Podmiot odpowiedzialny: Camurus ab

Oczyesa

Roztwór do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu

Oktreotyd

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: 20 mg oktreotydu we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie (pojedyncze wstrzyknięcie).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Zalecana dawka to 20 mg oktreotydu co 4 tygodnie podawane w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego.

Pacjentów, u których zmieniane jest leczenie z oktreotydu lub lanreotydu, należy poinstruować, aby przyjęli pierwszą dawkę produktu leczniczego Oczyesa pod koniec okresu pomiędzy dawkami wcześniejszego leku, podawanymi raz na dobę lub raz w miesiącu.

W wyjątkowych okolicznościach (np. pominięcie dawki, nieprzestrzeganie leczenia itp.) produkt leczniczy Oczyesa można podać maksymalnie 1 tydzień przed zaplanowaną dawką podawaną co 4 tygodnie lub do 1 tygodnia po tym punkcie czasowym.

Należy prowadzić okresowe monitorowanie stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (ang. insulin-like growth factor-1, IGF-1) i ocenę objawów zgodnie z decyzją lekarza. Należy rozważyć przerwanie podawania produktu leczniczego Oczyesa i zmianę na inny analog somatostatyny, jeśli stężenia IGF-1 nie są utrzymywane po leczeniu z użyciem dawki 20 mg raz w miesiącu lub jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować terapii z użyciem produktu leczniczego Oczyesa.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki kolejną dawkę produktu leczniczego Oczyesa należy podać możliwie jak najszybciej.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania produktu leczniczego może być wydłużony. W przypadku takich pacjentów zalecane jest monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Oczyesa może być stosowany u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy monitorować odpowiedź kliniczną i tolerancję (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności oktreotydu u dzieci poniżej 18. roku życia. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie podskórne.

Przed rozpoczęciem leczenia z użyciem produktu leczniczego Oczyesa należy przeszkolić pacjentów w zakresie prawidłowej techniki wykonywania wstrzyknięć. Pełne instrukcje podawania wraz z ilustracjami można znaleźć w instrukcji użycia na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Produkt leczniczy Oczyesa należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym wykonywanym w brzuch, udo lub pośladek.

Należy poinstruować pacjentów, aby zmieniali miejsce wstrzyknięcia przy każdym podaniu.

Rozrost guza nowotworowego

Ponieważ guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu (ang. growth hormone, GH) mogą się czasami rozrastać, powodując ciężkie powikłania (np. ubytki w polu widzenia), istotne znaczenie ma uważna obserwacja pacjentów. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza nowotworowego, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym

Korzyści terapeutyczne polegające na obniżeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia IGF-1 u pacjentek z akromegalią mogą skutkować przywróceniem płodności. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o potrzebie stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6).

Czynność tarczycy

U pacjentów poddawanych długoterminowemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy.

Czynność wątroby

W trakcie leczenia oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.

Zdarzenia związane z układem sercowo-naczyniowym

Obserwowano częste przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Konieczne może być dostosowanie dawek produktów leczniczych, takich jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane w celu utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5).

Zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym

Podczas leczenia oktreotydem obserwowano przypadki kamicy żółciowej, a stosowanie tego leku może być związane z zapaleniem pęcherzyka żółciowego i poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia oktreotydu obserwowano przypadki zapalenia dróg żółciowych, będącego powikłaniem kamicy żółciowej.

Zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed rozpoczęciem leczenia oktreotydem, a następnie jego powtarzanie co 6–12 miesięcy.

Metabolizm glukozy

Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę oktreotyd może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może dojść do upośledzenia poposiłkowej tolerancji glukozy. W niektórych przypadkach, w wyniku długoterminowego leczenia, może zostać wywołany stan przetrwałej hiperglikemii, co obserwowano u pacjentów leczonych oktreotydem podawanym podskórnie (patrz punkt 4.8). Zgłaszano również przypadki hipoglikemii (patrz punkt 4.8).

Podczas leczenia oktreotydem u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy typu 1 może dojść do obniżenia zapotrzebowania na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u chorych na cukrzycę typu 2 z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny podawanie oktreotydu może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.8).

Odżywianie

Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano obniżenie stężenia witaminy B12 oraz nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem leczniczym Oczyesa u pacjentów, u których stwierdzono niedobór witaminy B12 w wywiadzie.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia układu nerwowego, zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania.

Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem innych postaci oktreotydu należały biegunka, ból w jamie brzusznej, nudności, wzdęcia, ból głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy, miejscowy ból, błoto żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. obniżenie stężenia hormonu tyreotropowego [TSH], obniżenie stężenia całkowitej T4 oraz obniżenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymiotowanie, astenia i hipoglikemia.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Informacje na temat działań niepożądanych wymienionych w tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu i w ramach doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Działania niepożądane (tabela 1) przedstawiono według klasyfikacji częstości występowania (najczęściej występujące wymieniono jako pierwsze) z wykorzystaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 1. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)			naczyniak wątroby
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego				małopłytkowośća
Zaburzenia układu immunologicznego				anafilaksjaa nadwrażliwośća
Zaburzenia endokrynologiczne		niedoczynność tarczycya zaburzenia tarczycy (np. obniżenie stężenia TSH, obniżenie stężenia całkowitej T4 oraz obniżenie stężenia wolnej T4)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemiaa	hipoglikemiaa upośledzona tolerancja glukozya anoreksjaa	odwodnieniea
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowya	zawroty głowya
Zaburzenia serca		bradókaardia	tachykardiaa
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		dusznośća
Zaburzenia przewodu pokarmowego	ból w jamie brzuszneja zaparciaa wzdęciaa nudnościa biegunkaa	rozdęcie jamy brzuszneja dyspepsjaa wymiotya biegunka tłuszczowaa przebarwiony kała
Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych	kamica żółciowaa	zapalenie pęcherzyka żółciowegoa hiperbilirubinemiaa		zapalenie trzustki ostrea ostre zapalenie wątrobya cholestatyczne zapalenie wątrobya cholestazaa żółtaczkaa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysieniea świąd wysypkaa		pokrzywkaa
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		ból stawów
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje w miejscu wstrzyknięciab	astenia
Badania		transaminazy podwyższonea		zwiększenie aktywności fosfatazy zasadoweja zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazya

a Działania niepożądane i częstość występowania zostały ustalone na podstawie danych dotyczących innych produktów zawierających oktreotyd. b Rumień w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna, masa, świąd, stwardnienie, ból, guzek, zasiniaczenie, dyskomfort, wysypka, krwiak, obrzęk, parestezja, zapalenie skóry, krwotok, zapalenie, wynaczynienie i hipertrofia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym Wykazano, że oktreotyd hamuje kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejsza wydzielanie żółci, co może prowadzić do nieprawidłowości dotyczących pęcherzyka żółciowego i powikłań. Wystąpienie kamieni żółciowych jest zwykle bezobjawowe. Objawowe kamienie żółciowe należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych kwasami żółciowymi lub chirurgicznie.

W badaniu ACROINNOVA 1 (badaniu 1) przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego stwierdzono u 1 pacjenta (2,1%). W badaniu ACROINNOVA 2 (badaniu 2) kamicę żółciową stwierdzono u 6 pacjentów (4,4%), natomiast ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego u 1 pacjenta w każdym przypadku (0,7%).

Zaburzenia przewodu pokarmowego W rzadkich przypadkach działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem jamy brzusznej, ciężkim bólem nadbrzusza, tkliwością jamy brzusznej i obroną mięśniową. Wiadomo, że częstość występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego ulega zmniejszeniu w miarę upływu czasu podczas kontynuacji leczenia oktreotydem.

Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu obserwowano przypadki nadwrażliwości i reakcji alergicznych. W sytuacji ich wystąpienia najczęściej dotyczą one skóry, a w rzadkich przypadkach — jamy ustnej i dróg oddechowych. Obserwowano izolowane przypadki wstrząsu anafilaktycznego.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała charakter przejściowy i nasilenie łagodne lub umiarkowane. Żadna z nich nie miała ciężkiego przebiegu. Najczęściej występującymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były rumień w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia i masa w miejscu wstrzyknięcia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Chociaż może dojść do zwiększenia wydalania tłuszczu z kałem, do tej pory brak jest danych wskazujących, że długoterminowe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów żywieniowych z powodu złego wchłaniania.

Zaburzenia serca Bradykardia to częste działanie niepożądane występujące podczas stosowania analogów somatostatyny. Podczas stosowania oktreotydu obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesna repolaryzacja, niski woltaż, przejście załamka R w S, wczesna progresja załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Nie udowodniono związku tych zmian ze stosowaniem oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca, które mogą być przyczyną takich zmian (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza i ich analogi, somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02

Mechanizm działania

Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (ang. gastro-entero pancreatic, GEP).

U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu uwalniania hormonu wzrostu i glukagonu.

