Olanzapine Apotex

nᵃ

eⁿ

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. oˡ w Olanzapina jest skuteczna w długookresowym leczzeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

pᵒ

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

gᵒ

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, nᵉ

olanzapina wskazana jest w celu zapżobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

wᵃ

ₐ

Dorośli bᵉ

Schizofrenia: zalecanay dawk początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

z c Epizod manii: da 1w0ika początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lubn mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

z c Zapobieganeie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi l 10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec t nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu k ᵐᵃⁿuⁱⁱ, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe loecᵈzenie objawów afektywnych.

Pʳ

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny.

Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe u zmniejszanie dawki leku.

t o Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej Olanzapine Apotex należy umieszczać w jamie ustnejr, gdzie ulega ona szybkiemu rozproszeniu w ślinie i dzięki temu można ją łatwo połknąć. Trudne jest oᵇ wyjęcie z jamy ustnej nienaruszonej tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jest delikatna, należy ją przyjmować natychmiast po otwarciu dᵒ

blistra. Ewentualnie można ją rozpuścić bezpośrednio przed podaniem w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego, mleka lub kawey).

i n Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoweańżna w stosunku z do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopie wchłaniania.

c Dawka i częstotliwość podawania jest taka sama jak w przypadku olanzapiny wz postaci tabletek powlekanych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamies ustnej może być stosowana alternatywnie do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych.

pᵘ

Szczególne grupy pacjentów dᵒ

Osoby w podeszłym wieku

nᵃ

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana a u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tiym czynniki kliniczne (patrz punkt 4.4). mniejszej eⁿ

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie oˡ dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątrobyw (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ozstrożnie zwiększana.

pᵒ

Osoby palące

o ₘᵢ

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowany u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może eᵍ

być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie n potrzeby rozważenie zwiększenia dażwki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

a W przypadku istnienia więcej nwiż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, pozdeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. ᵢₑ

U tych pacjentów zwięksbzaᵉn dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności. y z c W przypadk Aacpho,t geixdy konieczne jest zwiększanie dawki co 2,5 mg, należy stosować produkt

Olanzapine n w postaci tabletek powlekanych.

z c (Patrz punkety 4.5 oraz 5.2)

l t i młodzież

k ᴰᶻⁱᵉ zᶜaⁱleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brak ᴺᵈᵃⁱdⁿᵉʸᵘᶜʰ dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy coiała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań Pʳz udziałem młodzieży, niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w u punkcie 6.1.

Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania. oᵗ

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może dᵒ

nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

e Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem ⁱ

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zabuerⁿzeniami z zachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka c występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych konztrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą uˢ

spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w

ᵖ porównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5d%ᵒ wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej nᵃ

śmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby a płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin.

Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonycⁱh olanzapiną niż w grupie pacjentów eⁿ

leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.

l

W tych samych badaniach klinicznych odnotowanow niᵒepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne

ᶻ zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pᵒ

pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio o 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie

ᵍ naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń nᵉ

naczyniowo-mózgowych w związkuż z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań.

wᵃ

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olaᶻnzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z b chᵉorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parykinsonizmu i omamy występujące częściej niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a ozlanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów c psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali onin nⁱajmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów z dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych deawᶜkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – l w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.

ᵗ Złośliwᵏy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZNᵘ jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków porzᵈeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. PʳKlinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

u Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy o z ᵗ występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych

ʳ (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może oᵇ być czynnikiem predysponującym.

Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dᵒ dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następniee raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt Olanⁱzapine Apotex, należy obserwować w poszukiwaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych hiepeⁿrglikemii (takich z jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a c pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy nzależy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed uˢ

rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał.

