagodne do umiarkowanych (80–90 %).

COVID-19 oraz zapalenie płuc w przebiegu COVID-19

W badaniu fazy IIIb kontrolowanym placebo u pacjentów z PPMS (badanie WA40404), COVID-19 stwierdzano częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż u pacjentów przyjmujących placebo. COVID-19 zaobserwowano u 16,0% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej oraz u 11,3% pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej COVID-19 miał przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (14,2%).

Zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż u pacjentów przyjmującymi placebo. Zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 zaobserwowano u 3,2% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 1,8% pacjentów przyjmujących placebo. Zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 zaobserwowano głównie jako ciężkie zakażenie, które wystąpiło u 2,6% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 1,6% pacjentów przyjmujących placebo. Zgony z powodu zapalenia płuc w przebiegu COVID-19 występowały niezbyt często, u 0,8% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej oraz u 0,2% pacjentów przyjmujących placebo i były związane ze znanymi czynnikami ryzyka w obu grupach.

Opryszczka

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (RMS) zakażenia wirusem opryszczki były zgłaszane częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż u pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i obejmowały one półpasiec (2,1% w porównaniu z 1%), opryszczkę zwykłą (0,7 % w porównaniu z 0,1 %), opryszczkę jamy ustnej (3% w porównaniu z 2,2%), opryszczkę narządów płciowych (0,1% w porównaniu z 0%) i zakażenie wirusem opryszczki (0,1% w porównaniu z 0%). Wszystkie zakażenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, oprócz jednego zdarzenia w stopniu 3., zakażenia ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia.

W rejestracyjnym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS) wyższy odsetek pacjentów z opryszczką jamy ustnej (2,7% w porównaniu z 0,8%) obserwowano w grupie przyjmującej okrelizumab w postaci dożylnej.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Immunoglobuliny

Leczenie okrelizumabem prowadziło do spadku całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie rejestracyjnych badań klinicznych z okrelizumabem w postaci dożylnej, wynikającego głównie ze spadku miana IgM.

Dane z badań klinicznych pochodzące z okresu leczenia kontrolowanego i z fazy OLE rejestracyjnych badań klinicznych wykazały związek pomiędzy zmniejszonym stężeniem IgG (a w mniejszym stopniu także IgM lub IgA) a zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń. U 2,1% pacjentów z RMS ciężkie zakażenie wystąpiło w okresie, gdy IgG < DGN; u 2,3% pacjentów z PPMS ciężkie zakażenie wystąpiło w okresie, gdy IgG < DGN. Różnica w częstości występowania ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami z IgG < DGN a pacjentami z IgG ≥ DGN nie zwiększyła się w miarę upływu czasu. Rodzaj, nasilenie, latencja, czas trwania i wynik leczenia ciężkich zakażeń obserwowanych podczas epizodów zmniejszenia stężenia immunoglobulin do poziomów poniżej DGN były spójne ze wszystkimi ciężkimi zakażeniami obserwowanymi u pacjentów leczonych okrelizumabem w okresie leczenia kontrolowanego i w fazie OLE. Przez cały 10-letni okres ciągłego leczenia okrelizumabem średnie stężenie IgG u pacjentów z RMS i PPMS pozostawało na poziomie wartości powyżej DGN.

Limfocyty

W RMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN było obserwowane u 20,7% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 32,6% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. W rejestracyjnym badaniu klinicznym u pacjentów z PPMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN było obserwowane u 26,3% pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w porównaniu z 11,7% pacjentów otrzymujących placebo.

Większość tych spadków zgłaszanych u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej miała nasilenie stopnia 1. (< DGN – 800 komórek/mm3) i 2. (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm3). U około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej wystąpiła limfopenia stopnia 3. (pomiędzy 200 a 500 komórek/mm3). U żadnego pacjenta nie zgłoszono limfopenii stopnia 4. (< 200 komórek/mm3).

Podczas epizodów potwierdzonego spadku całkowitej liczby limfocytów u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w rejestracyjnych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich zakażeń. Liczba ciężkich zakażeń była zbyt mała, by wyciągnąć jednoznaczne wnioski.

Neutrofile

W okresie leczenia kontrolowanego substancją czynną (RMS) spadek liczby neutrofilów < DGN obserwowano u 14,7% pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w porównaniu z 40,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. W rejestracyjnym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS) odsetek pacjentów ze zmniejszoną liczbą neutrofilów był wyższy w grupie otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej (12,9%) niż w grupie przyjmującej placebo (10,0%); wśród tych osób neutropenia stopnia 2. lub wyższego występowała u większego odsetka pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; u około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej wystąpiła neutropenia stopnia 4. w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo.

Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (zdarzenie obserwowane jednorazowo u danego pacjenta leczonego okrelizumabem) i miała nasilenie stopnia 1. (pomiędzy < DGN a 1500 komórek/mm3) i 2. (pomiędzy 1000 a 1500 komórek/mm3). Ogółem, neutropenia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u około 1% pacjentów z grupy leczonej okrelizumabem w postaci dożylnej. Jeden pacjent z neutropenią stopnia 3. (pomiędzy 500 a 1000 komórek/mm3) i jeden pacjent z neutropenią stopnia 4. (< 500 komórek/mm3) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów; pacjenci ci kontynuowali leczenie okrelizumabem po tym epizodzie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu okrelizumabu (patrz punkt 4.4).

Inne

Jeden pacjent, który otrzymał okrelizumab dożylnie w dawce 2000 mg, zmarł z powodu zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (ang. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) o nieznanej etiologii po wykonaniu badania obrazowego metodą rezonansu magnetycznego (MRI) 12 tygodni po ostatnim wlewie; do wystąpienia SIRS mogła przyczynić się reakcja rzekomoanafilaktyczna na środek kontrastowy z gadolinem stosowany w MRI.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch wlewach dożylnych po 1000 mg w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad ustaleniem optymalnej dawki w leczeniu RRMS) i 1200 mg, podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych.

Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i obserwować pacjenta pod kątem reakcji na wstrzyknięcie (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG08.

Mechanizm działania

Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20.

CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych.

Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytów B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejsza odporność humoralna zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione.

Okrelizumab w postaci do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania złożonych substancji czynnych podawanych podskórnie.

Działanie farmakodynamiczne

Leczenie okrelizumabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni po leczeniu (pierwszy punkt czasowy oceny), co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Działanie takie utrzymywało się przez cały okres leczenia okrelizumabem w postaci dożylnej. Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność okrelizumabu zaburza rozpoznawanie CD20 w badaniu.

W badaniach III fazy, pomiędzy poszczególnymi dawkami okrelizumabu podawanego dożylnie odnowę limfocytów B (> DGN lub wartości wyjściowych) obserwowano u nie więcej niż 5% pacjentów w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Zakres i czas trwania deplecji limfocytów B był spójny w badaniach z udziałem pacjentów z PPMS i RMS.

Najdłuższy okres obserwacji po ostatnim podaniu wlewu dożylnego (badanie II fazy WA21493, n=51) wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrót do wartości wyjściowych / DGN, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) wyniosła 72 tygodnie (zakres 27 - 175 tygodni). U 90% wszystkich pacjentów powrót liczby limfocytów B do DGN lub do wartości początkowych nastąpił w ciągu około dwóch i pół roku od podania ostatniego wlewu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Postać podskórna

OCARINA II Badanie CN42097 (OCARINA II) było wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem prowadzonym w grupach równoległych w celu oceny farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania, immunogenności oraz radiologicznych i klinicznych efektów działania okrelizumabu w postaci podskórnej w porównaniu z okrelizumabem podawanym dożylnie u pacjentów z RMS lub PPMS. Badanie OCARINA II zostało tak zaprojektowane, aby wykazać przynajmniej równoważność leczenia okrelizumabem w postaci podskórnej w porównaniu z dożylnym okrelizumabem w oparciu o pierwszorzędowy punkt końcowy farmakokinetyki czyli pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) do tygodnia 12. włącznie po wstrzyknięciu/wlewie (AUC w1-12).

Łącznie 236 pacjentów z RMS lub PPMS (213 pacjentów z RMS, 23 pacjentów z PPMS) zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy leczenia postacią podskórną lub do grupy leczenia postacią dożylną. W okresie leczenia kontrolowanego (od dnia 0. do tygodnia 24.) pacjenci otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie podskórne dawki 920 mg w dniu 1. badania lub dwa wlewy dożylne po 300 mg w dniu 1. i w dniu 14. badania. Po zakończeniu okresu leczenia kontrolowanego wszyscy pacjenci mieli możliwość otrzymania dalszych podskórnych wstrzyknięć okrelizumabu w dawce 920 mg w tygodniach 24. i 48. (odpowiednio dawka 2. i 3.). Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli wcześniej otrzymywali leczenie przeciwciałami anty-CD20 w okresie ostatnich 24 miesięcy, w tym okrelizumabem.

W chwili kwalifikacji do badania pacjenci byli w wieku 18-65 lat, z EDSS od 0 do 6,5. Dane demograficzne były podobne, a charakterystyka wyjściowa była dobrze wyważona pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Średni wiek wynosił 39,9 roku w grupie leczonej postacią podskórną i 40,0 lat w grupie leczonej postacią dożylną. W grupie leczonej postacią podskórną 34,7% pacjentów stanowili mężczyźni, a w grupie leczonej postacią dożylną było to 40,7%. Średnia/mediana czasu od rozpoznania SM wyniosła 5,70/3,10 roku w grupie leczonej postacią podskórną oraz 4,78/2,35 roku w grupie leczonej postacią dożylną.

Przynajmniej równoważność ekspozycji na okrelizumab po podaniu okrelizumabu w postaci podskórnej w dawce 920 mg w porównaniu z dożylnym podaniem okrelizumabu w dawce 600 mg wykazano w oparciu o pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący farmakokinetyki, czyli AUC do tygodnia 12. włącznie (AUC w1-12) po wstrzyknięciu (patrz punkt 5.2.).

Postać dożylna

Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego (RMS)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, podwójnie maskowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (WA21092 i WA21093), prowadzonych według takiego samego planu, z udziałem pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (według kryteriów McDonalda z 2010 r.) potwierdzoną aktywnością choroby (definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych) w ciągu ostatnich dwóch lat. Plan badania i wyjściową charakterystykę badanej populacji przedstawiono w Tabeli 2.

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badanej populacji były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. Pacjenci przyjmujący okrelizumab (Grupa A) otrzymywali dawkę 600 mg co 6 miesięcy (Dawka 1.: 2 wlewy dożylne po 300 mg, podane w odstępie dwóch tygodni, kolejne dawki podano w pojedynczym wlewie dożylnym 600 mg). Pacjentom w Grupie B podawano interferon beta 1a w dawce 44 µg we wstrzyknięciach podskórnych 3 razy w tygodniu.

Tabela 2: Plan badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów

	Badanie 1		Badanie 2
Nazwa badania	WA21092 (OPERA I) (n=821)		WA21093 (OPERA II) (n=835)
Plan badania
Populacja badania	Pacjenci z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego
Historia choroby w fazie przesiewowej	Przynajmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat lub jeden rzut w minionym roku; wynik EDSS* pomiędzy 0 a 5,5 włącznie
Czas trwania badania	2 lata
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mg Grupa B: interferon beta-1a 44 µg podskórnie (IFN)
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN 44 µg (n=411)	Okrelizumab 600 mg (n=417)	IFN 44 µg (n=418)
Średni wiek (lata)	37,1	36,9	37,2	37,4
Zakres wieku (lata) w chwili włączenia do badania	18 - 56	18 - 55	18 - 55	18 - 55
Rozkład płci (% mężczyzn/% kobiet)	34,1/65,9	33,8/66,2	35,0/65,0	33,0/67,0
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania (lata)	3,82/1,53	3,71/1,57	4,15/2,10	4,13/1,84
Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (%)**	73,4	71,0	72,7	74,9
Średnia liczba rzutów w ostatnim roku	1,31	1,33	1,32	1,34
Odsetek pacjentów ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniającymi się po gadolinie	42,5	38,1	39,0	41,4
Średni wynik w skali EDSS*	2,82	2,71	2,73	2,79

• ang. Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niesprawności ruchowej ** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT) w okresie 2 lat przed randomizacją.

W Tabeli 3 i na Rycinie 1 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności widoczne w badaniu rezonansem magnetycznym.

Wyniki omówionych badań wykazują, że okrelizumab istotnie hamuje rzuty choroby, zmniejsza subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu rezonansem magnetycznym oraz hamuje postęp choroby w porównaniu z interferonem beta-1a podawanym podskórnie w dawce 44 µg.

Tabela 3: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe oceniane w MRI w badaniach WA21092 i WA21093 (RMS)

Punkty końcowe	Badanie 1: WA21092 (OPERA I)		Badanie 2: WA21093 (OPERA II)
	Okrelizumab 600 mg (n=410)	IFN 44 µg (n=411)	Okrelizumab 600 mg (n=417)	IFN 44 µg (n=418)
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)8 Względna redukcja	0,156	0,292	0,155	0,290
	46 % (p<0,0001)		47 % (p<0,0001)
Odsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności3 Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	9,8% Okrelizumab w porównaniu z 15,2% IFN 40% (p=0,0006)7
	43 % (p=0,0139)7		37 % (p=0,0169)7
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności (CDP)3 Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)	7,6% Okrelizumab w porównaniu z 12,0% IFN 40% (p=0.0025)7
	43 % (p=0,0278)7		37 % (p=0,0370)7
Odsetek pacjentów z przynajmniej 12-tygodniową potwierdzoną poprawą w zakresie niesprawności4	20,7% Okrelizumab w porównaniu z 15,6% IFN
Względny wzrost (analiza zbiorcza1) Względny wzrost (poszczególne badania2)	33% (p=0,0194)
	61% (p=0,0106)		14% (p=0,4019)
Odsetek pacjentów bez rzutów choroby po 96 tygodniach2	80,4%	66,7%	78,9%	64,3%
	(p<0,0001)		(p<0,0001)
Odsetek pacjentów z brakiem aktywności choroby (NEDA)5	48%	29%	48%	25%
Względny wzrost2	64% (p<0,0001)		89% (p<0,0001)
Punkty końcowe mierzone za pomocą MRI
Średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie na jedno badanie MRI	0,016	0,286	0,021	0,416
Względna redukcja	94% (p<0,0001)		95% (p<0,0001)
Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych na jedno	0,323	1,413	0,325	1,904
Względna redukcja	77% (p<0,0001)		83% (p<0,0001)
Zmiana procentowa objętości mózgu od tygodnia 24. do tygodnia 96.	-0,572	-0,741	-0,638	-0,750
Względna redukcja utraty objętości mózgu	22,8% (p=0,0042)6		14,9% (p=0,0900)

1 Dane zebrane prospektywnie z Badania 1 i 2

2 Niekonfirmacyjna analiza wartości p; nie jest częścią predefiniowanej hierarchii testowania

3 CDP definiowana jako wzrost o ≥ 1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z

wynikiem wyjściowym 5,5 lub niższym, lub ≥ 0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest wyższy niż 5,5, estymatory Kaplana Meiera w tygodniu 96.

4 Definiowany jako spadek o ≥ 1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z

wyjściowym wynikiem w skali EDSS ≥ 2 i ≤ 5,5 lub ≥ 0,5, gdy wynik wyjściowy wynosi > 5,5. Pacjenci z wynikiem wyjściowym < 2 nie zostali uwzględnieni w analizie.

5 NEDA definiowany jako brak rzutów zgodnych z definicją w protokole, 12-tygodniowej CDP i wszelkiej

aktywność widocznej w badaniu MRI (zmiany w obrazach T1-zależnych podlegających wzmocnieniu po gadolinie bądź nowe lub powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych) w całym 96-tygodniowym okresie leczenia. Wynik analizy eksploracyjnej obejmuje całą populację zgodną z intencją leczenia (ang. intent-to-treat, ITT).

6 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu

końcowego.

7 Log-rank test

8 Potwierdzone rzuty (którym towarzyszyła klinicznie istotna zmiana w EDSS).

Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby (zbiorcza populacja ITT w badaniach WA21092 i WA21093)*

*Predefiniowana analiza zbiorcza badań WA21092 i WA21093.

Wyniki predefiniowanych analiz zbiorczych czasu do wystąpienia potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a (p=0,0006) były w wysokim stopniu spójne z wynikami utrzymującymi się przez przynajmniej 24 tygodnie (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a, p=0,0025).

