Onpattro

Każdy mililitr zawiera patisyran sodu w ilości stanowiącej odpowiednik 2 mg patisyranu.

Każda fiolka zawiera patisyran sodu w ilości stanowiącej odpowiednik 10 mg patisyranu w postaci nanocząsteczek lipidowych.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy mililitr koncentratu zawiera 3,99 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy)

Biały lub w kolorze złamanej bieli, opalizujący, jednorodny roztwór (pH około 7)

Produkt leczniczy Onpattro jest wskazany do stosowania w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR, ang. hereditary transthyretin-mediated amyloidosis) u dorosłych pacjentów z polineuropatią w I lub II stadium zaawansowania.

Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu amyloidozy.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Onpattro wynosi 300 mikrogramów na kilogram masy ciała i jest podawana w infuzji dożylnej (iv.), co 3 tygodnie.

Dawkę określa się na podstawie aktualnej masy ciała. U pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg maksymalna zalecana dawka wynosi 30 mg.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów (patrz punkt 5.1). Decyzja o kontynuacji leczenia u tych pacjentów, których choroba rozwinęła się do 3. stadium polineuropatii, powinna zostać podjęta przez lekarza w oparciu o ogólną ocenę korzyści i ryzyka (patrz punkt 5.1).

U pacjentów leczonych produktem Onpattro wskazane jest uzupełnianie witaminy A w dawce wynoszącej około 2 500 IU witaminy A na dobę (patrz punkt 4.4).

Konieczność premedykacji

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRRs), przed podaniem produktu Onpattro u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.4). W dniu infuzji produktu Onpattro, co najmniej 60 minut przed jej rozpoczęciem, należy podać każdy z następujących produktów leczniczych:

• kortykosteroid dożylnie (10 mg deksametazonu lub odpowiednik);
• paracetamol doustnie (500 mg);
• antagonista receptora H1 dożylnie (50 mg difenhydraminy lub odpowiednik);
• antagonista receptora H2 dożylnie (20 mg famotydyny lub odpowiednik).

W przypadku niedostępności lub nietolerancji dożylnych leków do premedykacji można zastosować odpowiedniki podawane drogą doustną.

W przypadku wskazań klinicznych dawkę kortykosteroidu można stopniowo obniżać każdorazowo o nie więcej niż 2,5 mg do dawki minimalnej wynoszącej 5 mg deksametazonu (iv.) lub odpowiednika. Przed każdym obniżeniem dawki kortykosteroidu stosowanego w ramach premedykacji pacjent powinien otrzymać co najmniej 3 kolejne wlewy dożylne produktu Onpattro, którym nie towarzyszyłoby wystąpienie IRR.

W razie konieczności można zastosować dodatkową lub większą dawkę jednego lub kilku leków w premedykacji w celu zmniejszenia ryzyka IRR (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Onpattro.

• Jeżeli produkt Onpattro zostanie podany w ciągu 3 dni od terminu, w którym miał być podany, należy kontynuować podawanie leku zgodnie z pierwotnym schematem ustalonym dla danego pacjenta.
• Jeżeli produkt Onpattro zostanie podany po upływie więcej niż 3 dni od terminu, w którym miał być podany, należy kontynuować podawanie leku co 3 tygodnie licząc od dnia rzeczywistego podania produktu.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (bilirubina ≤ 1 x górnej granicy normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] > 1 x GGN, lub bilirubina>1.0 to 1.5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT). Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i w związku z tym nie należy go stosować u tych pacjentów, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają zagrożenia (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate, eGFR) od ≥30 do < 90 ml/min/1,73m2]. Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim lub z krańcową niewydolnością nerek i w związku z tym nie należy go stosować u tych pacjentów, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają zagrożenia (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Onpattro u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Onpattro jest przeznaczony do stosowania dożylnego.

• Przed infuzją dożylną produkt Onpattro należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
• Należy użyć przeznaczonej do tego celu linii z zestawem do infuzji zawierającym wbudowany filtr polieterosulfonowy (PES) o średnicy porów 1,2 mikrona. Należy używać zestawów i linii infuzyjnych niezawierających ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP).
• Infuzja dożylna rozcieńczonego produktu Onpattro powinna trwać około 80 minut – przez pierwszych 15 minut z szybkością około 1 ml/min zwiększoną następnie do około 3 ml/min przez jej pozostały czas. W przypadku wystąpienia IRR czas trwania infuzji może zostać wydłużony (patrz punkt 4.4).
• Produkt leczniczy Onpattro należy podawać przez linię dostępu dożylnego o swobodnym przepływie. Podczas podawania należy obserwować, czy w miejscu infuzji nie powstaje naciek. W razie podejrzenia wynaczynienia należy postępować zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką w przypadku leków nierozpuszczalnych.
• Podczas infuzji oraz w przypadku wskazań klinicznych po jej zakończeniu pacjenta należy obserwować (patrz punkt 4.4).
• Po zakończeniu infuzji zestaw do podawania dożylnego należy przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml), aby zapewnić podanie całego produktu leczniczego.

W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerowali co najmniej 3 infuzje produktu Onpattro podawane w przychodni można rozważyć wykonanie infuzji w domu. Decyzję o wykonywaniu infuzji w domu pacjenta podejmuje lekarz po ocenie pacjenta. Infuzje w domu powinny być wykonywane przez pracownika służby zdrowia na zlecenie lekarza prowadzącego.

Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów leczonych produktem Onpattro obserwowano przypadki IRR. U większości pacjentów doświadczających IRR pierwsza IRR występowała podczas pierwszych 2 infuzji (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych najczęstszymi objawami IRR (zgłoszonymi u ≥2 % pacjentów) były zaczerwienienie twarzy, ból pleców, nudności, ból brzucha, duszność i ból głowy. IRR mogą również obejmować niedociśnienie tętnicze i omdlenie.

W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia IRR w dniu infuzji produktu Onpattro, co najmniej 60 minut przed jej rozpoczęciem należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia IRR należy rozważyć zwolnienie infuzji lub jej wstrzymanie oraz wdrożenie postępowania leczniczego (np. podanie kortykosteroidów lub innych leków objawowych) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli infuzja zostanie wstrzymana, po ustąpieniu objawów należy rozważyć jej wznowienie w wolniejszym tempie. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu IRR należy przerwać infuzję.

U niektórych pacjentów doświadczających IRR pomocne może być podanie infuzji w wolniejszym tempie lub zastosowanie dodatkowej lub większej dawki jednego lub kilku leków stosowanych w premedykacji przy kolejnych infuzjach w celu zmniejszenia ryzyka IRR.

Niedobór witaminy A

W wyniku zmniejszenia stężenia białka TTR w surowicy stosowanie produktu leczniczego Onpattro prowadzi do zmniejszenia stężenia witaminy A (retinolu) w surowicy krwi (patrz punkt 5.1). Jeżeli stężenie witaminy A w surowicy pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy, to przed rozpoczęciem leczenia należy je przywrócić do wartości prawidłowych, a ponadto pacjenta należy przebadać pod kątem wszelkich objawów zaburzeń narządu wzroku związanych z niedoborem witaminy A.

Pacjenci leczeni produktem Onpattro powinni w ramach suplementacji przyjmować doustnie około 2 500 IU witaminy A na dobę, aby zmniejszyć ryzyko toksyczności dotyczącej oczu z powodu niedoboru witaminy A. W przypadku objawów ze strony narządu wzroku wskazujących na niedobór witaminy A, na przykład upośledzonego widzenia w nocy lub ślepoty nocnej, uporczywego zespołu suchego oka, zapalenia oka, zapalenia lub owrzodzenia rogówki, zgrubienia rogówki lub perforacji rogówki, zaleca się przeprowadzenie badań okulistycznych.

W czasie suplementacji witaminy A podczas leczenia lekiem Onpattro nie należy kierować się stężeniami witaminy A w surowicy (patrz punkt 4.5).

Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem Onpattro u pacjentki należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy u niej przerwać leczenie produktem Onpattro oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych. Wówczas pacjentka może podjąć próbę zajścia w ciążę.

W przypadku nieplanowanej ciąży leczenie produktem Onpattro należy przerwać (patrz punkt 4.6). Suplementację witaminy A należy przerwać w ciągu pierwszego trymestru, chyba że u pacjentki występują objawy kliniczne niedoboru witaminy A. W przypadku wystąpienia takich objawów podczas suplementacji witaminy A nie należy stosować dawki większej niż 2 500 IU na dobę. Następnie, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży, uzupełnianie witaminy A w dawce 2 500 IU na dobę należy wznowić w drugim i w trzecim trymestrze ciąży, jeśli stężenie witaminy A w surowicy nie powróci do wartości prawidłowych.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 3,99 mg sodu w jednym mililitrze, co stanowi równoważnik 0,2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki spożycia sodu (2 g) u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. W warunkach in vitro przy dawkach większych niż dawka klinicznie znacząca obserwowano indukcję i zależną od czasu inhibicję izoenzymu CYP2B6. Wypadkowy wpływ na substraty izoenzymu CYP2B6 (np. bupropion i efawirenz) w warunkach in vivo jest nieznany Nie przewiduje się, aby produkt leczniczy Onpattro podlegał wpływom inhibitorów lub induktorów enzymów cytochromu P450 lub powodował interakcje z lekami o takim działaniu.

Badanie stężenia witaminy A

TTR w surowicy krwi jest nośnikiem białka wiążącego retinol ułatwiającym transport witaminy A we krwi. Leczenie produktem Onpattro prowadzi do zmniejszenia stężenia TTR w surowicy krwi, w wyniku czego, dochodzi do zmniejszenia stężenia białka wiążącego retinol i witaminy A w surowicy krwi. Jednakże w razie nieobecności białka wiążącego retinol transport i wychwyt tkankowy witaminy A mogą odbywać się w drodze innych mechanizmów. Z tego powodu, wyniki testów laboratoryjnych stężenia witaminy A w trakcie leczenia produktem Onpattro nie odzwierciedlają ogólnej zawartości witaminy A w organizmie i nie należy ich wykonywać w celu określenia dawki witaminy A stosowanej w suplementacji podczas leczenia produktem Onpattro (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie produktem Onpattro powoduje zmniejszenie stężenia witaminy A w surowicy. Zarówno zbyt duże, jak i za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, to zanim podejmie ona taką próbę, należy u niej przerwać leczenie produktem Onpattro oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu Onpattro u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ze względu na potencjalne ryzyko działania teratogennego z powodu niewyrównanego stężenia witaminy A produktu Onpattro nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia. W ramach środków ostrożności we wczesnej ciąży należy u kobiety ciężarnej zbadać stężenie tyreotropiny (TSH) oraz witaminy A (patrz punkt 5.3). W przypadku nieplanowanej ciąży płód należy bardzo dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.4). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny podczas leczenia produktem Onpattro stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt Onpattro przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie niewielkich ilości składowych lipidowych DLin-MC3 DMA i PEG2000-C-DMG do mleka (patrz punkt 5.3).

