Ogsiveo

Ogsiveo 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg nirogacestatu (w postaci nirogacestatu dibromowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 57,8 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110).

Ogsiveo 100 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg nirogacestatu (w postaci nirogacestatu dibromowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 115,7 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110).

Ogsiveo 150 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg nirogacestatu (w postaci nirogacestatu dibromowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 173,5 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka powlekana zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Ogsiveo 50 mg tabletki powlekane

Okrągłe, obustronnie wypukłe, pomarańczowe tabletki powlekane o średnicy 8 mm, z wytłoczonym napisem "50" po jednej stronie.

Ogsiveo 100 mg tabletki powlekane

Okrągłe, jasnopomarańczowe tabletki powlekane o średnicy 10 mm, z wytłoczonym napisem "100" po jednej stronie.

Ogsiveo 150 mg tabletki powlekane

Owalne, żółto-pomarańczowe tabletki powlekane o szerokości 8,5 mm i długości 17,5 mm, z wytłoczonym napisem "150" po jednej stronie.

Produkt leczniczy Ogsiveo w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującymi guzami desmoidalnymi, którzy wymagają leczenia ogólnoustrojowego.

Leczenie produktem leczniczym Ogsiveo powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 150 mg produktu leczniczego Ogsiveo dwa razy na dobę, jedna dawka rano i jedna dawka wieczorem. Nie należy przekraczać tej dawki.

Czas leczenia

Leczenie produktem leczniczym Ogsiveo należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Ogsiveo pacjenci nie powinni przyjmować dodatkowej dawki. Pacjenci powinni przyjąć kolejną przepisaną dawkę.

Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wybranych działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.

W przypadku innych ciężkich działań niepożądanych lub w przypadku działań niepożądanych zagrażających życiu należy przerwać podawanie produktu leczniczego Ogsiveo do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia ≤ 1. lub stopnia wyjściowego. Leczenie produktem Ogsiveo należy wznowić wyłącznie w dawce 100 mg dwa razy na dobę i tylko po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i prawdopodobieństwa nawrotu działania niepożądanego. Produkt Ogsiveo należy odstawić na stałe w przypadku nawrotu ciężkiego lub zagrażającego życiu działania niepożądanego po ponownym rozpoczęciu leczenia w zmniejszonej dawce.

Należy zmodyfikować dawkę, jeśli u pacjentów wystąpią następujące działania niepożądane (stopnie odnoszą się do Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Działań Niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE):

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Ogsiveo

Działanie niepożądane	Zalecane działanie
Biegunka
Biegunka stopnia 3. utrzymująca się przez ≥ 3 dni pomimo maksymalnej terapii lekowej	Należy wstrzymać podawanie produktu Ogsiveo do czasu ustąpienia reakcji do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Reakcje skórne
Zapalenie mieszków włosowych stopnia 3.	Należy wstrzymać podawanie produktu Ogsiveo do czasu ustąpienia reakcji do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Wysypka plamisto-grudkowa stopnia 3.	Należy wstrzymać podawanie produktu Ogsiveo do czasu ustąpienia reakcji do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Zapalenie gruczołów potowych stopnia 3.	Należy wstrzymać podawanie produktu Ogsiveo do czasu ustąpienia reakcji do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Zaburzenia elektrolitowe
Hipofosfatemia stopnia 3. utrzymująca się przez ≥ 7 dni pomimo maksymalnej terapii zastępczej	Należy wstrzymać podawanie produktu Ogsiveo do czasu ustąpienia reakcji do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Hipokaliemia stopnia 3. pomimo maksymalnej terapii zastępczej	Należy wstrzymać podawanie produktu Ogsiveo do czasu ustąpienia reakcji do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
Zaburzenia czynności wątroby
Aminotransferaza alaninowa (AlAT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≥ 3 do 5 x GGN (górnej granicy normy)	Należy wstrzymać podawanie produktu Ogsiveo do czasu zmniejszenia aktywności AlAT, AspAT lub obu tych parametrów do wartości < 3 x GGN lub powrotu do wartości wyjściowej, a następnie wznowić podawanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
AlAT lub AspAT > 5 x GGN (górnej granicy normy)	Należy na stałe wstrzymać stosowania produktu Ogsiveo.
Inne działania niepożądane
Anafilaksja lub inna ciężka reakcja nadwrażliwości	Należy na stałe odstawić produkt Ogsiveo.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku 65 lat lub starszych są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ogsiveo u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Produktu leczniczego Ogsiveo nie należy stosować u dzieci w wieku od urodzenia do 2 lat ze względu na potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa związane ze wzrostem strukturalnym i funkcjonalnym. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednak nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ogsiveo jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabletek nie należy łamać, żuć ani kruszyć, ponieważ nie ma obecnie danych potwierdzających inny sposób podania.