Do badań włączano pacjentów z aktywną chorobą. Do populacji badanej należeli zarówno pacjenci nieotrzymujący wcześniej aktywnego leczenia, jak i pacjenci wcześniej leczeni z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, co definiowano na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Analiza populacji pacjentów różniących się wyjściową aktywnością choroby, w tym pacjentów z aktywną i wysoce aktywną chorobą wykazała, że skuteczność okrelizumabu w odniesieniu do rocznego wskaźnika rzutów i wskaźnika 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niesprawności była spójna z wynikami dla populacji całkowitej.

Pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (PPMS)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (Badanie WA25046), którzy znajdowali się na wczesnym etapie przebiegu choroby według głównych kryteriów włączenia, tj.: wiek od 18 do 55 lat włącznie; EDSS w chwili przesiewu od 3,0 do 6,5 punktu; czas trwania od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego mniej niż 10 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu ≤5,0 lub mniej niż 15 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu >5,0. W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej, nawet w postępującej postaci stwardnienia rozsianego, mogą być związane z cechami radiologicznymi (tj. zmiany w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie i (lub) aktywne [nowe lub powiększające się] zmiany T2. Dane uzyskane z MRI należy wykorzystać do potwierdzenia aktywności zapalnej u wszystkich pacjentów. Pacjenci w wieku ponad 55 lat nie byli badani. Plan badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawiono w Tabeli 4.

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. MRI głowy wykazywało cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej poprzez zmiany w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie lub zmiany T2.

W trakcie badania fazy III z udziałem pacjentów z PPMS pacjentom podawano dawkę 600 mg okrelizumabu co 6 miesięcy w dwóch wlewach po 300 mg w odstępie dwóch tygodni, przez cały czas trwania leczenia. Wlewy dawki 600 mg podawane pacjentom z RMS i wlewy dawki 2 x 300 mg w PPMS wykazywały spójne profile farmakokinetyczne/farmakodynamiczne. Profile reakcji związanej z wlewem dla każdego podania były również podobne, niezależnie od tego, czy dawka 600 mg była podawana jako pojedynczy wlew 600 mg czy jako dwa wlewy po 300 mg w odstępie dwóch tygodni (patrz punkt 4.8 i 5.2), ale z powodu ogólnie większej liczby podań wlewów w schemacie dawkowania 2 x 300 mg, całkowita liczba reakcji związanych z wlewem była wyższa. Dlatego rekomenduje się, aby po podaniu dawki 1. okrelizumabu podawać w pojedynczym wlewie 600 mg (patrz punkt 4.2), aby zmniejszyć całkowitą liczbę podań wlewów (z równoczesnym profilaktycznym podaniem metyloprednizolonu i leku antyhistaminowego) i reakcji związanych z wlewem.

Tabela 4: Plan badania, dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badania WA25046

Nazwa badania	Badanie WA25046 ORATORIO (n=732)
Plan badania
Badana populacja	Pacjenci z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego
Czas trwania badania	Zależny od zdarzeń (Minimum 120 tygodni i 253 zdarzenia potwierdzonej progresji niesprawności) (Mediana czasu obserwacji: Okrelizumab 3,0 lata, Placebo 2,8 lat)
Przebieg choroby w fazie przesiewowej	Wiek 18-55 lat, wynik EDSS 3,0 do 6,5
Grupy leczenia	Grupa A: Okrelizumab 600 mg Grupa B: Placebo, randomizacja 2:1
Charakterystyka wyjściowa	Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Średni wiek (lata)	44,7	44,4
Zakres wieku (lata) w momencie włączenia do badania	20 – 56	18 – 56
Rozkład płci (% mężczyzn/% kobiet)	51,4/48,6	49,2/50,8
Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania PPMS (lata)	2,9/1,6	2,8/1,3
Średni wynik EDSS	4,7	4,7

Najważniejsze wyniki skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności obserwowane w badaniu MRI przedstawiono w Tabeli 5 i na Rycinie 2.

Wyniki badania pokazują, że okrelizumab istotnie opóźnia progresję choroby i zmniejsza pogorszanie szybkości chodzenia w porównaniu z placebo.