U osób zdrowych wykazano, że oktreotyd hamuje:

uwalnianie GH stymulowane argininą oraz hipoglikemią wywołaną wysiłkiem fizycznym i insuliną;
poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów, wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę;
uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).

W przeciwieństwie do somatostatyny oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje „efektu z odbicia” w postaci hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią).

Działanie farmakodynamiczne

Oktreotyd powoduje istotne obniżenie, a w wielu przypadkach normalizację stężeń IGF-1 oraz GH u pacjentów z akromegalią.

U zdrowych ochotników wykazano, że pojedyncze dawki oktreotydu podawane podskórnie hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci. W badaniach klinicznych częstość występowania kamieni żółciowych oraz błota żółciowego była znacznie zwiększona (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Podawanie oktreotydu może prowadzić do istotnego kliniczne zahamowania uwalniania TSH (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oktreotydu ustalono w dwóch badaniach fazy III, w których uczestniczyli pacjenci z akromegalią: w trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badaniu 1) oraz w trwającym 52 tygodnie, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badaniu 2). Pacjenci, którzy ukończyli badanie 1, mogli przejść do badania 2. W momencie włączenia do udziału w badaniu pacjenci w obu badaniach byli poddawani stabilnemu leczeniu standardowemu z wykorzystaniem podawanego we wstrzyknięciach długo działającego oktreotydu lub lanreotydu.

Badanie 1(HS-18-633) Do udziału w badaniu włączano pacjentów, u których uzyskano kontrolę biochemiczną choroby i stężenia IGF-1 nieprzekraczające górnej granicy zakresu wartości prawidłowych (GGN; wartość średnia z dwóch pomiarów, skorygowana z uwzględnieniem wieku i płci) w momencie badań przesiewowych. Pacjentów przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej oktreotyd lub placebo przez 24 tygodnie. W punkcie początkowym średni wiek pacjentów wynosił 55 lat, 56% uczestników stanowiły kobiety, a 96% chorych było rasy białej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie, tj. pacjentów ze stężeniami IGF-1 nieprzekraczającymi górnej granicy zakresu wartości prawidłowych pod koniec randomizowanego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (wartość średnia z pomiarów w tygodniach 22. i 24.). Pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zmienili terapię na lek stosowany doraźnie, zostali uznani w analizie za osoby nieuzyskujące odpowiedzi na leczenie.

W badaniu 1 został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci statystycznie wyższej skuteczności oktreotydu w porównaniu z placebo (tabela 2). Osiągnięte zostały również najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, w tym odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie w postaci zarówno stężenia IGF-1 nieprzekraczającego GGN, jak i stężenia GH poniżej 2,5 mikrograma/l.

Tabela 2. Pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności

	osoby uzyskujące odpowiedź na leczenie oktreotydem (N = 48)	osoby uzyskujące odpowiedź na leczenie placebo (N = 24)	Różnica w częstości przypadków odpowiedzi na leczenie podczas stosowania oktreotydu w porównaniu z podawaniem placebo (95% CI)a	Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności Odsetek pacjentów ze średnim stężeniem IGF-1 na poziomie ≤1 × GGN w tygodniu 22./24.	72,2%	37,5%	34,6% (11,3–57,9)	0,0018
Pierwszy najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności Odsetek pacjentów ze średnim stężeniem IGF-1 na poziomie ≤1 × GGN w tygodniu 22./24. z uwzględnieniem chorych, u których obniżono dawkęb	72,2%	37,5%	34,6% (11,3–57,9)	0,0018
Drugi najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności Odsetek pacjentów ze średnim stężeniem IGF-1 na poziomie ≤1 × GGN w tygodniu 22./24. i średnim stężeniem GH wynoszącym <2,5 mikrograma/l w tygodniu 24.	70,0	37,5%	32,3% (8,8–55,7)	0,0035

a Oszacowanie metodą Mantela-Haenszela wspólnej różnicy ryzyka z uwzględnieniem wcześniejszego leczenia (długo działający oktreotyd lub lanreotyd) z 95% przedziałami ufności (CI) i wartościami p dla górnego ogona rozkładu. b U żadnego z pacjentów uczestniczących w badaniu nie było konieczne obniżenie dawki.

Średnie stężenia IGF-1 utrzymywały się na stałym poziomie poniżej GGN u pacjentów otrzymujących oktreotyd i wzrosły powyżej GGN w grupie przyjmującej placebo (ryc. 1).