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu Onpattro, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu Onpattro na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Na podstawie profilu farmakodynamiki i farmakokinetyki uznano, że produkt Onpattro nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zarys profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów leczonych produktem Onpattro były: obrzęk obwodowy (29,7%) i reakcje związane z infuzją (18,9%). Jeden pacjent (0,7%) przerwał leczenie podczas badań klinicznych z powodu reakcji związanej z podaniem wlewu dożylnego.

Tabelaryczny wykaz reakcji niepożądanych

Działania niepożądane przedstawiono w postaci preferowanych terminów z klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz zgodnie z częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych została określona według następujących kategorii:

• bardzo często (≥ 1/10)
• często (≥ 1/100 do < 1/10)
• niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100).

Tabela 1: Działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktu leczniczego Onpattro w dawce 300 mikrogramów na kilogram

Układ/narząd	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie oskrzeli	Często
	Zapalenie zatok	Często
	Zapalenie błony śluzowej nosa	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje związane z infuzją	Bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Często
	Kurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęki obwodowe	Bardzo często
	Wynaczynienie	Niezbyt często

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Reakcje związane z infuzją

Do IRR należą między innymi: ból stawów lub o innej lokalizacji (w tym ból pleców, karku lub ból mięśniowo-szkieletowy), zaczerwienienie (w tym rumień twarzy lub wzrost ucieplenia skóry), nudności, ból brzucha, duszność lub kaszel, dysfonia, uczucie dyskomfortu lub bólu w klatce piersiowej, ból głowy, wysypka, świąd, dreszcze, zawroty głowy, zmęczenie, przyspieszona akcja serca lub kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze, któremu może towarzyszyć omdlenie, nadciśnienie tętnicze, obrzęk twarzy.

Podczas badań klinicznych u wszystkich pacjentów stosowano premedykację z podaniem kortykosteroidu, paracetamolu antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H2 w celu zmniejszenia ryzyka IRR. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z grupą kontrolną otrzymująca placebo IRR wystąpiły u 18,9% pacjentów leczonych produktem Onpattro w porównaniu z 9,1% pacjentów z grupy placebo. U pacjentów leczonych produktem Onpattro nasilenie IRR było łagodne (95,2%) lub umiarkowane (4,8%). W grupie pacjentów leczonych produktem Onpattro, u których wystąpiła IRR, w 78,6% przypadków pierwsza reakcja rozwinęła się podczas pierwszych 2 infuzji. Częstość występowania IRR zmniejszała się z czasem. U niektórych pacjentów nadal występowały IRR po 18 miesiącach leczenia, a u kilku pacjentów IRR występowały często. W kilku przypadkach IRR konieczne było przerwanie infuzji. IRR doprowadziły do definitywnego odstawienia leczenia produktem Onpattro u < 1% pacjentów włączonych do badań klinicznych. Sposób postępowania klinicznego w przypadku wystąpienia IRR, patrz punkt 4.4.

Obrzęk obwodowy

W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo obrzęk obwodowy zgłoszono u 29,7% pacjentów leczonych produktem Onpattro i 22,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia. U pacjentów leczonych produktem Onpattro częstość występowania zdarzeń zmniejszała się z czasem.

Wynaczynienie

Wynaczynienie obserwowano podczas < 0,5% infuzji podawanych podczas badań klinicznych. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały: zapalenie żyły lub zakrzepowe zapalenie żyły, obrzęk w miejscu infuzji lub wstrzyknięcia, zapalenie skóry (stan zapalny tkanki podskórnej), zapalenie tkanki podskórnej, rumień lub zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie palenia lub ból w miejscu wstrzyknięcia.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci po przeszczepie wątroby

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby u 23 pacjentów z amyloidozą hATTR, u których nastąpiła progresja polineuropatii po przeszczepie wątroby, profil bezpieczeństwa patisyranu był zgodny z tym obserwowanym w poprzednich badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).

Immunogenność

Wytwarzanie przeciwciał przeciwlekowych przeciw produktowi Onpattro oceniano poprzez pomiar przeciwciał przeciwko składowej PEG2000-C-DMG, składowej lipidowej znajdującej się na powierzchni produktu Onpattro. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i prowadzonych metodą otwartej próby 7 ze 194 (3,6%) pacjentów z amyloidozą hATTR wytworzyło przeciwciała przeciwlekowe podczas leczenia produktem Onpattro. U jednego innego pacjenta stwierdzono wcześniej istniejące przeciwciała przeciwlekowe. Miana przeciwciał przeciwlekowych były niskie i przemijające bez dowodów świadczących o wpływie na skuteczność kliniczną, profil bezpieczeństwa ani profil farmakokinetyczny lub farmakodynamiczny produktu Onpattro.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożenie leczenia objawowego w stosownych przypadkach.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX12

Mechanizm działania

Produkt Onpattro zawiera patisyran, dwuniciowy mało interferujący kwas rybonukleinowy (ang., small interfering ribonucleic acid, siRNA), którego działanie ukierunkowane jest na genetycznie utrwaloną sekwencję w nietranslacyjnym rejonie 3’ mRNA TTR wariantowego i niezmutowanego. Patisyran ma postać nanocząsteczek lipidowych dostarczających siRNA do hepatocytów, czyli głównego źródła białka TTR w krążeniu. W naturalnym procesie zwanym interferencją RNA (RNAi) patisyran wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia stężenia białka TTR w surowicy.

