Omjjara

Omjjara 100 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 100 mg momelotynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 50,8 mg laktozy jednowodnej.

Omjjara 150 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 150 mg momelotynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 76,1 mg laktozy jednowodnej.

Omjjara 200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 200 mg momelotynibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 101,5 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Omjjara 100 mg tabletki powlekane

Brązowe, okrągłe tabletki o średnicy około 8,7 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „100” po drugiej stronie.

Omjjara 150 mg tabletki powlekane

Brązowe, trójkątne tabletki o wymiarach około 10,5 mm × 10,9 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „150” po drugiej stronie.

Omjjara 200 mg tabletki powlekane

Brązowe tabletki w kształcie kapsułki o wymiarach około 7,3 mm × 15,4 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „200” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Omjjara jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością, z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.

Leczenie produktem leczniczym Omjjara powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Nie należy stosować produktu leczniczego Omjjara w skojarzeniu z innymi inhibitorami JAK.

Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki Należy rozważyć modyfikację dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej (tabela 1).

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych

Toksyczność hematologiczna
Małopłytkowość		Modyfikacja dawkia
Początkowa liczba płytek krwi	Liczba płytek krwi
≥100 × 109/l	20 × 109/l do <50 × 109/l	Zmniejszyć dawkę dobową o 50 mg w stosunku do ostatniej podanej dawki
	<20 × 109/l	Przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości 50 × 109/l Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjara w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka b
≥50 × 109/l do <100 × 109/l	<20 × 109/l	Przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości 50 × 109/l Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjara w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
<50 × 109/l	<20 × 109/l	Przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości początkowej Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjara w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
Neutropenia		Modyfikacja dawkia
ANC <0,5 × 109/l		Przerwać leczenie do czasu powrotu wartości ANC ≥0,75 × 109/l Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjara w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
Toksyczność niehematologiczna
Hepatotoksyczność (chyba, że istnieją inne oczywiste przyczyny)		Modyfikacja dawkia
AlAT i (lub) AspAT >5 × GGN (lub >5-krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa) i (lub) bilirubina całkowita >2 × GGN (lub >2 krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa)		Przerwać leczenie do czasu powrotu AspAT i AlAT do wartości ≤2 × GGN lub do wartości początkowej i bilirubiny całkowitej do wartości ≤1,5 × GGN lub do wartości początkowej Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjara w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab W razie powrotu AlAT lub AspAT do wartości >5 × GGN, trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Omjjara
Inna toksyczność niehematologiczna		Modyfikacja dawkia
Stopnia 3. lub wyższegoc Krwawienie stopnia 2. lub wyższegoc		Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 1. lub niższej (lub do wartości początkowej) Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjara w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab

ANC = Bezwzględna liczba neurofili (ang. absolute neutrophil count); AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.

a Wznowić lub zwiększać dawkę, aż do początkowej, jeśli jest to klinicznie właściwe. b Można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg. c Stopnie toksyczności według powszechnych kryteriów terminologicznych dla działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), opracowanych przez Narodowy Instytut Onkologii (ang. National Cancer Institute).

Należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 100 mg raz na dobę.

Czas trwania leczenia Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo w ocenie lekarza, wynikające z niego korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Omjjara, następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Nie należy w tym samym czasie przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (>15 ml/min).

Stosowanie produktu leczniczego Omjjara u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie było badane.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Omjjara to 150 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Omjjara u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Omjjara przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Zakażenia

U pacjentów leczonych produktem Omjjara występowały zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym COVID-19), w tym ciężkie, i śmiertelne (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów z czynnym zakażeniem. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (w tym między innymi gorączki, kaszlu, biegunki, wymiotów, nudności i bólu podczas oddawania moczu) i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przyjmujących inhibitory kinazy janusowej, w tym produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano zwiększenie miana wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA titer) ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej. Działanie produktu leczniczego Omjjara na replikację wirusa u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie jest znane. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Omjjara powinni być leczeni i monitorowani zgodnie z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HBV.