Rycina 1. Średnie stężenia IGF-1/1 × GGN w miarę upływu czasu

oktreotyd (N = 48) placebo (N = 24) N G G / 1-F GI ein e ęż st ein d re Ś Tygodnie

W analizie ANCOVA dotyczącej zmiany stężenia IGF-1/GGN od wartości w punkcie początkowym do średniej wartości w tygodniu 22./24. średnia zmiana względem punktu początkowego obliczona metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 0,04 w grupie otrzymującej oktreotyd i 0,52 w grupie przyjmującej placebo. Średnia różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi (placebo) wyniosła −0,48 (95% CI: −0,75; −0,22). Wartość p wyniosła 0,0003.

Mediana czasu do utraty odpowiedzi na leczenie w postaci zmiany stężenia IGF-1 nie została osiągnięta u pacjentów przyjmujących oktreotyd i wyniosła 8,4 tygodnia w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.

Odsetek pacjentów, u których stężenie GH było na poziomie <1,0 mikrograma/l w tygodniu 24., oceniano w badaniu 1 jako drugorzędowy punkt końcowy. Odsetek pacjentów ze średnim stężeniem GH na poziomie <1,0 mikrograma/l w tygodniu 24. wyniósł 59,9% i 37,5% odpowiednio w grupie przyjmującej oktreotyd i w grupie otrzymującej placebo. Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi (placebo) wyniosła 21,3% (95% CI: −2,6%; 45,1%). Wartość p wyniosła 0,0404.

W badaniu 1 uwzględniono kilka narzędzi do analizowania rezultatów leczenia w ocenie pacjentów, w tym kwestionariusz dotyczący jakości życia w przypadku akromegalii (ang. acromegaly quality of life questionnaire, AcroQoL) i kwestionariusz dotyczący zadowolenia z leczenia (ang. treatment satisfaction questionnaire for medication, TSQM). Całkowity wynik oceny w kwestionariuszu AcroQoL i wynik oceny dotyczący wygody stosowania w kwestionariuszu TSQM uległy zwiększeniu w okresie od punktu początkowego (tj. w trakcie leczenia długo działającym oktreotydem lub lanreotydem) do tygodnia 24. w obu grupach terapeutycznych, przy wyższym wzroście w grupie otrzymującej oktreotyd w porównaniu z grupą przyjmującą placebo; różnice pomiędzy oktreotydem a placebo nie były istotne statystycznie.

Badanie 2 (HS-19-647) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność oktreotydu w ujęciu długoterminowym oceniono w grupie 135 pacjentów z akromegalią włączonych do udziału w badaniu 2. Pięćdziesięciu czterech (54) pacjentów przeszło z Badania 1 (36 przydzielonych w drodze randomizacji do grupy otrzymującej oktreotyd i 18 — do grupy przyjmującej placebo), natomiast 81 pacjentów (zarówno z kontrolą biochemiczną choroby, jak i bez tej kontroli) zostało bezpośrednio włączonych do udziału w badaniu 2.

W przypadku pacjentów przechodzących z badania 1, którzy otrzymywali oktreotyd, średnie wartości stężenia IGF-1 pozostały na stabilnym poziomie i nie przekraczały 1 × GGN w trakcie trwającego 52 tygodnie okresu leczenia oktreotydem. W przypadku pacjentów przechodzących z badania 1, którzy otrzymywali placebo, wartości stężenia IGF-1 uległy normalizacji po zmianie leczenia na oktreotyd w badaniu 2 (ryc. 3).

Rycina 2. Średnie stężenia IGF-1/GGN w trakcie leczenia długoterminowego u pacjentów przechodzących z wcześniejszego badania

oktreotyd placebobwadaniu1, N oktreotyd w badaniu 2 G G 1/ F G I nie e żę st nie d Badanie‱ Badanie′ re Ś yd o niu 1/ yd Tygodin e

oktreot placeb w bada oktreot

N = liczba pacjentów, w przypadku których dostępne były dane możliwe do oceny podczas określonej wizyty.

Populacyjne analizy danych dotyczących skuteczności w badaniach 1 i 2 Opracowano populacyjny model PK/PD opisujący wpływ oktreotydu na stężenia IGF-1. W modelu strukturalnym wykorzystano opartą na modelu ekspozycję na oktreotyd. Był to pośredni model odpowiedzi, w którym produkt leczniczy wpływał na stałą szybkości wytwarzania rzędu zerowego. Wpływ produktu leczniczego w postaci oktreotydu opisano jako hamującą funkcję E max.