Działania farmakodynamiczne

Po podaniu pojedynczej dawki 300 mikrogramów na kg mc. produktu Onpattro średnie stężenie TTR w surowicy krwi obniżyło się o około 80% w okresie 10 do 14 dni. Po podaniu wielokrotnym, co 3 tygodnie średnie obniżenie poziomu TTR w surowicy po 9 i 18 miesiącach leczenia wynosiło, odpowiedni 83% i 84%. Obniżenie stężenia TTR w surowicy utrzymywało się podczas stałego podawania produktu.

TTR w surowicy krwi jest nośnikiem białka wiążącego retinol ułatwiającym transport witaminy A we krwi. W okresie 18 miesięcy średnie obniżenie stężenia białka wiążącego retinol w surowicy krwi wynosiło 45% a stężenia witaminy A w surowicy krwi – 62% (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Skuteczność kliniczna

Skuteczność produktu Onpattro oceniono w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie-ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, do którego włączono 225 pacjentów z amyloidozą hATTR z obecnością mutacji TTR i objawowej polineuropatii. Pacjentów losowo przydzielano w stosunku 2:1 do grupy leczenia z zastosowaniem 300 mikrogramów na kg mc. produktu Onpattro lub grupy otrzymującej placebo w infuzji dożylnej podawanej co 3 tygodnie przez 18 miesięcy. U wszystkich pacjentów stosowano premedykację z podaniem kortykosteroidu, paracetamolu, antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H2.

Podczas badania 148 pacjentom podano produkt Onpattro a 77 pacjentom placebo. Mediana wieku pacjentów na początku badania wynosiła 62 lata (od 24 do 83 lat), 74% stanowili mężczyźni, 26% – kobiety. Stwierdzono 39 różnych mutacji TTR, z których najczęstszymi (≥ 5%) były V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) i S50R (5%). U około 10% pacjentów występowała mutacja V30M z wczesnym początkiem objawów (< 50 roku życia). Na początku badania 46% pacjentów miało chorobę w I stadium zaawansowania (niezaburzone poruszanie się, w większości przypadków łagodna czuciowa, ruchowa i autonomiczna neuropatia w obrębie kończyn dolnych) a 53% chorobę w II stadium zaawansowania (konieczna pomoc przy poruszaniu się, w większości przypadków umiarkowanego stopnia progresja niepełnosprawności kończyn dolnych, kończyn górnych i tułowia). Około połowa (53%) pacjentów była wcześniej leczona z zastosowaniem megluminianu tafamidisu lub diflunizalu. Niewydolność serca klasy I lub II według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Association, NYHA) stwierdzono, odpowiednio u 49% i 50% pacjentów. Około połowa pacjentów (56%) spełniała wcześniej ustalone kryteria zajęcia serca (grubość ściany lewej komory [LV] serca na początku badania ≥ 13 mm, bez wywiadu nadciśnienia tętniczego lub wady zastawki aortalnej). Cechy demograficzne pacjentów i ich charakterystyka wyjściowa były zrównoważone w grupach leczenia z wyjątkiem wyższego odsetka pacjentów w grupie leczenia produktem Onpattro z obecnością mutacji innej niż V30M (62% vs.48%). Przydzielone leczenie przez okres 18 miesięcy przyjęło 93% pacjentów otrzymujących produkt Onpattro i 62% pacjentów otrzymujących placebo.

Głównym punktem końcowym była zmiana w miesiącu 18 w odniesieniu do stanu początkowego w zakresie wyniku modyfikowanej skali oceny neuropatii +7 (mNIS+7, ang. modified Neuropathy Impairment Score +7). Ten punkt końcowy stanowi złożony miernik polineuropatii ruchowej, czuciowej i autonomicznej obejmujący ocenę wytrzymałości ruchowej i odruchów, ilościową ocenę czucia, ocenę przewodnictwa nerwowego, ciśnienie tętnicze zależne od pozycji ciała z wynikiem w zakresie od 0 do 304 punktów, przy wyższym wyniku wskazującym na nasilające się upośledzenie.

W 18. miesiącu badania u pacjentów leczonych produktem Onpattro zaobserwowano statystycznie istotne korzyści w zakresie wyniku oceny w skali mNIS+7 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 2). Korzyści te odnosiły się również do wszystkich składowych skali mNIS+7. Zmiany zaobserwowano już w 9. miesiącu, podczas pierwszej oceny w ramach badania po ocenie wyjściowej. Stwierdzono wówczas, że leczenie produktem Onpattro doprowadziło do różnicy o 16,0 punktu między obiema badanymi grupami pacjentów. Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leczonej produktem Onpattro wyniosła -2,0 punktu, natomiast w grupie otrzymującej placebo stwierdzono wzrost wartości o 14,0 punktu. W analizie progowej mNIS+7 (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej < 0 punktów) poprawę wyniku oceny w skali mNIS+7 uzyskano u 56,1% pacjentów leczonych produktem Onpattro i u 3,9% pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001).