Trombocytopenia i neutropenia

Podczas leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów obserwowano występowanie nowych przypadków ciężkiej małopłytkowości (stopnia ≥3.) i neutropenii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Kontrola wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. W przypadku wystąpienia związanego z leczeniem zwiększenia aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenia stężenia bilirubiny, może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)

W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek MACE, zdefiniowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (ang. myocardial infarction, MI) i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF).

Zgłaszano przypadki MACE u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara, jednak nie ustalono związku przyczynowego. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Zakrzepica

W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek, zależny od dawki, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. venous thromboembolic events, VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki DVT i PE. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących produkt leczniczy Omjjara w badaniu klinicznym i otrzymujących leczenie w grupie kontrolnej była podobna. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko dla poszczególnych pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz także punkt 4.4 Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe [MACE]).

Pacjentów z objawami zakrzepicy należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

U pacjentów otrzymujących inhibitory kinazy janusowej w tym produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.

Interakcje

W oparciu o potencjał produktu leczniczego Omjjara w zakresie zwiększenia stężeń w osoczu niektórych produktów leczniczych (np. wrażliwych substratów białka oporności raka piersi [BCRP] takich jak rozuwastatyna i sulfasalazyna), należy kontrolować pacjentów pod kątem występowania u nich reakcji niepożądanych związanych ze skojarzonym stosowaniem (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4 może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego też zalecana jest dodatkowa kontrola objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Omjjara z silnymi induktorami CYP3A4 (w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.5).

Kobiety w okresie rozrodczym

Z powodu braku pewności, czy produkt leczniczy Omjjara może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną działającą ogólnoustrojowo powinny zastosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od zażycia ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy Omjjara zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na momelotynib

Momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2) oraz oksydazę aldehydową z największym udziałem CYP3A4.

Silne induktory CYP3A4

Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) zmniejszały Cmax momelotynibu o 29,4% i AUCinf o 46,1% w porównaniu z momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg) w skojarzeniu z ryfampicyną w pojedynczej dawce (600 mg), w celu wychwycenia efektu indukcyjnego ryfampicyny. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na momelotynib, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego zaleca się dodatkowe monitorowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu i silnych induktorów CYP3A4 (w tym, między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]).

Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) nie zmieniały Cmax momelotynibu i zmniejszały AUCinf momelotynibu o 15,3% w porównaniu z samym momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg), w celu wychwycenia połączonego efektu indukcji CYP3A4 i hamowania peptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3. Momelotynib może być podawany jednocześnie z ryfampicyną bez modyfikacji dawki.

Transportery

Momelotynib jest substratem transporterów OATP1B1 and OATP1B3. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki ryfampicyny (wychwytujące hamujący efekt OATP1B1/1B3) umiarkowanie zwiększało ekspozycję na momelotynib (C max o 40,4% i AUCinf o 57,1%). Dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie występowania działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów OATP1B1/1B3 w tym cyklosporyny.

Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze

Transportery

Momelotynib jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki rozuwastatyny w dawce 10 mg (substrat BCRP) z wielokrotnymi dawkami momelotynibu (200 mg raz na dobę) zwiększało 3,2-krotnie Cmax rozuwastatyny, a AUC-2,7 krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rozuwastatyny. Tmax i t1/2 rozuwastatyny pozostały niezmienione. Momelotynib może zwiększać ekspozycję na inne wrażliwe substraty BCRP w tym sulfasalazynę.

Momelotynib może hamować P-gp w jelitach i zwiększać ekspozycję na substraty P-gp. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

Momelotynib może hamować transport kationów organicznych 1 (OCT1). Aktywny metabolit momelotynibu, M21, może hamować transportery MATE 1 (Multidrug and toxic Compound Extrusion 1). Momelotynib i M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z wrażliwymi substratami OCT1, MATE1 i MATE2-K (np. metforminą).

Substraty CYP450

Momelotynib może indukować CYP1A2 i CYP2B6 i może hamować CYP2B6. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym lub produktami leczniczymi będącymi wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. teofilina, tyzanidyna) lub CYP2B6 (np. cyklofosfamid).