Pacjenci powinni unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego podczas przyjmowania produkt leczniczego Ogsiveo (patrz punkt 4.5).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)
• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6)
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

Biegunka

U pacjentów otrzymujących nirogacestat zgłaszano biegunkę (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpi biegunka podczas leczenia nirogacestatem, powinni być monitorowani i leczeni przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi. W przypadku biegunki stopnia 3. utrzymującej się przez ≥ 3 dni pomimo maksymalnego leczenia farmakologicznego, należy zaprzestać podawania nirogacestatu do czasu ustąpienia biegunki do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

U pacjentów otrzymujących nirogacestat zgłaszano reakcje skórne, w tym wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie mieszków włosowych i zapalenie gruczołów potowych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem reakcji skórnych przez cały okres leczenia i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku reakcji skórnych stopnia 3. nirogacestat należy odstawić do czasu ustąpienia reakcji do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Toksyczne wpływ na jajniki

U pacjentek w wieku rozrodczym otrzymujących nirogacestat zgłaszano toksyczny wpływ na jajniki (patrz punkt 4.8). Toksyczne działanie na jajniki, zidentyfikowane na podstawie nieprawidłowych stężeń hormonów płciowych lub objawów okołomenopauzalnych, zgłoszono u 75% kobiet w wieku rozrodczym otrzymujących nirogacestat w badaniu DeFi. Toksyczny wpływ na jajniki ustąpił u 79% kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia. Informacje dotyczące dalszego leczenia są dostępne dla wszystkich pacjentek, z wyjątkiem dwóch z 27; po zaprzestaniu leczenia toksyczny wpływ na jajniki ustąpił u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym, dla których dostępne są dane (patrz punkt 4.8). Wpływ nirogacestatu na płodność u ludzi jest nieznany. Na podstawie wyników badań na zwierzętach płodność u kobiet może być zaburzona. Przed rozpoczęciem leczenia nirogacestatem należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o ryzyku toksycznego wpływu na jajniki. Pacjentki należy monitorować pod kątem zmian w regularności cyklu miesiączkowego lub rozwoju objawów niedoboru estrogenów, w tym uderzeń gorąca, nocnych potów i suchości pochwy.

Zaburzenia elektrolitowe

U pacjentów otrzymujących nirogacestat zgłaszano zaburzenia elektrolitowe, w tym hipofosfatemię i hipokaliemię (patrz punkt 4.8). Należy regularnie monitorować stężenie fosforanów i potasu oraz uzupełniać je w razie potrzeby. W przypadku hipofosfatemii stopnia 3. utrzymującej się przez ≥ 7 dni pomimo maksymalnej terapii zastępczej, należy wstrzymać podawanie nirogacestatu do czasu jej ustąpienia do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). W przypadku hipokaliemii stopnia 3. o dowolnym czasie trwania, pomimo maksymalnej terapii zastępczej, należy wstrzymać podawanie nirogacestatu do czasu ustąpienia hipokaliemii do stopnia ≤ 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia wątroby

U pacjentów otrzymujących nirogacestat zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT (patrz punkt 4.8). Należy regularnie monitorować wyniki badań czynności wątroby. W przypadku AlAT lub AspAT ≥ 3 do 5 x GGN, podawanie nirogacestatu należy wstrzymać do czasu gdy AlAT, AspAT lub oba te parametry osiągną wartość do < 3 x GGN lub wartość wyjściową, a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku AlAT lub AspAT > 5 x GGN, należy wstrzymać na stałe podawanie nirogacestatu (patrz punkt 4.2).

Nowotwory skóry inne niż czerniak

U pacjentów otrzymujących nirogacestat zgłaszano występowanie nowotworów skóry innych niż czerniak (rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy) (patrz punkt 4.8). Badania skóry należy wykonywać przed rozpoczęciem stosowania nirogacestatu i rutynowo podczas leczenia nirogacestatem. W takich przypadkach należy stosować leczenie zgodnie z praktyką kliniczną, a pacjenci mogą kontynuować leczenie nirogacestatem bez dostosowywania dawki.

Toksyczny wpływ na zarodek i płód, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Nirogacestat podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia nirogacestatem. U kobiet w wieku rozrodczym, u których wystąpił brak miesiączki podczas leczenia nirogacestatem należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące nirogacestat muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia nirogacestatem i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki nirogacestatu (patrz punkt 4.6). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić niezwłoczne poinformowanie lekarza w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia ciąży oraz zaprzestanie stosowania nirogacestatu w przypadku zajścia w ciążę.

Pacjentom płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia nirogacestatem i przez 1. tydzień po przyjęciu ostatniej dawki nirogacestatu (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę (patrz punkty 2 i 6.1). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową FCF (E110) (patrz punkty 2 i 6.1), która może powodować reakcje alergiczne.

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu” (patrz punkt 6.1).

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Nirogacestat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

Substancje, które mogą zwiększać stężenie nirogacestatu w surowicy

Wpływ umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4

W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i inhibitora P-gp) powodowało 2,5-krotne zwiększenie Cₘₐₓ nirogacestatu i 8,2-krotne zwiększenie AUC. Oczekuje się również, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 spowoduje klinicznie istotne zwiększenie ekspozycji.

Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, doustnym ketokonazolem, itrakonazolem) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną i flukonazolem).

Należy rozważyć jednoczesne zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych, które nie hamują CYP3A4 lub hamują go w minimalnym stopniu. Jeśli alternatywne produkty lecznicze nie są dostępne, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Ogsiveo na okres, w którym podawany jest silny lub umiarkowany inhibitor CYP3A4.

Pacjenci powinni unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego podczas przyjmowania produktu Ogsiveo, ponieważ zawierają one inhibitory CYP3A4 (patrz punkt 4.2).

