Olanzapine Apotex

eⁿ

oˡ

Dorośli w

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

oᶻ

p Olanzapina jest skuteczna w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

gᵒᵢₒ

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średn nasilonych i ciężkich epizodów manii.

nᵉ

U pacjentów, u których w terapii eapiżzodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina wskazana jest w celuw zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

eᶻ

y Dorośli z

c Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

danwⁱka

z Epizod manii: początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w c monoterapiei lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

l t Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi k mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nₘ¹a⁰ₐdwₙrᵘᵢᵢo,tom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu otrzebeypizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie Pʳpo optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny.

u Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej t wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowoe zmniejszanie dawki leku. r oᵇ Szczególne grupy pacjentów

dᵒ

Osoby w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinn (paa btreyzć rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne ⁱ punkt 4.4). eⁿ

(5z

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby

c U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowejz mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub Bs w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

pᵘ

Osoby palące dᵒ

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może nᵃ

być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie a potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

nⁱ

e W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie toytˡoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. w

U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazzane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności.

pᵒ

(Patrz punkty 4.5 oraz 5.2)

gᵒ

e Dzieci i młodzież

n Nie zaleca się stosow baenzipai oeclaznezńasptwinażyᵢu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących stężeniaa skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany w lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży, niż wz badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

y Nadwrażliwość na suzbstancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w c punkcie 6.1.

Pacjenci ze stwienrdⁱ zonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

z c

l t Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może uᵏ po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. nastąpić

Posᵈyₑchoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

PʳNi zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej u śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. oᵗ Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów

ʳ leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.

oᵇ

ₑ

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. dᵒ

udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotn zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych we grupie i pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebon (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u któreych wystąpiły z zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie c naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożązdanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została uˢ

ustalona w czasie prowadzenia tych badań.

oᵖ

Choroba Parkinsona d

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów a dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano n nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące częściej niż w przypadku stosowania placebo a (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niiż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stnan pacjentów był stabilny, kiedy eₒₙᵢ

przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów l dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowoali te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęwto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie dzo 15 mg/dobę.

pᵒ

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków gᵒ

przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.

e Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości n oraz objawy niestabilności autonomżicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego kr awkit,y twacnhoyśkcairadia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie w fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli uz pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkibe ᵉˡᵉᵏⁱ przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

y Hiperglikemia i cukrzzʸᶜᵃ

c Niezbyt często zgłiaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z wyst cęzpyunjnącikąie spmonradycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych z (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być eᶜ predysponującym.

l Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi t dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi uᵏrozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. ᵖPnʳaaᶻdlceᵉjżᵈeyntów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt Olanzapine Apotex,

• obserwować w poszukiwaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich Pʳjak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu u lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. oᵗ U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt Olanzapine

ʳ Apotex, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi oᵇ leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.

dᵒ Aktywność antycholinergiczna eń i Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z bada klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieweaⁿż doświadczenie z kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest c ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostzem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. s puaminotransferaz

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywndoᵒści wątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza na początku leczenia. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u nᵃ

pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i aₕ

przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprziednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujnącyc leki o potencjalnym działaniu e hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątrooˡᵇʸ oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. w z ch

Neutropenia

pᵒ

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u który stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą o liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące g wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem e szpiku indukowanym przez leki w wynwiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloapżroliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszanow neutropenię (patrz punkt 4.8).

z Przerwanie leczenia

Rzadko (≥0,01% do <0,1b%ᵉ), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych obyjawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. z c Odstęp QT

nⁱ

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych z olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momencie po c roz cpzoęcstzoęścciiue badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) l występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic t k występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ʷ zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie oosdtdsrtoęᵘżpnuo QśćTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem woydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, Pʳzmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Zakrzep z zatorami

Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% i <1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy między pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

u t Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego o Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy r b zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z o alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

dᵒ

Napady drgawek e i Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napeaⁿdy drgawek u z pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady c drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia. z s Późne dyskinezy

Rpyzᵘyko

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie o statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapinyd. wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę a wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie n dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub a dopiero wystąpić.

nⁱ

trakciee

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w oˡ badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowew pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. z pᵒ

Nagły zgon sercowy

o Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u g pacjentów ją stosujących. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów nᵉ

niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypaadżku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzglęwdnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież wskazaenaᶻ

Olanzapina nie jest b do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku ody 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana pzarametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 c i 5.1). i n zₐₙₑ

Laktoza

c Tabletki poewlek Olanzapine Apotex zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u l pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

kᵗ

PʳBadania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego u zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki oᵗ olanzapiny (patrz punkt 4.2). r oᵇ Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest dᵒ specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cₘₐₓ olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole peod krzywą i (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczensnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyproflokseacyna, należy z rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia c inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. z olanszapiny