Antykoncepcja hormonalna

Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcji hormonalnej działającej ogólnoustrojowo (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja

Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Omjjara. Aktualnie brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Omjjara na zmniejszenie skuteczności działającej ogólnoustrojowo antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną działającą ogólnoustrojowo, powinny dodatkowo stosować metodę antykoncepcji barierowej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania momelotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja u człowieka po podaniu zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). Ze względu na mechanizm działania, produkt leczniczy Omjjara może powodować uszkodzenie płodu. Wykazano, że produkt leczniczy Omjjara, jak inne inhibitory JAK, powoduje śmiertelność zarodkowo-płodową i teratogenność u ciężarnych szczurów i królików po ekspozycji istotnej klinicznie. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli produkt leczniczy Omjjara jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, powinna przerwać leczenie i zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy momelotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Momelotynib występował u młodych szczurów karmionych przez leczone matki, powodując zdarzenia niepożądane u potomstwa (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu momelotynibu na płodność u mężczyzn i kobiet. W badaniach na zwierzętach momelotynib zaburzał płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Omjjara może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, mogą wystąpić zawroty głowy lub niewyraźne widzenie. Pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Omjjara wystąpią zawroty głowy lub niewyraźne widzenie, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Omjjara, oceniane na podstawie trzech randomizowanych, aktywnie kontrolowanych, wieloośrodkowych badań u dorosłych z włóknieniem szpiku (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 i SIMPLIFY-2) zostały przedstawione poniżej (tabela 2). Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę w randomizowanym okresie leczenia w badaniach klinicznych (n = 448) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka (23%), małopłytkowość (21%), nudności (17%), ból głowy (13%), zawroty głowy (13%), zmęczenie (12%), astenia (11%), ból brzucha (11%) i kaszel (10%).

Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym (≥ stopnia 3.) była małopłytkowość (12%). Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zaprzestania stosowania produktu leczniczego Omjjara była małopłytkowość (2,5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym wymagającym zmniejszenia dawki i (lub) przerwania leczenia była małopłytkowość (7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u 448 pacjentów poddanych ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara; mediana ekspozycji wynosiła 24 tygodnie podczas badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (ang. system organ classification, SOC)) oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania definiuje się jako:

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach 3 fazy, u dorosłych pacjentów z włóknieniem szpiku

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych, zakażenie gapnlecniedjamyddechwo-gahdłzawej,enie płuc,zóray h róg o noso owycr , o pal COVID -19, zapalenie pęcherza mmcy owego,zapalleniie zatkrzepiółopryec,czkajao zustnej, zapa en e osok, l , pasi sz zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg oddechowych, posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, zapalenie żołądka i jelit	Często
	Zapalenie płuc wywołane przez COVID-19	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Trombocytopeniaa	Bardzo często
	Neutropeniab	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwośćc	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Niedobór witaminy B1	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, ból głowy	Bardzo często
	Omdlenie, neuropatia obwodowad, parestezje	Często
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie	Często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie, krwiak, zaczerwienienie	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, ból brzucha, nudności	Bardzo często
	Wymioty, zaparcia	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkae	Często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kończyny	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, zmęczenie	Bardzo często
	Gorączka	Często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Skłonność do powstawania siniaków	Często

a Trombocytopenia obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi. b Neutropenia obejmuje zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. c Działanie niepożądane pochodzące z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. d Neuropatia obwodowa obejmuje obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, nerwobóle i polineuropatię. e Wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę rumieniową, wysypkę polekową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę plamistą i wysypkę krostkową.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W trzech randomizowanych badaniach klinicznych najczęstszymi zakażeniami były zakażenie dróg moczowych (6%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,9%), zapalenie płuc (3,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (2,9%), COVID-19 (2,7%), zapalenie pęcherza moczowego (2,7%), zapalenie oskrzeli (2,5%) i opryszczka jamy ustnej (2,5%). Większość zakażeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane; najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami (≥ stopnia 3.) były zapalenie płuc, posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, COVID-19, półpasiec, zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie skóry. Odsetek pacjentów u których zaprzestano leczenia z powodu zakażenia wyniósł 2% (9/448). Zakażenia powodujące zgon zgłoszono u 2,2% (10/448) pacjentów (najczęściej zgłaszane COVID-19 i zapalenie płuc wywołane przez COVID-19).