Substancje, które mogą zmniejszać stężenie nirogacestatu w surowicy

Wpływ silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4

Wpływ induktorów CYP3A4 na ekspozycję na nirogacestat nie był oceniany w badaniach klinicznych. Oczekuje się, że umiarkowane i silne induktory spowodują istotne klinicznie zmniejszenie ekspozycji na nirogacestat, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności. Należy zatem unikać jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, fenobarbitalem i zielem dziurawca zwyczajnego) oraz umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem i etrawiryną). U pacjentów, u których wskazane jest stosowanie leków indukujących CYP3A4, należy wybrać alternatywne leki o mniejszym potencjale indukowania aktywności enzymu.

Wpływ substancji zmniejszających kwasowość

Rozpuszczalność nirogacestatu zależy od pH i jest znacznie zmniejszona przy pH wyższym niż 6,0. Wpływ substancji zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (tj. antagonistów receptora H2, inhibitorów pompy protonowej i leków zobojętniających) na ekspozycję na nirogacestat nie był oceniony w badaniu klinicznym, jednak jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych może zmniejszać biodostępność nirogacestatu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ogsiveo z inhibitorami pompy protonowej i lekami blokującymi receptory H2. Jeśli jednak nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, produkt Ogsiveo można podawać z zachowaniem odstępu między podaniem leków zobojętniających kwas solny w żołądku, podając produkt Ogsiveo 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu leku zobojętniającego kwas solny w żołądku.

Wpływ nirogacestatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substraty CYP

Badanie interakcji leków u zdrowych ochotników, w którym oceniano wpływ wielokrotnych dawek nirogacestatu w dawce 95 mg raz na dobę na ekspozycję na midazolam, wrażliwy substrat CYP3A4, wykazało 1,3-krotne zwiększenie Cₘₐₓ midazolamu i 1,6-krotne zwiększenie AUC midazolamu. Wpływ klinicznej dawki nirogacestatu (150 mg dwa razy na dobę) na ekspozycję na midazolam nie był badany i może być inny. Produktu leczniczego Ogsiveo nie należy stosować jednocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, digitoksyna, warfaryna, karbamazepina).

Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu nirogacestatu na ogólnoustrojową ekspozycję na steroidy stosowane jako środki antykoncepcyjne, nie wiadomo, czy nirogacestat zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Badania in vitro wykazały, że nirogacestat może indukować CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6, a zatem istnieje ryzyko, że nirogacestat może powodować zmniejszoną ekspozycję substratów tych enzymów. Gdy substraty CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 są podawane z produktem Ogsiveo, należy przeprowadzić ocenę pod kątem zmniejszonej skuteczności substratu i może być konieczne dostosowanie dawki substratu w celu utrzymania optymalnego stężenia w osoczu.

Systemy transportujące leki

Badanie interakcji leków w pojedynczej dawce wykazało, że nirogacestat nie wpływał na ekspozycję na dabigatran, substrat P-gp, co potwierdza brak klinicznie istotnego hamowania P-gp przez nirogacestat.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży podczas stosowania produktu Ogsiveo (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem Ogsiveo i przez 1. tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu Ogsiveo (patrz punkt 4.4). Nie wiadomo, czy nirogacestat zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo. Pacjentom podczas leczenia produktem Ogsiveo i przez 1. tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu Ogsiveo należy zalecić stosowanie co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna) lub dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, w tym metody barierowej. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić niezwłoczne poinformowanie lekarza w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia ciąży oraz zaprzestanie stosowania produktu Ogsiveo w przypadku zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny oddawać komórek jajowych (oocytów) podczas leczenia produktem Ogsiveo i przez 1. tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu Ogsiveo.

Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem Ogsiveo i przez 1. tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu Ogsiveo (patrz punkt 4.4). Pacjenci płci męskiej nie powinni oddawać nasienia podczas leczenia produktem Ogsiveo i przez 1. tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu Ogsiveo.

Ciąża

Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania, produkt Ogsiveo podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Produkt Ogsiveo jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia produktem Ogsiveo. U kobiet w wieku rozrodczym, u których wystąpił brak miesiączki podczas leczenia produktem Ogsiveo, należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Ogsiveo, należy przerwać podawanie produktu.

W badaniu DeFi odnotowano samoistne poronienie u kobiety, która zaszła w ciążę podczas przyjmowania nirogacestatu.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności nirogacestatu lub jego metabolitów w mleku ludzkim lub zwierzęcym ani jego wpływu na dziecko karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią, kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia produktem Ogsiveo i przez 1. tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu Ogsiveo (patrz punkt 4.3).

Płodność

Nie przeprowadzono badań płodności u ludzi. Wpływ produktu Ogsiveo na płodność u ludzi nie jest znany. Na podstawie wyników badań na zwierzętach płodność samców i samic może być zaburzona (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Ogsiveo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących nirogacestat może wystąpić zmęczenie i zawroty głowy (patrz punkt 4.8), dlatego pacjenci, u których wystąpią te działania niepożądane, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane to: biegunka (85%), wysypka (65%), toksyczny wpływ na jajniki u kobiet w wieku rozrodczym (60%), nudności (59%), zmęczenie (50%), hipofosfatemia (50%), ból głowy (40%) i zapalenie jamy ustnej (40%).

Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym był toksyczny wpływ na jajniki (przedwczesna menopauza, 3%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: biegunka (16%) i hipofosfatemia (13%).

Trwałe zaprzestanie stosowania nirogacestatu z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 19% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku były: biegunka (5%), toksyczny wpływ na jajniki (5%) i zwiększenie aktywności AlAT (3%).

Częstość przerwania stosowania nirogacestatu spowodowanego działaniami niepożądanymi wynosiła 59%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku były: biegunka (11%), wysypka plamisto-grudkowa (10%), hipofosfatemia (6%) i nudności (5%).

Częstość zmniejszania dawki nirogacestatu z powodu działań niepożądanych wynosiła 44%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: biegunka (9%), wysypka plamisto-grudkowa (6%), zapalenie jamy ustnej (3%) i hipofosfatemia (3%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

O ile nie zaznaczono inaczej, częstości działań niepożądanych są oparte na częstościach zdarzeń niepożądanych związanych ze wszystkimi przyczynami, zidentyfikowanych u 88 pacjentów narażonych na nirogacestat w dawce 150 mg stosowanej dwa razy na dobę przez medianę czasu trwania badań klinicznych wynoszącą 21,5 miesiąca.

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 2: Zgłoszone działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Częstość występowania (stopień 3.-4.)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często	Bardzo często
	Nudności	Bardzo często	Często
	Zapalenie jamy ustnejᵃ	Bardzo często	Często
	Suchość w jamie ustnej	Bardzo często	--
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkaᵇ	Bardzo często	Często
	Łysienie	Bardzo często	--
	Zapalenie mieszków włosowych	Bardzo często	Często
	Zapalenie gruczołów potowych	Często	Często
	Sucha skóra	Bardzo często	--
	Świąd	Bardzo często	--
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Rak podstawnokomórkowy	Często	--
	Rak płaskonabłonkowyᶜ	Często	--
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipofosfatemia	Bardzo często	Bardzo często
	Hipokaliemia	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często	--
	Zawroty głowy	Bardzo często	--
Badania diagnostyczne	Białkomocz	Bardzo często	--
	Glikozuria	Bardzo często	--
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Eozynofilia	Bardzo często	--
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia kanalików nerkowych	Często	--
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Łamliwość kościᵈ	Często	--
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność AlAT	Bardzo często	Często
	Zwiększona aktywność AspAT	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Toksyczny wpływ na jajnikiᵉ	Bardzo często	--
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Bardzo często	--
	Zakażenie górnych dróg oddechowychᶠ	Bardzo często	--
	Duszność	Bardzo często	--
	Krwawienie z nosa	Bardzo często	--
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Bardzo często	Często
	Choroba grypopodobna	Bardzo często	--
Zaburzenia oka	Fotopsja	Często	--
	Męty ciała szklistego	Często	--
	Suchość oka	Często	--
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość*	Nieznana

ᵃ Zapalenie jamy ustnej obejmuje zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, ból jamy ustnej i ból jamy ustnej i gardła.

ᵇ Wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, trądzikowe zapalenie skóry, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę świądową i wysypkę grudkową.

ᶜ Rak płaskonabłonkowy obejmował raka płaskonabłonkowego skóry i raka płaskonabłonkowego.

ᵈ Złamanie kości obejmuje złamanie, złamanie stopy, złamanie ręki, złamanie kości promieniowej, złamanie biodra i złamanie żebra.

ᵉ Toksyczny wpływ na jajniki obejmuje niewydolność jajników, przedwczesną menopauzę, brak miesiączki, skąpe miesiączki, nieregularne miesiączkowanie, bolesne miesiączkowanie, obfite krwawienia miesiączkowe, suchość sromu i pochwy, uderzenia gorąca, zmniejszone stężenie hormonu antymüllerowskiego (ang. anti-Müllerian hormone, AMH) i zwiększone stężenie hormonu folikulotropowego (ang. follicle-stimulating hormone, FSH).

ᶠ Zakażenie górnych dróg oddechowych (ang. Upper respiratory tract infection URTI) obejmuje URTI, wirusowe URTI, ostre zapalenie zatok i zapalenie zatok.

-- Nie zgłoszono żadnych przypadków.

• Na podstawie przypadków po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane opisane poniżej odzwierciedlają wyniki randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania DeFi w fazie 3 u pacjentów z guzami desmoidalnymi leczonych nirogacestatem w dawce 150 mg dwa razy na dobę (N=69) lub placebo (N=72) dwa razy na dobę.

Biegunka

W podwójnie zaślepionej fazie badania DeFi biegunkę zgłoszono u 84% pacjentów otrzymujących nirogacestat w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły odpowiednio u 16% i 1% pacjentów (patrz punkt 4.4). Biegunka stopnia ≤ 2. ustąpiła u 74% pacjentów, którzy kontynuowali leczenie nirogacestatem. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia biegunki u pacjentów otrzymujących nirogacestat wynosiła 9 dni (zakres od 2 do 434 dni). Biegunka doprowadziła do zmniejszenia dawki u 10% pacjentów i przerwania podawania leku u 7% pacjentów otrzymujących nirogacestat.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W podwójnie zaślepionej fazie badania DeFi reakcje dermatologiczne były zgłaszane częściej u pacjentów otrzymujących nirogacestat niż u pacjentów otrzymujących placebo; należały do nich: wysypka plamisto-grudkowa (32% vs 6%), zapalenie gruczołów potowych (9% vs 0) i zapalenie mieszków włosowych (13% vs 0) (patrz punkt 4.4). Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 22 dni (zakres od 2 do 603 dni). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej doprowadziły do zmniejszenia dawki u 9% pacjentów otrzymujących nirogacestat, w tym wysypka plamisto-grudkowa u 4% i zapalenie gruczołów potowych u 3%. Wysypka plamisto-grudkowa doprowadziła do przerwania podawania leku u 1% pacjentów.

Toksyczny wpływ na jajniki

W podwójnie zaślepionej fazie badania DeFi, 75% kobiet w wieku rozrodczym otrzymujących nirogacestat zgłosiło toksyczny wpływ na jajniki (zdefiniowany jako niewydolność jajników, przedwczesna menopauza, brak miesiączki, oligomenorrhea i menopauza) w porównaniu z żadną pacjentką otrzymującą placebo. Wystąpiły trzy ciężkie działania niepożądane związane z toksycznym wpływem na jajniki, wszystkie związane z przedwczesną menopauzą, stanowiące 11% wszystkich uczestników zgłaszających toksyczny wpływ na jajniki. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia toksycznego wpływu na jajniki wynosiła 8,9 tygodnia (zakres od 1 dnia do 54 tygodni), a całkowita mediana czasu trwania wynosiła 18,9 tygodnia (zakres od 11 dni do 215 tygodni). Toksyczny wpływ na jajniki ustąpił u 79% kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia. Informacje dotyczące obserwacji są dostępne dla wszystkich z wyjątkiem dwóch z 27 pacjentek; po przerwaniu podawania leku toksyczny wpływ na jajniki ustąpił u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym, dla których dostępne są dane. Mediana czasu do ustąpienia objawów po odstawieniu nirogacestatu wynosiła 10,9 tygodnia (zakres od 4 do 18 tygodni). Wpływ nirogacestatu na płodność jest nieznany (patrz punkt 4.4). Zidentyfikowano zależność ekspozycja-odpowiedź pomiędzy nirogacestatem a stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy, przy czym stężenie FSH zwiększało się liniowo wraz ze wzrostem stężenia nirogacestatu w surowicy.

Zaburzenia elektrolitowe

U pacjentów otrzymujących nirogacestat w podwójnie zaślepionej fazie badania DeFi zgłaszano zaburzenia elektrolitowe, w tym hipofosfatemię (43%) i hipokaliemię (12%), w porównaniu z odpowiednio 7% i 1% u pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia hipofosfatemii i hipokaliemii wynosiła odpowiednio 15 dni (zakres od 1 do 833 dni) i 15 dni (zakres od 1 do 57 dni). Hipofosfatemia stopnia 3. i hipokaliemia stopnia 3. wystąpiły u 3% pacjentów otrzymujących nirogacestat w porównaniu z żadnym pacjentem otrzymującym placebo (patrz punkt 4.4). Hipofosfatemia i hipokaliemia doprowadziły do zmniejszenia dawki odpowiednio u 4% i 1% pacjentów otrzymujących nirogacestat. Hipofosfatemia doprowadziła do przerwania podawania leku u 1% pacjentów otrzymujących nirogacestat.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT odnotowano odpowiednio u 19% i 17% pacjentów otrzymujących nirogacestat w fazie podwójnie zaślepionej próby badania DeFi w porównaniu z odpowiednio 8% i 11% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększonej aktywności AlAT i AspAT wynosiła 22 dni (zakres AlAT od 8 do 924 dni; zakres AspAT od 1 do 1023 dni). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. (> 5 x GGN) wystąpiło u 3% pacjentów leczonych nirogacestatem w porównaniu z 1% w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT doprowadziło do zmniejszenia dawki u 1% pacjentów otrzymujących nirogacestat. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT doprowadziło do przerwania podawania leku odpowiednio u 4% i 3% pacjentów otrzymujących nirogacestat.

Nowotwory skóry inne niż czerniak

Nowotwory skóry inne niż czerniak były zgłaszane częściej u pacjentów otrzymujących nirogacestat niż u pacjentów otrzymujących placebo w fazie badania DeFi z podwójnie zaślepioną próbą, w tym rak płaskonabłonkowy (3% vs 0) i rak podstawnokomórkowy (1% vs 0), przy czym jeden pacjent zgłosił oba typy raka skóry innego niż czerniak (patrz punkt 4.4). Dodatkowe dwa przypadki raka skóry innego niż czerniak zgłoszono poza fazą podwójnie zaślepionej próby badania DeFi.

Wpływ na proksymalne kanaliki nerkowe

Glikozurię i białkomocz obserwowano odpowiednio u 52% i 46% pacjentów otrzymujących nirogacestat w fazie podwójnie zaślepionej próby badania DeFi, w porównaniu z odpowiednio 1% i 39% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu do wystąpienia glikozurii i białkomoczu wynosiła odpowiednio 85 dni (zakres od 55 do 600 dni) i 72 dni (zakres od 38 do 937 dni). Jeden pacjent w badaniu DeFi zgłosił zaburzenia czynności kanalików nerkowych ze zwiększonym wydalaniem kwasu moczowego, glukozy i fosforanów z moczem, ale bez nadmiernego wydalania białek o niskiej masie cząsteczkowej (beta2-mikroglobuliny) lub jakiejkolwiek zmiany w czynności nerek. Zdarzenie zostało opanowane przez zmniejszenie dawki.

