Ongentys

Ongentys 25 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg opikaponu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 171,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Ongentys 50 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg opikaponu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 148,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

Ongentys 25 mg kapsułki twarde

Jasnoniebieskie kapsułki, rozmiar 1, o długości około 19 mm, z nadrukiem „OPC 25” na górnej oraz „Bial” na dolnej części kapsułki.

Ongentys 50 mg kapsułki twarde

Ciemnoniebieskie kapsułki, rozmiar 1, o długości około 19 mm, z nadrukiem „OPC 50” na górnej oraz „Bial” na dolnej części kapsułki.

Ongentys jest wskazany w leczeniu wspomagającym terapię produktami złożonymi zawierającymi lewodopę i inhibitory dekarboksylazy DOPA (DDCI) u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona oraz fluktuacjami ruchowymi końca dawki, których nie można opanować stosując te produkty złożone.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 50 mg opikaponu. Ongentys należy przyjmować raz na dobę przed pójściem spać, na co najmniej jedną godzinę przed przyjęciem lub po przyjęciu produktów złożonych zawierających lewodopę.

Dostosowanie dawek leczenia choroby Parkinsona Produkt leczniczy Ongentys należy podawać jako dodatek do leczenia lewodopą i nasila działanie lewodopy. Z tego powodu często konieczne jest dostosowanie dawki lewodopy poprzez przedłużenie odstępów między dawkami i (lub) zmniejszenie ilości lewodopy na dawkę w ciągu pierwszych dni lub tygodni po włączeniu leczenia opikaponem zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta (patrz punkt 4.4)

Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej dawki następną dawkę należy przyjąć zgodnie z planem. Pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów w wieku ≥ 85 lat, ponieważ doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ opikapon nie jest wydalany przez nerki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Childa-Pugha). Doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów i może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania opikaponu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ongentys nie jest właściwe u dzieci i młodzieży z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Guz chromochłonny rdzenia nadnerczy, przyzwojak lub inne nowotwory wydzielające katecholaminy.

Wywiad świadczący o przebytym złośliwym zespole neuroleptycznym i (lub) rabdomiolizie, niezwiązanej z urazem.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO-A i MAO-B) (np. fenelzyny, tranylcyprominy i moklobemidu) innych niż stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawek leczenia choroby Parkinsona

Ongentys należy stosować wspomagająco w leczeniu lewodopą. Z tego powodu środki ostrożności odnoszące się do terapii lewodopą należy również uwzględniać w odniesieniu do produktu leczniczego Ongentys. Opikapon nasila działanie lewodopy. W celu zmniejszenia dopaminergicznych działań niepożądanych związanych z podawaniem lewodopy (tzn. dyskinezy, omamów, nudności, wymiotów i niedociśnienia ortostatycznego) często konieczne jest dostosowanie dawki dobowej lewodopy poprzez wydłużenie odstępów pomiędzy poszczególnymi dawkami i (lub) zmniejszenie ilości lewodopy w dawce w ciągu pierwszych dni lub tygodni po wprowadzeniu leczenia produktem leczniczym Ongentys, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.2).

W razie przerwania leczenia produktem leczniczym Ongentys konieczne jest dostosowanie dawkowania pozostałych leków przeciw chorobie Parkinsona, szczególnie lewodopy, w celu uzyskania wystarczającej kontroli objawów.

Zaburzenia psychiczne

Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować, że u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi mogą wystąpić zaburzenia kontroli impulsu, obejmujące patologiczny hazard, nasilenie popędu płciowego, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kompulsywne robienie zakupów, napady objadania się i jedzenie kompulsywne. Należy monitorować pacjentów czy nie rozwijają się u nich zaburzenia kontroli impulsu. W razie wystąpienia takich objawów zaleca się modyfikację leczenia.

Inne

W badaniach oceniających stosowanie inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (COMT) zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku pacjentów, u których w stosunkowo krótkim czasie występuje postępujący jadłowstręt, astenia i utrata masy ciała, należy rozważyć ogólną ocenę stanu zdrowia obejmującą ocenę czynności wątroby.

Substancje pomocnicze

Ongentys zawiera laktozę. Produkt leczniczy Ongentys nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ongentys zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Skojarzone stosowanie opikaponu i inhibitorów MAO może doprowadzić do zahamowania większości szlaków odpowiedzialnych za metabolizm katecholamin. Z tego powodu jednoczesne stosowanie inhibitorów (MAO-A i MAO-B) (np. fenelzyny, tranylcyprominy i moklobemidu) innych niż stosowane w leczeniu choroby Parkinsona jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie opikaponu i inhibitorów MAO w leczeniu choroby Parkinsona, np. razagiliny (maksymalnie 1 mg/dobę) i selegiliny (maksymalnie 10 mg/dobę w przypadku produktu do podawania doustnego lub 1,25 mg/dobę w przypadku produktu do wchłaniania podpoliczkowego).

Brak jest doświadczeń dotyczących jednoczesnego stosowania opikaponu z inhibitorem MAO-B safinamidem. Z tego powodu ich jednoczesne stosowanie należy rozważać z odpowiednią ostrożnością.

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem COMT

Opikapon może zakłócać metabolizm produktów leczniczych zawierających grupę katecholową, które są metabolizowane przez COMT, np. rymiteronu, izoprenaliny, adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy, dopeksaminy lub doputaminy, prowadząc do nasilenia efektów działania tych produktów leczniczych. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych tymi produktami leczniczymi przy stosowaniu opikaponu.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny Dostępne są ograniczone doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania opikaponu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny (np. wenlafaksyną, maprotyliną i dezypraminą). Z tego powodu ich jednoczesne stosowanie należy rozważać z odpowiednią ostrożnością.

Chinidyna

Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że w przypadku jednoczesnego podania (w ciągu 1 godziny) pojedynczej dawki 50 mg opikaponu z pojedynczą dawką chinidyny (600 mg) ekspozycja ogólnoustrojowa na opikapon była zmniejszona o 37% (AUC 0-tlast). Należy zatem zwrócić szczególną uwagę na przypadki, w których chinidyna musi być podawana razem z opikaponem, ponieważ należy unikać ich jednoczesnego podawania.

Substraty cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1

Opikapon jest słabym inhibitorem in vitro cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1, natomiast repaglinid jest wrażliwym substratem cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1. Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych osób wykazało brak zmian w ekspozycji na repaglinid w przypadku podawania repaglinidu po wielokrotnym podaniu opikaponu w dawce 50 mg raz na dobę.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania opikaponu u kobiet w okresie ciąży. Opikapon przenikał przez łożysko u szczurów. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Ongentys nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Stężenia opikaponu w mleku szczurów w okresie laktacji były równoważne ze stężeniami w osoczu. Nie wiadomo, czy opikapon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Ongentys należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie badano wpływu opikaponu na płodność u ludzi. Badania opikaponu na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Opikapon w skojarzeniu z lewodopą może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opikapon wraz z lewodopą może powodować zawroty głowy, objawowe zaburzenia ortostatyczne i senność. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczyły układu nerwowego. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym zaistniałym w trakcie leczenia była dyskineza (17,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli (Tabela 1) wszystkie działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często ((≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ((≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 – Częstość występowania działań niepożądanych (MedDRA) w badaniach fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często= =	Często=	Niezbyt często=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			osłabienie apetytu, hipertrójglicerydemia
Zaburzenia psychiczne		nietypowe sny , omamy, omamy wzrokowe, bezsenność	lęk, depresja, = omamy słuchowe, stan splątania, koszmary nocne, zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego	dyskineza	zawroty głowy, = ból głowy, senność=	zaburzenia=⁳ma hiperkinezja, omdle=nie
Zaburzenia oka			suchość=oka=
Zaburzenia ucha i błędnika			zatkanie ucah
Zaburzenia serca			kołatanie=serc=a
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne	nadciśnienie tętnicze krwi, niedociśnienie tętnicze krwi
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		zaparcia, suchość w ustach, nudności, wymioty	wzdęcie brzucha, = ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyspeésj= a

ku,

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	skurcze mięśni	drgania mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból kończyn=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zmiana zabarwienia moczu, zwiększone oddawanie moczu w nocy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenie
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej	zmniejszenie masy ciała=
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		upadki

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak jest znanej swoistej odtrutki. Należy stosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy rozważyć usunięcie opikaponu płukaniem żołądka i (lub) inaktywacją węglem aktywowanym.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobie Parkinsona, inne leki dopaminergiczne, kod ATC: N04BX04

Mechanizm działania

Opikapon jest obwodowym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem katecholo-O-metylotransferazy (COMT), cechującym się wysoką zdolnością wiązania (subpikomolową), co przekłada się na wolną stałą tempa dysocjacji kompleksów i długi czas działania in vivo (< 24 godz.).

W obecności inhibitora dekarboksylazy DOPA (DDCI) COMT staje się głównym enzymem metabolizującym lewodopę, katalizującym jej konwersję do 3-O-metyldopy (3-OMD) w mózgu i nerwach obwodowych. U pacjentów przyjmujących lewodopę i DDCI o działaniu obwodowym, takie jak karbidopę lub benserazyd, opikapon zwiększa stężenia lewodopy w osoczu, tym samym poprawiając odpowiedź kliniczną na lewodopę.

Działanie farmakodynamiczne

Opikapon wykazywał znaczące (> 90%) i długotrwałe (> 24 godzin) hamowanie COMT u osób zdrowych po podaniu 50 mg opikaponu.

W stanie stacjonarnym 50 mg opikaponu znacząco – około 2-krotnie w porównaniu z placebo – zwiększyło zakres ekspozycji ogólnoustrojowej po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100/25 mg lewodopy/karbidopy albo 100/25 mg lewodopy/benserazydu po upływie 12 godzin po podaniu dawki opikaponu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania opikaponu wykazano w dwóch badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupami kontrolnymi przyjmującymi placebo i czynny lek (tylko Badanie 1), w których wzięło udział 1027 zrandomizowanych dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, leczonych lewodopą/DDCI (pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przeciw chorobie Parkinsona) i fluktuacjami ruchowymi końca dawki, przez okres do 15 tygodni. Podczas badania przesiewowego średni wiek był podobny we wszystkich grupach terapeutycznych w obu badaniach i mieścił się w zakresie od 61,5 do 65,3 lat. Pacjenci wykazywali stadia ciężkości choroby od 1 do 3 (zmodyfikowana skala Hoehna i Yahra) w fazie ON, w ramach leczenia otrzymywali 3 do 8 dawek lewodopy/DDCI na dobę i wykazywali przeciętny dobowy czas trwania fazy OFF co najmniej 1,5 godziny. W obydwu badaniach 783 pacjentów otrzymywało 25 mg lub 50 mg opikaponu albo placebo. W Badaniu 1 122 pacjentów było leczonych 5 mg opikaponu i 122 pacjentów było leczonych 200 mg entakaponu (aktywny lek porównawczy). Większość pacjentów leczonych w obydwu badaniach głównych była leczona lewodopą o natychmiastowym uwalnianiu/DDCI. W połączonych badaniach fazy III było 60 pacjentów stosujących głównie lewodopę o kontrolowanym uwalnianiu (tzn. >50% postaci lewodopy/DDCI), 48 spośród nich było leczonych wyłącznie postaciami lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu. Chociaż brak jest dowodów, że stosowanie produktów lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu wpływa na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania opikaponu, doświadczenie z takimi produktami jest ograniczone.

Opikapon wykazywał skuteczność kliniczną lepszą niż placebo podczas leczenia podwójnie ślepą próbą, zarówno w zakresie pierwszorzędowej zmiennej dotyczącej skuteczności stosowanej w obydwu badaniach głównych, tzn. skrócenia czasu trwania fazy OFF (tabela 2), odsetka uczestników, u których uzyskano odpowiedź w zakresie czasu trwania fazy OFF (tzn. uczestników, u których wystąpiło skrócenie czasu trwania fazy OFF o co najmniej 1 godzinę od punktu początkowego do punktu końcowego) (tabela 3), jak i w zakresie większości drugorzędowych punktów końcowych ocenianych na podstawie dzienników pacjentów.

Skrócenie średniej LS bezwzględnego czasu trwania fazy OFF w stosunku do wartości wyjściowych w grupie otrzymującej entakapon wyniosło -78,7 minuty. Różnica zmiany średniej LS czasu trwania fazy OFF dla entakaponu w porównaniu z placebo w Badaniu 1 wyniosła -30,5 minuty. Różnica zmiany średniej LS czasu trwania fazy OFF dla opikaponu w dawce 50 mg w porównaniu z entakaponem wyniosła -24,8 minuty oraz wykazano równoważność opikaponu w dawce 50 mg wobec entakaponu (przedział ufności 95%: -61,4, 11,8).

Tabela 2 – Zmiana bezwzględnego czasu trwania fazy OFF i fazy ON (w minutach) w punkcie końcowym w stosunku do wartości wyjściowych Leczenie N Średnia LS 95% CI Wartość p Badanie 1 Zmiana czasu trwania fazy OFF Placebo 121 -48,3 -- -- OPC 5 mg 122 -77,6 -- -- OPC 25 mg 119 -73,2 -- -- OPC 50 mg 115 -103,6 -- -- OPC 5 mg – Placebo -- -29,3 -65,5; 6,8 0,0558 OPC 25 mg – Placebo -- -25,0 -61,5; 11,6 0,0902 OPC 50 mg – Placebo -- -55,3 -92,0; -18,6 0,0016 Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskineza

Leczenie N Średnia LS= 95% CI= Wartość=é= Placebo= 121= 40,0= --= --= OPC 5 mg= 122= 75,6= --= --= OPC 25=mg= 119= 78,6= --= --= OPC 50 mg= 115= 100,8= --= --= OPC 5 mg –=Placebo= --= 35,6= J2,5; 73,7= 0,0670= OPC 25 mg –=Placebo= --= 38,6= 0,2; 77,M= 0,0489= OPC 50=mg–=Placebo= --= 60,8= 22,1; 99,6= 0,0021= Badanie 2 Zmiana czasu trwania fazy OFF Placebo= 136= J54,6= --= --= OPC 25=mg= 125= J93,2= --= --= OPC 50 mg= 150= J107,0= --= --= OPC 25 mg –=place= bo --= J38,5= J77,0;=J0,1= 0,0900= OPC 50=mg–=place= bo --= J52,4= J89,1;=J15,7= 0,0101= Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskineza Placebo= 136= 37,9= --= --= OPC 25=mg= 125= 79,7= --= --= OPC 50 mg= 150= 77,6= --= --= OPC 25 mg –=place= bo --= 41,8= 0,7; 82,V= 0,0839= OPC 50=mg–=place= bo --= 39,7= 0,5; 78,U= 0,0852= CI = przedział ufności; średnia LS = średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów; N = liczba niebrakujących wartości; OPC = opikapon. a. Czas trwania fazy ON bez męczących dyskinez = czas trwania fazy ON z niemęczącymi dyskinezami + czas trwania fazy ON bez dyskinezy

Tabela 3 – Wskaźniki uczestników, u których uzyskano odpowiedź w zakresie czasu trwania fazy OFF w punkcie końcowym