ᵖ dᵒ

Zmiany stężenia lipidów

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano nᵃ

niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu a lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczegóilnₖoᵢ ści u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynnni ryzyka rozwoju takich zaburzeń. lipidów, zgodniee

U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt Olanzapine rozpoczęciem

Apotex, należy regularnie badać stężenie oˡ z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed w leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. z pᵒ

Aktywność antycholinergiczna

oów

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych g ujawniły małą częstość występowania objaw z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest nᵉ

ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenanżą jelit i podobnymi schorzeniami.

w Czynność wątroby z

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, aminotransbfeᵉrazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza na początkuy leczenia. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększzoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i c przedmiotowymi niriewwąydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną n czynnościową reze wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu zowe hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomeóᶜrk i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia l wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

t

Neuturoᵏpenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą loicᵈzbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące Pʳwywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. u Odstęp QT oᵗ W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczony mcohmencie bʳ olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym po o rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) ać występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic dᵒ w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachow ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących weydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonymn zeⁱspołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia seercowego, z zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

c z Zakrzep z zatorami

uˢ

Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% i <1%) zgłaszano przejściowe występowanie p zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy między pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustaldonᵒy. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie a żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, unieruchomienie, należy nnp.

rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

a i Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

eⁿ

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymoi lˡekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne w olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

oᶻ

p Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub gᵒ

poddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady nᵉ

drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

aż

Późne dyskinezy w

W badaniach porównawczyczh trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czbasᵉweem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmyioto i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienzie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub c dopiero wystąpić.

nⁱ

z Niedociśnienie ortostatyczne

c U pacjentówe w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki l niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w t powyżej 65 lat.

ʷⁱᵉᵏuᵘᵏ

Nadgły zgon sercowy

Poocwjepnrtoówwadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych u Pʳpa ją stosujących. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie u masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). oᵗ r 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji oᵇ

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

dᵒ Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę e i Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. eⁿ z c Indukcja CYP1A2 z

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamsazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego pᵘ

zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozwdaᵒżenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).

a n Hamowanie CYP1A2

a Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny prziez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalnen Cₘₐₓ olanzapiny po podaniu fluwoksaminy e%.

zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i oo 10ˡ₂8 W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYwP1A takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia oᶻ

inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

p dostępnośćo

Zmniejszenie dostępności biologicznej

g Węgiel aktywowany zmniejsza biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.

nᵉ

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna a (inżhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cwymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny. z wywierać

Potencjalny wpływ olanzbapᵉiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może y antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. z c Olanzapina nie hnamⁱ uje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

z Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach c in vivo, w ketórych nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:

l trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny t (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

k u ᴺⁱᵉ stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. ooᵈnitorowanie

PʳM stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące u hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków podawanych w leczeniu choroby oᵗ Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4) r oᵇ Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie dᵒ

odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

zy

Ciąża

c Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Nzależ poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia uˢ

olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być p stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. dᵒ mogą

Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w nᵃ

czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której wystąpić działania niepożądane, w a tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o róiżnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone n napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń e oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

oˡ

Karmienie piersią w

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiącyczh piersią wykazano, że olanzapina była wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła pᵒ

1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.).

Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny.

gᵒ

(dane

Płodność

nᵉ

Wpływ na płodność nie jest znany przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

aż

4.7 Wpływ na zdolność prowwadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z Nie przeprowadzono badań dᵢotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pobniᵉeważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zacyhowal szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych. z c i

z c Podsumoweanie profilu bezpieczeństwa

l Dorośli

t (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem Najcuzęᵏściejw badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie ostlęażneznaipainpyrolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie aopᵈetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, Pʳniedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej u częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: oᵗ bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko

ʳ (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być oᵇ określona na podstawie dostępnych danych).

