Opdivo
Roztwór do wstrzykiwań
Podmiot odpowiedzialny: Bristol-myers squibb pharma eeig
Opdivo
Opakowania i refundacja
Dawka 300 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| Brak danych o dostępności w aptekach 1 fiol. 2,5 ml | Pełna odpłatność |
Dawka 600 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| Brak danych o dostępności w aptekach 1 fiol. 5 ml | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 120 mg niwolumabu.
Jedna fiolka 2,5 ml zawiera 300 mg niwolumabu. Jedna fiolka 5 ml zawiera 600 mg niwolumabu.
Niwolumab jest wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda fiolka 2,5 ml tego produktu leczniczego zawiera 1,25 mg polisorbatu 80.
Każda fiolka 5 ml tego produktu leczniczego zawiera 2,5 mg polisorbatu 80.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań.
Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego płyn, zasadniczo niezawierający widocznych cząstek stałych. Roztwór ma pH 5,5–6,5 i osmolalność około 296–444 mOsm/kg.
Czerniak
OPDIVO w monoterapii jest wskazany do leczenia uzupełniającego czerniaka w stopniu zaawansowania IIB lub IIC oraz czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami, u dorosłych po całkowitej resekcji (patrz punkt 5.1).
OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych (patrz punkt 4.2).
W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
OPDIVO w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu neoadiuwantowym operacyjnego, niedrobnokomórkowego raka płuca z wysokim ryzykiem nawrotu u dorosłych pacjentów, u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥ 1% (aby zapoznać się z kryteriami doboru, patrz punkt 5.1).
OPDIVO w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jako leczenie neoadiuwantowe, a następnie OPDIVO w monoterapii jako leczenie adiuwantowe, jest wskazany w leczeniu operacyjnego, niedrobnokomórkowego raka płuca z wysokim ryzykiem nawrotu u dorosłych pacjentów, u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥ 1% (aby zapoznać się z kryteriami doboru, patrz punkt 5.1).
OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca po wcześniejszej chemioterapii u dorosłych.
Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC)
OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.1).
OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).
OPDIVO w monoterapii jest wskazany u dorosłych do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym leczeniu.
Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi (ang. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN)
OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, który uległ progresji podczas lub po zakończeniu terapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1) u dorosłych.
Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma, UC)
OPDIVO w monoterapii jest wskazany do leczenia uzupełniającego raka urotelialnego naciekającego błonę mięśniową (ang. muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) u dorosłych z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, z wysokim ryzykiem nawrotu po radykalnej resekcji MIUC (patrz punkt 5.1).
OPDIVO w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną jest wskazany do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego lub z przerzutami raka urotelialnego u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.1).
OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnego raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny.
Rak jelita grubego, w tym odbytnicy (ang. colorectal cancer, CRC), z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (ang. mismatch repair deficient, dMMR) lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (ang. microsatellite instability-high, MSI-H)
OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany w leczeniu raka jelita grubego, w tym odbytnicy, u dorosłych pacjentów z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną w następujących przypadkach:
- pierwsza linia leczenia nieoperacyjnego lub z przerzutami raka jelita grubego, w tym odbytnicy (patrz punkty 4.2 i 5.1);
- leczenie raka jelita grubego, w tym odbytnicy, z przerzutami po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Płaskonabłonkowy rak przełyku (ang. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC)
OPDIVO w połączeniu z chemioterapią skojarzoną opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego, nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku, u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%.
OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym nieoperacyjnym, nawrotowym lub z przerzutami płaskonabłonkowym rakiem przełyku po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie i pochodnych platyny.
Leczenie uzupełniające raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (ang. oesophageal or gastro-oesophageal junction cancer, OC lub GEJC)
OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów z rakiem przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego, z chorobą resztkową, po wcześniejszej chemioradioterapii neoadiuwantowej (patrz punkt 5.1).
Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego (ang. gastro-oesophageal junction, GEJ) lub przełyku
OPDIVO w połączeniu z chemioterapią skojarzoną opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny jest wskazany do leczenia pierwszej linii HER-2 ujemnego, zaawansowanego lub z przerzutami gruczolakoraka żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku u dorosłych pacjentów, u których łączny wynik pozytywny (ang. combined positive score, CPS) z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥ 5.
Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma, HCC)
OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego lub zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego u dorosłych pacjentów.
Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów.
Pacjenci otrzymujący obecnie niwolumab dożylnie w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, lub kabozantynibem mogą rozpocząć stosowanie produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań.
Ocena ekspresji PD-L1 Jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, kwalifikację pacjenta do leczenia produktem OPDIVO na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy ocenić za pomocą testu in vitro IVD z oznakowaniem CE dla wyrobów medycznych. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).
Badania statusu MSI/MMR Jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, kwalifikację pacjenta do leczenia produktem OPDIVO na podstawie statusu MSI-H/dMMR w tkance nowotworowej należy ocenić za pomocą testu IVD z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).
Dawkowanie
OPDIVO w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań wynosi albo 600 mg niwolumabu co 2 tygodnie, albo 1200 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1).
Jeśli u pacjenta jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 600 mg co 2 tygodnie na schemat 1200 mg co 4 tygodnie, pierwszą dawkę 1200 mg należy podać dwa tygodnie po podaniu ostatniej dawki 600 mg. Odwrotnie, jeśli u pacjenta jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 1200 mg co 4 tygodnie na schemat 600 mg co 2 tygodnie, pierwszą dawkę 600 mg należy podać cztery tygodnie po podaniu ostatniej dawki 1200 mg.
OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem
Czerniak
Tabela 1.: Zalecane dawki i czas trwania podania dożylnego produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do infuzji w skojarzeniu z ipilimumabem, a następnie produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w monoterapii w leczeniu czerniaka (patrz punkt 5.1)
| Faza leczenia skojarzonego Produkt leczniczy OPDIVO w roztworze do infuzji, podawany dożylnie (i.v.) z ipilimumabem, przez 4 cykle dawkowania | Faza monoterapii Produkt leczniczy OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań, podawany podskórnie (s.c.) | |
|---|---|---|
| Niwolumab | 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie w ciągu 30 minut | 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie Pierwszą dawkę należy podać: • 3 tygodnie po ostatniej dawce niwolumabu i.v. stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 600 mg co 2 tygodnie; lub • 6 tygodni po ostatniej dawce niwolumabu i.v. stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 1200 mg co 4 tygodnie. |
| Ipilimumab | 3 mg/kg mc. co 3 tygodni w ciągu 30 minut | - |
Rak nerkowokomórkowy (RCC)
Tabela 2.: Zalecane dawki i czas trwania podania dożylnego produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do infuzji w skojarzeniu z ipilimumabem, a następnie produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w monoterapii w leczeniu RCC
| Faza leczenia skojarzonego Produkt leczniczy OPDIVO w roztworze do infuzji, podawany dożylnie (i.v.) z ipilimumabem, przez 4 cykle dawkowania | Faza monoterapii Produkt leczniczy OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań, podawany podskórnie (s.c.) | |
|---|---|---|
| Niwolumab | 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie w ciągu 30 minut | 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie Pierwszą dawkę należy podać: • 3 tygodnie po ostatniej dawce niwolumabu i.v. stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 600 mg co 2 tygodnie; lub • 6 tygodni po ostatniej dawce niwolumabu i.v. stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 1200 mg co 4 tygodnie. |
| Ipilimumab | 1 mg/kg mc. co 3 tygodni w ciągu 30 minut | - |
Rak jelita grubego w tym odbytnicy (CRC) z dMMR lub z MSI-H
Tabela 3.: Zalecane dawki i czas trwania podania dożylnego produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do infuzji w skojarzeniu z ipilimumabem, a następnie produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w monoterapii w leczeniu CRC z dMMR lub z MSI-H
| Faza leczenia skojarzonego, produkt leczniczy OPDIVO w roztworze do infuzji, podawany dożylnie (i.v.) z ipilimumabem, przez maksymalnie 4 cykle dawkowania | Faza monoterapii Produkt leczniczy OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań, podawany podskórnie (s.c.) | ||
|---|---|---|---|
| Niwolumab | Pierwsza linia leczenia | 240 mg co 3 tygodnie w ciągu 30 minut 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie w | 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie Pierwszą dawkę należy podać 3 tygodnie po ostatniej dawce niwolumabu i.v. stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. |
| Lkciozcheempmeepyneewnaejwnoieenoeyeotodrpipiej szliecjronirnszij arirsluzaśpi jij a t if rzi o | ciągu 30 minut | 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie Pierwszą dawkę należy podać 3 tygodnie pto sowaniego awsckonawolnimzbu i.v.s oostatn ej dw e j irze uu a ipilimumabem. | |
| Ipilimumab | 1 mg/kg mc. co 3 tygodni w ciągu 30 minut | - |
Rak wątrobowokomórkowy (HCC)
Tabela 4.: Zalecane dawki i czas trwania podania dożylnego produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do infuzji w skojarzeniu z ipilimumabem, a następnie produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w monoterapii w leczeniu HCC (patrz punkty 5.1 i 5.2)
| Faza leczenia skojarzonego Produkt leczniczy OPDIVO w roztworze do infuzji, podawany dożylne (i.v.) z ipilimumabem przez maksymalnie 4 cykle dawkowania | Faza monoterapii* Produkt leczniczy OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań, podawany podskórnie (s.c.) | |
|---|---|---|
| Niwolumab | 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie w ciągu 30 minut | 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie Pierwszą dawkę należy podać 3 tygodnie po ostatniej dawce niwolumabu i.v. stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem. |
| Ipilimumab | 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie w ciągu 30 minut | - |
- Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy.
OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem
Rak nerkowokomórkowy (RCC)
Tabela 5.: Zalecane dawki produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w skojarzeniu z kabozantynibem w leczeniu RCC Leczenie skojarzone* Niwolumab 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie Kabozantynib 40 mg raz na dobę, doustnie W przypadku stosowania OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem leczenie produktem OPDIVO należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Leczenie kabozantynibem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) kabozantynibu.
OPDIVO w skojarzeniu z chemioterapią
Płaskonabłonkowy rak przełyku (OSCC)
Tabela 6.: Zalecane dawki produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny w leczeniu OSCC (patrz punkt 5.1)*
| Leczenie skojarzone | |
|---|---|
| Niwolumab | 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie |
| Chemioterapia oparta na fluoropirymidynie i pochodnych platyny | Co 4 tygodnie |
- Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby.
Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) lub przełyku
Tabela 7.: Zalecane dawki produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny w leczeniu gruczolakoraka żołądka, GEJ lub przełyku (patrz punkt 5.1)*
| Leczenie skojarzone | |
|---|---|
| Niwolumab | 600 mg co 2 tygodnie lub 900 mg co 3 tygodnie |
| Chemioterapia oparta na fluoropirymidynie i pochodnych platyny | Co 2 tygodnie lub co 3 tygodnie, w zależności od schematu podawania niwolumabu |
- Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby.
Rak urotelialny (UC)
Tabela 8.: Zalecane dawki produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną, a następnie produktu leczniczego OPDIVO w monoterapii w leczeniu UC (patrz punkt 5.1)
| Faza leczenia skojarzonego przez maksymalnie 6 cykli dawkowania | Faza monoterapii* | |
|---|---|---|
| Niwolumab | 900 mg co 3 tygodnie | 600 mg co 2 tygodnie lub 1200 mg co 4 tygodnie |
| Cisplatyna i gemcytabina | Co 3 tygodnie | - |
- Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy od podania pierwszej dawki, cokolwiek nastąpi wcześniej.
Leczenie neoadiuwantowe NDRP
Tabela 9.: Zalecane dawki produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu neoadiuwantowym NDRP (patrz punkt 5.1)
| Leczenie skojarzone przez 3 cykle | |
|---|---|
| Niwolumab | 900 mg co 3 tygodnie |
| Chemioterapia oparta na pochodnych platyny | Co 3 tygodnie |
Leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) Tabela 10.: sZkaolejacrazneendiuawz kchi epmroidotuekrtauplieącozpnaicrzteągnoaOpPoDchIoVdOnywchropzltawtyonryzewdfoawzisetrlezcyzkeinwiaań w neoadiuwantowego, a następnie produktu leczniczego OPDIVO w monoterapii w fazie leczenia adiuwantowego NDRP
| Faza leczenia skojarzonego (faza leczenia neoadiuwantowego) przez 4 cykle | Faza monoterapii* (faza leczenia adiuwantowego) | |
|---|---|---|
| Niwolumab | 900 mg co 3 tygodnie | 1200 mg co 4 tygodnie |
| Chemioterapia oparta na pochodnych platyny | Co 3 tygodnie | - |
- Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji lub nawrotu choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 13 cykli (patrz punkt 5.1).
Czas trwania leczenia Leczenie produktem OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta (i do maksymalnego czasu trwania leczenia, jeśli jest to określone dla wskazania).
W przypadku leczenia uzupełniającego maksymalny czas leczenia produktem leczniczym OPDIVO wynosi 12 miesięcy.
Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku miesięcy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji.
Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki produktu OPDIVO stosowanego w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w tabeli 10. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4. W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z informacjami odnośnie ich dawkowania zawartymi w ChPL tych produktów leczniczych.