Rodzaj odpowiedzi	lP acebo	bntakapon=	lmC 5 =mg=	OPC 25 mg=	OPC 50 mg=
	(N=121)=	(N=122)=	(N=122)=	(N=119)=	(N=115)=
Badan=iNe=
Skrócenie czasu
trwania fazy OFF=
Uczestnicy, u	55 (45,5F=	66 (54,1F=	64 (52,5F=	66 (55,5F=	75 (65,2F=
których uzyskano odpowiedź, n (%)=
Różnica w
odniesieniu do placebo
Wartość p=	--=	0,1845=	0,2851=	0,1176=	0,0036=
(95% CI)=	=	EJ0,039;‰,209)=	EJ0,056;‰,193)=	EJ0,025;‰,229)=	E0,065X 0,316=)
Badanie 2
Skrócenie czasu
trwania fazy OFF
Uczestnicy, u	65 (47,8F=	n.d.=	n.d.=	74 (59,2F=	89 (59,3F=
których uzyskano odpowiedź, n (%)=
Różnica w
odniesieniu do placebo
Wartość p=	--=	--=	--=	0,0506=	0,0470=
(95% CI)=	=	=	=	E0,001X 0,242=)	E0,003X 0,232=)

CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów; n = liczba pacjentów z dostępnymi informacjami; n.d. = nie dotyczy; OPC = opikapon

Uwaga: Uczestnik, u którego uzyskano odpowiedź to pacjent, u którego nastąpiło skrócenie o co najmniej 1 godzinę bezwzględnego czasu trwania fazy OFF (uczestnik, u którego uzyskano odpowiedź w zakresie fazy OFF)

Wyniki otwartych (OL) badań rozszerzonych trwających 1 rok, z udziałem 862 pacjentów, kontynuujących leczenie z badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (Badanie 1-OL i Badanie 2-OL) wskazały utrzymanie działania uzyskanego w okresach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach OL wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 25 mg opikaponu w pierwszym tygodniu (7 dni), niezależnie od ich uprzedniego leczenia w okresie podwójnie ślepej próby. Jeśli fluktuacje ruchowe końca dawki nie były wystarczająco kontrolowane i dopuszczała to tolerancja, dawka opikaponu mogła być zwiększona do 50 mg. Jeśli były obserwowane nieakceptowalne dopaminergiczne działania niepożądane, dawka lewodopy była dostosowywana. Jeśli nie było to wystarczające do leczenia działań niepożądanych, możliwe było wtedy stopniowe zmniejszenie dawki opikaponu. W przypadku innych działań niepożądanych możliwe było dostosowanie dawki lewodopy i (lub) opikaponu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań opikaponu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Opikapon wchłania się w małym stopniu (ok. 20%) . Wyniki badań farmakokinetyki wykazały, że wchłanianie opikaponu jest szybkie, a tmax po podawaniu wielokrotnym dawki wynoszącej maksymalnie 50 mg opikaponu raz na dobę wynosi 1,0 godz. do 2,5 godz.

Dystrybucja

Badania in vitro nad opikaponem w stężeniach 0,3-30 µg/ml wykazały, że wiązanie 14C-opikaponu z białkami osocza ludzkiego jest wysokie (99,9%) i nie zależy od stężenia. Na wiązanie 14C-opikaponu z białkami osocza nie wpływała obecność warfaryny, diazepamu, digoksyny i tolbutamidu, a na wiązanie 14C-warfaryny, 2-14C-diazepamu, 3H-digoksyny i 14C-tolbutamidu nie wpływała obecność opikaponu i siarczanu opikaponu, który jest głównym metabolitem u ludzi.

Po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji opikaponu stosowanego w dawce 50 mg wynosiła 29 l przy zmienności międzyosobniczej wynoszącej 36%.

Metabolizm

Sulfatacja opikaponu wydaje się być głównym szlakiem metabolicznym u ludzi. Prowadzi ona do powstawania nieaktywnego metabolitu siarczanu opikaponu. Inne szlaki metaboliczne obejmują glukuronidację, metylację i redukcję.