Tabela 5: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego w badaniu WA25046 (PPMS)

	Badanie 3
Punkty końcowe	WA25046 (Oratorio)
	Okrelizumab 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkty końcowy dotyczący skuteczności Odsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1 (pierwszorzędowy punkt końcowy) Redukcja ryzyka	30,2%	34,0%
	24% (p=0,0321)
Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1	28,3%	32,7%
Redukcja ryzyka	25% (p=0,0365)
Zmiana procentowa w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	38,9	55,1
Względna redukcja szybkości pogorszenia czasu chodzenia	29,4% (p=0,0404)
Punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego
Procentowa zmiana objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych, od wartości wyjściowej do tygodnia 120.	-3,4	7,4
	(p<0,0001)
Procentowa zmiana objętości mózgu od tygodnia 24. do tygodnia 120.	-0,902	-1,093
Względna redukcja szybkości utraty objętości mózgu	17,5% (p=0,0206)

1 Definiowany jako wzrost o ≥ 1,0 punkt od wyjściowego wyniku w skali EDSS u pacjentów z wynikiem

wyjściowym wynoszącym 5,5 lub mniej, lub o ≥ 0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest większy niż 5.5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 120.

Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującego się przez co najmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie podwójnie zaślepionego okresu leczenia (populacja ITT w badaniu WA25046)*

• U wszystkich pacjentów w tej analizie okres obserwacji trwał przynajmniej 120 tygodni. Analiza pierwotna została przeprowadzona w oparciu o wszystkie odnotowane zdarzenia.

Analiza predefiniowanych podgrup o nieokreślonej mocy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego sugeruje, że młodsi pacjenci lub ci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie odnoszą większą korzyść z leczenia niż pacjenci, którzy są starsi i nie mają zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie (≤ 45 lat: HR 0,64 [0,45; 0,92], >45 lat: HR 0,88 [0,62; 1,26]; pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,65 [0,40–1,06], pacjenci bez zmian w obrazach T1 zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,84 [0,62–1,13]).

Ponadto, analizy post-hoc sugerują, że młodsi pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia uzyskują lepsze skutki leczenia (≤ 45 lat: HR 0,52 [0,27–1,00]; ≤ 46 lat [mediana wieku w badaniu WA25046]; HR 0,48 [0,25–0,92]; <51 lat: HR 0,53 [0,31–0,89]).

Analizy post-hoc przeprowadzono w wydłużonym okresie badania z grupą kontrolną (ang. extended controlled period, ECP), obejmującym leczenie metodą podwójnie ślepej próby i około 9 dodatkowych miesięcy obserwacji z grupą kontrolną, po których następowała kontynuacja udziału w otwartej fazie przedłużonej badania (ang. open-label extension, OLE) lub odstawienie badanego leczenia. Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności z wynikiem w skali EDSS ≥7,0 (24W-CDP w skali EDSS ≥7,0, czas do poruszania się na wózku inwalidzkim) wyniósł 9,1% w grupie placebo w porównaniu z 4,8% w grupie otrzymującej okrelizumab w tygodniu 144, co spowodowało 47% redukcję ryzyka w odniesieniu do czasu do poruszania się na wózku inwalidzkim (HR 0,53, [0,31; 0,92]) w okresie ECP. Ponieważ wyniki te mają charakter eksploracyjny i obejmują dane po odślepieniu, należy je interpretować z zachowaniem ostrożności.

Immunogenność

Postać podskórna

W badaniach OCARINA I i OCARINA II u żadnego pacjenta nie wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe (ADA) skierowane przeciwko okrelizumabowi powstałe podczas leczenia. Pacjenci uczestniczący w badaniu OCARINA II byli badani pod kątem ADA w punkcie początkowym badania i co 6 miesięcy po leczeniu przez cały czas trwania badania. Dlatego przejściowe ADA występujące pomiędzy punktami czasowymi, w których dokonywano oceny mogą pozostać niewykryte.

Częstość występowania przeciwciał przeciwko rHuPH20 (hialuronidazie) powstałych podczas leczenia u pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci podskórnej w badaniu OCARINA I wyniosła 2,3% (3/132). U żadnego pacjenta z badania OCARINA II nie doszło do powstania podczas leczenia przeciwciał przeciwko rHuPH20.

Postać dożylna

Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym (badania WA21092, WA21093 i WA25046) byli badani w wielu punktach czasowych (przed rozpoczęciem leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez cały czas trwania badania) na obecność ADA. U 12 spośród 1311 (~1%) pacjentów leczonych okrelizumabem odnotowano dodatni wynik obecności przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia, z czego u dwóch pacjentów badania wykazały obecność przeciwciał neutralizujących. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność z powodu małej częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych związanych ze stosowaniem okrelizumabu.