Tabela 11.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem OPDIVO lub produktem OPDIVO w skojarzeniu
| Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego | Ciężkość | Modyfikacja leczenia |
|---|---|---|
| Zapalenie płuc stopnia 2. | Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmian radiologicznych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. | |
| Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. | Trwale odstawić leczenie | |
| Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. | Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) dakcyńcszsee.raądoewźaoeigeabwóowwaniakonozkoutusoipirainobo pyłdatokortieacznnit dó n, l j o izo e | |
| Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. OPDIVO w monoterapii | dakcrńyzseaćasidoisrownegeadwwww(dawek)Wstozzcomuroąpoewźaaobo paó aiianiazortyksutnst tdó ai ni j odkko a ei n | |
| OPDIVO+ipilimumaba | Trwale odstawić leczenie | |
| Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4. | Trwale odstawić leczenie |
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego piZmoacmphauolendnozileeongjieaicliztaneggroubego
| Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego | Ciężkość | Modyfikacja leczenia |
|---|---|---|
| Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego UWAGA: pacjenci z RCC leczeni OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem, u których wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, patrz wytyczne dotyczące dawkowania znajdujące się poniżej tej tabeli. | Zwiększenie aktywności (AsAA)aubfmrazyraspaeaaznowlaejnowejaAlipotTlns eilnoubansfrrgky awtni(m nTr ), a bi ir t iny całi o iej stopnia 2. | Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. |
| Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT lub bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. | Trwale odstawić leczenie | |
| Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. | Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) powzócudoewyrsoężeniockrątatowiycy ido crasi ki da tt ści pe z ek yn n h zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. | |
| Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4. | Trwale odstawić leczenie | |
| Objawowa niedoczynność tarczycy, nazysadkiosść parcz2.club apalenieprdczynn totnia y y, z3. Niewydolność nadnerczy stopnia 2. Cukrzyca stopnia 3. | Wstrzymać podawanie dawki (dawek) dtakcuńcsasee lzoądoówaźdjuogebaywwowwtanuaewoćsornozkoupurnepoewiNeżeżjpbkdónwyonir gazoniyaczntnsapdio)n (nelooliaoółaot ostoko t e zz ait ig r oa abj y ik a e . leczenie wraz z hormonalną terapią zastępczą b, do czasu kiedy nie występują objawy. | |
| Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4. Niewydolność nadnerczy stopnia 3. lub 4. Cukrzyca stopnia 4. | ||
| Wysypka stopnia 3. | Wstrzymać podawanie dawki (dawek) dakcyńcoueuraądoewźa egoapoówwaniazortozkszstnsoipirainobj w da iko a eit dó n | |
| Wysypka stopnia 4. | Trwale odstawić leczenie | |
| Zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome - SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis - TEN) | Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4) | |
| Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2. | Wstrzymać podawanie dawki (dawek) dakczńczeusaądoeaźa egoapoówwaniazo o asu nit pirninobj w da i kortykosteroidów c | |
| Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. | Trwale odstawić leczenie |
Zznimaeabrmpeuakurlzenpenoonilceoiehgnociecdzrzzyeneknennogioarośaczi
Epimoncmdhouokndrozylenonogipaicaztineego
Trwale odstawić leczenie
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry
Zsimearmpcaoulwenneoigleoogmpicioęzcśnhneoigadozenia
| Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego | Ciężkość | Modyfikacja leczenia |
|---|---|---|
| Stopień 3. (pierwsze wystąpienie) | Wstrzymać podawanie dawki (dawek) | |
| Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., które utrzymują się poomlimo śmiozredkacjwlanizeniawki akum żi wo c dyfiukoi ec a da ; br kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku | ||
| Zespół nakładania się zapalenia mięśnia szecowego,rzapalestiapmia śni i miasteniirerkomopo aźnej no ni ę2. | Wstrzymać podawanie dawki (dawek) dakczńczeusaądoeaźa egoapoówwaniazo o asu nit pirninobj w da i kortykosteroidów |
Inne działania niepożądane pochodzenia Trwale odstawić leczenie immunologicznego
Zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia
| Zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej stopnia 3. lub 4. | Trwale odstawić leczenie |
|---|
mięśni i miastenii rzekomoporaźnejd
Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). a Jeśli w drugiej fazie leczenia (niwolumab w monoterapii) po leczeniu skojarzonym wystąpi biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3, należy trwale odstawić leczenie. b Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. c U pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem jest nieznane. d Objawiający się nakładaniem się dwóch lub wszystkich trzech schorzeń. W celu oceny zalecanej modyfikacji leczenia należy wziąć pod uwagę najcięższy stopień według kryteriów CTCAE z poszczególnych zdarzeń.
OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy trwale odstawić w przypadku:
- działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających stopnia 3.;
- utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. lub 3. pomimo modyfikacji leczenia.
Pacjenci leczeni produktem leczniczym OPDIVO muszą otrzymać "Kartę pacjenta" i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego OPDIVO (patrz również ulotka dla pacjenta).
W czasie dożylnego podawania produktu OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego produktu, należy również wstrzymać podawanie drugiego produktu. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo dożylne podawanie skojarzone albo dożylne bądź podskórne podawanie OPDIVO w monoterapii, biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta.
W przypadku podawania produktu OPDIVO w skojarzeniu z chemioterapią, należy zapoznać się z informacjami odnośnie dawkowania zawartymi w ChPL innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu. W przypadku wstrzymania podawania jednego produktu leczniczego, można kontynuować stosowanie pozostałych produktów leczniczych. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić leczenie skojarzone, podawanie OPDIVO w monoterapii lub stosowanie samej chemioterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta.
OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem w leczeniu RCC W czasie stosowania produktu OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem przedstawione powyżej w tabeli 10. modyfikacje leczenia odnoszą się do produktu OPDIVO. Dodatkowo, w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z RCC leczonych produktem OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem:
- Jeśli aktywność AlAT lub AspAT jest > 3 razy niż GGN ale ≤ 10 razy niż GGN bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ≥ 2 razy niż GGN, należy wstrzymać
podawanie produktu OPDIVO i kabozantynibu do czasu, gdy te działania niepożądane nie powrócą do stopnia 0-1. Można rozważyć leczenie kortykosteroidami. Można rozważyć ponowne podanie jednego lub obu leków po uzyskaniu poprawy. Jeśli kabozantynib będzie ponownie podawany, należy zapoznać się z ChPL kabozantynibu.
- Jeśli aktywność AlAT lub AspAT jest > 10 razy niż GGN lub > 3 razy niż GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ≥ 2 niż GGN, należy trwale odstawić leczenie produktem OPDIVO i kabozantynibem, i rozważyć leczenie kortykosteroidami.
Szczególne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat).
Zaburzenie czynności nerek Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej dotyczące niwolumabu podawanego dożylnie wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów.
Zaburzenie czynności wątroby Wyniki badań PK populacyjnej dotyczące niwolumabu podawanego dożylnie wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dotyczące tych grup pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego OPDIVO u pacjentów z ciężkimi (bilirubina całkowita > 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego OPDIVO w roztworze do wstrzykiwań u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Sposób podawania
Produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań jest przeznaczony do stosowania podskórnego. Ważne jest, aby sprawdzać etykiety fiolek w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać produktu leczniczego (postać dożylna lub podskórna) i dawka, zgodne z zaleceniami.
Produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym w określonych dawkach. Aby podać pacjentowi pełną dawkę, może być potrzebna więcej niż jedna fiolka produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań. Instrukcja użycia i postępowania z produktem leczniczym OPDIVO roztwór do wstrzykiwań przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Należy podawać pełną zawartość strzykawki z produktem leczniczym OPDIVO roztwór do wstrzykiwań w tkankę podskórną brzucha lub uda przez 3 do 5 minut. Nie należy dzielić dawki między dwie strzykawki lub dwa miejsca podania. Należy zmieniać miejsca kolejnych wstrzyknięć. Nie należy wykonywać wstrzyknięć w miejsca, w których skóra jest delikatna, zaczerwieniona lub posiniaczona, a także w miejsca, w których znajdują się blizny lub znamiona. Jeśli podawanie produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym lub innym miejscu.
Podczas cyklu leczenia produktem leczniczym OPDIVO roztwór do wstrzykiwań inne produkty lecznicze do podawania podskórnego należy wstrzykiwać w inne miejsca.
OPDIVO roztwór do infuzji (postać dożylna) W celu uzyskania informacji na temat zaleceń dotyczących dawkowania i sposobu podawania należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) OPDIVO koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ocena ekspresji PD-L1 W przypadku oceny ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody.
Ocena statusu MSI/MMR W przypadku oceny statusu MSI-H i dMMR w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody.
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego Przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu skojarzonym. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały częściej w przypadku podawania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż niwolumabu w monoterapii. Po podaniu produktu OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały z podobną częstością jak po podaniu niwolumabu w monoterapii. Z tego powodu, poniższe wytyczne dotyczące działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego odnoszą się do OPDIVO stosowanego w skojarzeniu, z wyjątkiem, gdy zaznaczono inaczej. Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego uległa poprawie lub ustąpiła po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia doraźnego, w tym po podaniu kortykosteroidów oraz modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.2).
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie.
W przypadku leczenia skojarzonego zgłaszano także działania niepożądane dotyczące serca i płuc, w tym zatorowość płucną. Należy stale monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych dotyczących serca i płuc oraz w celu wykrycia objawów podmiotowych, przedmiotowych i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych wskazujących na zaburzenia równowagi elektrolitowej i odwodnienie przed leczeniem oraz okresowo w czasie leczenia. Należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażających życiu lub nawracających ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca i płuc (patrz punkt 4.2).
Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 miesięcy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu.
W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy, należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 miesiąc, zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy.
W przypadku pacjentów ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease, AID) z danych pochodzących z badań obserwacyjnych wynika, że zwiększa się ryzyko występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po zastosowaniu terapii inhibitorami punktów kontrolnych w porównaniu do pacjentów bez współistniejącej AID. Ponadto, zaostrzenia podstawowej AID występowały często, jednak większość z nich miała nasilenie łagodne i poddawała się leczeniu.
Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym.
Należy trwale przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku nawracania poważnego działania niepożądanego związanego z układem immunologicznym lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu działania niepożądanego związanego w układem immunologicznym.
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej.
W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi zostać trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony.
Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha i obecność śluzu lub krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki, z tego powodu należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz badania dodatkowe. W przypadku potwierdzenia rozpoznania opornego na leczenie kortykosteroidami zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego należy rozważyć dodanie innego leku immunosupresyjnego do leczenia kortykosteroidami lub zastąpienie leczenia kortykosteroidami inną terapią.
W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
Należy wstrzymać stosowanie niwolumabu w monoterapii w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu w monoterapii po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, niwolumab w monoterapii musi być trwale odstawiony. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. obserwowane po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem wymagają trwałego odstawienia leczenia i rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
W przypadku biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony.
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej.
W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony.
Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego i zaburzenie czynności nerek Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologie związane z chorobą podstawową.
W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony.
Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki), cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową (patrz punkt 4.8).
Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować: zmęczenie, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne przyczyny, jak na przykład przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna.
W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu nadczynności lub niedoczynności tarczycy.
W przypadku objawowej niewydolności nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć fizjologiczną kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności nadnerczy. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej.
W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającemu życiu (stopień 4.) zapaleniu przysadki. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej.
W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy.
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, a rzadziej w przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii, obserwowano ciężką wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale przerwać. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.
Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe SJS lub TEN, należy przerwać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjenta rozwinie się SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny należy zachować ostrożność w przypadku rozważania stosowania niwolumabu.
Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego W badaniach klinicznych zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzenia immunologicznego u mniej niż 1% pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, w różnych dawkach z powodu różnych rodzajów nowotworów: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, demielinizację, neuropatię autoimmunologiczną (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zespół Guillaina-Barrégo, miastenię rzekomoporaźną (ang. myasthenia gravis), zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, zapalenie żołądka, sarkoidozę, zapalenie dwunastnicy, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej, rabdomiolizę i zapalenie rdzenia kręgowego. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady, niedoczynności przytarczyc i niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).
W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy rozważyć wstrzymanie stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i podanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego, które wystąpi ponownie, a także w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego.
Po podaniu niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano przypadki toksyczności mięśniowej (zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomioliza), niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe toksyczności mięśniowej, należy zastosować ścisłe monitorowanie, a pacjenta skierować natychmiast do specjalisty w celu oceny i leczenia. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia toksyczności mięśniowej należy wstrzymać lub odstawić podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (patrz punkt 4.2) oraz zastosować odpowiednie leczenie.
Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu. Pacjentów z objawami sercowymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę lub metyloprednizolon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po ustaleniu rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem należy wstrzymać lub trwale odstawić (patrz punkt 4.2).
Podczas stosowania niwolumabu i niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zgłaszano przypadki zespołu nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej (objawiającego się nakładaniem się dwóch lub wszystkich trzech schorzeń), niektóre zakończone zgonem. Wczesne rozpoznanie i intensywne postępowanie terapeutyczne są konieczne, aby ograniczyć związaną z tym zachorowalność i ryzyko zgonu.
W przypadku zespołu nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej o nasileniu stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (patrz punkt 4.2). Należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
W przypadku zespołu nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej o nasileniu stopnia 2. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz rozpocząć podawanie kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Jeśli nastąpi poprawa, można rozważyć wznowienie podawania niwolumabu po stopniowym zmniejszeniu dawki kortykosteroidów. Jeśli mimo rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami nastąpi pogorszenie lub nie nastąpi poprawa, dawkę kortykosteroidów należy dostosować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi i trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem.
W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu.
Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii oraz w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). Należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w monoterapii albo w skojarzeniu z ipilimumabem. W razie potwierdzenia HLH, należy przerwać podawanie niwolumabu w monoterapii albo w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć leczenie HLH.
U pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ang. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) po wcześniejszej ekspozycji na niwolumab podawany dożylnie pozostających w obserwacji odnotowano przypadki ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i zgony związane z przeszczepieniem (ang. transplant related mortality, TRM). Należy starannie rozważyć potencjalne korzyści z HSCT oraz możliwe zwiększenie ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem, indywidualnie w każdym przypadku. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów po allogenicznym HSCT leczonych niwolumabem podawanym dożylnie notowano przypadki gwałtownie pojawiającej się, o ciężkim przebiegu, GVHD, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i śmierci. U takich pacjentów należy rozważyć korzyść z leczenia niwolumabem wobec możliwego ryzyka.
Reakcje na wlew (postać dożylna) W badaniach klinicznych niwolumabu podawanego dożylnie lub niwolumabu podawanego dożylnie w skojarzeniu z ipilimumabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew dożylny niwolumabu lub wlew dożylny niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać niwolumab dożylnie lub niwolumab dożylnie w skojarzeniu z ipilimumabem pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew.
Środki ostrożności specyficzne dla choroby
Zaawansowany czerniak W głównych badaniach klinicznych niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem nie uczestniczyli pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, chorobami autoimmunologicznymi, a także pacjenci, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania (patrz punkty 4.5 i 5.1). Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej byli wykluczeni z głównych badań klinicznych dotyczących czerniaka. Ponadto z badania CA209037 wykluczeni byli pacjenci, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. związane z leczeniem anty-CTLA-4 (patrz punkt 5.1). Do badania CA209172 włączono pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2, leczonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej, chorobami autoimmunologicznymi i pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 3.-4. związane z leczeniem anty-CTLA-4 (patrz punkt 5.1). Z powodu braku danych dotyczących pacjentów, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania oraz pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu lub do opon mózgowo-rdzeniowych, niwolumab należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy PFS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. U pacjentów z dużą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (PD-L1 ≥ 1%) poprawa przeżycia całkowitego była podobna dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabu w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie ocenić indywidualnego pacjenta i charakterystykę guza, biorąc pod uwagę obserwowane korzyści i toksyczność leczenia skojarzonego w porównaniu z niwolumabem w monoterapii (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Stosowanie niwolumabu u pacjentów z czerniakiem z szybko postępującą chorobą Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z szybko postępującą chorobą (patrz punkt 5.1).
Leczenie uzupełniające czerniaka Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu w leczeniu uzupełniającym czerniaka u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka (patrz punkty 4.5 i 5.1):
- pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego leku) lub innymi lekami immunosupresyjnymi,
- pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥ 6 miesięcy przed randomizacją),
- pacjenci leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego),
- pacjenci poniżej 18 roku życia.
Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta.
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
Leczenie NDRP po wcześniejszej chemioterapii Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu, lub chorobami autoimmunologicznymi, z objawową śródmiąższową chorobą płuc a także pacjenci otrzymujący systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania byli wykluczeni z głównych badań klinicznych dotyczących NDRP (patrz punkty 4.5 i 5.1). Do badania CA209171 włączono pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2 (patrz punkt 5.1). Z powodu braku danych dotyczących pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, objawową śródmiąższową chorobą płuc, aktywnymi przerzutami do mózgu oraz pacjentów, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania, niwolumab należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby. W przypadku niepłaskonabłonkowego NDRP zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były gorsze czynniki rokownicze i (lub) bardziej agresywna postać choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub brakiem tej ekspresji (patrz punkt 5.1).
Leczenie neoadiuwantowe NDRP Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, czynną chorobą autoimmunologiczną, objawową śródmiąższową chorobą płuc, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej, nieoperacyjną lub przerzutową chorobą nowotworową, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwnowotworowe z powodu operacyjnej choroby nowotworowej lub u których stwierdzono mutacje w genie EGFR lub translokacje w genie ALK, byli wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego leczenia neoadiuwantowego operacyjnego NDRP (patrz punkt 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
Leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe NDRP Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, neuropatią obwodową stopnia 2. lub wyższego, czynną chorobą autoimmunologiczną, objawową śródmiąższową chorobą płuc, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej, nieoperacyjną lub przerzutową chorobą nowotworową, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwnowotworowe z powodu operacyjnej choroby nowotworowej lub u których stwierdzono mutacje w genie EGFR lub translokacje w genie ALK, lub z przerzutami do mózgu, byli wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego leczenia neoadiuwantowego i adiuwantowego NDRP (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta.
Rak nerkowokomórkowy (RCC)
Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem Pacjenci z jakimikolwiek jednoczesnymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni z badań klinicznych z niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
Niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta.
U pacjentów z zaawansowanym RCC stwierdzono większą częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. po podaniu niwolumabu z kabozantynibem w porównaniu do monoterapii niwolumabem (patrz punkt 4.8). Enzymy wątrobowe należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących stosowania obu leków (patrz punkt 4.2 oraz ChPL kabozantynibu).
Rak głowy i szyi Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej lub rakiem nosogardzieli, lub gruczołu ślinowego jako lokalizacją guza pierwotnego byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego SCCHN (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby. W przypadku raka głowy i szyi zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były stan sprawności w skali ECOG, szybka progresja choroby w trakcie wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny, a także duża masa guza.
Rak urotelialny
Leczenie zaawansowanego raka urotelialnego Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących raka urotelialnego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
Leczenie uzupełniające raka urotelialnego Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2 (z wyjątkiem pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2, którzy nie otrzymali chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie oraz nie kwalifikowali się do chemioterapii adiuwantowej opartej na cisplatynie), z oznakami choroby po zabiegu chirurgicznym, z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego leczenia uzupełniającego raka urotelialnego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta.
Rak jelita grubego w tym odbytnicy (CRC) z dMMR lub z MSI-H Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących przerzutowego CRC z dMMR lub z MSI-H (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta.
Płaskonabłonkowy rak przełyku (OSCC)
Pierwsza linia leczenia OSCC Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, jednoczesnymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej lub z wysokim ryzykiem krwawienia albo z przetoką z powodu widocznego nacieku guza na narządy sąsiadujące z guzem przełyku byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego OSCC (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta.
Leczenie OSCC po wcześniejszej chemioterapii w pierwszej linii Większość dostępnych danych klinicznych dotyczących płaskonabłonkowego raka przełyku dotyczy pacjentów pochodzenia azjatyckiego (patrz punkt 5.1).
Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, objawowymi lub wymagającymi leczenia przerzutami do mózgu, widocznym naciekaniem guza na narządy sąsiadujące z przełykiem (np. aortę lub drogi oddechowe), czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących OSCC (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z OSCC. Zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego(żadnych) konkretnego(konkretnych) czynnika(czynników) związanego(związanych) z przedwczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1).
Leczenie uzupełniające raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, którzy nie otrzymali jednoczesnej chemioradioterapii (ang. chemoradiotherapy, CRT) przed zabiegiem chirurgicznym, z chorobą w IV stopniu zaawansowania kwalifikującą się do resekcji, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego raka przełyku i połączenia żołądkowo-przełykowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku Pacjenci, u których wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił ≥ 2, z nieleczonymi przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym, z czynną, znaną lub spodziewaną chorobą autoimmunologiczną, lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego gruczolakoraka żołądka, GEJ lub przełyku (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
Z badania CA209649 wyłączono pacjentów ze znanym statusem HER-2 dodatnim. Dozwolone było włączanie pacjentów z nieokreślonym statusem, stanowili oni 40,3% pacjentów (patrz punkt 5.1).
Rak wątrobowokomórkowy (HCC) Pacjenci, u których wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił ≥ 2, po wcześniejszym przeszczepieniu wątroby, z chorobą wątroby w stadium C według klasyfikacji Childa-Pugha, z współistniejącymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, z encefalopatią wątrobową w wywiadzie (w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją), z klinicznie istotnym wodobrzuszem, z zakażeniem wirusem HIV lub aktywnym współzakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub HBV i wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV), z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub stanami medycznymi wymagającymi ogólnoustrojowej immunosupresji, zostali wykluczeni z badania klinicznego dotyczącego HCC (patrz punkty 4.5 i 5.1). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z HCC w stadium B według klasyfikacji Childa-Pugha. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem, a następnie niwolumab w monoterapii należy stosować w tych grupach pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.
W przypadku HCC zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 6 miesięcy w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do lenwatynibu lub sorafenibu. Wyższe ryzyko zgonu może być związane z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi. U pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi lekarze powinni wziąć pod uwagę to ryzyko przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem.
Produkt leczniczy OPDIVO zawiera polisorbat 80 (E433) Ten produkt leczniczy zawiera 1,25 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 2,5 ml oraz 2,5 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 5 ml, co odpowiada 5 mg/10 ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.
Karta pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy OPDIVO muszą znać materiały edukacyjne dla lekarzy ("Charakterystykę produktu leczniczego" i "Poradnik postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych"). Lekarz musi omówić ryzyko stosowania produktu leczniczego OPDIVO z pacjentem. Pacjent otrzyma "Kartę pacjenta" za każdym razem gdy zostanie mu przepisany produkt.
Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, i dlatego nie wykonano badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące leki, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę niwolumabu.
Inne formy interakcji
Immunosupresja systemowa Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu ze względu na możliwy wpływ tych leków na aktywność farmakodynamiczną niwolumabu. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu można stosować systemowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wstępne wyniki wskazują, że immunosupresja systemowa po rozpoczęciu leczenia niwolumabem nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab jest przeciwciałem z klasy IgG4, dlatego niwolumab może przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania niwolumabu w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy niwolumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ liczne produkty lecznicze, w tym przeciwciała, mogą być wydzielane z mlekiem ludzkim, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie niwolumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.
Płodność
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu na płodność. Dlatego wpływ niwolumabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.
Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie (patrz punkt 4.8) należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że niwolumab nie wpływa negatywnie na ich organizm.
Niwolumab w monoterapii (patrz punkt 4.2)
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wyniki zebrane dla niwolumabu podawanego dożylnie w monoterapii w leczeniu różnych typów nowotworów (n = 4646), z minimalnym okresem obserwacji od 2,3 do 28 miesięcy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: uczucie zmęczenia (44%), bóle mięśniowo-szkieletowe (28%), biegunka (26%), wysypka (24%), kaszel (22%), nudności (22%), świąd (19%), zmniejszenie łaknienia (17%), ból stawów (17%), zaparcie (16%), duszność (16%), ból brzucha (15%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15%), gorączka (13%), ból głowy (13%), niedokrwistość (13%) i wymioty (12%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 44%, z odsetkiem 0,3% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku. U chorych z NDRP nie stwierdzono nowych działań niepożądanych w trwającym co najmniej 63 miesiące okresie obserwacji.
Bezpieczeństwo stosowania niwolumabu podawanego podskórnie było podobne do znanego profilu bezpieczeństwa niwolumabu w postaci dożylnej, z dodatkowym działaniem niepożądanym w postaci reakcji w miejscu wstrzyknięcia (7% w grupie niwolumabu podawanego podskórnie (n = 247) vs 0% w grupie niwolumabu podawanego dożylnie (n = 245)).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12. przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii (n = 4646). Działania te przedstawiono według układów narządów i według częstości. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 12.: Działania niepożądane niwolumabu w monoterapii
| Niwolumab w monoterapii | |
|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Bardzo często | zakażenie górnych dróg oddechowych |
| Często | zapalenie płuca, zapalenie oskrzeli |
| Rzadko | aseptyczne zapalenie opon mózgowych |
| Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy) | |
| Rzadko | histiocytarne martwicze zapalenie węzłów chłonnych (choroba Kikuchi-Fujimoto) |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Bardzo często | limfocytopeniab, niedokrwistośćb,i, leukopeniab, neutropeniaa,b, małopłytkowośćb |
| Niezbyt często | eozynofilia |
| Częstość nieznana | limfohistiocytoza hemofagocytarna |
| Niwolumab w monoterapii | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Często | reakcja związana z wlewem dożylnym (w tym zespół uwalniania cytokin), nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna) |
| Niezbyt często | sarkoidoza |
| Częstość nieznana | odrzucenie przeszczepionego narządu litegof |
| Zaburzenia endokrynologiczne | |
| Często | niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy |
| Niezbyt często | niewydolność nadnerczyj, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, cukrzyca |
| Rzadko | kwasica ketonowa, niedoczynność przytarczyc |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
| Bardzo często | zmniejszenie łaknienia, hiperglikemiab |
| Często | odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, hipoglikemiab |
| Niezbyt często | kwasica metaboliczna |
| Częstość nieznana | zespół rozpadu guzag |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Bardzo często | ból głowy |
| Często | neuropatia obwodowa, zawroty głowy |
| Niezbyt często | polineuropatia, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnejn |
| Rzadko | zespół Guillaina-Barrégo, demielinizacja, zespół osłabienia mięśniowego, zapalenie mózgua,k, zapalenie nerwu wzrokowego |
| Częstość nieznana | zapalenie rdzenia kręgowego (w tym poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego) |
| Zaburzenia oka | |
| Często | niewyraźne widzenie, zespół suchego oka |
| Niezbyt często | zapalenie błony naczyniowej oka |
| Częstość nieznana | zespół Vogta-Koyanagi-Haradyf |
| Zaburzenia serca | |
| Często | częstoskurcz, migotanie przedsionków |
| Niezbyt często | zapalenie mięśnia sercowegoa, zaburzenia osierdziah, arytmia (w tym arytmia komorowa) |
| Zaburzenia naczyniowe | |
| Często | nadciśnienie |
| Rzadko | zapalenie naczyń |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Bardzo często | dusznośća, kaszel |
| Często | zapalenie płuca, wysięk opłucnowy |
| Niezbyt często | nacieki w płucach |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Bardzo często | biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie |
| Często | zapalenie jelita grubegoa, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach |
| Niezbyt często | zapalenie trzustki, zapalenie żołądka |
| Rzadko | wrzód dwunastnicy, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiakia |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
| Niezbyt często | zapalenie wątroby, zastój żółci |
| Niwolumab w monoterapii | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Bardzo często | wysypkac, świąd |
| Często | bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie |
| Niezbyt często | łuszczyca, trądzik różowaty, rumień wielopostaciowy, pokrzywka |
| Rzadko | toksyczna nekroliza naskórkaa,d, zespół Stevensa-Johnsonaa |
| Nieznana | liszaj twardzinowyg, inne zaburzenia liszajopodobne |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |
| Bardzo często | bóle mięśniowo-szkieletowee, ból stawów |
| Często | zapalenie stawów |
| Niezbyt często | polimialgia reumatyczna |
| Rzadko | zespół Sjögrena, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe)a, rabdomiolizaa,d |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
| Często | niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek)a |
| Rzadko | kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Bardzo często | uczucie zmęczenia, gorączka |
| Często | ból, ból w klatce piersiowej, obrzękl, reakcja w miejscu wstrzyknięciam |
| Badania diagnostyczneb | |
| Bardzo często | zwiększenie aktywności AspAT, hiponatremia, hipoalbuminemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności lipazy, hiperkaliemia, zwiększenie aktywności amylazy, hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hiperkalcemia |
| Często | zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, hipernatremia, hipermagnezemia |
Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w tabeli 12. nie mogą być w pełni przypisane niwolumabowi, ale mogą również wynikać z choroby podstawowej. a Notowano przypadki śmiertelne w trwających lub zakończonych badaniach klinicznych. b Częstość wyników laboratoryjnych odzwierciedla liczbę pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego. Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych; nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych” poniżej. c Wysypka jest złożonym terminem obejmującym wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę rumieniowatą, wysypkę świądową, wysypkę okołomieszkową, wysypkę plamistą, wysypkę odropodobną, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę złuszczającą, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypkę polekową i pemfigoid. d Zgłoszone także z badań nieujętych w analizie zbiorczej danych. Częstość określono, biorąc pod uwagę pełny program. e Bóle mięśniowo-szkieletowe to złożony termin, który obejmuje bóle pleców, bóle kości, bóle mięśniowo-szkieletowe w klatce piersiowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśni, bóle mięśni międzyżebrowych, bóle szyi, bóle kończyn i bóle kręgosłupa. f Zdarzenie po wprowadzeniu do obrotu (patrz także punkt 4.4). g Zgłoszone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu. h Zaburzenia osierdzia to złożony termin, który obejmuje zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca i zespół Dresslera. i Niedokrwistość jest terminem złożonym obejmującym, wśród innych przyczyn, niedokrwistość hemolityczną i niedokrwistość autoimmunologiczną, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość z niedoboru żelaza, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek. j Obejmuje niewydolność nadnerczy, ostrą niewydolność kory nadnerczy i wtórną niewydolność kory nadnerczy. k Obejmuje zapalenie mózgu i limbiczne zapalenie mózgu. l Obrzęk jest terminem złożonym, który obejmuje obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzmienie obwodowe i obrzmienie.