Największe wzrosty stężenia w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg 14C-opikaponu wykazały metabolity BIA 9-1103 (siarczan) i BIA 9-1104 (metylowany), odpowiednio 67,1 i 20,5% AUC radioaktywności. Nie stwierdzono obecności innych metabolitów w dających się oznaczyć stężeniach w większości próbek osocza pobranych podczas badania klinicznego bilansu masy.

Metabolit w postaci zredukowanego opikaponu (w badaniach nieklinicznych oceniony jako aktywny) jest metabolitem występującym w małym stężeniu w ludzkim osoczu, który odpowiada za mniej niż 10% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na opikapon.

W badaniach in vitro w mikrosomach wątroby ludzkiej obserwowano mniejsze zahamowanie CYP1A2 i CYP2B6. Wszystkie redukcje aktywności zasadniczo występowało przy największym stężeniu opikaponu (10 µg/ml).

Badanie in vitro wykazało, że opikapon hamował aktywność cytochromu CYP2C8. Badanie dawki pojedynczej opikaponu 25 mg wykazało średnie zwiększenie o 30% wskaźnika, ale nie zakresu ekspozycji na repaglinid (substrat CYP2C8) przy jednoczesnym podawaniu tych dwóch leków. Drugie przeprowadzone badanie wykazało, że w stanie stacjonarnym opikapon w dawce 50 mg nie miał wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na repaglinid.

Opikapon zmniejszał aktywność CYP2C9 poprzez kompetycyjny/mieszany mechanizm hamowania. Jednak badania interakcji klinicznych przeprowadzane z warfaryną wykazały brak działania opikaponu na farmakodynamikę warfaryny, substrat CYP2C9.

Eliminacja

U zdrowych uczestników okres półtrwania eliminacji opikaponu (t1/2) wynosił 0,7 godz. do 3,2 godz. po podawaniu wielokrotnym dawki wynoszącej maksymalnie 50 mg opikaponu raz na dobę. Po wielokrotnym podawaniu raz na dobę dawek doustnych opikaponu w zakresie 5–50 mg, siarczan opikaponu wykazywał długą fazę terminalną z wartościami okresu półtrwania eliminacji w zakresie 94–122 godz. i, w wyniku tego długiego okresu półtrwania w fazie terminalnej, siarczan opikaponu wykazywał wysoki wskaźnik kumulacji w osoczu, o wartościach bliskich maksymalnie 6,6.

Po podaniu doustnym pozorny całkowity klirens opikaponu stosowanego w dawce 50 mg wynosił 22 l/godz. przy zmienności międzyosobniczej wynoszącej 45%.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 14C-opikaponu główną drogą wydalania epikaponu i jego metabolitów było wydalanie z kałem, stanowiące 58,5%-76,8% podanej dawki radioaktywnej (średnio 67,2%). Pozostała część dawki radioaktywnej była wydalana z moczem (średnio 12,8%) i z powietrzem wydychanym (średnio 15,9%). Głównym metabolitem w moczu był glukuronidowy metabolit opikaponu, natomiast lek macierzysty i inne metabolity występowały na ogół w stężeniach niższych niż granica możliwości oznaczenia. W sumie można wyciągnąć wniosek, że nerki nie stanowią głównej drogi wydalania produktu leczniczego. Dlatego też można założyć, że opikapon i jego metabolity są wydalane głównie z kałem.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na opikapon po wielokrotnym podawaniu raz na dobę dawki opikaponu wynoszącej maksymalnie 50 mg zwiększała się proporcjonalnie do dawki.

Transportery

Wpływ transporterów na opikapon Badania in vitro wykazały, że opikapon nie jest transportowany przez OATP1B1, ale jest transportowany przez OATP1B3 oraz transportowany na zewnątrz komórki przez P-gp i BCRP. BIA 9-1103, jego główny metabolit, był transportowany przez OATP1B1 i OATP1B3 oraz transportowany na zewnątrz komórki przez BCRP, ale nie jest substratem dla transportera na zewnątrz komórki P-gp/MDR1.