Łamliwość kości

W fazie podwójnie zaślepionej próby badania DeFi złamania kości zgłoszono u 6% pacjentów otrzymujących nirogacestat w porównaniu z żadnym pacjentem otrzymującym placebo. Wszystkie zgłoszenia złamań kości były nieciężkie i stopnia 1. lub 2. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia złamania kości u pacjentów otrzymujących nirogacestat wynosiła 125 dni (zakres od 1 do 739 dni). Złamania kości nie doprowadziły do zmniejszenia dawki ani przerwania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących nirogacestat.

Dzieci i młodzież

Zaburzenie nasady kości, objawiające się poszerzeniem nasadowej płytki wzrostowej, zgłoszono u 4 z 26 (15%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z otwartymi płytkami wzrostowymi leczonych nirogacestatem poza badaniem DeFi. Zdarzenia te obejmowały epifizjolizę, złamanie biodra, zaburzenia nasad kości i martwicę kości. Wszyscy 4 pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli w wieku od 11 do 12 lat. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży znajdują się w punkcie 4.2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Oczekuje się, że objawy przedawkowania produktu Ogsiveo będą przedłużeniem jego działania farmakologicznego i mogą obejmować biegunkę, nudności, wymioty, hipofosfatemię, zwiększoną aktywność aminotransferaz i krwawienie z nosa.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Ze względu na duży stopień wiązania z białkami nie oczekuje się, że produkt leczniczy Ogsiveo będzie dializowany u pacjentów z prawidłowym stężeniem białka w surowicy. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie produktem Ogsiveo i zastosować ogólne środki podtrzymujące.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe; Kod ATC: L01XX81

Mechanizm działania

Nirogacestat jest odwracalnym i niekompetycyjnym inhibitorem gamma-sekretazy, który blokuje proteolityczną aktywację receptora Notch.

Elektrofizjologia serca

Wpływ stężenia nirogacestatu na wydłużenie odstępu QTc przewidywano za pomocą analizy modelowej. 90% przedziały ufności dla przewidywanej średniej zmiany odstępu QTcF wynosiły poniżej 10 ms przy oczekiwanym Cₘₐₓ przy dawkach supraterapeutycznych. W związku z tym nie stwierdzono klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF związanego z terapeutycznym dawkowaniem produktu Ogsiveo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie DeFi było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3 z udziałem dorosłych pacjentów z postępującymi guzami desmoidalnymi. Do badania kwalifikowali się pacjenci z histologicznie potwierdzonymi guzami desmoidalnymi, u których w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego nastąpiła progresja o ≥ 20% według RECIST v1.1, a utrzymująca się progresja choroby nie powodowała bezpośredniego znaczącego ryzyka dla pacjenta. Randomizacja była stratyfikowana według umiejscowienia docelowego guza (wewnątrz jamy brzusznej lub poza jamą brzuszną). Pacjenci z wieloma guzami docelowymi zlokalizowanymi zarówno w jamie brzusznej, jak i poza nią byli zaklasyfikowani do grupy pacjentów z guzami wewnątrz jamy brzusznej. Pacjenci otrzymywali doustnie 150 mg nirogacestatu lub placebo dwa razy na dobę w 28-dniowych cyklach do czasu progresji choroby, zgonu lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym wskaźnikiem skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS). Progresję choroby określano radiograficznie przy użyciu RECIST v1.1 w zaślepionej, niezależnej, centralnej ocenie obrazowania lub zgodnie z oceną kliniczną dokonaną przez badacza i zakwalifikowaną przez zaślepioną, niezależną, centralną ocenę, lub przez zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Dodatkowe wskaźniki skuteczności obejmowały obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR), zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie bólu w 10. cyklu, zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie nasilenia objawów specyficznych dla guza desmoidalnego w 10. cyklu, zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie funkcjonowania w roli i funkcjonowania fizycznego w 10. cyklu oraz zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie ogólnej jakości życia w 10. cyklu. Ból mierzono za pomocą 7-dniowej średniej pozycji nr 3 (tj. najsilniejszego bólu) z Krótkiego Inwentarza Bólu (ang. Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Nasilenie objawów specyficznych dla guza desmoidalnego i funkcjonowanie fizyczne mierzono za pomocą skali GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS).