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	dᵒ Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego i				e
	Eozynofilia Leukopenia¹⁰ Neutropenia¹⁰		Małopłytkowość¹ 1 eⁿ z c
Zaburzenia układu immunologicznego z s
		Nadwrażliwość¹¹
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania pᵘ
Zwiększenie masy ciała¹	Zwiększenie stężenia cholesterolu²,³ Zwiększenie stężenia glukozy⁴ Zwiększenie stężenia triglicerydów²,⁵ Cukromocz Zwiększenie apetytu	Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicnᵃą ketonową lub a śpiączką, w tym ⁱ przypadki eⁿ śmiertelnel (patrz punkt 4.4)¹¹ wᵒ Napzdya	Hipotermia12 dᵒ
Zaburzenia układu nerwowego
Sennośćzceltuᵏ	Zawroty głowyAkatyzja⁶Parkinsonizm⁶ Dyskinezgᵒa6nᵉażwzbᵉyzcin	pᵒ drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie¹¹ Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)¹¹ Późna dyskineza¹¹ Amnezja⁹ Dyzartria Jąkanie Zespół niespokojnych nóg	Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4)¹² Objawy odstawienne⁷,¹²
Zaburzenia serca oᵈ
Pʳ		Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)	Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Niedociśnieni e ortostatyczne¹ 0		Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)		oᵗ ʳ oᵇ
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
		Krwawienie z nosa⁹		dᵒ
Zaburzenia żołądka i jelit				e
	Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej	Wzdęcie⁹ Nadmiern e wydzielanie śliny	Zapalenie trzustki¹¹ ⁱ eⁿ z c z uˢ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4)	nᵃaieⁿlowz	Zapᵖenieal dątroby ( w tym wᵒ wątrobowo-komórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby)¹¹
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Wysypkaoᵍnᵉażw	Naᵒwrażliwość nap d światło Łysienie		Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Ból stawu⁹ ᶻ bᵉ		Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych¹¹
y Zaburzenia nerek i dróg moczowych z
z c e	c nⁱ	Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz¹¹
Ciąża, połóg i okres okołoporodowyl
kᵗ ᵘ oᵈ Pʳ				Zespół odstawienny u noworodkó w (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
	Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u	Brak miesiączki Powiekszenie piersi Wydzielanie mleka	Priapizm¹²

u

Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
	mężczyzn i kobiet	u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn		oᵗ ʳ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania				oᵇ
	Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka¹⁰			dᵒ e
Badania diagnostyczne ⁱ
Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu⁸	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej¹⁰ Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej¹¹ Duża aktywność gamma glutamylotransferazy¹⁰ Duże stężenie kwasu moczowego¹⁰	Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny nᵃ a	eⁿzczuˢᵖdᵒ

u

ⁱ

¹ Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach eⁿ

wskaźnika masy ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Pol krótkotrwałym leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało wᵒ

bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w

ᶻ stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15p%ᵒ i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).

o

² Średni wzrost stężenia lipidów na czczoᵍ (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentónwᵉ, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów ż przed rozpoczęciem leczenia.

wᵃ

³ Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia

ᶻ cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości bᵉ

(≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

y z ⁴ Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo c (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z nⁱ

wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo z często. c e l ⁵ Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości t k (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów (≥2,2u6 na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości mpriaewrziodnłoewgoych mmol/l) występowały bardzo często.

oᵈ

Pʳ

⁶ W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.

u t ⁷ W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, o takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. r oᵇ

⁸ W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło y górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na dᵒ

początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyn było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy. e i

⁹ Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Baziee dⁿotyczącej z Olanzapiny c z

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych ws Ogólnej Bazie

dotyczącej Olanzapiny

pᵘ

o

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznycdh ᵖᵒ wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny

nᵃ

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń sponta

a nicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacownaⁱⁿᵃ dla górnej granicy przedziału ufności e 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny l o Długotrwałe stosowanie olanzapiny (przez co najmnwiej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały istotnezklinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masy ciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z pᵒ

czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 4-6 miesiącach.

gᵒ

e Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

n W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstośća wżwystępowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjwentó przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz również punkt 4.4). z

Bardzo częstymi działaniameiwnyiepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów by cłiya:ła n,i leeptraarwg,ibdrułomień c,h oómda im uypadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę y wzrokowe i nietrzymanie moczu.

z c W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoninścⁱi dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i z omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

c e l W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu t choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało k u u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym ⁿnᵃeu jterjowpeynsitęąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano cozęᵈstsze (≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i Pʳzwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

u Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych.

Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych. oᵗ

bʳ Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku o od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała dᵒ

(≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieeńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas dłnugⁱotrwałego stosowania olanzapiny (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymie podczas z krótkotrwałego leczenia.

cₑ

z W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądan są wymienione uₜˢₒ

zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

p Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10) i częs (≥1/100 do <1/10).

dᵒ

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała¹³, zwiększenie stężenia triglicerydów¹⁴, zwiększenie apetytu.

nᵃ

Często: zwiększenie stężenia cholesterolu¹⁵.

a Zaburzenia układu nerwowego i

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna pnotrzeba normalnego snu, letarg, senność).

e Zaburzenie żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. oˡ waz

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

z Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransfer wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).

pᵒ

Badania diagnostyczne

gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie oężenia

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności g st prolaktyny w osoczu¹⁶.

nᵉ

13 Po krótkotrwałej terapii (medianaż trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości

a wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% w (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania olanzapiny (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stozsunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.

bᵉ

14 Obserwowane w przyypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości

z prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów c mierzonego na czcizo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości n (≥1,467 mmol/l).

z

15 Często obesᶜerwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo

l z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowego t cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do uᵏᵐᵐᵒˡ⁾ do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

s<t5ę,ż1e7nia

oᵈ

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Pʳ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

t o Objawy podmiotowe i przedmiotowe r b Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub o agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.

dᵒ

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączkea, i prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzyemⁿanie krążenia i zło oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż c 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawkiz oko 2 g olanzapiny.

s Postępowanie

pᵘ

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przeddaᵒwkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o nᵃ50-60%.

a Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych piowinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz eⁿ

podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych Konieczne środków sympatykomimetycznych wykazujących aktyowˡność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśni ceanłkieo.witegow jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualznych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do powrotu pacjenta do zdrowia.

pᵒ

5.1 Farmakodynamika

eᵍ

lekiarzeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny

Grupa farmakoterapeutyczna: w p i oksepiny. kod ATC: N05AH03. z

Działanie farmakodynambicᵉᶻⁿᵉ

Olanzapina jest lekiemy przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanzie w stosunku do licznych układów receptorowych.

c W badaniach prznedⁱ klinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Kᵢ <100 nM) do z następujących receptorów: serotoninowych 5HT 2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, dopaminowych D₁, D₂, licznych

D₃, D₄, D₅,e cᶜholinergicznych receptorów muskarynowych M₁-M₅, α₁ adrenergicznych i l histaminowych receptorów H₁. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm t do olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem k wiązuania receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do recdeptorów serotoninowych 5HT₂ niż dopaminowych D₂ oraz większą aktywność do receptorów 5oHT₂ niż D₂ w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie Pʳredukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie u receptorów 5HT₂A niż receptorów dopaminergicznych D₂. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięoᵗ wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D₂ u pacjentów

ʳ odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oᵇ oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

dᵒ Skuteczność kliniczna e i W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, ue kₙtⁿóᵢₑrych z występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istot statystycznie c większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych. z s nasileniu

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pᵘ

obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym dᵒ (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do a nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść n olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1).

a mieszanegoi

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu olanzapinan w przebiegu choroby afektywnej eᵢᵤ

dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejoszˡen objawów manii. Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, którejw miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W bzadaniu pacjentów leczonych litem lub o walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej p jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w o przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

g W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem nᵉ

epizodu manii, u których osiągnięto ryemmisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub oalażnzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie kowńcsotwotną badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.

Wykazano ponadto statystyczznie i przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.

bebadaniu

W innym 12-miesięcznyym dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u któzrych osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których istotncej następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie nⁱ niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym z badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;

p = 0,055).eᶜ

l 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u kᵗ

ᵂ u osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit kˡᵘtᵇór wycahlproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania oolaᵈnzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w Pʳmonoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.

Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.

u Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z oᵗ kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego

ʳ stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania oᵇ są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

5.2 Farmakokinetyka

e i Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównowanżna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopeień wchłaniania.

z Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana c alternatywnie do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. z uˢ

Wchłanianie

p Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie.d Nᵒie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

nᵃ

Dystrybucja

a Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił oko złioal 9b3u%mi dnlaam ziakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie oraz α₁-kwaśną eⁿ

glikoproteiną.

oˡ

Metabolizm w z Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez pᵒ

barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów olanzapina.o

N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie g mniejszą aktywność in vivo niż Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny. nᵉ

ż okreas półtrwania

Eliminacja

wᵢ

Po podaniu doustnym, średni olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wzieku płci.

bᵉ

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny był przedłużony w porównyaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens byłz zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym c wieku zmienność pi arametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u n osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach z od 5 do 20 mcg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.

e półtrwania

l Średni okres w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn t (odpowkiednio 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio 18,9 i 27,3 l/h). ubezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn

⁽ᴾⁿʳᵒ =ᶠⁱ8ˡ 69) był porównywalny.

oᵈ

PʳNiewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.

Niewydolność wątroby

W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotną u marskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojednyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). U oᵗ osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie

ʳ zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównianiu oᵇ z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było wiecej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%).

dᵒ

Palenie tytoniu eₙᵢₐ i U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwa w fazie eliminacji leku był wydłużony (odpowiednio 38,6 godziny i 30,4 godziny), a klirense zⁿmniejszony z (odpowiednio 18,6 l/h i 27,7 l/h).

c z Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż us osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres pᵘ

wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. hdińᵒczyków, nie a W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz stwierdzono nC

różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

a Dzieci i młodzież nⁱ e Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób l dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycoja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodwzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palączych w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

pᵒ

pojedynczej

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

gᵒ

e Toksyczność ostra (po podaniu dawki)

n Objawy toksy ackztnyowścnio uśc gi,ry śzpoiąnciz pkoa, dżoustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie a drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiewrtelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczurów). Psy tolerowały pozjedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnyc sehr.c Ka,li untircuzdnneio onbeejawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności mcb. poowddoydcohwanałiye, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kgy prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

z c Toksyczność po poi daniu wielokrotnym

W badaniach trwnających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, z głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholineergᶜicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania l czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:

kᵗ

u masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole zsumtknoiewjsyzmen.ie oᵈ

PʳToksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

u Toksyczny wpływ na reprodukcję

t Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem o zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc. r b (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry dotyczące reprodukcji u szczurów po o dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie dᵒ aktywności potomstwa.

e i Działanie mutagenne n

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym z iaenkᵥreᵢₜsᵣiₒe testów z standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków i in vivo.

c z Działanie rakotwórcze slanzapina u Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że o nie wykazuje działania rakotwórczego.

ᵖ dᵒ

6.1 Substancje pomocnicze

nᵃ

eⁿ

Mannitol (E421)

Celuloza mikrokrystaliczna oˡ

Karmeloza wapniowa w

Sukraloza z

Magnezu stearynian

pᵒ

Krzemionka koloidalna bezwodna

gᵒ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

nᵉ

Nie dotyczy.

aż

6.3 Okres ważności

z 2 lata

bᵉ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

nⁱ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

cⁱ

tabletekelegających

l Blistry miękkie aluminium/aluminium pakowane w tekturowe pudełko zawierające 28, 56 lub 98 u rozpadowi w jamie ustnej.

kᵗ

u ᴺⁱᵉ wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

oᵈ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

u Apotex Europe B.V.

t Baarnsche Dijk 1 o

3741 LN Baarn r

Holandia

oᵇ

dᵒ 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU e i EU/1/10/635/008-009

EU/1/10/635/017 eⁿ z c z 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZsCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

pᵘ

10.06.2010 dᵒ

24.06.2021

nᵃ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

l o Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczywm są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