Pacjenci leczeni produktem Onpattro uzyskiwali istotne statystycznie korzyści w zakresie wszystkich drugorzędowych punktów końcowych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (we wszystkich przypadkach p <0,001) (Tabela 2).

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana w miesiącu 18. w odniesieniu do stanu początkowego całkowitego wyniku kwestionariusza Norfolk oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej (ang. Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Kwestionariusz Norfolk QoL-DN (ocena przez pacjenta) zawiera domeny związane z funkcją małych, dużych i autonomicznych włókien nerwowych, objawami i codziennymi czynnościami życiowymi z całkowitym wynikiem w zakresie od -4 do 136 punktów, przy wzrastającym wyniku wskazującym na gorszą jakość życia. Po 18 miesiącach korzyści z leczenia produktem Onpattro w porównaniu z placebo obserwowano we wszystkich domenach kwestionariusza Norfolk QoL-DN, a u 51,4% pacjentów leczonych produktem Onpattro odnotowano poprawę jakości życia (zmiana wyniku oceny z zastosowaniem kwestionariusza Norfolk QoL-DN o <0 pkt.) w porównaniu z 10,4% pacjentów otrzymujących placebo. Poprawę obserwowano już po 9 miesiącach, podczas pierwszej oceny w ramach badania po ocenie wyjściowej.

Tabela 2: Wyniki skuteczności klinicznej w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo

Punkt końcowya	Wartość wyjściowa, średnia (SD)		Zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej po 18 miesiącach, średnia LS (SEM)		(Onpattro – Placebo) Różnica w zależności od leczenia, średnia LS (95 %CI)	Wartość p
	Onpattro N = 148	Placebo N = 77	Onpattro	Placebo
Pierwszorzędowy
mNIS+7b	80,9 (41,5)	74,6 (37,0)	-6,0 (1,7)	28,0 (2,6)	-34,0 (-39,9, -28,1)	p < 0,001
Drugorzędowe
Kwestionarius z Norfolk QoL-DNb	59,6 (28,2)	55,5 (24,3)	-6,7 (1,8)	14,4 (2,7)	-21,1 (-27,2, -15,0)	p < 0,001
Skala NIS-Wb	32,7 (25,2)	29,0 (23,0)	0,05 (1,3)	17,9 (2,0)	-17,9 (-22,3, -13,4)	p < 0,001
Skala R-ODSc	29,7 (11,5)	29,8 (10,8)	0,0 (0,6)	-8,9 (0,9)	9,0 (7,0, 10,9)	p < 0,001
Test przejścia 10 metrów (m/sek.)c	0,80 (0,40)	0,79 (0,32)	0,08 (0,02)	-0,24 (0,04)	0,31 (0,23, 0,39)	p < 0,001
Punkt końcowya	Wartość wyjściowa, średnia (SD)		Zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej po 18 miesiącach, średnia LS (SEM)		(Onpattro – Placebo) Różnica w zależności od leczenia, średnia LS (95 %CI)	Wartość p
	Onpattro N = 148	Placebo N = 77	Onpattro	Placebo
mBMId	970 (210)	990 (214)	-3,7 (9,6)	-119 (14,5)	116 (82, 149)	p < 0,001
Skala COMPASS 31b	30,6 (17,6)	30,3 (16,4)	-5,3 (1,3)	2,2 (1,9)	-7,5 (-11,9, -3,2)	p < 0,001

SD, odchylenie standardowe (standard deviation); Średnia LS, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (least squares); SEM, błąd standardowy średniej (standard error of the mean); CI, przedział ufności (confidence interval); NIS-W, składowa skali NIS – osłabienie (NIS-weakness), ocena wytrzymałości ruchowej; R-ODS (Rasch-Built Overall Disability Scale), oceniana przez pacjenta zdolność do wykonywania czynności codziennego życia; Test przejścia 10 metrów, ocena szybkości chodu; mBMI, zmodyfikowany wskaźnik masy ciała (modified body mass index), ocena stanu odżywienia; COMPASS 31 (Composite Autonomic Symptom Score 31), złożona 31-punktowa skala oceny objawów autonomicznych (skala objawów ocenianych przez pacjenta).

aWszystkie punkty końcowe analizowano przy użyciu metody powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (mixed-effect model repeated measures, MMRM). bNiższa wartość liczbowa wskazuje na mniejsze upośledzenie/mniej objawów. cWyższa wartość liczbowa wskazuje na mniejszą niepełnosprawność/mniejsze upośledzenie. dmBMI: wskaźnik masy ciała (body mass index, BMI; kg/m2) pomnożony przez stężenie albumin w surowicy krwi (g/l); wyższa wartość liczbowa wskazuje na lepszy stan odżywienia; wynik oceny stanu odżywienia wskazywał na przewagę produktu leczniczego Onpattro już po 3 miesiącach.