Zmniejszenie dostępności biologicznej

p Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie ᵘ o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub d 2 ᵒgodziny po niej.

a Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających n kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę a olanzapiny. i lecznicze eⁿ

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanieo wˡobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. w ów oᶻ

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzym CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

p Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:

gᵒ

trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

nᵉ

Nie stwierdzono interakcji olanzapainży podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

w Monitorowanie stężeń terapezutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

bᵉ

Ogólna aktywność ośryodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostzrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące c hamować aktywnoiść ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jendnoczesnego stosowania olanzapiny i leków podawanych w leczeniu choroby z Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4) c e l Odstęp QTc

t zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie Naleużyᵏ QTc (patrz punkt 4.4).

oddstępu

Pʳ

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

u Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w t czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, o w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. r noworodków. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oᵇ oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan dᵒ Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina byeła wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonanrnⁱym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). e z Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny.

c z Płodność

ˢ

Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

pᵘ

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i nᵃ

obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów a należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczasi obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

eⁿ

Dorośli

pᵒ

Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem origlicerydów olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie g stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i t (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie e apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, n niedociśnienie ortostatyczne, działanżie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątroabofowsyfacthaz (ypatrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywnowści zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk. eᶻ

b Tabelaryczne zestawieynie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przzedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń c spontanicznych oriaz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występnowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się z nasileniem. Częstości występowania określono następująco:

doc

bardzo częseto (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko l (≥1/10 000 <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być t określona na podstawie dostępnych danych).

uᵏ

ᴮᵃdᵈᶻᵒ częstoʳ	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoo
Pʳ	Eozynofilia Leukopenia¹⁰ Neutropenia¹⁰		Małopłytkowość¹¹
Zaburzenia układu immunologicznego
		Nadwrażliwość¹¹
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zwiększenie masy ciała¹	Zwiększenie stężenia cholesterolu²,³ Zwiększenie stężenia glukozy⁴ Zwiększenie stężenia triglicerydów²,⁵ Cukromocz Zwiększenie apetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)¹¹	Hipotermia¹²	oᵗʳoᵇdᵒei
Zaburzenia układu nerwowego eⁿ neuroleptycznyz
Senność	Zawroty głowy Akatyzja⁶ Parkinsonizm⁶ Dyskineza⁶ gᵒ nᵉ aż w	Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie¹¹ a iym Dystonia (w t eⁿ rotacja glałek 11 wᵒ oP dy czó s źn k ny i a n c e h z ) a 11 ᶻ pᵒ Amnezja9 Dyzartria Jąkanie Zespół niespokojnych nóg	Złośliwy zespółc z s₂ (ZZN) (patrz punktp.ᵘ) 1 4 4 ᴼddᵃʷʸenne7, 12o ᵇʲtᵒwis a nᵃ
Zaburzenia serca z
nⁱ	bᵉ y z c	Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4)¹¹
Zaburzenia naczyniowez
Niedociśniencieortostatyczne¹⁰elkᵗudor		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie z nosa⁹
Zaburzenia żołądka i jelit
	Łagodne, przemijające	Wzdęcie⁹	Zapalenie

u

P

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
	działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej	Nadmierne wydzielanie śliny	trzustki¹¹	oᵗ r
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				oᵇ
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4)		Zapalenie wątroby (w tym wątrobowo-komórkowe, cholestatyczne n uszkodzenie e z wątroby lub c usizkoananiostaćm eszdze pza pᵘ¹ˢ¹	dᵒ e i
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wątroby)
	Wysypka	Nadwrażliwość na światło Łysienie a ⁱ eⁿ	dᵒ nᵃ	Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS)
oˡ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej w
	Ból stawu⁹	z pᵒ	Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych¹¹
Zaburzenia nerek i dróg moczowych o
	ᵍ nᵉ ż wᵃ	Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz¹¹
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy ᶻ
nⁱ	bᵉ y z c ᵤ			Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układ rozrodczego i piersiz
celtᵏᵘoᵈPʳ	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn	Priapizm¹²

u

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka¹⁰			oᵗ ʳ
Badania diagnostyczne				oᵇ
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu⁸	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej¹⁰ Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej¹¹ Duża aktywność gamma glutamylotransferazy¹⁰ Duże stężenie kwasu moczowego¹⁰	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny	eⁿzczuˢwszystkich	dᵒ e ⁱ

u

oᵖ

¹ Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we d wyjściowych kategoriach wskaźnika masy ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkotrwaałym leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wnyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku a długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tiygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u eⁿ

64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).

oˡ

w ² Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i z triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia. pᵒ

o ³ Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości g prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wnaᵉrtości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

aż

w ⁴ Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do duż (y≥c5h,5 w6azrₒtości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych d <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo bᵉ

często.

yₘₒₗ/ₗ₎

(<1,69zₘ

⁵ Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości c prawidłowych zo do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów nⁱ

mierzonego na czc z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości z (≥2,26 mmolc/l) występowały bardzo często.

eₕ

l ⁶ W badatniac klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych ię liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą uᵏ

placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję ooltarznyzmapuijnąącą i dyston niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu oᵈ

braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub Pʳprzewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.