Łącznie randomizacją objęto 142 pacjentów: 70 otrzymało nirogacestat, a 72 placebo. Ogólna mediana wieku wynosiła 34 lata (zakres: od 18 do 76 lat); 4% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych; 65% pacjentów stanowiły kobiety; 83% pacjentów było rasy białej, 6% rasy czarnej, 3% rasy azjatyckiej i 8% rasy innej; 73% pacjentów miało stan sprawności wg ECOG równy 0, 27% pacjentów miało stan sprawności wg ECOG równy 1, a < 1% pacjentów miało stan sprawności wg ECOG równy 2. 23% pacjentów miało chorobę wewnątrzbrzuszną lub zarówno wewnątrzbrzuszną, jak i pozabrzuszną, a 77% pacjentów miało tylko chorobę pozabrzuszną. Czterdzieści jeden procent pacjentów miało chorobę wieloogniskową, a 59% pojedynczą chorobę ogniskową. Spośród 105 pacjentów ze znanym statusem mutacji somatycznej guza, 81% miało mutację CTNNB1, a 21% mutację APC. Siedemnaście procent pacjentów miało rodzinną polipowatość gruczolakowatą (ang. familial adenomatous polyposis, FAP). Dwadzieścia trzy procent pacjentów nie otrzymało żadnej wcześniejszej terapii, a 44% otrzymało ≥ 3 wcześniejsze linie terapii. Wcześniejsza terapia obejmowała leczenie ogólnoustrojowe (61%), zabieg chirurgiczny (53%) i radioterapię (23%). Trzydzieści sześć procent pacjentów było wcześniej leczonych chemioterapią, a 33% było wcześniej leczonych inhibitorem kinazy tyrozynowej. Pięćdziesiąt procent miało wynik BPI-SF pozycja 3 (najsilniejszy ból) ≥ 2 na początku badania.

Poniżej przedstawiono wyniki skuteczności w populacji ITT, która obejmowała wszystkich randomizowanych pacjentów. Poprawa PFS i ORR była potwierdzona dla nirogacestatu niezależnie od wyjściowej charakterystyki, w tym lokalizacji guza i rodzaju wcześniejszych terapii.

Tabela 3: Wyniki skuteczności u pacjentów z postępującymi guzami desmoidalnymi według RECIST 1.1

	Nirogacestat N = 70	Placebo N = 72
Przeżycie wolne od progresji
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	12 (17)	37 (51)
Progresja radiograficzna a	11 (16)	30 (42)
Progresjakliniczna a	1 (1)	6 (8)
Zgon	0	1 (1)
Mediana (miesiące) (95% CI)ᵇ	NR (NR, NR)	15,1 (8,4; NR)
Współczynnik ryzyka (95% CI	0,29 (0,15; 0,55)
Wartość pᶜ	< 0,001
Obiektywny odsetek odpowiedziᵃ
ORR, n (%) 95% CIᵈ	29 (41) (29,8; 53,8)	6 (8) (3,1; 17,3)
CR	5 (7)	0
PR	24 (34)	6 (8)
Wartość pᵉ	< 0,001

Skróty: CI: przedział ufności; CR: całkowita odpowiedź; ORR: obiektywny odsetek odpowiedzi; PR: częściowa odpowiedź; NR: nieosiągnięty

ᵃ Oceniane przez zaślepiony niezależny centralny przegląd.

ᵇ Uzyskane przy użyciu metodologii Kaplana-Meiera.

ᶜ Wartość p uzyskano w jednostronnym stratyfikowanym teście log-rank.

ᵈ Uzyskane przy użyciu dokładnej metody opartej na rozkładzie dwumianowym.

ᵉ Wartość p uzyskano z dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

Rysunek 1 : Krzywa Kaplana-Meiera PFS

Uwaga: Medianę i 95% przedziały ufności oszacowano metodą Kaplana-Meiera. Ze względu na małą liczbę zdarzeń w grupie otrzymującej nirogacestat, oszacowanie mediany czasu do progresji metodą Kaplana-Meiera nie było możliwe.

Wyniki zgłaszane przez pacjentów

Wyniki PFS zostały poparte zmianą w stosunku do wartości wyjściowej najsilniejszego bólu zgłaszanego przez pacjentów na korzyść ramienia nirogacestatu w 10. cyklu (-1,6 vs -0,2; średnia różnica LS: -1,3; 95% przedział ufności: -2,1 do -0,6; p < 0,001).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ogsiveo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięsaka tkanek miękkich. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalne stężenie nirogacestatu jest osiągane po około 1,5 godziny po podaniu doustnym. Bezwzględna biodostępność nirogacestatu po podaniu doustnym wynosi około 19,2% (zakres: 16,2% - 24,3%).

Dystrybucja

Szacuje się, że stosunek stężenia nirogacestatu we krwi do stężenia w osoczu u ludzi wynosi około 0,5. Wiązanie z białkami surowicy wynosi około 99,6% in vitro. Nirogacestat wiąże się w dużym stopniu zarówno z albuminami surowicy ludzkiej, jak i z α-1-kwaśną glikoproteiną, ale z większym powinowactwem do α-1-kwaśnej glikoproteiny. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej pozorną objętość dystrybucji nirogacestatu po podaniu doustnym u pacjentów z guzem desmoidalnym oszacowano na 1430 L.