Pacjenci leczeni produktem Onpattro odnieśli podobne korzyści w porównaniu z placebo w zakresie wyników w skali mNIS+7 i kwestionariusza Norfolk QoL-DN we wszystkich podgrupach utworzonych w zależności od wieku, płci, regionu, wyniku w skali NIS, obecności mutacji V30M, wcześniejszego stosowania megluminianu tafamidisu lub diflunizalu, stadium zaawansowania choroby oraz powikłań sercowych rozpoznanych zgodnie z wcześniej ustaloną definicją. Pacjenci odnieśli korzyść przy wszystkich mutacjach TTR i w całym ocenianym zakresie nasilenia choroby.

U pacjentów z powikłaniami sercowymi rozpoznanymi zgodnie z wcześniej ustaloną definicją w echokardiogramach ocenianych centralnie wykazano zmniejszenie grubości ściany lewej komory [średnia różnica metodą LS: -0,9 mm (95% CI -1,7, -0,2)] i odkształcenia wzdłużnego [średnia różnica LS: -1,37% (95%CI -2,48, -0,27)] podczas leczenia produktem Onpattro w porównaniu z placebo. Na początku badania poziom N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) wynosił 727 ng/l i 711 ng/l (średnia geometryczna) u pacjentów leczonych produktem Onpattro i pacjentów otrzymujących placebo, odpowiednio. W 18. miesiącu skorygowany średni stosunek średniej geometrycznej względem wartości wyjściowej wyniósł 0,89 dla produktu Onpattro i 1,97 dla placebo (stosunek — 0,45; p < 0,001), co stanowi różnicę 55% na korzyść produktu Onpattro.

Globalne badanie rozszerzone prowadzone metodą otwartej próby

Spośród 218 pacjentów, którzy ukończyli jedno z dwóch badań głównych nad patisyranem (18 miesięczne badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo [Badanie 004] lub 2-letnie badanie prowadzone metodą otwartej próby [Badanie 003], 211 pacjentów (25 przyjmujących wcześniej patisyran w Badaniu 003, 49 przyjmujących wcześniej placebo i 137 przyjmujących wcześniej patisyran w Badaniu 004) zostało włączonych do globalnego badania prowadzonego metodą otwartej próby (Badanie 006). Wszyscy pacjenci w Badaniu 006 otrzymywali 300 mikrogramów patisyranu na kg masy ciała w infuzji dożylnej co 3 tygodnie. W punkcie wyjściowym Badania 006, w grupach przyjmujących wcześniej patisyran i placebo (Badanie 004), odpowiednio u 42,3% i 28,6% potwierdzono 1. stadium choroby, u 51,8% i 55,1% - 2. stadium choroby, a u 5,8% i 16,3%

• 3. stadium choroby.

Po rozpoczęciu podawania patisyranu w Badaniu 006 odnotowano korzyść kliniczną u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali placebo, w postaci stabilizacji objawów choroby. Pomimo iż u tych pacjentów osiągnięto stabilizację choroby, wskaźniki objawów choroby pozostawały gorsze w porównaniu z grupą przyjmującą wcześniej patisyran, co potwierdza konieczność wczesnego rozpoczęcia leczenia patisyranem po wystąpienu objawów. Dalsze leczenie z zastosowaniem patisyranu w Roku 3 przyniosło dalszą korzyść kliniczną we wszystkich stadiach choroby.

Pacjenci po przeszczepie wątroby

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 23 pacjentów z amyloidozą hATTR i progresją polineuropatii po przeszczepie wątroby było leczonych patisyranem w dawce 300 mikrogramów/kg mc. w infuzji dożylnej co 3 tygodnie. Mediana czasu od przeszczepu do podania pierwszej dawki patisyranu wynosiła 9,4 roku, a mediana czasu trwania leczenia wynosiła 13,1 miesiąca. Wszyscy pacjenci przyjmowali jednocześnie leki immunosupresyjne. Badanie wykazało statystycznie istotne średnie zmniejszenie stężenia TTR w surowicy o 91% (p < 0,001) względem wartości wyjściowej. U pacjentów tych zobserwowano także stabilne punkty końcowe w ocenie skuteczności lub ich poprawę w 12. miesiącu, w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Było to zgodne z wynikami badania patisyranu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Onpattro we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu amyloidozy hATTR (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

produktu Onpattro opisano na podstawie pomiarów stężenia patisyranu w osoczu krwi oraz składowych lipidowych DLin-MC3-DMA i PEG -C-DMG. 2000

Wchłanianie

Ponad 95% patisyranu w krążeniu jest związane z nanocząsteczkami lipidowymi. W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg co 3 tygodnie stan stacjonarny osiągany jest po 24 tygodniach leczenia. Szacunkowe średnie ± SD największe stężenie patisyranu w stanie stacjonarnym (Cmax), najmniejsze stężenie (Ctrough) oraz pole powierzchni pod krzywą (area under the curve, AUCτ) wyniosły odpowiednio: 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml i 184 ± 159 µg·h/ml. Kumulacja AUCτ w stanie stacjonarnym stanowiła 3,2-krotność AUC po podaniu pierwszej dawki.

Szacunkowe średnie ± SD Cmax DLin-MC3-DMA w stanie stacjonarnym, Ctrough i AUCτ wyniosły odpowiednio 40,2 ± 11.5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml oraz 1403 ± 105 µg·h/ml. Kumulacja wartości AUCτ w stanie stacjonarnym stanowiła 1,76-krotność wartości AUC po podaniu pierwszej dawki.