m Zgłoszone w badaniu poza zbiorczą analizą danych (związane ze wstrzyknięciem podskórnym). Częstość określono, biorąc pod uwagę ekspozycję na produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań w badaniu CA20967T i obejmuje rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu podania, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu podania, wysypkę w miejscu podania, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia i świąd w miejscu wstrzyknięcia. n Podczas stosowania niwolumabu i niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zgłaszano przypadki zespołu nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej (objawiającego się nakładaniem się dwóch lub wszystkich trzech schorzeń), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
Niwolumab w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.2)
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w skojarzeniu należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych w celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa.
Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) Wyniki zebrane dla niwolumabu podawanego w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) w leczeniu różnych typów nowotworów (n = 2626), z minimalnym okresem obserwacji od 6 do 47 miesięcy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: zmęczenie (47%), biegunka (35%), wysypka (37%), nudności (27%), świąd (29%), bóle mięśniowo-szkieletowe (26%), gorączka (23%), zmniejszenie łaknienia (22%), kaszel (21%), ból brzucha (18%), wymioty (18%), zaparcie (18%), ból stawów (18%), duszność (17%), niedoczynność tarczycy (16%), ból głowy (15%), zakażenie górnych dróg oddechowych (13%), obrzęk (13%) i zawroty głowy (10%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 66% dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii), z odsetkiem 1,0% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku. Wśród pacjentów z czerniakiem leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc., zmęczenie (62%), wysypka (57%), biegunka (52%), nudności (42%), świąd (40%), gorączka (36%) i ból głowy (26%) były zgłaszane z częstością występowania ≥ 10% większą niż częstość zgłaszana w wynikach zebranych dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii). Wśród pacjentów z NDRP leczonych niwolumabem w dawce 360 mg w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. i chemioterapią, niedokrwistość (32%) i neutropenia (15%) były zgłaszane z częstością występowania ≥ 10% większą niż częstość zgłaszana w wynikach zebranych dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii).
Niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią Wyniki zebrane dla niwolumabu w dawce 240 mg co 2 tygodnie lub 360 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu różnych typów nowotworów (n = 1800), z minimalnym okresem obserwacji w zakresie od 7,4 miesiąca do 23,6 miesiąca lub po 3 cyklach leczenia w przypadku operacyjnego NDRP wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: nudności (48%), uczucie zmęczenia (40%), neuropatia obwodowa (33%), zmniejszenie łaknienia (31%), zaparcie (31%), biegunka (28%), wymioty (24%), wysypka (19%), ból brzucha (18%), zapalenie jamy ustnej (18%), bóle mięśniowo-szkieletowe (18%), gorączka (16%), kaszel (13%), obrzęk (w tym obrzęk obwodowy) (12%) i świąd (11%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 69% dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią, z odsetkiem 1,2% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 6,14 miesiąca (95% CI: 5,78; 6,60) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią. W przypadku operacyjnego NDRP dziewięćdziesiąt trzy procent (93%) pacjentów przyjęło 3 cykle niwolumabu z skojarzeniu z chemioterapią.
Niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem
Wyniki zebrane dla niwolumabu do podawania dożylnego w dawce 240 mg co 2 tygodnie w skojarzeniu z kabozantynibem w dawce 40 mg raz na dobę w leczeniu RCC (n = 320), z minimalnym okresem obserwacji 16,0 miesięcy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: biegunka (64,7%), uczucie zmęczenia (51,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (40,0%), zapalenie jamy ustnej (38,8%), bóle mięśniowo-szkieletowe (37,5%), nadciśnienie (37,2%), wysypka (36,3%), niedoczynność tarczycy (35,6%), zmniejszenie łaknienia (30,3%), nudności (28,8%), ból brzucha (25,0%), zaburzenia smaku (23,8%), zakażenie górnych dróg oddechowych (20,6%), kaszel (20,6%), świąd (20,6%), ból stawów (19,4%), wymioty (18,4%), dysfonia (17,8%), ból głowy (16,3%), niestrawność (15,9%), zawroty głowy (14,1%), zaparcie (14,1%), gorączka (14,1%), obrzęk (13,4%), skurcz mięśni (12,2%), duszność (11,6%), białkomocz (10,9%) i nadczynność tarczycy (10,0%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 78%, z odsetkiem 0,3% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 13. przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) (n = 2626), niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią (n = 1800) oraz niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem (n = 320). Działania te przedstawiono według układów narządów i według częstości. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 13.: Działania niepożądane niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi
| W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | |
|---|---|---|---|
| ipilimumabem | chemioterapią | kabozantynibem | |
| (z chemioterapią lub bez chemioterapii) | |||
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |||
| Bardzo często | zakażenie górnych dróg oddechowych | zakażenie górnych dróg oddechowych | |
| Często | zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek | zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuca | zapalenie płuc |
| Rzadko | aseptyczne zapalenie opon mózgowych | ||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |||
| Bardzo często | niedokrwistośćb, j, | neutropeniab, | niedokrwistośćb, |
| małopłytkowośćb, | niedokrwistośćb, j, | małopłytkowośćb, | |
| leukopeniab, | leukopeniab, | leukopeniab, limfocytopeniab, | |
| limfocytopeniab, | limfocytopeniab, | neutropeniab | |
| neutropeniab | małopłytkowośćb | ||
| Często | eozynofilia | gorączka neutropenicznaa | eozynofilia |
| Niezbyt często | gorączka neutropeniczna | eozynofilia | |
| Częstość | limfohistiocytoza | ||
| nieznana | hemofagocytarna | ||
| Zaburzenia układu immunologicznego | |||
| Często | reakcja związana z | nadwrażliwość, reakcja | nadwrażliwość (w tym reakcja |
| wlewem dożylnym (w tym | związana z wlewem | anafilaktyczna) | |
| zespół uwalniania cytokin), | dożylnym (w tym zespół | ||
| nadwrażliwość | uwalniania cytokin) | ||
| Niezbyt często | reakcja nadwrażliwości | ||
| związana z wlewem dożylnym | |||
| Rzadko | sarkoidoza | ||
| Częstość nieznana | odrzucenie | ||
| przeszczepionego narządu litegog | |||
| W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | |
| ipilimumabem | chemioterapią | kabozantynibem | |
| (z chemioterapią lub bez chemioterapii) | |||
| Zaburzenia endokrynologiczne | |||
| Bardzo często | niedoczynność tarczycy | niedoczynność tarczycy, | |
| nadczynność tarczycy | |||
| Często | nadczynności tarczycy, | niedoczynność tarczycy, | niewydolność nadnerczy |
| zapalenie tarczycy, | nadczynność tarczycy, | ||
| niewydolność nadnerczy, | cukrzyca | ||
| zapalenie przysadki, niedoczynność przysadki, cukrzyca | |||
| Niezbyt często | cukrzycowa kwasica | niewydolność nadnerczy, | zapalenie przysadki, zapalenie |
| ketonowa | zapalenie tarczycy, | tarczycy | |
| niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki | |||
| Rzadko | niedoczynność przytarczyc | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |||
| Bardzo często | zmniejszenie łaknienia, | zmniejszenie łaknienia, | zmniejszenie łaknienia, |
| hiperglikemiab, | hiperglikemiab, | hipoglikemiab, hiperglikemiab, | |
| hipoglikemiab | hipoglikemiab | zmniejszenie masy ciała | |
| Często | odwodnienie, | hipoalbuminemia, | odwodnienie |
| hipoalbuminemia, | hipofosfatemia, | ||
| hipofosfatemia, zmniejszenie masy ciała | |||
| Niezbyt często | kwasica metaboliczna | ||
| Rzadko | zespół rozpadu guza | ||
| Częstość | zespół rozpadu guzah | ||
| nieznana | |||
| Zaburzenia układu nerwowego | |||
| Bardzo często | ból głowy | neuropatia obwodowa | zaburzenia smaku, zawroty |
| głowy, ból głowy | |||
| Często | zawroty głowy, | parestezja, zawroty | polineuropatia obwodowa |
| polineuropatia obwodowa | głowy, ból głowy | ||
| Niezbyt często | polineuropatia, porażenie | zespół Guillaina-Barrégo | autoimmunologiczne |
| nerwu strzałkowego, | zapalenie mózgu, zespół | ||
| neuropatia pochodzenia | Guillaina-Barrégo, zespół | ||
| autoimmunologicznego (w | osłabienia mięśniowego | ||
| tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zapalenie mózgu, miastenia rzekomoporaźna, zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnejl | |||
| Rzadko | zespół Guillaina-Barrégo, | zapalenie mózgu, zespół | |
| zapalenie nerwu, zapalenie | nakładania się zapalenia | ||
| rdzenia kręgowego (w tym | mięśnia sercowego, | ||
| poprzeczne zapalenie | zapalenia mięśni i | ||
| rdzenia kręgowego), | miastenii | ||
| zapalenie nerwu | rzekomoporaźnejl | ||
| wzrokowego | |||
| W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | |
| ipilimumabem | chemioterapią | kabozantynibem | |
| (z chemioterapią lub bez chemioterapii) | |||
| Częstość | zapalenie rdzenia | zespół nakładania się | |
| nieznana | kręgowego (w tym | zapalenia mięśnia sercowego, | |
| poprzeczne zapalenie | zapalenia mięśni i miastenii | ||
| rdzenia kręgowego), | rzekomoporaźnejl | ||
| zapalenie nerwu wzrokowego | |||
| Zaburzenia ucha i błędnika | |||
| Często | szumy uszne | ||
| Zaburzenia oka | |||
| Często | niewyraźne widzenie, | suche oko, niewyraźne | suche oko, niewyraźne |
| zespół suchego oka | widzenie | widzenie | |
| Niezbyt często | zapalenie błony | zapalenie błony | zapalenie błony naczyniowej |
| naczyniowej oka, zapalenie | naczyniowej oka | oka | |
| nadtwardówki | |||
| Rzadko | zespół | ||
| Vogta-Koyanagi-Harady | |||
| Zaburzenia serca | |||
| Często | częstoskurcz, migotanie | tachykardia, migotanie | migotanie przedsionków, |
| przedsionków | przedsionków | częstoskurcz | |
| Niezbyt często | zapalenie mięśnia | zapalenie mięśnia | zapalenie mięśnia sercowego |
| sercowegoa, arytmia (w | sercowego | ||
| tym arytmia komorowa)a, bradykardia | |||
| Częstość | zaburzenia osierdziai | ||
| nieznana | |||
| Zaburzenia naczyniowe | |||
| Bardzo często | nadciśnienie | ||
| Często | nadciśnienie | zakrzepicaa, k, | zakrzepicak |
| nadciśnienie, zapalenie naczyń | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |||
| Bardzo często | kaszel, duszność | kaszel | dysfonia, duszność, kaszel |
| Często | zapalenie płuca, zatorowość | zapalenie płuca, duszność | zapalenie płuc, zatorowość |
| płucnaa, wysięk opłucnowy | płucna, wysięk opłucnowy, | ||
| krwawienie z nosa | |||
| Zaburzenia żołądka i jelit | |||
| Bardzo często | biegunka, wymioty, | biegunkaa, zapalenie | biegunka, wymioty, nudności, |
| nudności, ból brzucha, | jamy ustnej, wymioty, | zaparcie, zapalenie jamy | |
| zaparcie | nudności, ból brzucha, | ustnej, ból brzucha, | |
| zaparcie | niestrawność | ||
| Często | zapalenie jelita grubegoa, | zapalenie jelita grubego, | zapalenie jelita grubego, |
| zapalenie trzustki, | suchość w ustach | zapalenie żołądka, ból jamy | |
| zapalenie jamy ustnej, | ustnej, suchość w ustach, | ||
| zapalenie żołądka, suchość | hemoroidy | ||
| w ustach | |||
| Niezbyt często | zapalenie dwunastnicy | zapalenie trzustki | zapalenie trzustki, perforacja |
| jelita cienkiegoa, glossodynia | |||
| W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | |
| ipilimumabem | chemioterapią | kabozantynibem | |
| (z chemioterapią lub bez chemioterapii) | |||
| Rzadko | perforacja jelita cienkiegoa, | ||
| zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiakia | |||
| Częstość | zewnątrzwydzielnicza | zewnątrzwydzielnicza | |
| nieznana | niewydolność trzustki, | niewydolność trzustki, | |
| celiakia | celiakia | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |||
| Często | zapalenie wątroby | zapalenie wątroby | |
| Niezbyt często | zapalenie wątroby | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |||
| Bardzo często | wysypkac, świąd | wysypkac, świąd | zespół erytrodyzestezji |
| dłoniowo-podeszwowej, wysypkac, świąd | |||
| Często | łysienie, bielactwo, | zespół erytrodyzestezji | łysienie, sucha skóra, rumień, |
| pokrzywka, sucha skóra, | dłoniowo-podeszwowej, | zmiana zabarwienia włosów | |
| rumień | hiperpigmentacja skóry, | ||
| łysienie, sucha skóra, rumień | |||
| Niezbyt często | zespół Stevensa-Johnsona, | łuszczyca, pokrzywka | |
| rumień wielopostaciowy, łuszczyca, inne zaburzenia liszajopodobned | |||
| Rzadko | toksyczna nekroliza | ||
| naskórkaa,e, liszaj twardzinowy | |||
| Częstość | liszaj twardzinowy, inne | ||
| nieznana | zaburzenia liszajopodobne | ||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |||
| Bardzo często | bóle | bóle | bóle mięśniowo-szkieletowef, |
| mięśniowo-szkieletowef, | mięśniowo-szkieletowef | ból stawów, skurcz mięśni | |
| ból stawów | |||
| Często | skurcz mięśni, osłabienie | ból stawów, osłabienie | zapalenie stawów |
| mięśni, zapalenie stawów | mięśni | ||
| Niezbyt często | reumatyczny ból | miopatia, martwica kości | |
| wielomięśniowy, miopatia, | szczęki, przetoka | ||
| zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe)a | |||
| Rzadko | spondyloartropatia, zespół | ||