Szczepienia

W randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów z RMS (n=102), odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na szczepionkę przeciwko tężcowi po 8 tygodniach od szczepienia wyniósł 23,9% w grupie okrelizumabu w postaci dożylnej w porównaniu z 54,5% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej terapii modyfikującej przebieg choroby, z wyjątkiem interferonu beta). Średnia geometryczna mian przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu po 8 tygodniach wyniosła odpowiednio 3,74 i 9,81 IU/ml. Pozytywna odpowiedź na ≥5 serotypów w 23-PPV po 4 tygodniach od szczepienia wyniosła 71,6% w grupie okrelizumabu w postaci dożylnej i 100% w grupie kontrolnej. U pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej szczepionka przypominająca (13-PCV) podana 4 tygodnie po 23-PPV nie zwiększyła znacząco odpowiedzi na 12 serotypów wspólnych z 23 PPV. Odsetek pacjentów z seroprotekcyjnymi mianami przeciwciał przeciwko pięciu szczepom grypy wahał się w zakresie od 20,0-60,0% i 16,7-43,8% przed szczepieniem, a 4 tygodnie po szczepieniu odpowiednio od 55,6-80,0% u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej i 75,0-97,0% w grupie kontrolnej. Patrz punkt 4.4 i 4.5.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ocrevus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę okrelizumabu w badaniach nad stwardnieniem rozsianym opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z klirensem zależnym od czasu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1.

Po podaniu produktu 920 mg okrelizumabu w postaci podskórnej przewidywana średnia ekspozycja (AUC w okresie 24-tygodniowej przerwy między dawkami) wyniosła 3730 µg/ml•doba. Wykazano, że w badaniu OCARINA II pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący farmakokinetyki, AUC w1-12 po podaniu 920 mg okrelizumabu w postaci podskórnej był przynajmniej równoważny z dawką 600 mg okrelizumabu w postaci dożylnej. Stosunek średnich geometrycznych AUC w1-12 wyniósł 1,29 (90% CI: 1,23-1,35).

Wchłanianie

Szacunkowa biodostępność po podskórnym podaniu 920 mg okrelizumabu wyniosła 81%. Średnie C max wyniosło 132 µg/ml, a tmax osiągnięto po około 4 dniach (zakres: 2-13 dni).

Dystrybucja

Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej, szacowana objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wyniosła 2,78 l. Objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego i klirens między kompartmentami oszacowano na 2,68 l i 0,294 l/dobę.

Metabolizm

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu okrelizumabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy).

Eliminacja

Stały klirens oszacowano na 0,17 l/dobę, a początkowy klirens zależny od czasu na 0,0489 l/dobę i zmniejszał się on z okresem półtrwania wynoszącym 33 tygodnie. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji okrelizumabu wyniósł 26 dni.

Szczególne populacje pacjentów

Populacja pediatryczna

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych okrelizumabu u pacjentów w wieku ≥ 55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce okrelizumabu u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego i mutagennego działania okrelizumabu.

W dwóch badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u małp cynomolgus dożylne podawanie okrelizumabu od 20 dnia ciąży co najmniej do porodu wiązało się z występowaniem glomerulopatii, powstawaniem grudek chłonnych w szpiku kostnym, limfoplazmatycznym zapaleniem nerek oraz zmniejszoną masą jąder u potomstwa. Dawki podawane samicom w tych badaniach sprawiły, że maksymalne średnie stężenie w surowicy (Cmax) było 4,5- do 21-krotnie wyższe niż analogiczne stężenie przewidywane w warunkach klinicznych.

Zaobserwowano pięć przypadków stanu agonalnego noworodków: jeden przypisywany osłabieniu z powodu przedwczesnych narodzin i towarzyszącego mu oportunistycznego zakażenia bakteryjnego, jeden z powodu zakaźnego zapalenia opon mózgowych i mózgu z zajęciem móżdżku nowonarodzonego osobnika pochodzącego od matki z aktywnym zakażeniem (zapalenie sutka) i trzy z potwierdzeniem żółtaczki i uszkodzenia wątroby, z podejrzeniem etiologii wirusowej, prawdopodobnie poliomawirus. Na przebieg tych pięciu potwierdzonych lub podejrzewanych zakażeń mogła potencjalnie wpłynąć deplecja limfocytów B. U nowonarodzonego potomstwa samic narażonych na okrelizumab zauważono zmniejszoną populację limfocytów B w okresie pourodzeniowym.