⁷ W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

⁸ W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na u początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. oᵗ r b ⁹ Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej o Olanzapiny dᵒ

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie

dotyczącej Olanzapiny e i n

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadezeniu produktu do

z obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie c dotyczącej Olanzapiny z

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po w

u p ˢ

rowadzeniu produktu do p obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny dᵒ a Długotrwałe stosowanie olanzapiny (przez co najmniej 48 tygodni)

n Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy a ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LD leLc,z HenDiaLi, t leumb p troiglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesią mcaiecshiącach. wzrostu średniego stężenia eⁿ

glukozy we krwi zmniejszało się po około 4-6

oˡ

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych gruwp pacjentów

W badaniach klinicznych z udziałem wy pastcęjpenotwóawni waz pgoodneószwłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość z oraz niepożądanych zdarzeń pᵒ

naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz również punkt 4.4).

gᵒ

Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie e pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną n temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

aż

W trakcie badań klin diocpznamycihny u), pwbaacrjednztoów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści z często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one czₘęściej w porównaniu z placebo.

bᵉ

W jednym badaniu kliyniczny z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej z dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało c neutro wpeynsitęąp uie 4n,1ie%.i osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej n W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano z częstsze (≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i c zwiększeniea masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania l olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u t 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy u Dᵏługotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u cpiaacłjae.ntów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w sotoᵈsunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Pʳ

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych.

Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała u (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u oᵗ których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego

ʳ stosowania olanzapiny (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas oᵇ krótkotrwałego leczenia.

dᵒ W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. e i Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10).

eⁿ

z Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

c Bardzo często: zwiększenie masy ciała¹³, zwiększenie stężenia triglicerydów¹⁴,z zwiększenie apetytu. Często: zwiększenie stężenia cholesterolu¹⁵. s go

Zaburzenia układu nerwowego

pᵘ

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalne snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit dᵒ

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

ch

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nᵃ

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowy (A1AT, AspAT; patrz a punkt 4.4). i

,

Badania diagnostyczne

eⁿ

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia pr o ol

ˡ

aktyny w osoczu16 .

w z

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzop cᵒzęsto (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u gᵒ

55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów. ᵢₐ

nᵉ

14 Obserwowane w przypadku zwiększen początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości

aż

prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów w mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). z ny

15 Często obserwowano z

b m ᵉ ia początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowyych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowego z stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do c <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

nⁱ

z

16 Zwiększepnociedesjtręzżeewniaan pyrcohlaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Zgłaszaniee

l działań niepożądanych

t dopuᵤszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań uᵏ Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania ᴾniᵒedpożądanych.

produkt leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać o wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania Pʳwymienionego w załączniku V.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

u Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub t agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji doo śpiączki włącznie. r oᵇ Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub dᵒ niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie weięoklsaznezja npiiżny. 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2ⁱg eⁿ

z Postępowanie

c Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowaznia wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w prze pdoawdaknoiwesaniu (tzn. płukanie 50-60%.

żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne węgla aktywowanego pᵘ

zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o dᵒ

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz nᵃ

podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych a środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywnośći beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jesnt monitorowanie czynności układu e sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego poowˡrotu pacjenta do zdrowia.

w z 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

pᵒ

5.1 Farmakodynamika

farmakodynamicznegᵒ

e Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny.

n kod ATC: N05AH03. ż

Działanie farmakodynamiczne wᵃ

Olanzapina jest lekiem przecziwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stocshunku do licznych układów receptorowych.

bᵉ

W badaniach przedklinyiczny olanzapina wykazywała powinowactwo (Kᵢ <100 nM) do następujących licznyzch receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, dopaminowych D₁, D₂, c D₃, D₄, D₅, choliniergicznych receptorów muskarynowych M₁-M₅, α₁ adrenergicznych i histaminowych rneceptorów H₁. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm z olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem c wiązania doe receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do l receptorów serotoninowych 5HT₂ niż dopaminowych D₂ oraz większą aktywność do receptorów tpobudzającą