| Sjögrena, rabdomiolizaa | |||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |||
| Bardzo często | białkomocz | ||
| Często | niewydolność nerek (w | niewydolność nereka | niewydolność nerek, ostre |
| tym ostre uszkodzenie | uszkodzenie nerek | ||
| nerek)a | |||
| Niezbyt często | kanalikowo-śródmiąższow e zapalenie nerek, zapalenie nerek | niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie nerek | zapalenie nerek |
| Rzadko | niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego | niezakaźne zapalenie pęcherza moczowegoh | |
| W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | W skojarzeniu z | |
| ipilimumabem | chemioterapią | kabozantynibem | |
| (z chemioterapią lub bez chemioterapii) | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |||
| Bardzo często | uczucie zmęczenia, | uczucie zmęczenia, | uczucie zmęczenia, gorączka, |
| gorączka, obrzęk (w tym | gorączka, obrzęk (w tym | obrzęk | |
| obrzęk obwodowy) | obrzęk obwodowy) | ||
| Często | ból w klatce piersiowej, | złe samopoczucie | ból, ból w klatce piersiowej |
| ból, dreszcze | |||
| Badania diagnostyczne | |||
| Bardzo często | zwiększenie aktywności | hipokalcemiab, | zwiększenie aktywności |
| fosfatazy alkalicznejb, | zwiększenie aktywności | fosfatazy | |
| zwiększenie aktywności | AspATb, zwiększenie | alkalicznejb,zwiększenie | |
| AspATb, zwiększenie | aktywności AlATb, | aktywności AlATb, | |
| aktywności AlATb, | hiponatremiab, | zwiększenie aktywności | |
| zwiększenie stężenia | zwiększenie aktywności | AspATb, zwiększenie stężenia | |
| bilirubiny całkowitejb, | amylazyb, | bilirubiny całkowitejb, | |
| zwiększenie stężenia | hipomagnezemiab, | zwiększenie stężenia | |
| kreatyninyb, zwiększenie | zwiększenie aktywności | kreatyninyb, zwiększenie | |
| aktywności amylazyb, | fosfatazy alkalicznejb, | aktywności amylazyb, | |
| zwiększenie aktywności | hipokaliemiab, | zwiększenie aktywności | |
| lipazyb, hiponatremiab, | zwiększenie stężenia | lipazyb, hipokaliemiab, | |
| hiperkaliemiab, | kreatyninyb, zwiększenie | hipomagnezemiab, | |
| hipokaliemiab, | aktywności lipazyb, | hiponatremiab, hipokalcemiab, | |
| hiperkalcemiab, | hiperkaliemiab, | hiperkalcemiab, | |
| hipokalcemiab, | zwiększenie stężenia | hipofosfatemiab, | |
| hipomagnezemiab | bilirubiny całkowitejb | hiperkaliemiab, | |
| hipermagnezemiab, hipernatremiab | |||
| Często | hipernatremiab, | hipernatremiab, | zwiększenie stężenia |
| hipermagnezemiab, | hiperkalcemiab, | cholesterolu we krwi, | |
| zwiększenie stężenia | hipermagnezemiab | hipertriglicerydemia | |
| hormonu stymulującego tarczycę, zwiększenie stężenia gamma glutamylotransferazy |
Przedstawione w tabeli 13. częstości występowania działań niepożądanych nie mogą być w pełni przypisane niwolumabowi stosowanemu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, ale mogą również wynikać z choroby podstawowej lub być spowodowane produktem leczniczym stosowanym w skojarzeniu. a Notowano przypadki śmiertelne w trwających lub zakończonych badaniach klinicznych. b Częstości w wynikach badań laboratoryjnych odzwierciedlają odsetek pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego. Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych; nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych” poniżej. c Wysypka jest złożonym terminem obejmującym wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę rumieniowatą, wysypkę świądową, wysypkę okołomieszkową, wysypkę plamistą, wysypkę odropodobną, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę grudkowo-złuszczającą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę uogólnioną, wysypkę złuszczającą, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypkę polekową, wysypkę guzkową i pemfigoid. d Zaburzenia liszajopodobne to termin złożony, który obejmuje liszaj rogowaciejący i liszaj płaski. e Zgłoszone także z badań nieujętych w zbiorczej analizie danych. Częstość określono, biorąc pod uwagę pełny program. f Bóle mięśniowo-szkieletowe to złożony termin, który obejmuje bóle pleców, bóle kości, bóle mięśniowo-szkieletowe w klatce piersiowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśni, bóle mięśni międzyżebrowych, bóle szyi, bóle kończyn i bóle kręgosłupa. g Zdarzenie po wprowadzeniu do obrotu (patrz także punkt 4.4). h Zgłoszone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu. i Zaburzenia osierdzia to złożony termin, który obejmuje zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca i zespół Dresslera. j Niedokrwistość jest terminem złożonym obejmującym, wśród innych przyczyn, niedokrwistość hemolityczną i niedokrwistość autoimmunologiczną, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość z niedoboru żelaza, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek.
k Zakrzepica to złożony termin obejmujący zakrzepicę żyły wrotnej, zakrzepicę żył płucnych, zakrzepicę płuc, zakrzepicę aorty, zakrzepicę tętniczą, zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żył miednicy, zakrzepicę żyły głównej, zakrzepicę żył, zakrzepicę żył kończyn. l Podczas stosowania niwolumabu i niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zgłaszano przypadki zespołu nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej (objawiającego się nakładaniem się dwóch lub wszystkich trzech schorzeń), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
Opis wybranych działań niepożądanych
Stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Po zastosowaniu odpowiedniego leczenia działania niepożądane pochodzenia immunologicznego ustąpiły w większości przypadków. Trwałe zaprzestanie leczenia było zasadniczo konieczne u większego odsetka pacjentów otrzymujących niwolumab w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi niż u tych, którzy otrzymywali niwolumab w monoterapii. W tabeli 14. przedstawiono według schematu dawkowania odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, które doprowadziły do trwałego zaprzestania leczenia. Ponadto w tabeli 14. przedstawiono według schematu dawkowania odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie i którzy wymagali podania dużych dawek kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu na dobę). Wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych przedstawiono w punkcie 4.4.
Tabela 14.: Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia lub wymagające podania dużych dawek kortykosteroidów według schematu dawkowania [niwolumab w monoterapii, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii), niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią lub niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem]
| Niwolumab w monoterapii % | Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) % | Niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią % | Niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem % | |
|---|---|---|---|---|
| Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia | ||||
| Zapalenie płuc | 1,4 | 2,1 | 2,0 | 2,5 |
| Zapalenie jelita grubego | 1,2 | 6 | 1,8 | 2,5 |
| Zapalenie wątroby | 1,1 | 5 | 0,7 | 4,1 |
| Zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek | 0,3 | 1,1 | 3,1 | 0,6 |
| Endokrynopatie | 0,5 | 2,2 | 0,6 | 1,3 |
| Skóra | 0,8 | 1,0 | 0,9 | 2,2 |
| Nadwrażliwość/Reakcja na wlew | 0,1 | 0,3 | 1,7 | 0 |
| Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego wymagające podania dużych dawek kortykosteroidówa,b | ||||
| Zapalenie płuc | 65 | 59 | 59 | 56 |
| Zapalenie jelita grubego | 14 | 32 | 9 | 8 |
| Zapalenie wątroby | 21 | 39 | 7 | 23 |
| Zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek | 22 | 27 | 9 | 9 |
| Endokrynopatie | 5 | 18 | 4,3 | 4,2 |
| Skóra | 3,3 | 8 | 6 | 8 |
| Nadwrażliwość/Reakcja na wlew | 18 | 18 | 22 | 0 |
a w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu na dobę b częstość na podstawie liczby pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane pochodzenia immunologicznego
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc i nacieków w płucach, wynosiła 3,3% (155/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 0,9% (42/4646) i 1,7% (77/4646) pacjentów. Przypadki stopnia 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 0,7% (33/4646) i < 0,1% (1/4646) pacjentów. U sześciu pacjentów (0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15,1 tygodnia (zakres: 0,7-85,1). Zaburzenia ustąpiły u 107 pacjentów (69,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,7 tygodnia (zakres: 0,1+– 109,1+); + oznacza obserwację cenzorowaną.
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 6,0% (157/2626). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 3,0% (78/2626), 1,0% (27/2626) i 0,3% (8/2626) pacjentów. U czterech pacjentów (0,2%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,7 miesiąca (zakres: 0,1–56,8). Zaburzenia ustąpiły u 129 pacjentów (82,2%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 0,1+– 149,3+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 4,4% (80/1800). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,2% (40/1800), 0,9% (17/1800) i 0,2% (3/1800) pacjentów. U trzech pacjentów (0,2%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 24,6 tygodnia (zakres: 0,6–96,9). Zaburzenia ustąpiły u 58 pacjentów (72,5%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 10,4 tygodnia (zakres: 0,3+–171,4+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 5,6% (18/320). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 1,9% (6/320) i 1,6% (5/320) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 26,9 tygodnia (zakres: 12,3-74,3 tygodnia). Zaburzenia ustąpiły u 14 pacjentów (77,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 7,5 tygodnia (zakres: 2,1-60,7+ tygodnia).
Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania biegunki, zapalenia jelita grubego lub częstych wypróżnień wynosiła 15,4% (716/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 9,9% (462/4646) i 4,0% (186/4646) pacjentów. Przypadki stopnia 3. i 4. wystąpiły odpowiednio u 1,4% (67/4646) i < 0,1% (1/4646) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8,3 tygodnia (zakres: 0,1-115,6). Zaburzenia ustąpiły u 639 pacjentów (90,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,9 tygodnia (zakres: 0,1–124,4+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 26,0% (682/2626). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 8,1% (212/2626), 6,4% (167/2626) i 0,2% (4/2626) pacjentów. U dwóch pacjentów (< 0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 0,0–48,9). Zaburzenia ustąpiły u 618 pacjentów (91%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,9 tygodnia (zakres: 0,1–170,0+). U pacjentów z czerniakiem leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 46,7%, w tym stopnia 2. (13,6%), stopnia 3. (15,8%) i stopnia 4. (0,4%).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 22,5% (405/1800). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 7,2% (130/1800); 3,1% (56/1800) i 0,3% (6/1800) pacjentów. U jednego pacjenta (< 0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,4 tygodnia (zakres: 0,1-93,6). Zaburzenia ustąpiły u 357 pacjentów (88,6%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 1,6 tygodnia (zakres: 0,1–212,3+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania biegunki, zapalenia jelita grubego, częstych wypróżnień lub zapalenia jelit wynosiła 59,1% (189/320). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 25,6% (82/320) i 6,3% (20/320) pacjentów. Przypadki stopnia 4. stwierdzono u 0,6% (2/320). Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 12,9 tygodnia (zakres: 0,3-110,9 tygodnia). Zaburzenia ustąpiły u 143 pacjentów (76,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,9 tygodnia (zakres: 0,1-139,7+ tygodnia).
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 8,0% (371/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 4,3% (200/4646) i 1,8% (82/4646) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły odpowiednio u 1,6% (74/4646) i 0,3% (15/4646) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 10,6 tygodni (zakres: 0,1-132,0). Zaburzenia ustąpiły u 298 pacjentów (81,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 0,1–126,4+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 21,2% (556/2626). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 5,0% (132/2626), 8,3% (218/2626) i 1,3% (34/2626) pacjentów. U siedmiu pacjentów (0,3%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 0,0–36,6). Zaburzenia ustąpiły u 482 pacjentów (87,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5,9 tygodnia (zakres: 0,1–175,9+). U pacjentów z czerniakiem leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 30,1%, w tym stopnia 2. (6,9%), stopnia 3. (15,8%) i stopnia 4. (1,8%). U pacjentów z HCC leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 34,3%, w tym stopnia 2. (8,4%), stopnia 3. (14,2%) i stopnia 4. (2,7%).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 18% (322/1800). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 5,1% (92/1800), 2,6% (47/1800) i < 0,1% (1/1800) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 7,0 tygodnia (zakres: 0,1-99,0). Zaburzenia ustąpiły u 258 pacjentów (81,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 7,4 tygodnia (zakres: 0,4–240,0+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 41,6% (133/320). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 14,7% (47/320); 10,3% (33/320) i 0,6% (2/320) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8,3 tygodnia (zakres: 0,1-107,9 tygodnia). Zaburzenia ustąpiły u 101 pacjentów (75,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 9,6 tygodnia (zakres: 0,1-89,3+ tygodnia).
Zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 2,6% (121/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 1,5% (69/4646) i 0,7% (32/4646) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. i 4. wystąpiły odpowiednio u 0,4% (18/4646) i < 0,1% (2/4646) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 12,1 tygodnia (zakres: 0,1–79,1). Zaburzenia ustąpiły u 80 pacjentów (69,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 8,0 tygodni (zakres: 0,3–79,1+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 5,4% (141/2626). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,0% (52/2626), 0,8% (21/2626) i 0,4% (11/2626) pacjentów. U dwóch pacjentów (< 0,1%) miały one przebieg śmiertelny.
Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,0–34,8). Zaburzenia ustąpiły u 110 pacjentów (78,0%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5,9 tygodnia (zakres: 0,1–172,1+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 10,9% (196/1800). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 3,7% (66/1800); 1,4% (25/1800) i 0,2% (3/1800) pacjentów. U dwóch pacjentów (0,1%) miały one przebieg śmiertelny. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 6,7 tygodnia (zakres: 0,1–60,7). Zaburzenia ustąpiły u 133 pacjentów (67,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 9,1 tygodnia (zakres: 0,1–226,0+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania zapalenia nerek, zapalenia nerek pochodzenia immunologicznego, niewydolności nerek, ostrego uszkodzenia nerek, zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi lub zwiększonego stężenia mocznika we krwi wynosiła 10,0% (32/320). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 3,4% (11/320) i 1,3% (4/320) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 14,2 tygodnia (zakres: 2,1-87,1 tygodnia). Zaburzenia ustąpiły u 18 pacjentów (58,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 10,1 tygodnia (zakres: 0,6-90,9+ tygodnia).
Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania chorób tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy lub nadczynności tarczycy, wynosiła 13,0% (603/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 6,6% (305/4646) i 6,2% (290/4646) pacjentów. Choroby tarczycy stopnia 3. wystąpiły u 0,2% (8/4646) pacjentów. Stwierdzono zapalenie przysadki (3 przypadki stopnia 1., 7 przypadków stopnia 2., 9 przypadków stopnia 3. i 1 przypadek stopnia 4.), niedoczynność przysadki (6 przypadków stopnia 2. i 1 przypadek stopnia 3.), niewydolność nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy, ostra niewydolność kory nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi) (2 przypadki stopnia 1., 23 przypadki stopnia 2. i 11 przypadków stopnia 3.), cukrzycę (w tym cukrzycę typu 1., cukrzycową kwasicę ketonową) (1 przypadek stopnia 1., 3 przypadki stopnia 2. i 8 przypadków stopnia 3. oraz 2 przypadki stopnia 4.). Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 11,1 tygodnia (zakres: 0,1–126,7). Zaburzenia ustąpiły u 323 pacjentów (48,7%). Mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 48,6 tygodnia (zakres: 0,4-204,4+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 23,2% (608/2626). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 12,7% (333/2626) i 1,0% (27/2626) pacjentów. Przypadki zapalenia przysadki stopnia 2. i 3. (w tym limfocytowe zapalenie przysadki) stwierdzono odpowiednio u 1,9% (49/2626) i 1,5% (40/2626) pacjentów. Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 0,6% (16/2626) i 0,5% (13/2626) pacjentów. Niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy, ostrą niewydolność kory nadnerczy, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi i niewydolność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym) stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 2,7% (72/2626), 1,6% (43/2626) i 0,2% (4/2626) pacjentów. Cukrzycę (w tym cukrzycę typu 1. i cukrzycową kwasicę ketonową) stopnia 1., 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u < 0,1% (1/2626), 0,3% (8/2626), 0,3% (7/2626) i 0,2% (6/2626) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: 0,0–28,1). Zaburzenia ustąpiły u 297 pacjentów (40,0%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,3 do 257,1+ tygodnia.
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 12,8% (230/1800). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i stopnia 3. stwierdzono odpowiednio u 6,3% (114/1800) i 0,1% (2/1800). Zapalenie przysadki stopnia 3. wystąpiło u 0,1% (2/1800) pacjentów. Niedoczynność przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono u 0,2% (4/1800) pacjentów dla każdego stopnia. Niewydolność nadnerczy stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 0,6% (11/1800), 0,2% (3/1800) i < 0,1% (1/1800) pacjentów. U jednego pacjenta (< 0,1%) przebieg był śmiertelny z powodu niewydolności nadnerczy. Odnotowano cukrzycę, w tym cukrzycę typu 1., piorunującą cukrzycę typu 1. (4 przypadki stopnia 2., 2 przypadki stopnia 3. i 1 przypadek stopnia 4.) oraz cukrzycową kwasicę ketonową (1 przypadek stopnia 2. i 1 przypadek stopnia 4.). Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 15,3 tygodnia (zakres: 1,1–124,3). Zaburzenia ustąpiły u 101 pacjentów (40,1%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,3+ do 233,6+ tygodnia.
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 43,1% (138/320). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 23,1% (74/320) i 0,9% (3/320) pacjentów. Zapalenie przysadki wystąpiło u 0,6% (2/320) pacjentów, wszystkie stopnia 2. Niewydolności nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy) stwierdzono u 4,7% (15/320) pacjentów. Przypadki niewydolności nadnerczy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 2,2% (7/320) i 1,9% (6/320) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 12,3 tygodnia (zakres: 2,0-89,7 tygodnia). Zaburzenia ustąpiły u 50 pacjentów (35,2%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,9 do 132,0+ tygodnia.
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania wysypki wynosiła 30,0% (1396/4646). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. i stwierdzono je u 22,8% (1060/4646) pacjentów. Przypadki stopnia 2. i 3. wystąpiły odpowiednio u 5,9% (274/4646) i 1,3% (62/4646) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 6,7 tygodnia (zakres: 0,1–121,1). Zaburzenia ustąpiły u 896 pacjentów (64,6%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 20,1 tygodnia (0,1–192,7+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania wysypki wynosiła 46,1% (1210/2626). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 14,3% (375/2626), 4,6% (120/2626) i 0,1% (3/2626) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 miesiąca (zakres: 0,0–33,8). Zaburzenia ustąpiły u 843 pacjentów (70%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,1 tygodnia (0,1–268,7+). U pacjentów z czerniakiem leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. częstość występowania wysypki wynosiła 65,2%, w tym stopnia 2. (20,3%) i stopnia 3. (7,8%).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania wysypki wynosiła 25,4% (457/1800). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 6,2% (111/1800) i 2,3% (42/1800) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 6,4 tygodnia (zakres: 0,1– 97,4). Zaburzenia ustąpiły u 320 pacjentów (70,2%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,1 tygodnia (zakres: 0,1–258,7+).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania wysypki wynosiła 62,8% (201/320). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 23,1% (74/320) i 10,6% (34/320) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 6,14 tygodnia (zakres: 0,1-104,4 tygodnia). Zaburzenia ustąpiły u 137 pacjentów (68,2%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 18,1 tygodnia (zakres: 0,1-130,6+ tygodnia).
Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Reakcje na wlew (postać dożylna) U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 4,0% (188/4646), w tym 9 przypadków stopnia 3. i 3 przypadki stopnia 4.
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 4,5% (118/2626). Przypadki stopnia 1., 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 1,9% (49/2626), 2,4% (62/2626), 0,2% (6/2626) i < 0,1% (1/2626) pacjentów. Wśród pacjentów z MPM leczonych niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 12%.
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 8,2% (148/1800). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 4,6% (83/1800), 1,1% (20/1800) i 0,2% (3/1800) pacjentów.
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 2,5% (8/320). U wszystkich 8 pacjentów natężenie było stopnia 1. lub 2. Przypadki stopnia 2. stwierdzono u 0,3% (1/320) pacjentów.
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych po zastosowaniu niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem w leczeniu RCC W badaniach klinicznych, u wcześniej nieleczonych pacjentów z RCC, otrzymujących niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem stwierdzono większą liczbę przypadków zwiększenia aktywnności AlAT (10,1%) i AspAT (8,2%) stopnia 3. i 4. w porównaniu do pacjentów z zaawansowanym RCC otrzymujących niwolumab w monoterapii. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT stopnia ≥ 2. (n = 85): mediana czasu do wystąpienia wynosiła 10,1 tygodnia (zakres: 2,0 do 106,6 tygodnia), 26% pacjentów otrzymało kortykosteroidy z medianą trwania leczenia wynoszącą 1,4 tygodnia (zakres: 0,9 do 75,3 tygodnia), powrót do stopnia 0-1. wystąpił u 91% z medianą czasu do ustąpienia objawów wynoszącą 2,3 tygodnia (zakres: 0,4 do 108,1+ tygodnia). Spośród 45 pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT stopnia ≥ 2., którzy otrzymali ponownie niwolumab (n = 10) lub kabozantynib (n = 10) w monoterapii lub leczenie skojarzone (n = 25), ponowne zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT stopnia ≥ 2. stwierdzono u 3 pacjentów otrzymujących OPDIVO, 4 pacjentów otrzymujących kabozantynib i 8 pacjentów otrzymujących OPDIVO w skojarzeniu z kabozantynibem.
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii odsetki pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., były następujące: 3,4% niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 0,7% małopłytkowości; 0,7% leukopenii; 8,7% limfocytopenii; 0,9% neutropenii; 1,7% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,6% zwiększenie aktywności AspAT; 2,3% zwiększenie aktywności AlAT; 0,8% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej oraz 0,7% zwiększenie stężenia kreatyniny; 2,0% hiperglikemii; 0,7% hipoglikemii; 3,8% zwiększenie aktywności amylazy; 6,9% zwiększenie aktywności lipazy; 4,7% hiponatremii; 1,6% hiperkaliemii; 1,3% hipokaliemii; 1,1% hiperkalcemii; 0,6% hipermagnezemii; 0,4% hipomagnezemii; 0,6% hipokalcemii, 0,6% hipoalbuminemii i < 0,1% hipernatremii.
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez chemioterapii) odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 4,8% niedokrwistości; 1,8% małopłytkowości; 2,2% leukopenii; 6,9% limfocytopenii; 3,3% neutropenii; 2,7% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 9,8% zwiększenie aktywności AspAT; 9,3% zwiększenie aktywności AlAT; 2,3% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 1,8% zwiększenie stężenia kreatyniny; 1,4% hipoalbuminemii, 7,1% hiperglikemii; 0,7% hipoglikemii; 7,8% zwiększenie aktywności amylazy; 16,3% zwiększenie aktywności lipazy; 0,8% hipokalcemii; 0,2% hipernatremii; 0,8% hiperkalcemii; 2,0% hiperkalemii; 0,8% hipermagnezemii; 0,4% hipomagnezemii; 3,0% hipokalemii i 8,7% hiponatremii.
Wśród pacjentów z czerniakiem leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. odnotowano wyższy odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. dotyczących zwiększenia aktywności AlAT (15,3%).
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 14,7% niedokrwistości; 6,2% małopłytkowości; 11,7% leukopenii; 13,6% limfocytopenii; 26,3% neutropenii; 2,0% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 3,3% zwiększenie aktywności AspAT; 2,6% zwiększenie aktywności AlAT; 1,9% zwiększenie stężenia bilirubiny; 1,3% zwiększenie stężenia kreatyniny; 4,5% zwiększenie aktywności amylazy; 5,2% zwiększenie aktywności lipazy; 0,4% hipernatremii; 8,1% hiponatremii; 1,8% hiperkalemii; 5,1% hipokalemii; 0,7% hiperkalcemii; 1,8% hipokalcemii; 1,5% hipermagnezemii; 2,9% hipomagnezemii; 3,7% hiperglikemii i 0,6% hipoglikemii.
U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 3,5% niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 0,3% małopłytkowości; 0,3% leukopenii; 7,5% limfocytopenii; 3,5% neutropenii; 3,2% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 8,2% zwiększenie aktywności AspAT; 10,1% zwiększenie aktywności AlAT; 1,3% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 1,3% zwiększenie stężenia kreatyniny; 11,9% zwiększenie aktywności amylazy; 15,6% zwiększenie aktywności lipazy; 3,5% hiperglikemii; 0,8% hipoglikemii; 2,2% hipokalcemii; 0,3% hiperkalcemii; 5,4% hiperkalemii; 4,2% hipermagnezemii; 1,9% hipomagnezemii; 3,2% hipokalemii, 12,3% hiponatremii i 21,2% hipofosfatemii.
Immunogenność
Postać podskórna
Spośród 202 pacjentów leczonych niwolumabem w roztworze do wstrzykiwań i badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi u około 23% (46/202) stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko niwolumabowi za pomocą testu elektrochemiluminescencyjnego (ECL), a u 1% (2/202) stwierdzono występowanie przeciwciał neutralizujących przeciwko niwolumabowi. Częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie PH20 (anty-rHuPH20) u pacjentów leczonych niwolumabem w roztworze do wstrzykiwań wynosiła 8,8% (19/215).
Postać dożylna
Spośród 3529 pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. lub 240 mg co 2 tygodnie badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko produktowi, u 328 pacjentów (9,3%) stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko produktowi, a u 21 pacjentów (0,6%) przeciwciał neutralizujących.
Jednoczesne podawanie z chemioterapią nie miało wpływu immunogenność niwolumabu. Wśród 1407 pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 240 mg co 2 tygodnie lub 360 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią, badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko produktowi, u 7,2% stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko produktowi, w tym 0,5% przeciwciał neutralizujących.
Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi wynosiła 26,0% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanych co 3 tygodnie, 24,9% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanego co 2 tygodnie i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanego co 6 tygodni i 37,8% dla niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanych co 3 tygodnie. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących przeciwko niwolumabowi wynosiła 0,8% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanych co 3 tygodnie, 1,5% dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanego co 2 tygodnie i ipilimumabu w dawce 1 mg/kg mc. podawanego co 6 tygodni i 4,6% dla niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. i ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. podawanych co 3 tygodnie. Wśród pacjentów badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko ipilimumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko ipilimumabowi wynosiła od 6,3% do 13,7%, a przeciwciał neutralizujących przeciw ipilimumabowi wynosiła od 0 do 0,4%.
Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi lub przeciwciał neutralizujących przeciwko niwolumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi wynosiła 33,8%, a częstość występowania przeciwciał neutralizujących wynosiła 2,6%. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko ipilimumabowi lub przeciwciał neutralizujących przeciwko ipilimumabowi częstość występowania przeciwciał przeciwko ipilimumabowi wynosiła 7,5% a częstość występowania przeciwciał neutralizujących wynosiła 1,6%.
Chociaż w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi klirens niwolumabu zwiększył się o 20% nie ma dowodów na utratę skuteczności lub zmianę profilu toksyczności w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi, biorąc pod uwagę analizę farmakokinetyczną i analizę odpowiedzi w zależności od narażenia, zarówno dla monoterapii jak i leczenia skojarzonego.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (< 65 lat). Dane dotyczące pacjentów z SCCHN, otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka i leczenie uzupełniające OC lub GEJC w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby pozwoliły na wyciągnięcie wniosków dotyczących tej populacji (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące pacjentów z CRC z dMMR lub z MSI-H w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów z HCC częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (odpowiednio 67% i 35%) w porównaniu do wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab z ipilimumabem (odpowiednio 53% i 27%).
Dane uzyskane od pacjentów z RCC w wieku 75 lat lub starszych, otrzymujących leczenie niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem, są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji (patrz punkt 5.1).
Zaburzenie czynności wątroby lub nerek
W badaniu dotyczącym niepłaskonabłonkowego NDRP (CA209057), profil bezpieczeństwa u pacjentów z wyjściowym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby był porównywalny z populacją ogólną. Biorąc pod uwagę małą liczebność podgrup, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie stwierdzono przypadków przedawkowania w badaniach klinicznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory PD-1/PDL-1 (Białko programowanej śmierci 1/ligand śmierci 1), kod ATC: L01FF01.
Produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań zawiera substancję czynną niwolumab, która zapewnia działanie terapeutyczne tego produktu leczniczego, oraz rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania jednocześnie podawanych substancji w przypadku wstrzyknięcia podskórnego.
Mechanizm działania
Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (HuMAb), z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1. W modelach myszy syngenicznych zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza.
Skojarzone działanie hamujące niwolumabu (anty-PD-1) i ipilimumabu (anty-CTLA-4) powoduje lepszą odpowiedź przeciwnowotworową w czerniaku z przerzutami. W mysich syngenicznych modelach nowotworów podwójna blokada PD-1 i CTLA-4 skutkowała synergistycznym działaniem przeciwnowotworowym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Postać podskórna Wyniki analizy pomostowej farmakokinetyki opartej na symulacji wykazały, że we wszystkich ocenianych typach nowotworów litych schematy dawkowania niwolumabu podawanego podskórnie (600 mg co 2 tygodnie i 1200 mg co 4 tygodnie) skutkowały ekspozycją porównywalną (stosunek średniej geometrycznej > 1) do ekspozycji w zatwierdzonych schematach dawkowania niwolumabu podawanego dożylnie (240 mg co 2 tygodnie i 480 mg co 4 tygodnie). Średnie geometryczne ekspozycji były również niższe niż w przypadku niwolumabu podawanego dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, schematu wykazanego jako bezpieczny i tolerowany w badaniach klinicznych. Wykazano, że ekspozycje uzyskane w wyniku podawania podskórnego mieszczą się w zakresie bezpiecznym, tolerowanym i skutecznym.
Profil bezpieczeństwa klinicznego niwolumabu podawanego podskórnie był porównywalny z profilem bezpieczeństwa niwolumabu podawanego dożylnie.
Czerniak
Leczenie uzupełniające czerniaka
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia niwolumabem w porównaniu do placebo (CA20976K) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 480 mg w monoterapii w leczeniu pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA20976K). W badaniu wzięli udział pacjenci, których stan sprawności wg skali ECOG oceniono na 0 lub 1 i którzy mieli histologicznie potwierdzonego czerniaka w stopniu zaawansowania IIB lub IIC wg klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wydaniu 8., który został poddany całkowitej resekcji chirurgicznej. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja pierwotnego czerniaka z ujemnymi marginesami i ujemna biopsja węzła chłonnego wartowniczego w ciągu 12 tygodni przed randomizacją. Pacjentów włączano do badania niezależnie od ich statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Z badania wykluczono pacjentów z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej lub z czerniakiem błon śluzowych, aktywną chorobą autoimmunologiczną, jakimkolwiek stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi, a także pacjentów leczonych wcześniej z powodu czerniaka z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym.
Zrandomizowano łącznie 790 pacjentów (2:1) do grupy otrzymującej niwolumab (n = 526) podawany dożylnie przez 30 minut w dawce 480 mg co 4 tygodnie lub placebo (n = 264) do 1 roku, do nawrotu choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Randomizacja była stratyfikowana zgodnie z wydaniem 8. klasyfikacji AJCC (T3b vs T4a vs T4b). Oceny guza dokonywano co 26 tygodni przez pierwsze 1–3 lata, a następnie co 52 tygodnie od 3 do 5 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (ang. recurrence-free survival, RFS). RFS, oceniany przez badacza, zdefiniowano jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego nawrotu (miejscowego, regionalnego lub odległego przerzutu), wystąpienia nowego pierwotnego czerniaka albo zgonu z dowolnej przyczyny, cokolwiek wystąpiło wcześniej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS oraz przeżycie bez przerzutów odległych (ang. distant metastasis-free survival, DMFS).
Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 62 lat (zakres: 19–92), 61% stanowili mężczyźni, a 98% przedstawiciele rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (94%) lub 1 (6%). Sześćdziesiąt procent pacjentów miało chorobę w stopniu zaawansowania IIB, a 40% w stopniu zaawansowania IIC.
W pierwotnej, uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej (minimalny okres obserwacji 7,8 miesiąca), w przypadku niwolumabu w porównaniu z placebo wykazano statystycznie istotną poprawę RFS z HR wynoszącym 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). W uaktualnionej, opisowej analizie RFS (minimalny okres obserwacji 15,6 miesiąca), w przypadku niwolumabu wykazano stałą poprawę RFS z HR wynoszącym 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). Dane dotyczące OS nie były w pełni gotowe. W dodatkowej analizie opisowej RFS (minimalny okres obserwacji 26,9 miesiąca), po stosowaniu niwolumabu wykazano stałą poprawę RFS z HR wynoszącym 0,62 (95% CI: 0,47–0,80). Mediana okresu obserwacji wynosiła 34,25 miesiąca w ramieniu niwolumabu i 33,92 miesiąca w ramieniu placebo. Wyniki były spójne z formalną analizą okresową. Wyniki analizy z minimalnym okresem obserwacji 15,6 miesiąca podsumowano w tabeli 15. i na rycinie 1.
Tabela 15.: Wyniki skuteczności (CA20976K)
| niwolumab (n = 526) | placebo (n = 264) | |
|---|---|---|
| Przeżycie bez nawrotu z minimalnym okresem obserwacji 15,6 miesiąca | ||
| Przeżycie bez nawrotu | ||
| Zdarzenia | 102 (19,4%) | 84 (31,8%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,53 | |
| 95% CI | (0,40; 0,71) | |
| Mediana (95% CI) miesiące | NR | 36,14 (24,77; NR) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącub | 88,8 (85,6; 91,2) | 81,1 (75,7; 85,4) |
| Wartość (95% CI) w 18. miesiącub | 83,9 (80,3; 86,9) | 70,7 (64,5; 76,1) |
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Na podstawie ocen Kaplana-Meiera.
Korzyści dotyczące RFS były spójne w kluczowych podgrupach, w tym stopień zaawansowania choroby, klasyfikacja T i wiek.
Rycina 1.: Przeżycie bez nawrotu (CA20976K)
| utorwanzebaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie bez nawrotu zgodnie z oceną badacza (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0 Placebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0
λ Niwolumab (zdarzenia: 102/526), mediana i 95% CI: NR - - -ƒ- - - Placebo (zdarzenia: 84/264), mediana i 95% CI: 36,14 (24,77; NR) Niwolumab vs Placebo - HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71) Na podstawie danych dostępnych na dzień: 21 lutego 2023 r., minimalny okres obserwacji 15,6 miesiąca
Dane dotyczące ekspresji PD-L1 na komórkach guza były dostępne w przypadku 302/790 (38,2%) zrandomizowanych pacjentów (odpowiednio 36,3% i 42,0% w grupach otrzymujących niwolumab i placebo), ponieważ status ekspresji PD-L1 nie był czynnikiem stratyfikacji randomizacji. Eksploracyjne analizy RFS według ekspresji PD-L1 wykazały HR dla niwolumabu w porównaniu z placebo o wartości 0,43 (95% CI: 0,22; 0,84) u pacjentów (N = 167) z ekspresją PD-L1 ≥ 1%, 0,82 (95% CI: 0,44; 1,54) u pacjentów (N = 135) z ekspresją PD-L1 < 1% i 0,50 (95% CI: 0,34; 0,73) u pacjentów (N = 488) z nieokreśloną/niezgłoszoną/niemożliwą do oceny ekspresją PD-L1.
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia niwolumabem w porównaniu z ipilimumabem w dawce 10 mg/kg mc. (CA209238) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209238). W badaniu wzięli udział dorośli pacjenci, których stan sprawności wg skali ECOG oceniono na 0 lub 1 i którzy mieli histologicznie potwierdzonego czerniaka w stopniu zaawansowania IIIB/C lub IV wg klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wydaniu VII, który został poddany całkowitej resekcji chirurgicznej. Zgodnie z wydaniem VIII klasyfikacji AJCC, stan taki odpowiada chorym z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami. Pacjentów włączano do badania niezależnie od ich statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego leku) albo innymi lekami immunosupresyjnymi, a także pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥6 miesięcy przed randomizacją) i chorzy leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego) byli wykluczeni z badania.
Zrandomizowano łącznie 906 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab (n = 453) w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej ipilimumab (n = 453) w dawce 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek, a następnie co 12 tygodni, począwszy od tygodnia 24 do 1 roku. Randomizacja była stratyfikowana wg ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 5% albo < 5%/status nieokreślony) oraz stopnia zaawansowania choroby wg klasyfikacji AJCC. Ocenę guza prowadzono co 12 tygodni przez pierwsze 2 lata, a następnie co 6 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (ang. recurrence-free survival, RFS). RFS, oceniany przez badacza, zdefiniowano jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego nawrotu (miejscowego, regionalnego lub odległego przerzutu), wystąpienia nowego pierwotnego czerniaka albo zgonu z dowolnej przyczyny, cokolwiek wystąpiło wcześniej.
Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres: 18–86), 58% stanowili mężczyźni, a 95% było rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (90%) lub 1 (10%). Większość pacjentów miało chorobę w III stopniu zaawansowania (81%), a 19% w IV stopniu zaawansowania wg klasyfikacji AJCC. U 48% pacjentów występowało makroskopowe zajęcie węzłów chłonnych, a u 32% owrzodzenie guza. Czterdzieści dwa procent pacjentów miało mutację BRAF V600, 45% stanowili chorzy bez mutacji BRAF, a 13% miało nieznany status BRAF. Trzydzieści cztery procent pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 5%, a 62% < 5%, ocenianą testem klinicznym. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 na komórkach guza, rozkład pacjentów w badanych grupach był zrównoważony. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
W pierwotnej, uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej (minimalny okres obserwacji 18 miesięcy), w przypadku niwolumabu w porównaniu z ipilimumabem wykazano statystycznie istotną poprawę RFS z HR wynoszącym 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; p < 0,0001 na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang). W uaktualnionej, opisowej analizie RFS, z minimalnym okresem obserwacji 24 miesiące, potwierdzono poprawę RFS z HR wynoszącym 0,66 (95% Cl: 0,54; 0,81; p < 0,0001) a dane dotyczące OS nie były w pełni gotowe. Wyniki skuteczności z trwającego co najmniej 36 miesięcy okresu obserwacji (uprzednio zdefiniowana analiza końcowa RFS) i 48 miesięcy (uprzednio zdefiniowana analiza końcowa OS) przedstawiono w tabeli 16. oraz na rycinie 2. i 3. (wszyscy randomizowani pacjenci).