Wpływ opikaponu na transportery Przy stężeniach istotnych klinicznie nie oczekuje się, aby opikapon hamował transportery OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 i MATE2-K jak sugerują badania in vitro i in vivo.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Farmakokinetykę opikaponu oceniano u uczestników w podeszłym wieku (w wieku 65–78 lat) po podawaniu wielokrotnym dawki 30 mg przez 7 dni. Zwiększenie zarówno wskaźnika, jak i zakresu ekspozycji ogólnoustrojowej obserwowano w populacji pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z populacją młodych pacjentów. U uczestników w podeszłym wieku hamowanie aktywności S-COMT było znacząco zwiększone. Skali tego działania nie uznano za znaczącą klinicznie.

Masa ciała

Nie ma związku pomiędzy ekspozycją na opikapon i masą ciała w zakresie 40-100 kg.

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) jest ograniczone. Farmakokinetykę opikaponu oceniano u zdrowych uczestników oraz pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 50 mg. Biodostępność opikaponu była znacząco wyższa u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością wątroby i nie zaobserwowano obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Jednak ze względu na fakt, że opikapon jest przeznaczony do stosowania jako leczenie wspomagające terapię lewodopą, można rozważyć dostosowanie dawek w oparciu o potencjalnie nasiloną odpowiedź dopaminergiczną na lewodopę i związaną z tym tolerancję. Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa Pugha) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie oceniano bezpośrednio farmakokinetyki opikaponu u uczestników z przewlekłą niewydolnością nerek. Jednak przeprowadzono ocenę dawki 50 mg opikaponu u uczestników włączonych do obydwu badań fazy III, których GFR/1,73 m2 wynosił < 60 ml/min (tzn. z umiarkowanie zmniejszoną zdolnością wydalniczą nerek) i przy zastosowaniu zbiorczych danych dotyczących BIA 9-1103 (głównego metabolitu opikaponu). Nie obserwowano wpływu na stężenia BIA 9-1103 w osoczu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, nie ma więc potrzeby rozważania dostosowania dawki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów opikapon nie wpływał na płodność u samców i samic ani na rozwój przedurodzeniowy przy poziomach ekspozycji przekraczających 22- krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U ciężarnych królików opikapon był w mniejszym stopniu dobrze tolerowany, co prowadziło do maksymalnych poziomów ekspozycji ogólnoustrojowej w okolicy lub poniżej zakresu terapeutycznego. Chociaż nie zaobserwowano negatywnego wpływu na rozwój zarodka i płodu, badanie nie jest uznawane za predykcyjne dla oceny ryzyka u ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Laktoza jednowodna Skrobi glikolan sodu, typ A Skrobia kukurydziana preżelatynizowana Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Żelatyna Lak aluminiowy indygotyny (E 132) Erytrozyna (E 127) Tytanu dwutlenek (E 171)

Tusz użyty do nadruku

Ongentys 25 mg kapsułki twarde Szelak Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony Lak aluminiowy indygotyny (E 132)

Ongentys 50 mg kapsułki twarde Szelak Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony Simetykon

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Butelki z HDPE: 3 lata Blistry: 5 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Blistry: Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.

Butelki z HDPE: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ongentys 25 mg kapsułki twarde

Białe butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciami zabezpieczającymi przed dostępem dzieci z polipropylenu (PP), zawierające 10 lub 30 kapsułek.

Blistry OPA/Al/PVC//Al zawierające 10 lub 30 kapsułek.

Ongentys 50 mg kapsułki twarde

Białe butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciami zabezpieczającymi przed dostępem dzieci z polipropylenu (PP), zawierające 10, 30 lub 90 kapsułek.

Blistry OPA/Al/PVC//Al zawierające 10, 30 lub 90 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bial - Portela & Cª, S.A. À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugalia Tel:+351 22 986 61 00 Faks: +351 22 986 61 90 e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1066/001-010

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 czerwca 2016

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lutego 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.