Szacunkowe średnie ± SD Cmax PEG2000-C-DMG w stanie stacjonarnym, Ctrough i AUCτ wyniosły odpowiednio 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml oraz 145 ± 64,7 µg·h/ml. Nie zaobserwowano kumulacji wartości AUCτ w stanie stacjonarnym w porównaniu do wartości AUC po podaniu pierwszej dawki.

Dystrybucja

Produkt Onpattro w małym stopniu wiąże się z białkami osocza. In vitro odnotowano wiązanie z ludzką albuminą w surowicy krwi i ludzką α1-kwaśną glikoproteiną w ≤ 2,1%. W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie średnia ± SD objętość dystrybucji patisyranu, DLin-MC3-DMA i PEG2000-C-DMG w stanie stacjonarnym (Vss) wyniosła odpowiednio 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg oraz 0,13 ± 0,05 l/kg.

Metabolizm

Patisyran jest rozkładany przez nukleazy do nukleotydów różnej długości. DLin-MC3-DMA jest metabolizowany głównie do kwasu 4-dimetyloaminomasłowego (DMBA) w procesie hydrolizy. PEG2000-C-DMG jest metabolizowany w niewielkim stopniu lub wcale.

Eliminacja

W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie, średnia ± SD klirensu osoczowego w stanie stacjonarnym (CLss) patisyranu wynosiła 3,0 ± 2,5 ml/godz./kg mc. Średnia ± SD okresu półtrwania (t1/2β) patisyranu wynosiła 3,2 ± 1,8 dnia. Mniej niż 1% patisyranu z podanej dawki odzyskano w postaci niezmienionej w moczu.

Szacowana średnia ± SD CLss DLin-MC3-DMA w stanie stacjonarnym wyniosła 2,1 ± 0,8 ml/h/kg mc. Po upływie 96 godzin odzyskiwano około 5,5% DLin-MC3-DMA w postaci jego metabolitów w moczu.

Szacowana średnia ± SD CLss PEG2000-C-DMG w stanie stacjonarnym wyniosła 2,1 ± 0,6 ml/h/kg mc. U szczurów i małp PEG2000-C-DMG jest wydalany w postaci niezmienionej w żółci. Nie mierzono wydalania PEG2000-C-DMG u ludzi.

Liniowość lub nieliniowość

W zakresie dawek ocenianym w badaniach klinicznych (od 10 do 500 mikrogramów na kg mc.) ekspozycja na patisyran oraz składowe lipidowe (DLin-MC3-DMA i PEG2000-C-DMG) zwiększała się wprost proporcjonalnie do dawki. Podczas długotrwałego dawkowania w schemacie 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie patisyran i składowe lipidowe wykazują liniową, zależną od czasu farmakokinetykę.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zwiększenie dawki patisyranu powodowało większe zmniejszenie stężenia TTR przy maksymalnej redukcji stabilizującej się przy ekspozycji na patisyran będącej wynikiem podawania dawki 300 mikrogramów na kg mc., co 3 tygodnie.

Interakcje

Składniki produktu leczniczego Onpattro nie są inhibitorami ani induktorami enzymów cytochromu P450 ani transporterów z wyjątkiem izoenzymu CYP2B6 (patrz punkt 4.5). Patisyran nie jest substratem enzymów cytochromu P450.

Szczególne populacje

Płeć i rasa

W badaniach klinicznych nie wykryto istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym ani zmniejszeniu stężenia TTR, zależnych od płci lub rasy (inna niż kaukaska w porównaniu z kaukaską).

Masa ciała

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów o masie ciała ≥ 110 kg.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo 62 (41,9%) pacjentów leczonych produktem Onpattro było w wieku ≥65 lat a 9 (6,1%) pacjentów – w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych stanu stacjonarnego ani zmniejszenia stężenia TTR pomiędzy pacjentami w wieku < 65 lat a pacjentami w wieku ≥65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji nie wykazały wpływu zaburzeń czynności wątroby o nasileniu łagodnym ( bilirubina ≤ 1 x GGN i AspAT > 1 x GGN. lub bilirubina > 1.0 do 1.5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT) na ekspozycję na patisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

Pacjenci po przeszczepie wątroby

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z amyloidozą hATTR, którzy zostali poddani uprzednio przeszczepowi wątroby, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym oraz zmniejszenie stężenia TTR były porównywalne do obserwowanych u pacjentów niepoddawanych przeszczepowi wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji wskazały na brak wpływu zaburzeń czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (eGFR od ≥30 do< 90 ml/min/1,73m2) na ekspozycję na patisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim lub krańcową niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksykologia

Głównymi docelowymi narządami narażonymi na działania toksyczne zarówno u szczurów, jak i małp były wątroba i śledziona. Dożylne podawanie produktu Onpattro prowadziło do zwiększenia poziomu markerów wątrobowych w surowicy krwi (aminotransferaza alaninowa [AlAT], AspAT, fosfataza alkaliczna [ALP] i (lub) bilirubina całkowita) oraz zmian wykrywanych w ocenie histopatologicznej wątroby (martwica komórek wątrobowych/pojedynczych komórek, stan zapalny, złogi barwnikowe i (lub) nacieki monocytów) przy dawkach większych niż 100 mikrogramów na kg, co 4 tygodnie oraz 1,0 mg/kg, co 3 tygodnie, odpowiednio u szczurów i małp. W śledzionie obserwowano zanik/martwicę limfoidalną i histocytozę w miazdze białej u szczurów oraz zmniejszenie liczby komórek w miazdze czerwonej u małp.

Zasadniczo wszystkie zaburzenia odnotowane na zakończenie podawania produktu w badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i małpach całkowicie ustąpiły lub występowały z mniejszym nasileniem pod koniec okresu rekonwalescencji trwającego 60–90 dni, co wskazuje na odwracalność lub częściową odwracalność działań toksycznych.

Genotoksyczność/rakotwórczość

Produkt Onpattro nie wykazywał działania genotoksycznego ani w warunkach in vitro, ani in vivo i nie wywierał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Przy zmniejszeniu stężenia TTR (≥ 90%), tyroksyny (≥ 66%) i witaminy A (≥ 75%) w surowicy samic szczurów z zastosowaniem specyficznego dla szczurów zamiennika patisyranu nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, rozwój zarodka i płodu, ani też rozwój przed i pourodzeniowy.

U królików produkt Onpattro powodował samoistne poronienia, zmniejszenie przeżycia zarodka i płodu oraz niższą masę urodzeniową podczas stosowania dawek toksycznych dla ciężarnych samic ≥1 mg/kg (dawka równoważna u ludzi [HED] stanowiąca 3,2-krotność dawki zalecanej dla ludzi [RHD]). Ponieważ patisyran nie wykazuje u królików działań farmakologicznym, skutki te nie są spowodowane zmniejszeniem stężenia TTR, tyroksyny ani witaminy A.

Dożylne podawanie produktu Onpattro nie miało wpływu na oceniane parametry rozrodczości samców u dojrzałych płciowo małp Cynomolgus.

U szczurów w okresie laktacji, patisyran nie był obecny w mleku, jednakże w mleku wykryto niewielkie ilości składowych lipidowych DLin-MC3-DMA i PEG2000-C-DMG (sięgające do 7% wielkości stężeń stwierdzanych w tym samym czasie w osoczu samic). Nie odnotowano szkodliwego wpływu na karmione piersią potomstwo.

6.1 Substancje pomocnicze

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriakonta-6,9,28,31-tetraen-19-ylo-4-(dimetylamino) butanian) PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(myristyloksy)propanoksy]carbonylamino}propyl)-ω-metoksy, polioksyetylen) DSPC (1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfocholina) Cholesterol Disodu wodorofosforan siedmiowodny Diwodorofosforan potasu bezwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Zamknięte fiolki 3 lata

Po rozcieńczeniu

Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 16 godzin w temperaturze pokojowej (do 30°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się, aby produkt zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Nie należy przechowywać produktu przez dłużej niż 16 godzin (włącznie z czasem infuzji) ani w temperaturze 2–8˚C, ani w temperaturze pokojowej (do maksymalnie 30°C).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2-8°C). Nie zamrażać.

Jeżeli nie ma możliwości przechowywania produktu Onpattro w lodówce, można go przechowywać w temperaturze pokojowej do 25˚C przez maksymalnie 14 dni.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I zamkniętej korkiem chlorobutylowym z kapslem aluminiowym typu flip-off (zrywanym). W opakowaniu zawarta jest 1 fiolka zawierająca 5 ml koncentratu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Przed podaniem w infuzji dożylnej produkt Onpattro należy rozcieńczyć w 0,9% roztworze (9 mg/ml) chlorku sodu. Rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być przygotowany przez pracownika służby zdrowia z zachowaniem zasad aseptyki zgodnie z następującą instrukcją:

• Wyjąć produkt Onpattro z lodówki. Nie wstrząsać ani nie wirować.
• Jeśli fiolka ulegnie zamrożeniu, należy ją wyrzucić.
• Obejrzeć, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i nie zmienił barwy. Nie używać w przypadku stwierdzenia zmiany barwy lub obecności cząstek stałych. Produkt Onpattro jest białym lub koloru złamanej bieli, opalizującym, jednorodnym roztworem. Na wewnętrznej powierzchni fiolki może być obecna biała lub koloru złamanej bieli powłoka, zazwyczaj w przestrzeni nad płynem. Nie ma to wpływu na jakość produktu.
• Obliczyć potrzebną objętość produktu Onpattro zgodnie z zalecaną dawką ustalaną na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2).
• Pobrać całą zawartość jednej lub więcej fiolek do jednej, jałowej strzykawki.
• Przefiltrować produkt Onpattro przez jałowy filtr strzykawki z polieterosulfonu (PES) o średnicy porów 0,45 mikrona do jałowego pojemnika.
• Przy użyciu jałowej strzykawki pobrać potrzebną objętość przefiltrowanego produktu Onpattro z jałowego pojemnika.
• Rozcieńczyć potrzebną objętość przefiltrowanego produktu Onpattro do worka infuzyjnego zawierającego 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do całkowitej objętości 200 ml. Należy używać zestawów do infuzji niezawierających ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP).
• Delikatnie obracać worek w celu wymieszania roztworu. Nie wstrząsać. Nie mieszać ani nie rozcieńczać z innymi produktami leczniczymi.
• Wyrzucić wszelkie niezużyte pozostałości produktu Onpattro. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1320/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 sierpień 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 kwietnia 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.