Metabolizm

Nirogacestat jest intensywnie metabolizowany głównie przez CYP3A4. Wiedza na temat głównych lub aktywnych metabolitów in vivo jest niepełna ze względu na ograniczenia w wykrywaniu metabolitów nieoznakowanych radioaktywnie. Liczne metabolity o mniejszym znaczeniu wykryto w krążeniu i wydalinach.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki znakowanego radioaktywnie nirogacestatu u zdrowych osób, około 65% dawki jest odzyskiwane w ciągu 13 dni po podaniu; 38% jest wydalane z kałem, 17% jest wydalane z moczem, a 10% odzyskanego znacznika znajduje się w wydychanym powietrzu. Nirogacestat w postaci niezmienionej w moczu stanowi mniej niż 0,01%, a w kale mniej niż 0,5% podanej dawki.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna w populacji pacjentów z guzem desmoidalnym szacuje pozorny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji na około 23 godziny. Pozorny klirens ogólnoustrojowy po podaniu doustnym wynosi około 45 l/godzinę.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na nirogacestat wzrasta wraz ze zwiększaniem dawek pojedynczych i powtarzanych, z proporcjonalnym zwiększeniem w zakresie dawek 50-150 mg.

Stan stacjonarny osiągany jest po około 7 dniach od powtórnego podania. Analiza farmakokinetyki populacyjnej szacuje współczynnik kumulacji na około 1,5 u pacjentów z guzem desmoidalnym.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Farmakokinetykę nirogacestatu oceniano u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji Childa-Pugha. Umiarkowane zaburzenia wątroby nie miały wpływu na całkowitą ekspozycję na nirogacestat (AUC), ale maksymalna ekspozycja (Cₘₐₓ) była zmniejszona o 28% przy większej objętości dystrybucji i dłuższym okresie półtrwania.

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę nirogacestatu nie był oceniany w specjalnym badaniu klinicznym. W modelu PopPK nie zaobserwowano klinicznie istotnego związku między testami czynności nerek a farmakokinetyką nirogacestatu. W analizie PopPK wzięły udział dwie osoby z odpowiednio łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek spośród 335 osób. Do analizy PopPK nie włączono pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów większość działań toksycznych była związana z hamowaniem sekretazy gamma. Skutki obejmowały zanik jajników, zmiany w cyklu rujowym, zmniejszoną komórkowość w tkance limfatycznej związanej z jelitami i zmniejszoną komórkowość krezkowych węzłów chłonnych. W badaniu na szczurach zaobserwowano pogrubienie płytki wzrostowej. Ponadto, wszystkie poziomy dawek oceniane w badaniu na szczurach wykazywały przewlekłą postępującą nefropatię, fosfolipidozę płuc i martwicę gruczołów ślinowych w sposób zależny od dawki. W badaniu na psach skutki związane z leczeniem występowały w jelitach, śledzionie, pęcherzyku żółciowym, wątrobie, nerkach, jądrach i jajnikach. Wyniki badań jelit i wątroby były związane z uogólnionym stanem zapalnym i powiązanymi zmianami patologii klinicznej u większości psów. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności doustnej u szczurów i psów nie zidentyfikowano dawki NOAEL. Najmniejsza dawka w badaniu na szczurach wynosiła 5 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce dla człowieka wynoszącej 50 mg/dobę), a u psów najmniejsza dawka wynosiła 2 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce dla człowieka wynoszącej 70 mg/dobę). Ekspozycje ogólnoustrojowe były również mniejsze niż ekspozycje ogólnoustrojowe u ludzi (AUC) po podaniu 150 mg nirogacestatu dwa razy na dobę.

Rakotwórczość

Wydaje się, że sygnalizacja Notch pełni zarówno funkcję onkogenną, jak i supresorową. Działanie rakotwórcze nirogacestatu oceniano w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2. Przy dawkach do 100 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania naczyniakomięsaka. Przy dawce 100 mg/kg/dobę ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) była mniejsza (0,2-krotnie) niż u ludzi, którym podawano 150 mg nirogacestatu dwa razy na dobę. Działanie rakotwórcze u szczurów nie zostało ocenione.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Nirogacestat zmniejszał wskaźniki płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów, co korelowało z zanikiem jajników, zmniejszoną masą jąder i zmniejszoną ruchliwością plemników oraz wpływem na morfologię plemników. Ponadto w badaniach płodności wystąpiła wczesna utrata zarodka. We wstępnym badaniu rozwoju zarodka i płodu nirogacestat powodował znaczną i zależną od dawki utratę zarodków, wczesną resorpcję i zmniejszenie masy płodu u zarodków, które przeżyły. Skutki te wystąpiły przy dawce 20 mg/kg/dobę, powodując ekspozycję ogólnoustrojową poniżej (około 0,45-krotnie) ekspozycji u ludzi po podaniu nirogacestatu w dawce 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Karboksymetyloskrobia sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletek

Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poli(winylowego) (E 1209)

Talk (E553b)

Tytanu dwutlenek (E171)

Glicerolu monokaprylokapronian typu 1/mono/diglicerydy (E471)

Alkohol poliwinylowy - częściowo hydrolizowany (E1203)

Żółcień FD&C nr 6/żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E110)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ogsiveo 50 mg tabletki powlekane

Butelka HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i uszczelnieniem indukcyjnym, zawierająca 120 lub 180 tabletek.

Ogsiveo 100 mg tabletki powlekane

Ogsiveo 150 mg tabletki powlekane

Przezroczyste blistry PVC/PVDC z aluminiową powłoką zawierające 14 tabletek. Jedno opakowanie zawiera 56 tabletek w 4 blistrach.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1932/001

EU/1/25/1932/002

EU/1/25/1932/003

EU/1/25/1932/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 sierpnia 2025