Hialuronidaza

Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym farmakologicznych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia.

Hialuronidaza (rHuPH20) znajduje się w większości tkanek organizmu człowieka. Podskórne podanie okrelizumabu z hialuronidazą było dobrze tolerowane przez szczury i świnie miniaturowe w badaniach tolerancji miejscowej.

Badania toksycznego wpływu rHuPH20 na reprodukcję ujawniły toksyczne działanie na zarodek i płód myszy, przy dawce niepowodującej działań stanowiącej >1 100-krotność sugerowanej dawki klinicznej, jednak bez dowodów świadczących o działaniu teratogennym.

6.1 Substancje pomocnicze

Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) Sodu octan trójwodny (E 262) Kwas octowy lodowaty α,α-trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) L-metionina Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata

Strzykawka przygotowana do użycia

• Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 30 dni w temperaturze od 2 ºC do 8 ºC, a następnie przez 8 godzin w temperaturze ≤30 ºC w warunkach braku ochrony przed światłem.
• Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po pobraniu go z fiolki do strzykawki. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°-8°C, chyba, że przygotowanie wykonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem.

W razie konieczności, nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką w temperaturze ≤25 ºC przez okres do 12 godzin.

Fiolki mogą być wyjmowane i wkładane z powrotem do lodówki, tak, by całkowity czas przebywania poza lodówką nieotwartej fiolki nie przekraczał 12 godzin w temperaturze ≤25 ºC.

Warunki przechowywania produktu po przygotowaniu strzykawki, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

23 ml roztworu do wstrzykiwań w fiolce (bezbarwne szkło typu I). Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem produkt leczniczy należy uważnie obejrzeć, aby upewnić się, że nie występują w nim cząstki ani przebarwienia.

Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia i powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki.

Nie obserwowano niezgodności pomiędzy tym produktem leczniczym a polipropylenem (PP), poliwęglanem (PC), polietylenem (PE), polichlorkiem winylu (PVC), poliuretanem (PUR) i stalą nierdzewną.

Przygotowanie strzykawki

• Przed użyciem fiolkę należy wyjąć z lodówki i odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową.

• Pobrać całą zawartość produktu leczniczego Ocrevus roztwór do wstrzykiwań z fiolki, używając strzykawki i igły do pobierania (zalecany rozmiar igły 21G).

• Zdjąć igłę do pobierania i dołączyć do strzykawki zestaw do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek) wyposażony w igłę do wstrzykiwań w rozmiarze 24 – 26G. Do podania leku należy użyć zestawu do infuzji podskórnej, którego objętość rezydualna NIE przekracza 0,8 ml.

• Napełnić wstępnie linię do infuzji podskórnej roztworem do wstrzykiwań, aby wyeliminować powietrze znajdujące się wewnątrz linii infuzyjnej, zatrzymując przepływ płynu tuż przed igłą.

• Upewnić się, że strzykawka zawiera dokładnie 23 ml roztworu po wstępnym napełnieniu zestawu i usunięciu wszelkiego nadmiaru roztworu ze strzykawki.

• Podać produkt natychmiast, aby uniknąć zablokowania igły. Nie przechowywać przygotowanej strzykawki, która została dołączona do już wypełnionego lekiem zestawu do infuzji podskórnej. Jeśli dawka produktu nie zostanie natychmiast podana, należy zapoznać się z punktem „Przechowywanie strzykawki” poniżej.

Przechowywanie strzykawki

• Jeśli dawka leku ma nie być podana natychmiast, należy przy zastosowaniu zasad aseptyki pobrać całą zawartość roztworu do wstrzykiwań Ocrevus z fiolki do strzykawki uwzględniając objętość dawki (23 ml) i objętość wstępnego wypełnienia zestawu do infuzji podskórnej. Zastąpić igłę do pobierania nakładką strzykawki. Nie przyłączać zestawu do infuzji podskórnej na czas przechowywania.
• Jeśli strzykawka była przechowywana w lodówce, przed podaniem należy odczekać aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1231/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 8 stycznia 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 września 2022