5HT₂ niż D₂ w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie uᵏ czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając rjeeddnuokcuzjeeśnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Oolddanawzakpaicnha osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, Pʳw mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT₂A niż receptorów dopaminergicznych D₂. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D₂ u pacjentów u odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanooᵗ u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną. r oᵇ Skuteczność kliniczna

o W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania d porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotniee statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych. nⁱ e z W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, c obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafezktywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (sśrednie wartości 16,6 w u Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do p nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1). dᵒ

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej nᵃ

dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w byał porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniui objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą n odsetek pacjentów z remisją objawów e manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lub l walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodanoiu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwanwo większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem pzo 6 tygodniach.

pᵒ

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem owykazano epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do g grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad e placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.

n Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji. aż wᵤ

W innym 12-miesięcznym bazdani dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których oseiąₒgnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowanbo d grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej nyiższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nazwrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;

c p = 0,055).

18-miesięcznnymⁱ

z W badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u c kotlóanryzcahpi onsyieągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit l lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w kᵗ

monuoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zddefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

o PʳDzieci i młodzież

Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.

Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.

Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego u stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych. oᵗ r 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

oᵇ

zu Wchłanianie

dᵒ Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoc w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanoe bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym. ⁱ eⁿ

z Dystrybucja

c Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla za okrreazsuz stężeń od około 7 do s około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami α₁-kwaśną glikoproteiną.

pᵘ

Metabolizm dᵒ

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym biaorą występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez n barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 udział w tworzeniu metabolitów a N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniacih na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farnmakologiczna głównie zależy od związku e macierzystego – olanzapiny.

oˡ

Eliminacja w z Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.

pᵒ

o U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był g przedłużony w porównaniu z młodszymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), zdrowymi natomiast klirens był zmniejszony (odnpoᵉwiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farm zeażkcohkiiznoeftryecnzinąy, c wh utrzymywała się w granicach obserwowanych u a osób młodszych. U 44 pacjentów s wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach w od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.

z Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn bᵉ

(odpowiednio 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństway olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównzywalny.

c nⁱ

Niewydolność nerek

z U pacjentówc z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, niee stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji l (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).

t Badankie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w ᵐᵒᶜuᶻᵘ, głównie w postaci metabolitów.

oᵈ

Niewydolność wątroby

PʳW małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%).

u t Palenie tytoniu

o U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazire eliminacji leku był wydłużony (odpowiednio 38,6 godziny i 30,4 godziny), a klirens zmniejszony oᵇ (odpowiednio 18,6 l/h i 27,7 l/h).

Jednakże

dᵒ

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. e zakres i wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w n porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. etwierdzono

ₙᵢzₑ

c W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, s z różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjasmi.

ₙₐ

pᵘ

Dzieci i młodzież

olanzapinęoyła

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podob u młodzieży i u osób d dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na b o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą nᵃ

średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodazieży.

nⁱ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podazniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu pᵒ

masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczurów). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u ngicᵒh występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki nᵉ

doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

aż

Toksyczność po podaniu wielokwrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, zowe głównymi objawami były: hadmuowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obbwᵉod zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego ukła nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych y dawkach. Odwracalnze działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masyc jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym. nⁱ

z c Toksyczność hematologiczna

e Wpływ nal obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, kᵗ

brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono u joedddwnraakcżaelną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 loub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku r 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono

P

działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.

(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry dotyczące reprodukcji u szczurów - po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie u aktywności potomstwa.

oᵗ Działanie mutagenne

ʳ Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów oᵇ standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

dᵒ

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapinae nie wykazuje działania rakotwórczego. ⁱ eⁿ

z c 6. DANE FARMACEUTYCZNE z

uˢ

6.1 Substancje pomocnicze

ᵖ Rdzeń tabletki dᵒ

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

nᵃ

Skrobia kukurydziana

a Magnezu stearynian

ⁱ

eⁿ

Otoczka tabletki

l Hypromeloza

Hydroksypropyloceluloza wᵒ

Makrogol 8000

ᶻ Tytanu dwutlenek (E171)

pᵒ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

gᵒ

Nie dotyczy.

nᵉ

6.3 Okres ważności

wᵃ

2 lata z

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

miękkiezaluminium/aluminium

c Blistry e pakowane w tekturowe pudełko zawierające 28 tabletek l powlekanych.

t ᴺⁱᵉ u wsᵏzystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

d 6o.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pʳ

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

u Apotex Europe B.V.

t Baarnsche Dijk 1 o

3741 LN Baarn r

Holandia

oᵇ

dᵒ 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU e EU/1/10/635/001 ⁱ eⁿ

z c 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCzZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA s pᵘ

10.06.2010

24.06.2021 dᵒ

Y

nᵃ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

ⁱ

eⁿ

l Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym o są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków w http://www.ema.europa.eu.

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