Małopłytkowość

W trzech randomizowanych badaniach klinicznych małopłytkowość wystąpiła u 21% (94/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; u 12% (54/448) pacjentów leczonych

produktem leczniczym Omjjara wystąpiła ciężka małopłytkowość (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu małopłytkowości wynosił 2,5% (11/448).

Neuropatia obwodowa

W trzech randomizowanych badaniach klinicznych u 8,7% (39/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara wystąpiła neuropatia obwodowa. Większość przypadków miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, podczas gdy jeden z 39 przypadków był ciężki (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu neuropatii obwodowej wynosił 0,7% (3/448).

Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT

W trzech randomizowanych badaniach klinicznych pojawienie się zwiększonej aktywności AlAT i AspAT (wszystkich stopni) lub jej nasilenie wystąpiło odpowiednio u 20% (88/448) i u 20% (90/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 3 i 4 wystąpiła odpowiednio u 1,1% (5/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. U pacjentów z włóknieniem szpiku, którym w badaniach klinicznych podawano produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano odwracalne uszkodzenie wątroby wywołane lekami.

Wysypka

Przypadki wysypki (w tym rumień wielopostaciowy i przypadek toksycznej nekrolizy naskórka [ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN]) wymagające hospitalizacji zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

W przypadku podejrzenia przedawkowania, pacjenta należy obserwować w celu wykrycia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych lub działań niepożądanych oraz niezwłocznie zastosować odpowiednie standardowe leczenie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Nie oczekuje się, aby hemodializa nasilała eliminację momelotynibu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01EJ04

Mechanizm działania

Momelotynib i jego główny ludzki metabolit (M21), są inhibitorami dzikiej odmiany kinazy janusowej 1 i 2 (JAK1/JAK2) oraz odmiany z mutacją aktywującą kinazy janusowej JAK2V617F, które biorą udział w mechanizmie sygnalizacji wielu cytokin i czynników wzrostu, które są ważne dla hematopoezy i funkcji immunologicznych. JAK1 i JAK2 rekrutują i aktywują białka STAT (przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji), które kontrolują transkrypcję genów wpływającą na stan zapalny, hematopoezę i regulację immunologiczną. Włóknienie szpiku jest nowotworem mieloproliferacyjnym związanym z konstytutywną aktywacją i rozregulowaną sygnalizacją JAK, która przyczynia się do nasilenia stanu zapalnego i hiperaktywacji receptora aktywiny A typu 1 (ACVR1), znanego także jako receptor aktywiny podobny do kinazy receptorowej 2 (ALK-2). Ponadto momelotynib i M21 są bezpośrednimi inhibitorami ACVR1 co na dalszym etapie reguluje ekspresję hepcydyny w wątrobie, czego skutkiem jest zwiększenie dostępności żelaza i wytwarzania krwinek czerwonych. Momelotynib i M21 potencjalnie hamują dodatkowe kinazy, takie jak inne kinazy z rodziny JAK, inhibitor kinazy κB (IKK), kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny-1 (ang. interleukin-1 receptor-associated kinase 1, IRAK1) i innych.

Działania farmakodynamiczne

Momelotynib hamuje fosforylację STAT3 indukowaną cytokinami we krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku i hamuje hepcydynę. Maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 nastąpiło 2 godziny po podaniu momelotynibu z hamowaniem utrzymującym się przez co najmniej 6 godzin. Podczas badania trwającego 24 tygodnie, po podaniu momelotynibu pacjentom z włóknieniem szpiku obserwowano ostre, jak i długotrwałe zmniejszenie krążącej hepcydyny powiązane ze zwiększeniem stężenia jonów żelaza oraz hemoglobiny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność momelotynibu w leczeniu pacjentów z włóknieniem szpiku oceniano w dwóch randomizowanych badaniach fazy 3: MOMENTUM i SIMPLIFY-1.

Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy byli leczeni ruksolitynibem Badanie MOMENTUM było podwójnie zaślepionym, randomizowanym 2:1, aktywnie kontrolowanym badaniem 3 fazy, z udziałem 195 pacjentów z włóknieniem szpiku, przebiegającym z objawami i niedokrwistością, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor JAK. Wszyscy pacjenci otrzymywali ruksolitynib a 4,6% pacjentów otrzymywało także fedratynib; wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK trwało ≥90 dni lub ≥28 dni jeśli leczenie zostało przerwane z powodu konieczności przetoczenia krwinek czerwonych lub wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. lub 4., niedokrwistości lub krwiaka. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg raz na dobę lub danazolem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara. Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności dotyczą odsetka pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score, TSS) o 50% lub większym od wartości początkowej do 24. tygodnia (zgodnie z kryteriami formularza oceny objawów włóknienia szpiku [(ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, MFSAF)] v 4.0), oraz odsetka pacjentów z niezależnością od transfuzji (ang. Transfusion Independance, TI) w tygodniu 24. (zdefiniowanym jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24. wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o ≥35%,

Zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi u pacjentów występowały objawy ze wskaźnikiem MFSAF TSS ≥10 punktów podczas badania przesiewowego (średni wynik MFSAF TSS 27 na początku badania) i niedokrwistość z wartościami hemoglobiny (Hgb) <10 g/dl. Na podstawie zapisów w dzienniczku MFSAF wychwycono podstawowe objawy włóknienia szpiku: nocne poty, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w lewym podżebrzu, zmęczenie, wczesne uczucie sytości, świąd i ból kości. W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji (puste pola) nie uwzględniano brakujących danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Każdy z objawów MFSAF v 4.0 mierzono w skali od 0 (brak objawu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia). Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 25 × 109/l.

Pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem JAK: mediana czasu trwania leczenia wynosiła 99 tygodni. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres od 38 do 86 lat); 79% było w wieku 65 lat lub starszych, 31% było w wieku 75 lat lub starszych, a 63% stanowili mężczyźni. W badaniu wzięli udział pacjenci z rozpoznaniem: pierwotne włóknienie szpiku - 64% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą (post-PV) - 19% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną (post-ET) - 17% pacjentów. Pięć procent (5%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, a 57% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, natomiast 35% miało chorobę wysokiego ryzyka, zdefiniowaną w Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS). Szesnaście procent (16%) pacjentów miało ciężką małopłytkowość (zdefiniowaną jako wartości płytek krwi poniżej 50 × 109/l). Czterdzieści osiem procent (48%) pacjentów miało ciężką niedokrwistość (zdefiniowaną jako wyjściowe wartości Hgb <8 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 79% miało transfuzje czerwonych krwinek. Na początku badania 13% i 15% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i danazolem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wszystkie wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia). Wyjściowa mediana wartości Hgb wynosiła 8,0 g/dl (zakres od 3,8 g/dl do 10,7 g/dl), a mediana liczby płytek krwi wynosiła 96 × 109/l (zakres 24 × 109/l do 733 × 109/l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 11,0 cm poniżej lewego brzegu żebrowego; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą rezonansu magnetycznego [ang. magnetic resonance imaging, MRI] lub tomografii komputerowej [ang. computed tomography, CT]) wynosiła 2105 cm3 (zakres od 609 do 9717 cm3).

W tygodniu 24. istotnie większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara osiągnął zmniejszenie TSS o 50% lub więcej w stosunku do wartości na początku badania (większa skuteczność, jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych) i zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub więcej od wartości początkowej (większa skuteczność, jeden z drugorzędowych punktów końcowych) (tabela 3).

Tabela 3: Odsetek pacjentów, u których osiągnięto redukcję objawów i zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu (MOMENTUM)

	Omjjara (n = 130)	Danazol (n = 65)
Pacjenci z redukcją TSS o 50% lub większą, n (%)	32 (25%)	6 (9%)
Różnica w odpowiedzi na leczeniea (95% CI) Wartość p (większa skuteczność)	16% (6; 26) 0,0095
Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%)	29 (22%)	2 (3%)
Różnica w odpowiedzi na leczeniea (95% CI) Wartość p (większa skuteczność)	18% (10; 27) 0,0011

TSS = wskaźnik nasilenia objawów; CI = przedział ufności. a Większa skuteczność na podstawie testu Cochran-Mantel-Haenszel.

Liczbowo większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (30%; 39/130) osiągnęło niezależność od transfuzji (zdefiniowani jako pacjenci bez transfuzji i z wszystkimi wynikami Hgb ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.) w porównaniu z 20% (13/65) odsetkiem odpowiedzi na danazol w tygodniu 24.

Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów JAK SIMPLIFY-1 było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 432 pacjentów z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitora JAK. Analizy post-hoc przeprowadzono w podgrupie 181 pacjentów z niedokrwistością umiarkowaną do ciężkiej (Hgb <10 g/dl). Podstawowa charakterystyka i wyniki skuteczności są dostępne dla tej podgrupy.

W całej populacji, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24. wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub większe. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score, TSS) o 50% lub więcej od punktu początkowego do tygodnia 24., mierzony za pomocą dzienniczka zmodyfikowanego formularza oceny objawów włóknienia szpiku (ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, MFSAF) i brak zależności od transfuzji w tygodniu 24. (definiowany jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24).

Zgodnie z kryteriami włączenia, odpowiedź w postaci zmniejszenia wskaźnika nasilenia objawów TSS mierzono za pomocą zmodyfikowanego dzienniczka MPN-SAF v2.0 (średnia MPN-SAF TSS 19 na początku badania). W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji nie uwzględniano danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 50 × 109/l.

W podgrupie pacjentów z niedokrwistością, mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 25 do 86 lat), przy czym 67% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 19% było w wieku 75 lat lub starszych, i 59% mężczyzn. Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem pierwotne włóknienie szpiku - sześćdziesiąt trzy procent (63%) pacjentów, włóknienie szpiku post-PV - 13%, i włóknienie szpiku post-ET - 24%. Cztery procent (4%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, 25% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, a 71% miało chorobę wysokiego ryzyka, określaną za pomocą międzynarodowego wskaźnika prognostycznego IPSS (ang. International Prognostic Scoring System). W tym badaniu 42% pacjentów miało umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistość (zdefiniowaną jako początkowa wartość Hgb <10 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 55% pacjentów miało transfuzję czerwonych krwinek. Na początku badania 29% i 44% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i ruksolitynibem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie). Na początku badania mediana wartości Hgb wynosiła 8,8 g/dl (zakres od 6 g/dl do 10 g/dl), a mediana liczby płytek krwi na początku badania wynosiła 193 × 109/l (zakres 54 × 109/l do 2865 × 109/l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 12 cm w punkcie początkowym badania; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą MRI lub CT) wynosiła 1843 cm3 (zakres od 352 do 9022 cm3). Podstawowa charakterystyka całej populacji była podobna do podgrupy pacjentów z niedokrwistością z wyjątkiem stopnia ciężkości niedokrwistości i wymagania transfuzji.

Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę lub ruksolitynibem w dawce dostosowanej do podawania dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara bez zmniejszania dawki ruksolitynibu. Skuteczność produktu leczniczego Omjjara w badaniu SIMPLIFY-1 opierała się analizach post-hoc zmniejszenia objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub więcej w podgrupie pacjentów z niedokrwistością wartości (Hgb <10 g/dl) (tabela 4). W tej podgrupie liczbowo mniejszy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (25%) osiągnął zmniejszenie wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score, TSS) o 50% lub więcej w tygodniu 24. w porównaniu do pacjentów otrzymujących ruksolitynib (36%).

Tabela 4: Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu w podgrupie pacjentów z niedokrwistością (SIMPLIFY-1)

	Omjjara n = 86	Ruksolitynib n = 95
Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%) (95% CI)	27 (31%) (22; 42)	31 (33%) (23; 43)

W całej populacji, odsetek pacjentów u których od początku badania nastąpiło zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub większe (nie mniejsza skuteczność leczenia, pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. wyniósł 27% dla produktu leczniczego Omjjara i 29% dla ruksolitynibu (różnica w odpowiedzi na leczenie 9%; 95% CI: 2; 16; wartość p=0,014).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Omjjara we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwłóknienia szpiku (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Momelotynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (C max) zostało osiągnięte w ciągu 3 godzin po podaniu dawki, przy czym ekspozycja w osoczu zwiększa się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, szczególnie przy dawkach większych niż 200 mg. W badaniu klinicznym, po podaniu dawki 300 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym, średnie C max momelotynibu (% CV) wynosi 479 ng/ml (61%), a AUC tau wynosi 3288 ng×h/ml (60%) u pacjentów ze zwłóknieniem szpiku.

Po niskotłuszczowych i wysokotłuszczowych posiłkach u zdrowych ochotników, C max momelotynibu było odpowiednio o 38% i 28% większe, a AUC było odpowiednio o 16% i 28% większe w porównaniu z pacjentami na czczo. Te zmiany ekspozycji nie miały znaczenia klinicznego.

Dystrybucja

Momelotynib wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 91%. Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej średnia pozorna objętość dystrybucji momelotynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 984 l u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących momelotynib w dawce 200 mg raz na dobę, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową.

Metabolizm

W oparciu o ocenę in vitro momelotynib jest metabolizowany głównie przez wiele enzymów CYP (przy udziale w następującej kolejności: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%), i CYP1A2 (9%). M21 jest aktywnym ludzkim metabolitem mającym około 40% aktywności farmakologicznej momelotynibu i jego tworzenie obejmuje biotransformację przez enzymy CYP, a następnie metabolizm przez oksydazę aldehydową. Średni stosunek M21 do momelotynibu dla AUC wynosi od 1,4 do 2,1.

Eliminacja

Po doustnym podaniu momelotynibu w dawce 200 mg, średni okres półtrwania (t ) 1/2 momelotynibu w fazie eliminacji wynosił około 4 do 8 godzin; okres półtrwania M21 był podobny. Na podstawie badania klinicznego, u pacjentów z włóknieniem szpiku, pozorny klirens całkowity (CL/F) momelotynibu wynosił 103 l/h.

Momelotynib jest wydalany głównie na drodze metabolizmu, a następnie wydalany z kałem. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki momelotynibu znakowanego [14C] u zdrowych mężczyzn, 69% radioaktywności było wydalane z kałem (13% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu), a 28% z moczem (<1% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu).

Ocena in vitro potencjalnych interakcji produktu leczniczego (patrz także punkt 4.5)

Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze

Wpływ momelotynibu na UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) Momelotynib jest inhibitorem UGT1A1 i UGT1A9 w klinicznie istotnych stężeniach, ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Momelotynib i jego główny krążący metabolit nie są inhibitorami innych izoform (UGT1A3/4/6 i 2B7) w stężeniach istotnych klinicznie.

Wpływ momelotynibu na enzymy CYP450 W istotnych klinicznie stężeniach ani momelotynib, ani główny krążący metabolit, M21, nie stanowią ryzyka hamowania CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.

Wpływ momelotynibu na transportery leków Dane in vitro wskazują, że momelotynib hamuje OCT1, a aktywny metabolit, M21, hamuje MATE1 w stężeniach istotnych klinicznie. Ani momelotynib, ani M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K.

Dane in vitro wskazują, że ani melotynib, ani jego główny metabolit, M21, nie hamują następujących transporterów w klinicznie istotnych stężeniach: transporter anionów organicznych 1 i 3 (OAT1, OAT3) oraz OCT2.

Wpływ momelotynibu na antykoncepcję hormonalną Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcji hormonalnej działającej ogólnoustrojowo (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, masa ciała, płeć i rasa Na podstawie danych dotyczących ekspozycji (AUC) u osób zdrowych, nie wykazano klinicznie istotnego wpływu płci i rasy (białej w porównaniu do azjatyckiej) na farmakokinetykę momelotynibu. Badania farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów nie wskazują na jakikolwiek wpływ wieku, masy ciała lub płci na farmakokinetykę momelotynibu.

Zaburzenia czynności wątroby AUC memelotynibu zwiększyło się odpowiednio o 8% i 97% u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Karcynogeneza/mutageneza

Momelotynib nie był rakotwórczy u myszy i szczurów po ekspozycji do 12 i 17 razy większej niż kliniczny poziom ekspozycji po dawce 200 mg raz na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i aktywnego głównego ludzkiego metabolitu, M21 (w minimalnym stopniu wytwarzanym u myszy, szczurów i królików).

Momelotynib nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego na podstawie wyników serii testów in vitro i in vivo dotyczących mutacji genowych i aberracji chromosomowych.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Płodność W badaniach wpływu na płodność momelotynib podawano doustnie samcom i samicom szczurów.

U samców momelotynib zmniejszał stężenie i ruchliwość plemników oraz zmniejszał masę jąder i pęcherzyków nasiennych przy dawkach 25 mg/kg/dobę i większych (ekspozycja 13-krotnie większa od zalecanej dawki 200 mg na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21), co powodowało zmniejszenie płodności po dawce 68 mg/kg/dobę.

Obserwacje u samic obejmowały zmniejszoną czynność jajników po dawce 68 mg/kg/dobę i zmniejszoną liczbę ciąż, zwiększoną utratę przed i po implantacji z całkowitą utratą miotu u większości zwierząt po podaniu dawki 25 i 68 mg/kg/dobę. Ekspozycja na poziomie niepowodującym działań niepożądanych u samców i samic szczurów po dawce 5 mg/kg/dobę była około 3 razy większa od zalecanej dawki 200 mg na dobę (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21).

Ciąża W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji, doustne podawanie momelotynibu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy powodowało toksyczność u matek w dawce 12 mg/kg/dobę i wiązało się ze śmiercią zarodka, wadami rozwojowymi trzewnymi i zmniejszeniem masy płodu; zmiany w układzie szkieletowym obserwowano po dawkach 6 i 12 mg/kg/dobę i (około 3,5-krotnie większej od zalecanej dawki 200 mg na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). Nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój po podaniu dawki 2 mg/kg/dobę po ekspozycji równoważnej zalecanej dawce 200 mg (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21).

U ciężarnych królików doustne podawanie momelotynibu w okresie organogenezy powodowało ciężką toksyczność u matek, i dowody toksycznego działania na zarodek i płód (zmniejszenie masy płodu, opóźnienie procesu kostnienia i poronienia) po dawce 60 mg/kg/dobę przy dawce mniejszej niż ekspozycja równoważna zalecanej dawce 200 mg (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21).

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczury otrzymywały momelotynib doustnie od początku ciąży do końca laktacji. Dowody toksycznego wpływu na matkę, śmiertelności zarodków i zmniejszonej masy urodzeniowej obserwowano po dawce 6 i 12 mg/kg mc./dobę. Przeżycie młodych było znamiennie zmniejszone po podawaniu dawki 12 mg/kg mc./dobę od urodzenia do 4. dnia laktacji przy ekspozycji podobnej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21) i dlatego uznano je za bezpośredni wpływ narażenia na momelotynib przez mleko.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Propylu galusan

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy Makrogole Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i zgrzewaną indukcyjnie aluminiową folią zabezpieczającą przed naruszeniem. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych, środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy) i watę poliestrową.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24 Irlandia D24 YK11

8. Numer pozwolenia

Omjjara 100 mg tabletki EU/1/23/1782/001

Omjjara 150 mg tabletki EU/1/23/1782/002

Omjjara 200 mg tabletki EU/1/23/1782/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 stycznia 2024