Podczas symulacji wpływu oktreotydu na stężenia IGF-1 z wykorzystaniem modelu wykazano podobne odpowiedzi w postaci wpływu na stężenia IGF-1 podczas stosowania produktu leczniczego Oczyesa w dawce 20 mg podawanej co 4 tygodnie do obserwowanych w sytuacji podskórnego podawania krótko działającego oktreotydu w dawce 0,25 mg trzy razy na dobę. Co więcej, zaobserwowano porównywalny wpływ na stężenia IGF-1 w miarę upływu czasu w przypadku odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami mieszczącego się w przedziale 3–5 tygodni.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dostępność biologiczna oktreotydu w produkcie leczniczym Oczyesa stanowiła 92–98% dostępności biologicznej krótko działającego oktreotydu podawanego podskórnie i była od 4- do 5-krotnie wyższa niż w przypadku długo działającego oktreotydu podawanego domięśniowo, bez początkowej fazy opóźnienia.

Maksymalne stężenie oktreotydu zostało osiągnięte po około 4 godzinach od podania dawki. Następnie stężenie oktreotydu ulegało wolnemu obniżeniu przy okresie półtrwania wynoszącym 9– 12 dni.

W sytuacji podawania produktu leczniczego Oczyesa we wstrzyknięciu podskórnym wykonywanym w brzuch, udo lub pośladek uzyskano porównywalną ekspozycję.

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte do trzeciego wstrzyknięcia produktu leczniczego Oczyesa, który był podawany co 4 tygodnie. Na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego średnie stężenie oktreotydu w stanie stacjonarnym wyniosło 3,1 ng/ml i było zbliżone do obserwowanego w przypadku krótko działającego oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,25 mg 3 razy na dobę (3,2 ng/ml), ale cechowało się mniejszą zmiennością dobową.

Dystrybucja

Na podstawie danych uzyskanych z wykorzystaniem krótko działającego oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg. Wiązanie z białkami osocza jest na poziomie 65%. Oktreotyd w nieznacznym stopniu wiąże się z krwinkami.

Eliminacja

Na podstawie danych uzyskanych z wykorzystaniem krótko działającego oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym większość peptydu jest wydalana z kałem. Około 32% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

Klirens całkowity wynosi 160 ml/min.

Produkt leczniczy Oczyesa charakteryzuje się eliminacją oktreotydu ograniczoną szybkością wchłaniania przy pozornym okresie półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 217– 279 godzin (9–12 dni).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (mieszczącego się w zakresie 18–83 lat) na farmakokinetykę oktreotydu.

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy 191 uczestników badania z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny [CLCR] ≥90 ml/min), 24 z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR 60–89 ml/min) i 1 uczestnika z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR 30–59 ml/min) nie stwierdzono istotnego wpływu klirensu kreatyniny na eliminację oktreotydu.

Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na całkowitą ekspozycję (AUC) na krótko działający oktreotyd podawany podskórnie.

Zaburzenia czynności wątroby Szybkość eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach z użyciem octanu oktreotydu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi.

Badania dotyczące reprodukcji prowadzone z wykorzystaniem oktreotydu na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg mc./dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów, były wynikiem zahamowania wydzielana hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną leku (patrz punkt 4.6).

Nie przeprowadzono dedykowanych badań na młodych szczurach. W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa z pierwszego pokolenia potomnego (F1) samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i laktację. U potomstwa F1 płci męskiej obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu wymienione wyżej objawy były przejściowe i zostały uznane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu.

Działanie rakotwórcze/toksyczność przewlekła

Nie przeprowadzono żadnych badań nad rakotwórczością chlorowodorku oktreotydu. U szczurów otrzymujących octan oktreotydu podawany podskórnie w dawkach do 1,25 mg/kg mc./dobę obserwowano występowanie włókniakomięsaków, głównie u dużej liczby samców, w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Miejscowe występowanie guzów odnotowano również u szczurów z grupy kontrolnej, jednak ich powstawanie przypisywano zaburzeniom rozrostu włóknistej tkanki łącznej pod wpływem przewlekłego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia leku, a dodatkowo wzmożonego przez kwaśny odczyn substancji nośnikowej zawierającej kwas mlekowy/mannitol. Ta nieswoista reakcja tkankowa wydawała się występować w szczególności u szczurów. Zmian nowotworowych nie obserwowano ani u myszy otrzymujących codzienne podskórne wstrzyknięcia oktreotydu w dawkach do 2 mg/kg mc. przez 98 tygodni, ani u psów leczonych podawanymi codziennie podskórnymi dawkami oktreotydu przez 52 tygodnie.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty