Onerji

Każdy mL zawiera 60 mg lewodopy i 7,5 mg karbidopy (w postaci jednowodnej). Każda fiolka 7,2 mL zawiera 432 mg lewodopy i 54 mg karbidopy (w postaci jednowodnej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy mL zawiera 3 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji (płyn do infuzji).

Przejrzysty, żółtawy roztwór. Wartość pH wynosi od 9,3 do 9,7, a osmolalność około 900 do 1 100 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Onerji jest wskazany do stosowania w leczeniu fluktuacji ruchowych u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, które nie są wystarczająco kontrolowane doustnymi produktami leczniczymi stosowanymi w chorobie Parkinsona.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Onerji podaje się z poranną dawką doustną lewodopy. Dodatkową lewodopę doustną można przepisać zależnie od potrzeb. W razie potrzeby można jednocześnie przyjmować inne klasy produktów leczniczych stosowanych w chorobie Parkinsona i dostosowywać ich dawkowanie zależnie od potrzeb.

Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Onerji to 720 mg lewodopy i 90 mg karbidopy. Leczenie produktem leczniczym Onerji polega na podawaniu indywidualnie dobranej dawki dziennej przez 18 godzin, rozpoczynając około 3 godziny przed przewidywanym czasem przebudzenia pacjenta, oraz stałej dawki nocnej podawanej przez 6 godzin.

Instrukcje dotyczące rozpoczęcia i zwiększania dawki

• Krok 1: Dobową całkowitą doustną dawkę równoważną lewodopy należy obliczyć przy użyciu odpowiednich przeliczników lewodopy (tabela 1).
• Krok 2: Stosowanie produktu leczniczego Onerji należy rozpocząć od pełnej dawki (720 mg lewodopy) wraz z poranną doustną dawką lewodopy. Jeśli przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Onerji pacjenci przyjmowali doustnie lewodopę w dawce dobowej równoważnej ponad 720 mg, należy w ciągu dnia dodać doustną lewodopę w dawce uzupełniającej, aby wyrównać różnicę między dobową całkowitą doustną dawką równoważną lewodopy pomniejszoną o 720 mg lewodopy dostarczonej przez produkt leczniczy Onerji

a poranną doustną dawką lewodopy. Jeśli jednocześnie z produktem leczniczym Onerji podaje się inhibitor O-metylotransferazy katecholowej (COMT), należy zastosować mnożnik inhibitora COMT do lewodopy z produktu leczniczego Onerji.

• Krok 3: W razie potrzeby należy dostosować dawkę doustnej lewodopy. Jeśli pacjenci muszą zmniejszyć całkowitą dawkę dobową lewodopy, przed zmniejszeniem dawki produktu leczniczego Onerji należy dostosować dodatkową dawkę doustną lewodopy zgodnie z tabelą 2.

Obliczanie całkowitej dobowej dawki równoważnej lewodopy doustnej Równoważną dawkę dobową lewodopy pochodzącą z doustnych postaci lewodopy, należy określić, podobnie jak dawkę w terapii z inhibitorem COMT, zgodnie z poniższymi przelicznikami (tabela 1).

Tabela 1 Obliczanie równoważnych dawek lewodopy

Postać lewodopy	Mnożnik dawki
O natychmiastowym uwalnianiu	1
O kontrolowanym uwalnianiu	0,75
O przedłużonym uwalnianiu	0,5
W przypadku stosowania inhibitora COMT należy pomnożyć sumę obliczonych równoważnych dawek lewodopy przez:	• 1,33 dla entakaponu • 1,5 dla opikaponu • 1,5 dla tolkaponu

Optymalizacja i podtrzymanie Dobową dawkę lewodopy produktu leczniczego Onerji przepisuje lekarz zgodnie z potrzebami pacjenta, wybierając spośród 8 schematów od 370 mg do 720 mg (tabela 2).

Tabela 2 Dawka dobowa lewodopy produktu leczniczego Onerji

Dzień – 18 godzin		Noc – 6 godzin		Całkowita dobowa
Szybkość przepływu (mL/h)	Dawka lewodopy (mg)	Szybkość przepływu (mL/h)	Dawka lewodopy (mg)	Dawka lewodopy (mg)
0,64	690	0,08	30	720
0,59	640	0,08	30	670
0,55	590	0,08	30	620
0,50	540	0,08	30	570
0,45	490	0,08	30	520
0,41	440	0,08	30	470
0,36	390	0,08	30	420
0,32	340	0,08	30	370

Przerwanie leczenia Zasadniczo należy unikać nagłego odstawiania lub szybkiego zmniejszania dawki produktu leczniczego Onerji, bez podawania alternatywnego leczenia dopaminomimetykami, aby zmniejszyć ryzyko hiperpireksji i splątania wywołanych odstawieniem.

Jeśli pacjent musi przerwać stosowanie produktu leczniczego Onerji, trzeba stopniowo zmniejszać dawkę lub należy przestawić pacjenta na doustną lewodopę.

Stosowanie produktu leczniczego Onerji można przerywać bez dalszych działań na krótkie okresy czasu (poniżej 3 godzin), na przykład na czas kąpieli pacjenta pod prysznicem.

Jeśli wystąpi lub spodziewana jest dłuższa przerwa w leczeniu (trwająca dłużej niż 3 godziny), pacjentom należy zalecić przyjmowanie doustnej lewodopy, zgodnie z zaleceniami lekarza, do czasu wznowienia leczenia produktem leczniczym Onerji.

Zaleca się przepisanie zapasowego doustnego produktu leczniczego lewodopy na wypadek przerwania podawania produktu leczniczego Onerji.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 85 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek/wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego Onerji u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ani nerek. Dawkowanie produktu leczniczego Onerji jest indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki w celu uzyskania optymalnego działania (co odpowiada indywidualnie zoptymalizowanemu narażeniu na lewodopę i karbidopę w osoczu), dlatego potencjalny wpływ zaburzeń czynności wątroby lub nerek na narażenie na lewodopę i karbidopę jest pośrednio uwzględniany podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Onerji u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu choroby Parkinsona.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Onerji podaje się w postaci ciągłej infuzji podskórnej, przez 24 godziny na dobę przy użyciu pompy do podawania produktów leczniczych.

Produkt leczniczy Onerji należy podawać wyłącznie jednym z poniższych systemów:

• system podawania Yurway, który obejmuje pompę akumulatorową Yurway, sterylne jednorazowe wkłady Yurway na lek (zbiorniki) z dołączonymi adapterami fiolek. System podawania Yurway stosuje się ze sterylnymi, jednorazowymi zestawami infuzyjnymi. Szczegółowe instrukcje można znaleźć w instrukcji obsługi systemu podawania Yurway.
• pompa Crono Twin ND, która wykorzystuje sterylne jednorazowe strzykawki (zbiorniki), adaptery fiolek i zestawy infuzyjne. Szczegółowe instrukcje można znaleźć w instrukcji użycia Crono Twin ND.

Produktu leczniczego Onerji nie należy podawać przy użyciu jakiejkolwiek innej pompy do podawania produktów leczniczych. Tylko systemy podawania Yurway i Crono Twin ND zakwalifikowano pod kątem kompatybilności z produktem leczniczym Onerji. Oba systemy podawania można zaprogramować w taki sposób, aby zapewniały dzienne i nocne szybkości przepływu przez dwa miejsca infuzji zgodnie z zalecanymi schematami dawkowania produktu leczniczego Onerji u pacjentów z chorobą Parkinsona, i stwierdzono, że działają one równoważnie.

Przed rozpoczęciem stosowania w domu lekarz musi ocenić, czy pacjent może bezpiecznie samodzielnie korzystać z systemu podawania Yurway lub Crono Twin ND. Po przeszkoleniu pacjenci, którzy nie są w stanie bezpiecznie wykonywać wszystkich krytycznych czynności, muszą korzystać z systemu przy wsparciu przeszkolonego opiekuna. Tylko pacjenci i (lub) opiekunowie, którzy przeszli szkolenie i zostali uznani za kompetentnych, mogą obsługiwać system podawania Yurway lub Crono Twin ND w domu. W przypadku stwierdzenia trudności w użytkowaniu należy przeprowadzić szkolenie przypominające (patrz punkt 6.6).

Zalecane miejsca infuzji to brzuch, boki ciała i zewnętrzna strona ud. W razie potrzeby można również wykorzystać tylną boczną część ramienia. W przypadku niektórych trudno dostępnych miejsc infuzji, takich jak boki, może być wymagane wsparcie odpowiednio przeszkolonego opiekuna.

Pacjentów i (jeśli dotyczy) ich opiekunów należy poinstruować, aby codziennie zmieniali miejsca infuzji, unikając powracania do tego samego miejsca infuzji przez co najmniej 2 tygodnie, oraz aby czyścili obszar infuzji środkiem dezynfekcyjnym zgodnie z zaleceniami fachowego personelu medycznego. Kaniule należy umieszczać w odległości co najmniej 5 cm od siebie i co najmniej 5 cm od pępka. Należy unikać miejsc infuzji, które znajdują się nad zmianami skórnymi (np. guzkami, krwiakami, obszarami z rumieniem lub obrzękiem) lub nad kośćmi, naczyniami krwionośnymi, tatuażami albo tkanką bliznowatą (patrz punkt 4.4).

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Jaskra z wąskim kątem przesączania.
• Jednoczesne podawanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) (np. fenelzyny, tranylcyprominy).
• Pacjenci ze znacznymi zaburzeniami funkcji poznawczych.
• Choroby, w których leki adrenomimetyczne są przeciwwskazane, np. guz chromochłonny, nadczynność tarczycy i zespół Cushinga.

Senność i epizody nagłego zasypiania

Lewodopa była powiązana z sennością i epizodami nagłego zaśnięcia (patrz punkt 4.7). Bardzo rzadko zgłaszano nagłe zasypianie podczas codziennych czynności, w niektórych przypadkach nieświadome i bez sygnałów ostrzegawczych. Należy poinformować o tym pacjentów i zalecić im zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w trakcie leczenia (patrz punkt 4.7). Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego zaśnięcia, muszą zrezygnować z prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto można rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia.

Hiperpireksja i splątanie wywołane odstawieniem

Zespół objawów przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny (charakteryzujący się podwyższoną temperaturą, sztywnością mięśni, zmienioną świadomością i niestabilnością autonomiczną), bez innej oczywistej etiologii, zgłaszano w związku z szybkim zmniejszeniem dawki, odstawieniem lub zmianami leczenia dopaminergicznego (patrz punkt 4.2).

Sercowo-naczyniowe zdarzenia niedokrwienne

Lewodopę należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których występują resztkowe arytmie przedsionkowe, węzłowe lub komorowe, należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca w okresie początkowego dostosowywania dawki produktu leczniczego Onerji.

Omamy, psychoza, splątanie

U pacjentów przyjmujących lewodopę istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia omamów i psychozy.

Omamy mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia lewodopą i reagować na zmniejszenie dawki lewodopy.

Omamom może towarzyszyć splątanie, bezsenność i nadmierne śnienie. Zaburzenia myślenia i zachowania mogą objawiać się jednym lub kilkoma objawami, w tym paranoidalnym tokiem myślenia, urojeniami, omamami, splątaniem, zachowaniami podobnymi do psychotycznych, dezorientacją, zachowaniami agresywnymi, pobudzeniem i majaczeniem.

Pacjentów z poważnymi zaburzeniami psychotycznymi lub zaburzeniami psychotycznymi w wywiadzie należy leczyć produktem leczniczym Onerji z zachowaniem ostrożności z powodu ryzyka zaostrzenia psychozy.

Ponadto produkty lecznicze, które antagonizują działanie dopaminy, stosowane w leczeniu psychozy mogą nasilać objawy choroby Parkinsona i zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Onerji.

Kontrola impulsów, zachowania kompulsywne

U pacjentów może wystąpić wzmożony pociąg do hazardu, wzmożony popęd seksualny, wzmożony pociąg do wydawania pieniędzy, napadowe lub kompulsywne objadanie się i (lub) inne wzmożone popędy, a także niezdolność do kontrolowania tych popędów podczas przyjmowania jednego lub większej liczby produktów leczniczych stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona, które zwiększają ośrodkowe napięcie dopaminergiczne.

W niektórych przypadkach, choć nie we wszystkich, zgłaszano ustąpienie tych popędów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego. Ponieważ pacjenci mogą nie rozpoznawać tych zachowań jako nieprawidłowych, ważne, aby lekarze przepisujący lek pytali pacjentów lub ich opiekunów o pojawienie się nowego lub zwiększonego pociągu do hazardu, popędu seksualnego, niekontrolowanych wydatków, napadów objadania się lub kompulsywnego jedzenia, albo innych popędów podczas leczenia produktem leczniczym Onerji.

Jeśli u pacjenta wystąpią takie popędy, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego Onerji.

Niedociśnienie ortostatyczne

Lewodopa może powodować niedociśnienie ortostatyczne. Produkt leczniczy Onerji należy podawać z zachowaniem ostrożności z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne, np. z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi.

Dyskineza

Produkty zawierające lewodopę mogą powodować dyskinezę. Może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Onerji lub innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona.

Reakcje w miejscu infuzji

Produkt leczniczy Onerji jest związany z miejscowymi reakcjami w miejscu infuzji. Pacjentów należy poinstruować, aby codziennie zmieniali miejsca infuzji, unikając powracania do tego samego miejsca infuzji przez co najmniej 2 tygodnie, oraz aby czyścili obszar infuzji środkiem dezynfekcyjnym. Kaniule należy umieszczać w odległości co najmniej 5 cm od siebie i przynajmniej 5 cm od pępka. Należy unikać miejsc infuzji, które znajdują się nad zmianami skórnymi (np. guzkami, krwiakami, zakażeniem, obszarami z rumieniem lub obrzękiem) lub nad kośćmi, naczyniami krwionośnymi, tatuażami albo tkanką bliznowatą.

Pacjentów należy poinstruować, aby uważnie monitorowali wszelkie zmiany skórne w miejscu infuzji, które mogą wskazywać na potencjalne zakażenie, takie jak zaczerwienienie związane z ciepłem, obrzęk i ból, zwłaszcza jeśli towarzyszy im gorączka. Większość zakażeń w miejscu infuzji można wyleczyć za pomocą miejscowych lub doustnych antybiotyków, co nie wymaga przerwania infuzji produktu leczniczego Onerji. W poważniejszych przypadkach zakażenia miejsca infuzji (np. zapalenie tkanki łącznej lub ropień) konieczna może być hospitalizacja w celu podania dożylnie antybiotyków, drenażu ropnia i (lub) usunięcia zakażonej tkanki skórnej.

Neuropatia

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Onerji pacjentów należy monitorować klinicznie pod kątem neuropatii, szczególnie chorych z istniejącą wcześniej neuropatią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze lub mających dolegliwości związane z neuropatią. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii, należy oznaczyć stężenie witamin B6, B9 i B12 (patrz punkt 4.8). W razie ich niedoborów, szczególnie w przypadku zaobserwowania wyraźnie niskich poziomów, należy stosować suplementację.

Depresja i zachowania samobójcze

Wszystkich pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem rozwoju depresji ze skłonnościami samobójczymi.

Przewlekła jaskra z szerokim kątem przesączania

Pacjentów można leczyć produktem leczniczym Onerji z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem że ciśnienie śródgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent w trakcie leczenia jest uważnie monitorowany pod kątem zmian ciśnienia śródgałkowego.

Choroba wrzodowa

Leczenie lewodopą może zwiększać możliwość wystąpienia krwotoku z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie.

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Podczas przedłużonej terapii zaleca się okresową ocenę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego i nerek.

Zakłócenie badań laboratoryjnych

Lewodopa może powodować fałszywie dodatnią reakcję na obecność ciał ketonowych w moczu, gdy do oznaczenia ketonurii stosuje się test paskowy (test tape), a zagotowanie próbki moczu nie zmienia tej reakcji. Fałszywie ujemne wyniki testów można uzyskać podczas wykrywania cukromoczu przy użyciu metody oksydazy glukozowej. Należy zachować ostrożność przy interpretacji pomiarów stężenia katecholamin w osoczu i moczu, ponieważ leczenie lewodopą może zwiększać ich poziom.

Substancja pomocnicza

Produkt leczniczy zawiera 3 mg polisorbatu 80 w każdym mL. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Onerji dotyczących interakcji. Następujące interakcje są znane z generycznego skojarzenia lewodopy z karbidopą.

Nieselektywne inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Lewodopa jest przeciwwskazana u pacjentów leczonych nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (np. fenelzyną, tranylcyprominą, patrz punkt 4.3), ponieważ jednoczesne podawanie lewodopy z nieselektywnymi inhibitorami MAO może prowadzić do przełomu nadciśnieniowego. Stosowanie tych inhibitorów należy przerwać co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Onerji.

Konieczne jest zachowanie ostrożności w razie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Onerji z następującymi produktami leczniczymi:

Selektywne inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Stosowanie selektywnych inhibitorów MAO-B (np. rasagiliny i selegiliny) z lewodopą może być

powiązane z niedociśnieniem ortostatycznym. Należy monitorować pacjentów przyjmujących te produkty lecznicze.

Inhibitory COMT (np. tolkapon, entakapon, opikapon)

Inhibitory COMT zwiększają biodostępność lewodopy. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Onerji.

Amantadyna

Amantadyna działa synergistycznie z lewodopą i może nasilać związane z lewodopą zaburzenia czynności nerek i wątroby. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Onerji.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Rzadko zgłaszano działania niepożądane, w tym nadciśnienie i dyskinezę, wynikające z jednoczesnego podawania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy.

Leki przeciwnadciśnieniowe

Jednoczesne stosowanie skojarzenia lewodopy i karbidopy z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi może spowodować objawowe niedociśnienie ortostatyczne. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Onerji lub po zwiększeniu jego dawki może być konieczne zmniejszenie dawki przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.

Antagonisty receptorów dopaminowych D2 i izoniazyd

Antagonisty receptorów dopaminowych D2 (np. fenotiazyny, butyrofenony, rysperydon, metoklopramid) i izoniazyd mogą osłabiać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy monitorować pacjentów w kierunku nasilenia objawów choroby Parkinsona.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania skojarzenia lewodopy i karbidopy u kobiet w ciąży. Badania lewodopy i karbidopy na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Onerji nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Lewodopa i, prawdopodobnie, jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Istnieją dowody, że w czasie leczenia lewodopą laktacja ulega hamowaniu.

Nie wiadomo, czy karbidopa lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie karbidopy do mleka.

Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu skojarzenia lewodopy i karbidopy lub ich metabolitów na noworodki i dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Onerji należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

W badaniach dotyczących reprodukcji nie zaobserwowano wpływu na płodność szczurów otrzymujących skojarzenie lewodopy i karbidopy.

Skojarzenie lewodopy i karbidopy wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może być powiązane z występowaniem senności, epizodów nagłego zasypiania, zawrotów głowy i niedociśnienia ortostatycznego. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w trakcie leczenia produktem leczniczym Onerji. Pacjentom, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego zasypiania, należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania niektórych czynności (np. obsługiwania maszyn) do czasu ustąpienia takich nawracających epizodów i senności (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego Onerji były reakcje w miejscu infuzji, w tym guzek (70,4%), krwiak (64,9%), ból (23,2%), zakażenie (19,3%), rumień (18,4%), strup (12,9%) i dyskineza (11,5%). Środki zaradcze, patrz punkt 4.4.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane spodziewane podczas stosowania produktu leczniczego Onerji przedstawiono w tabeli 3 poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. Kategorie częstości występowania są określone w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana3
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Reakcja w miejscu infuzji1, 2			Zakażenie układu moczowego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Czerniak złośliwy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego				Niedokrwistość, agranulocytoza, trombocytopenia, leukopenia
Zaburzenia układu immunologiczneg o			Nadwrażliwość1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Niedobór witaminy B6 1	Hiperhomocysteinemi a, niedobór kwasu foliowego1, niedobór witaminy B 1 12	Zmniejszenie łaknienia
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana3
Zaburzenia psychiczne		Lęk, omamy1, bezsenność	Nietypowe sny, stan splątania, urojenia, depresja1, zaburzenia kontroli impulsów1, szybkie ruchy gałek ocznych, zaburzenia zachowania podczas snu, zaburzenia snu	Myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, pobudzenie, dezorientacja, zespół dysregulacji dopaminergicznej , nastrój euforyczny, zwiększenie libido, bruksizm, paranoja
Zaburzenia układu nerwowego	Dyskineza	Zawroty głowy, ból głowy, nasilenie okresów „Off”, neuropatia obwodowa1, 2, drżenie	Akinezja, dysestezja, zespół dyskinezy z hiperpireksją, dystonia, hipokinezja, parestezje, stan przedomdleniowy , senność, zaburzenia smaku	Zaburzenia poznawcze, epizody nagłego zasypiania, złośliwy zespół neuroleptyczny, ataksja, zespół Hornera, demencja
Zaburzenia oka				Niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, kryzys okulogiryczny, kurcz powiek
Zaburzenia serca				Kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze	Niedociśnienie ortostatyczne	Nadciśnienie tętnicze, omdlenia, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia				Duszność, zaburzenia oddychania, dysfonia, czkawka
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana3
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności	Suchość w jamie ustnej, wymioty	Ból brzucha, zaparcia, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego, wrzody trawienne, dysfagia, niestrawność, ból języka, wzdęcia, przebarwienia śliny, nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Kontaktowe zapalenie skóry	Zapalenie tkanki podskórnej, wysypka	Obrzęk naczynioruchowy , nadmierna potliwość, świąd, plamica Schönleina Henocha, pokrzywka, przebarwienie potu, łysienie
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej			Ból kończyny	Skurcze mięśni, szczękościsk
Zaburzenia nerek i dróg moczowych				Zatrzymanie moczu, chromaturia, nietrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi				Priapizm
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Rumień w miejscu infuzji1, 2, strup w miejscu infuzji1, 2, krwiak w miejscu infuzji1, 2, guzek w miejscu infuzji1, 2, ból w miejscu infuzji1, 2	Przebarwienie w miejscu infuzji, krwotok w miejscu infuzji, stwardnienie w miejscu infuzji, świąd w miejscu infuzji, reakcja w miejscu infuzji (nieokreślona), obrzęk w miejscu infuzji1, 2, pęcherzyki w miejscu infuzji, skrócenie odpowiedzi terapeutycznej	Astenia, dyskomfort, inne reakcje w miejscu infuzji1, obrzęk obwodowy1, gorączka	Zmęczenie, złe samopoczucie, zaburzenia chodu, ból w klatce piersiowej
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana3
Badania diagnostyczne				Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Upadek	Otarcie skóry
Problemy z produktem			Wyciek leku na skórę, który może spowodować reakcję miejscową

1 Pogrupowane terminy zawierające blisko powiązane terminy preferowane.

2 Patrz opis wybranych działań niepożądanych.

3 Tych działań niepożądanych nie zgłaszano podczas stosowania produktu leczniczego Onerji, ale ich wystąpienie jest

spodziewane w przypadku doustnej lewodopy.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu infuzji Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Onerji były reakcje w miejscu infuzji (u 88,8% pacjentów w średnim okresie leczenia wynoszącym 1,6 roku), w tym guzki, krwiaki, ból, zakażenie, rumień, strupy i obrzęk. Większość reakcji w miejscu infuzji miała łagodne nasilenie, nie była poważna i była możliwa do samodzielnego opanowania przez pacjentów. Zakażenia w miejscu infuzji zgłaszano u 19,3% pacjentów i w większości przypadków ustępowały po zastosowaniu miejscowych lub doustnych antybiotyków, chociaż niektóre przypadki wymagały dożylnego podania antybiotyków i (lub) nacięcia i drenażu. Środki zaradcze, patrz punkt 4.4.

Dyskineza Dyskinezę zgłaszano jako działanie niepożądane u 11,5% pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych produktem leczniczym Onerji. Większość przypadków dyskinez miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała samoistnie lub po zmniejszeniu dawki lewodopy. Z powodu dyskinez leczenie przerwano u 1% pacjentów.

Neuropatia

W badaniach klinicznych u 3% pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych produktem leczniczym Onerji wystąpiła neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). Wszystkie przypadki sklasyfikowano jako podostre lub przewlekłe, a 84% zdarzeń miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Neuropatię najczęściej charakteryzowano jako czuciową lub czuciowo-ruchową. Większość przypadków zgłaszano w związku z niskim poziomem witamin z grupy B (78% przypadków; 61%, 39% i 17% z niskim poziomem, odpowiednio, witaminy B6, B9 lub B12) i dużą dawką dobową lewodopy. Z powodu neuropatii leczenie przerwano u 0,7% pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W razie przedawkowania produktu leczniczego Onerji należy przerwać infuzję i odłączyć pompę
podającą produkt leczniczy.

Postępowanie po przedawkowaniu jest zasadniczo takie samo jak w przypadku przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest skuteczna w odwracaniu działania skojarzenia lewodopy i karbidopy.

Należy monitorować pacjentów i zapewnić leczenie wspomagające. Należy stosować monitorowanie elektrokardiograficzne i uważnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia zaburzeń rytmu serca; w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona; dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA02.

Mechanizm działania

Lewodopa Lewodopa, metaboliczny prekursor dopaminy, przekracza barierę krew-mózg i jest przekształcana w dopaminę w mózgu. Uważa się, że jest to mechanizm, za pomocą którego lewodopa leczy objawy choroby Parkinsona.

Karbidopa Lewodopa ulega szybkiej dekarboksylacji do dopaminy w tkankach pozamózgowych, zatem tylko niewielka część podanej dawki dociera w niezmienionej postaci do ośrodkowego układu nerwowego. Karbidopa jest inhibitorem dekarboksylazy. Działanie hamujące dekarboksylazę jest ograniczone do tkanek pozamózgowych, zatem podawanie karbidopy razem z lewodopą sprawia, że większa ilość lewodopy jest dostępna dla mózgu. Dodanie karbidopy do lewodopy zmniejsza skutki obwodowe (np. nudności i wymioty) wynikające z dekarboksylacji lewodopy; jednak karbidopa nie zmniejsza działań niepożądanych wynikających z ośrodkowego działania lewodopy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Onerji oceniano w badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z chorobą Parkinsona doświadczających fluktuacji ruchowych, których nie można było dalej opanować poprzez dostosowanie produktów leczniczych stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona.

Badanie to składało się z następujących po sobie okresów: (a) 4- do 6-tygodniowy otwarty okres dostosowywania z użyciem doustnego skojarzenia lewodopy i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu (b) 4- do 6-tygodniowy otwarty okres przestawiania na produkt leczniczy Onerji uzupełniany w razie potrzeby doustnym skojarzeniem lewodopy i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu (c) 12-tygodniowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej, podwójnie pozorowanej próby badanie w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (okres leczenia podtrzymującego).

Do udziału w badaniu zakwalifikowano pacjentów (ze stopniem ≤3 w fazie „On” w zmodyfikowanej skali Hoehna i Yahra), jeśli występowało u nich średnio co najmniej 2,5 godziny czasu trwania fazy „Off” na dobę przy obecnym leczeniu co najmniej 4 dawkami na dobę skojarzenia lewodopy i inhibitora dekarboksylazy dopa (lub co najmniej 3 dawkami na dobę skojarzenia lewodopy i inhibitora dekarboksylazy dopa o przedłużonym uwalnianiu) i co najmniej 400 mg równoważnej lewodopy na dobę. Dopuszczalne było jednoczesne leczenie agonistami dopaminy, selektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy B, amantadyną i lekami antycholinergicznymi, pod warunkiem, że dawki były stabilne przed włączeniem do badania.

Pacjenci nie mogli otrzymywać ratunkowej lewodopy ani inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy podczas badania.

Do badania włączono 381 pacjentów. Spośród nich 259 pacjentów przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej doustne skojarzenie karbidopy i lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu (n=131) lub produkt leczniczy Onerji (n=128), w dawkach ustalonych podczas okresu dostosowania i przestawienia, z co najmniej jedną poranną dawką doustnego skojarzenia karbidopy i lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu. Produkt leczniczy Onerji lub roztwór placebo podawano podskórnie w sposób ciągły przez 24 godziny za pomocą systemu pompy podającej produkt leczniczy.

Wśród 259 poddanych randomizacji pacjentów (63,7% mężczyzn), w momencie włączenia do badania średni wiek (63,5 roku, z 44,8% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych), średni czas trwania choroby Parkinsona (9,6 roku), średni czas trwania fluktuacji ruchowych (4,5 roku), średni dobowy czas trwania fazy „On” bez uciążliwych dyskinez (9,4 godziny) i średni dobowy czas trwania fazy „Off” (6,07 godziny) były rozłożone podobnie pomiędzy grupami leczenia.

Podczas randomizacji (punkt początkowy) średnia (odchylenie standardowe) całkowita dawka dobowa lewodopy wynosiła 1 237 (447) mg u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej produkt leczniczy Onerji (w tym dodatkowe skojarzenie karbidopy i lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu) oraz 1 065 (409) mg u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej skojarzenie karbidopy i lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu była średnia zmiana od punktu początkowego do 12. tygodnia w zakresie całkowitego średniego dobowego czasu trwania fazy „On” bez uciążliwych dyskinez, w oparciu o dziennik choroby Parkinsona znormalizowany do 16-godzinnego okresu czuwania. Grupa otrzymująca produkt leczniczy Onerji wykazała większą skuteczność leczenia w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego w porównaniu z grupą otrzymującą skojarzenie lewodopy i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu (1,72 godziny, p <0,0001). Stwierdzono również statystycznie istotną różnicę między grupami w zakresie średniej zmiany czasu trwania fazy „Off” (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) na korzyść grupy otrzymującej produkt leczniczy Onerji w porównaniu z grupą otrzymującą skojarzenie lewodopy i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu (-1,4 godziny, p<0,0001) (tabela 4, ryc. 1).

Tabela 4 Zmiana od punktu początkowego do 12. tygodnia w zakresie czasu trwania fazy „On” bez uciążliwych dyskinez oraz czasu trwania fazy „Off”

		Średnia zmiana metodą najmniejszych
	Średnia		Efekt leczenia
Grupa terapeutyczna		kwadratów (LS) od
	początkowa		(różnica)
		punktu początkowego do 12. tygodnia
Czas trwania fazy „On” bez uciążliwych dyskinez (godziny)
• Onerji	11,79	-0,48	1,72a
• Skojarzenie lewodopy
i karbidopy	12,10	-2,20
o natychmiastowym uwalnianiu
Czas trwania fazy „Off” (godziny)
• Onerji	3,72	0,50	-1,40a
• Skojarzenie lewodopy
i karbidopy	3,38	1,90
o natychmiastowym uwalnianiu
a Wartość p <0,0001
Średnia zmiana metodą najmniejszych kwadratów od punktu początkowego na podstawie analizy kowariancji

Ryc. 1 Analiza główna – średnie metodą najmniejszych kwadratów (błąd standardowy) znormalizowanego czasu trwania fazy „ON” bez dyskinezy (godziny) według wizyty (populacja ITT)

ES/-+ainderś*jdANOEZRBOD	Dostosowanie IR	Przestawienie na ND	DBDD
	Średnia SE Grupa IR-LD/CD Onerji N

Adj: skorygowane (średnie metodą najmniejszych kwadratów); DBD1: dzień 1 okresu podwójnie ślepej próby; DBDD: podwójnie ślepa, podwójnie pozorowana próba; DBW1/4/8/12: tydzień 1/4/8/12 okresu podwójnie ślepej próby; IR: postać o natychmiastowym uwalnianiu; IRD1: dzień 1 otwartego okresu dostosowania skojarzenia lewodopy i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu (IR-LD/CD); ND: Onerji; NDD1: dzień 1 otwartego okresu przestawienia na produkt leczniczy Onerji; SE: błąd standardowy. Analizę rzeczywistych wartości na każdej wizycie po punkcie początkowym przeprowadzono oddzielnie i podobnie jak w przypadku analizy głównej przy użyciu analizy kowariancji (ANCOVA) z procedurą GLM w SAS® po wielokrotnej imputacji przy założeniu braku losowego (ang. missing at random, MAR).

Istotność statystyczną osiągnięto również dla innych drugorzędowych punktów końcowych zgodnie
z wcześniej zdefiniowaną hierarchią przy użyciu ustalonej sekwencji (tabela 5).

Tabela 5 Inne drugorzędowe punkty końcowe

Grupa terapeutyczna	Średnia	Średnia zmiana metodą	Efekt leczenia
	początkowa	najmniejszych kwadratów	(różnica)
		(LS) od punktu początkowego do 12. tygodniaa
MDS-UPDRS część II M-EDLb			-3,05c
• Onerji	15,34	-0,30
• Skojarzenie lewodopy	13,53	2,75
i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu
		Proporcje poprawy metodą
		najmniejszych kwadratów	Iloraz szans
		(LS)d
Ogólne wrażenie zmiany oceniane przez pacjenta (ang. Patient Global
Impression of Change, PGIC)
• Onerji	NA	0,70
• Skojarzenie lewodopy	NA	0,31	5,31c
i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu
Ogólne wrażenie poprawy oceniane przez lekarza (ang. Clinician Global
Impression of Improvement, CGI-I)
• Onerji	NA	0,77
• Skojarzenie lewodopy	NA	0,31	7,23c
i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu

a Średnia zmiana metodą najmniejszych kwadratów od punktu początkowego na podstawie analizy kowariancji b Ujednolicona skala choroby Parkinsona (ang. Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS) część II Motoryczne aspekty codziennego życia (ang. Motor Aspects of Experiences of Daily Living, M-EDL) c Wartość p <0,0001 d Metoda najmniejszych kwadratów dla proporcji w oparciu o ogólny liniowy model mieszany (ang. General Linear Mixed, GLIMMIX)

Elektrofizjologia serca

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na parametry elektrokardiograficzne w całym programie rozwoju klinicznego produktu leczniczego Onerji, w tym w badaniu Thorough QT (TQT) z karbidopą.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Onerji we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Produkt leczniczy Onerji jest roztworem lewodopy i karbidopy w stosunku 8:1, podawanym
bezpośrednio do przestrzeni podskórnej.

Po podaniu produktu leczniczego Onerji zdrowym ochotnikom stężenie lewodopy w osoczu zbliżone
do stanu stacjonarnego osiągano w ciągu około 2 godzin od przewidywanego czasu przebudzenia
(patrz punkt 4.2) i utrzymywano je podczas infuzji w ciągu dnia.
Ryc. 2 poniżej przedstawia narażenie na lewodopę po 24-godzinnym podawaniu produktu leczniczego
Onerji.
Ryc. 2 Stężenie lewodopy w osoczu (ng/mL) po 24-godzinnym podawaniu produktu
leczniczego Onerji
)L m /gn( uzcoso w eineżętS	Punkt czasowy (godz.)

Dawka produktu leczniczego Onerji 720/90 mg lewodopy/karbidopy, podawana w infuzji przez 24 godziny z szybkością 0,08 mL/h przez 0 do 6 godzin i 0,64 mL/h przez 6 do 24 godzin. Strzałka w punkcie t=0 wskazuje początek infuzji w tempie nocnym; strzałka w punkcie t=6 wskazuje początek infuzji w tempie dziennym, co można korygować zgodnie z przewidywanym czasem pobudki; strzałka w punkcie t=9 wskazuje przewidywany czas pobudki (patrz punkt 4.2).

Szacowana biodostępność lewodopy z produktu leczniczego Onerji w porównaniu z tabletkami
lewodopy/karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu podawanymi doustnie jest 1,3-krotnie większa.
Szacowana biodostępność karbidopy z produktu leczniczego Onerji w porównaniu z tabletkami
lewodopy/karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu podawanymi doustnie jest 5,7-krotnie większa.
Na wchłanianie lewodopy i karbidopy z produktu leczniczego Onerji nie ma wpływu lokalizacja
miejsca infuzji.

Dystrybucja

Stopień wiązania lewodopy z białkami osocza wynosi około 10-30%. Lewodopa jest transportowana
do mózgu za pośrednictwem mechanizmu nośnikowego dużych aminokwasów obojętnych.
Stopień wiązania karbidopy z białkami osocza wynosi około 36%. Karbidopa nie przekracza bariery
krew-mózg.

Metabolizm

Lewodopa ulega metabolizmowi za pośrednictwem 4 szlaków: 2 główne z nich to dekarboksylacja
przez dekarboksylazę dopa do dopaminy, która może być dalej metabolizowana do kwasu
3,4-dihydroksyfenylooctowego i kwasu homowanilinowego oraz, w mniejszym stopniu, 3-O
metylacja przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT) do 3-O-metylodopy. Inne szlaki
metaboliczne to transaminacja przez aminotransferazę tyrozyny i utlenianie przez tyrozynazę lub inne
utleniacze.
Karbidopa jest metabolizowana do 3 głównych metabolitów (kwasu
2-metylo-3-metoksy-4-hydroksyfenylopropionowego, kwasu
2-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowego) i kwasu 3-hydroksy-α-metylopropionowego. Te

3 metabolity są głównie eliminowane z moczem w postaci niezmienionej lub jako koniugaty glukuronidowe. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitego wydalania z moczem.

Eliminacja

Okres półtrwania lewodopy pochodzącej z produktu leczniczego Onerji w osoczu wynosi około 2,3 godziny. Okres półtrwania karbidopy pochodzącej z produktu leczniczego Onerji w osoczu wynosi około 2,7 godziny.

Liniowość

Produkt leczniczy Onerji wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki zarówno dla lewodopy, jak i karbidopy przy narażeniu odpowiadającym zatwierdzonemu zakresowi dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę lewodopy i karbidopy po infuzji produktu leczniczego Onerji nie był szczegółowo oceniany. W analizie farmakokinetyki populacyjnej (przedział wiekowy 20-84 lat) nie zaobserwowano tendencji związanych z wiekiem dla lewodopy i karbidopy. Należy zachować ostrożność podczas dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 85 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Onerji u osób z zaburzeniami czynności nerek ani wątroby. Lewodopa i karbidopa są eliminowane głównie drogami pozanerkowymi. Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej klirens kreatyniny może wpływać na eliminację karbidopy; jednak skala efektu dla klirensu kreatyniny powyżej 30 mL/min nie jest uważana za znaczącą klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas dostosowywania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Masa ciała Wpływ masy ciała na farmakokinetykę lewodopy po infuzji produktu leczniczego Onerji nie był szczegółowo oceniany. Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej (zakres masy ciała 43-136 kg) masa ciała może wpływać na objętość dystrybucji, a tym samym na narażenie na lewodopę i karbidopę. Ponieważ jednak dawki są dostosowywane indywidualnie w zależności od odpowiedzi klinicznej, nie jest wymagane dostosowanie ze względu na masę ciała.

Płeć lub rasa Wpływ płci na farmakokinetykę po infuzji produktu leczniczego Onerji nie był szczegółowo oceniany. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej klirens lewodopy u kobiet był o 13% mniejszy niż u mężczyzn.

Po podaniu produktu leczniczego Onerji narażenie na karbidopę i lewodopę u Japończyków było porównywalne z narażeniem u osób rasy białej.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na płeć lub rasę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach szkodliwego wpływu na reprodukcję zarówno lewodopa, jak i skojarzenie lewodopy i karbidopy powodowały wady rozwojowe trzewi i szkieletu u królików.

Działania obserwowane w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u świnek miniaturowych, przeprowadzonym z zastosowaniem produktu leczniczego Onerji podawanego w infuzji podskórnej, były ograniczone do reakcji w miejscach infuzji. W tym badaniu, po podaniu maksymalnej badanej dawki, ogólnoustrojowe narażenie na lewodopę i karbidopę było odpowiednio prawie 6-8- i 1,5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce.

6.1 Substancje pomocnicze

Arginina Kwas askorbinowy (E 300) Acetylocysteina Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po otwarciu

Zużyć natychmiast. Produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 24 godzin (okres infuzji).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w zamrażarce (-25°C - -15°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem

Produkt leczniczy Onerji należy rozmrozić przed użyciem. Nie używać produktu leczniczego Onerji przez co najmniej 5 godzin po wyjęciu z zamrażarki.

W przewidzianym miejscu na pudełku tekturowym należy wpisać datę przydatności do użycia, 45 dni od daty rozmrożenia.

Po rozmrożeniu: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać ponownie. Zużyć w ciągu 45 dni (data przydatności do użycia, podana na oryginalnym opakowaniu).

Nie używać produktu leczniczego Onerji po upływie daty przydatności do użycia i (lub) terminu ważności.

Z opakowania tekturowego należy wyjmować tylko 2 fiolki na raz w celu podania dawki dobowej.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej i ciemnoniebieskim plastikowym wieczkiem z aluminiową uszczelką.

Każda fiolka zawiera 7,2 mL roztworu do infuzji.

Opakowanie zawierające 30 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

• Fiolki z produktem leczniczym Onerji są przeznaczone tylko do jednorazowego użycia.
• Dawkę dobową do infuzji należy przygotować bezpośrednio przed podaniem, aby zapewnić, że okres od rozpoczęcia przygotowania do zakończenia dobowego podawania nie przekroczy 25 godzin.
• Nie należy używać uszkodzonego elementu lub elementu z uszkodzonym opakowaniem; należy go bezpiecznie zutylizować i użyć nowego elementu.
• Produkt leczniczy Onerji należy stosować tylko wtedy, gdy kolor roztworu jest żółtawy.
• Produktu leczniczego Onerji nie należy stosować, jeśli roztwór nie jest przejrzysty lub zawiera cząstki stałe i (lub) jeśli roztwór ma kolor brązowy.
• Jeśli w roztworze znajdują się pęcherzyki, przed zdjęciem niebieskiego wieczka z fiolki należy poczekać, aż znikną.
• Nie należy zdejmować niebieskiego wieczka z fiolki produktu leczniczego Onerji zębami.
• Nie należy dotykać szarego gumowego korka na górze fiolki z produktem leczniczym Onerji, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia.
• W razie rozlania produktu leczniczego Onerji należy go natychmiast usunąć, aby zapobiec przypadkowemu kontaktowi ze skórą i oczami.
• Zbiornik (wkład Yurway na lek w przypadku korzystania z systemu podawania Yurway lub strzykawka w przypadku korzystania z pompy Crono Twin ND) należy wymienić, jeśli rozleje się na niego produkt leczniczy Onerji.
• Fiolkę i adapter fiolki należy wyrzucić po przeniesieniu produktu leczniczego do zbiornika.
• Po zakończeniu codziennej infuzji wszelkie pozostałości produktu leczniczego w zbiornikach należy wyrzucić.
• Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Produkt leczniczy Onerji podaje się podskórnie i można go stosować wyłącznie jednym z poniższych systemów podawania:

• system podawania Yurway, który obejmuje pompę akumulatorową Yurway, sterylny jednorazowy wkład Yurway na lek (zbiornik) na roztwór Onerji z dołączonymi adapterami fiolek. System stosuje się ze sterylnymi, jednorazowymi zestawami infuzyjnymi. W przypadku korzystania z systemu podawania Yurway należy zapoznać się z instrukcją obsługi systemu podawania Yurway, aby uzyskać szczegółowe instrukcje.
• pompa Crono Twin ND, która wykorzystuje sterylne jednorazowe strzykawki (zbiorniki), adaptery fiolek i zestawy infuzyjne. W przypadku korzystania z Crono Twin ND należy zapoznać się z instrukcją użycia Crono Twin ND, aby uzyskać szczegółowe instrukcje.

Przed rozpoczęciem korzystania z systemu podawania Yurway lub pompy Crono Twin ND, a następnie w razie potrzeby, należy przeprowadzić odpowiednie szkolenie dla pacjenta i opiekuna (jeśli dotyczy). Z pomp infuzyjnych mogą korzystać wyłącznie pacjenci i ich opiekunowie, których przeszkolono i uznano za mających odpowiednie kompetencje.

Sposób przygotowania infuzji produktu leczniczego Onerji do podania przedstawiono w ulotce dla pacjenta.

7. Podmiot odpowiedzialny

Tanabe Pharma GmbH Schiessstrasse 47

40549 Duesseldorf

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2026/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.