Tabela 16.: Wyniki skuteczności (CA209238)
| niwolumab (n = 453) | ipilimumab 10 mg/kg mc. (n = 453) | |
|---|---|---|
| Uprzednio zdefiniowana analiza końcowa Przeżycie bez nawrotu z minimalnym okresem obserwacji 36 miesięcy | ||
| Zdarzenia | 188 (41,5%) | 239 (52,8%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,68 | |
| 95% CI | (0,56; 0,82) | |
| wartość p | p < 0,0001 | |
| Mediana (95% CI) miesiące | NR (38,67; NR) | 24,87 (16,62; 35,12) |
| Przeżycie bez nawrotu z minimalnym okresem obserwacji 48 miesięcy | ||
| Zdarzenia | 212 (46,8%) | 253 (55,8%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,71 | |
| 95% CI | (0,60; 0,86) | |
| niwolumab (n = 453) | ipilimumab 10 mg/kg mc. (n = 453) | |
| Mediana (95% CI) miesiące | 52,37 (42,51; NR) | 24,08 (16,56; 35,09) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 70,4 (65,9; 74,4) | 60,0 (55,2; 64,5) |
| Wartość (95% CI) w 18. miesiącu | 65,8 (61,2; 70,0) | 53,0 (48,1; 57,6) |
| Wartość (95% CI) w 24. miesiącu | 62,6 (57,9; 67,0) | 50,2 (45,3; 54,8) |
| Wartość (95% CI) w 36. miesiącu | 57,6 (52,8; 62,1) | 44,4 (39,6; 49,1) |
| Wartość (95% CI) w 48. miesiącu | 51,7 (46,8; 56,3) | 41,2 (36,4; 45,9) |
| Uprzednio zdefiniowana analiza końcowa Przeżycie całkowite z minimalnym okresem obserwacji 48 miesięcy | ||
| Zdarzenia | 100 (22,1%) | 111 (24,5%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,87 | |
| 95,03% CI | (0,66; 1,14) | |
| wartość p | 0,3148 | |
| Mediana (95% CI) miesiące | Nie osiągnięta | Nie osiągnięta |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 96,2 (93,9; 97,6) | 95,3 (92,8; 96,9) |
| Wartość (95% CI) w 18. miesiącu | 91,9 (88,9; 94,1) | 91,8 (88,8; 94,0) |
| Wartość (95% CI) w 24. miesiącu | 88,0 (84,6; 90,7) | 87,8 (84,4; 90,6) |
| Wartość (95% CI) w 36. miesiącu | 81,7 (77,8; 85,1) | 81,6 (77,6; 85,0) |
| Wartość (95% CI) w 48. miesiącu | 77,9 (73,7; 81,5) | 76,6 (72,2; 80,3) |
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka.
W trwającym co najmniej 36 miesięcy okresie obserwacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę RFS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z grupą ipilimumabu stosowanego w dawce 10 mg/kg mc. Korzyści dotyczące RFS wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wg ekspresji PD-L1 na komórkach guza, statusu mutacji BRAF i stopnia zaawansowania choroby. W trwającym co najmniej 48 miesięcy okresie obserwacji przedstawionym na rycinie 2. badanie stale wykazywało poprawę RFS u pacjentów z grupy niwolumabu w porównaniu z grupą ipilimumabu. Korzyść dotycząca RFS była długotrwała we wszystkich podgrupach pacjentów.
Rycina 2.: Przeżycie bez nawrotu (CA209238) u t o r w a n z e b a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie bez nawrotu (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0
-
- -ρ- - - Niwolumab ---ƒ---- Ipilimumab
Rycina 3.: Przeżycie całkowite (CA209238)
| ogetiwokłacaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0
-
- -ρ- - - Niwolumab ---ƒ---- Ipilimumab
W trwającym co najmniej 48 miesięcy okresie obserwacji, przedstawionym na rycinie 3., mediana OS nie została osiągnięta w żadnej grupie (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; wartość p: 0,3148). Dane dotyczące przeżycia całkowitego są zaburzone efektami działania kolejnych skutecznych terapii przeciwnowotworowych. Kolejną terapię ogólnoustrojową otrzymało odpowiednio 33% i 42% pacjentów w grupie niwolumabu i w grupie ipilimumabu. Kolejną immunoterapię (w tym terapię anty-PD1, przeciwciało anty-CTLA-4 lub inną immunoterapię) otrzymało odpowiednio 23% i 34% pacjentów w grupie niwolumabu i w grupie ipilimumabu.
Jakość życia (QoL) w przypadku niwolumabu pozostawała podczas leczenia na stałym poziomie i była zbliżona do wartości wyjściowych, co oceniono przy pomocy wiarygodnych narzędzi, takich jak kwestionariusz QLQ-C30 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), kwestionariusz użyteczności stanu zdrowia EQ-5D oraz wizualnej skali analogowej (VAS).
Leczenie zaawansowanego czerniaka
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab z dakarbazyną (CA209066) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, badaniu fazy 3. (CA209066). W badaniu tym uczestniczyli dorośli pacjenci (w wieku 18 lat i starsi) z potwierdzonym, wcześniej nieleczonym czerniakiem w III lub IV stadium zaawansowania, bez mutacji BRAF oraz ogólnym stanem sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Z badania byli wyłączeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej lub z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
Zrandomizowano łącznie 418 pacjentów do grupy niwolumabu (n = 210) podawanego dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub dakarbazyny (n = 208) w dawce 1000 mg/m2 pc. co 3 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 na komórkach guza oraz stadium M (M0/M1a/M1b albo M1c). Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Leczenie po wystąpieniu progresji choroby było dozwolone u pacjentów, którzy odnieśli korzyść kliniczną i u których w ocenie badacza nie wystąpiły istotne działania niepożądane badanego leku. Oceny guza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były oceniany przez badacza PFS i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR).
Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 18-87), 59% stanowili mężczyźni, a 99,5% pacjentów było rasy białej. U większości pacjentów stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (64%) lub 1 (34%). U 61% pacjentów choroba była w stadium M1c w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. U 74% pacjentów występował czerniak skóry, a u 11% czerniak błony śluzowej; u 35% pacjentów występował czerniak PD-L1-dodatni (≥ 5% komórek guza z ekspresją błonową). Szesnaście procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adiuwantowe; najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu adiuwantowym był interferon (9%). U 4% pacjentów występowały przerzuty do mózgu w wywiadzie, a u 37% pacjentów początkowa aktywność LDH przekraczała górną granicę normy w momencie włączenia do badania.
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 4.
Rycina 4.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209066) a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazyna 208 177 123 82 22 3 0
----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 50/210), mediana i 95% CI: NA - - -ƒ- - - Dakarbazyna (zdarzenia: 96/208), mediana i 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09)
Zaobserwowane korzyści dotyczące OS wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie wyjściowego stanu sprawności w skali ECOG, stadium M, przerzutów do mózgu w wywiadzie oraz początkowej aktywności LDH. Korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano niezależnie od tego, czy u pacjentów występował nowotwór o statusie PD-L1-ujemnym, czy PD-L1-dodatnim (wartość odcięcia dla ekspresji na błonach komórek nowotworowych 5% lub 10%).
Dostępne dane wskazują, że początek działania niwolumabu jest opóźniony, w związku z czym korzyści ze stosowania niwolumabu przewyższające korzyści ze stosowania chemioterapii mogą wystąpić dopiero po 2–3 miesiącach.
Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 17.
Tabela 17.: Wyniki skuteczności (CA209066)
| niwolumab (n = 210) | dakarbazyna (n = 208) | |
|---|---|---|
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 50 (23,8%) | 96 (46,2%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,42 | |
| 99,79% CI | (0,25; 0,73) | |
| 95% CI | (0,30; 0,60) | |
| wartość p | < 0,0001 | |
| Mediana (95% CI) | Nieosiągnięta | 10,8 (9,33; 12,09) |
| Wartość (95% CI) | ||
| w 6. miesiącu | 84,1 (78,3; 88,5) | 71,8 (64,9; 77,6) |
| niwolumab (n = 210) | dakarbazyna (n = 208) | |
| w 12. miesiącu | 72,9 (65,5; 78,9) | 42,1 (33,0; 50,9) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Zdarzenia | 108 (51,4%) | 163 (78,4%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,43 | |
| 95% CI | (0,34; 0,56) | |
| wartość p | < 0,0001 | |
| Mediana (95% CI) | 5,1 (3,48; 10,81) | 2,2 (2,10; 2,40) |
| Wartość (95% CI) | ||
| w 6. miesiącu | 48,0 (40,8; 54,9) | 18,5 (13,1; 24,6) |
| w 12. miesiącu | 41,8 (34,0; 49,3) | NA |
| Odpowiedź obiektywna | 84 (40,0%) | 29 (13,9%) |
| (95% CI) | (33,3; 47,0) | (9,5; 19,4) |
| Iloraz szans (95% CI) | 4,06 (2,52; 6,54) | |
| wartość p | < 0,0001 | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 16 (7,6%) | 2 (1,0%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 68 (32,4%) | 27 (13,0%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 35 (16,7%) | 46 (22,1%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | Nieosiągnięta (0+–12,5+) | 6,0 (1,1–10,0+) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 2,1 (1,2–7,6) | 2,1 (1,8–3,6) |
“+” oznacza obserwację cenzorowaną.
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab z chemioterapią (CA209037) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc., w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3 (CA209037). W badaniu tym uczestniczyli pacjenci dorośli, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia ipilimumabem lub po zakończeniu takiego leczenia, a w przypadku występowania mutacji BRAF V600 – również progresję choroby w trakcie leczenia inhibitorem kinazy BRAF lub po zakończeniu takiego leczenia. Z badania wykluczeni byli pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub stwierdzonymi w przeszłości związanymi z ipilimumabem działaniami niepożądanymi wysokiego stopnia (stopnia 4. według kryteriów CTCAE w wersji 4.0), z wyjątkiem ustępujących nudności, uczucia zmęczenia, reakcji na wlew dożylny lub endokrynopatii.
Zrandomizowano łącznie 405 pacjentów do grupy niwolumabu (n = 272) podawanego dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub chemioterapii (n = 133). Zależnie od decyzji badacza, chemioterapia obejmowała albo dakarbazynę (w dawce 1000 mg/m2 co 3 tygodnie), albo karboplatynę (AUC 6 co 3 tygodnie) i paklitaksel (w dawce 175 mg/m2 co 3 tygodnie). Randomizację stratyfikowano według statusu BRAF oraz statusu PD-L1 na komórkach guza i najlepszej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie ipilimumabem.
U pierwszych 120 pacjentów leczonych niwolumabem równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były ORR, określany przez niezależną komisję oceniającą wyniki badań radiologicznych (IRRC) przy użyciu RECIST w wersji 1.1 oraz porównanie OS pomiędzy grupami niwolumabu i chemioterapii. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały czas trwania i czas wystąpienia odpowiedzi.
Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 23-88). Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów stanowili mężczyźni, a 98% było rasy białej. Stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 u 61% pacjentów i 1 u 39% pacjentów. U większości (75%) pacjentów w momencie przystąpienia do badania choroba była w stadium zaawansowania M1c. U siedemdziesięciu trzech procent pacjentów występował czerniak skóry, a u 10% czerniak błony śluzowej. Liczba stosowanych wcześniej schematów leczenia wynosiła 1 u 27% pacjentów, 2 u 51% pacjentów i > 2 u 21% pacjentów. Dwadzieścia dwa procent pacjentów miało guzy z mutacją BRAF, a 50% pacjentów miało guzy z obecnością PD-L1. Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów nie miało wcześniej korzyści klinicznych (CR/PR lub SD) z leczenia ipilimumabem. Charakterystyka wyjściowa była dobrze zrównoważona między grupami, z wyjątkiem odsetków pacjentów z przerzutami do mózgu w wywiadzie (19% w grupie niwolumabu i 13% w grupie chemioterapii), a także pacjentów z aktywnością LDH przekraczającą GGN podczas oceny na początku badania (odpowiednio 51% i 35%).
W momencie końcowej analizy ORR przeanalizowano wyniki uzyskane od 120 pacjentów leczonych niwolumabem oraz od 47 pacjentów leczonych chemioterapią, których obserwowano przez okres co najmniej 6 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 18.
Tabela 18.: Najlepsza odpowiedź ogółem, czas do wystąpienia odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi (CA209037)
| niwolumab (n = 120) | chemioterapia (n = 47) | |
|---|---|---|
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna (IRRC) | 38 (31,7%) | 5 (10,6%) |
| (95% CI) | (23,5; 40,8) | (3,5; 23,1) |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 4 (3,3%) | 0 |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 34 (28,3%) | 5 (10,6%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 28 (23,3%) | 16 (34,0%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | Nieosiągnięta | 3,6 (Niedostępne) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 2,1 (1,6–7,4) | 3,5 (2,1–6,1) |
Dostępne dane wskazują na to, że początek działania niwolumabu jest opóźniony, w związku z czym korzyści ze stosowania niwolumabu przewyższające korzyści ze stosowania chemioterapii mogą wystąpić dopiero po 2–3 miesiącach.
Zaktualizowana analiza (24-miesięczny okres obserwacji)
Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów ORR wynosił 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) w grupie niwolumabu i 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) w grupie chemioterapii. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 31,9 miesiąca (zakres: 1,4+-31,9) i 12,8 miesiąca (zakres: 1,3+-13,6+). Współczynnik ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosił 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS były oceniane przez IRRC zgodnie z RECIST w wersji 1.1.
Nie było statystycznie istotnej różnicy między niwolumabem a chemioterapią w końcowej analizie OS. Pierwotna analiza OS nie została dostosowana do wzięcia pod uwagę kolejnych terapii obejmujących 54 (40,6%) pacjentów w grupie chemioterapii otrzymujących następnie leczenie anty-PD1. Wartości OS mogą być zaburzone przez utratę pacjentów, nierównoważność kolejnych terapii i różnice w czynnikach wyjściowych. Więcej pacjentów z grupy niwolumabu miało gorsze czynniki rokownicze (zwiększona aktywność LDH i przerzuty do mózgu) niż w grupie chemioterapii.
Skuteczność w zależności od statusu mutacji BRAF: obiektywne odpowiedzi na niwolumab (zgodnie z definicją równorzędnego głównego punktu końcowego) obserwowano u pacjentów z czerniakiem z mutacją lub bez mutacji BRAF. Odsetek ORR w podgrupie z mutacją BRAF wynosił 17% (95% CI: 8,4; 29,0) dla niwolumabu i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) dla chemioterapii, a u pacjentów z guzami bez mutacji BRAF odpowiednio 30% (95% CI: 24,0; 36,7) i 9% (95% CI: 4,6; 16,7).
Współczynniki ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u pacjentów z mutacją BRAF i 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u pacjentów bez mutacji BRAF. Współczynniki ryzyka HR dla OS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) u pacjentów z mutacją BRAF i 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u pacjentów bez mutacji BRAF.
Skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1: Obiektywne odpowiedzi na niwolumab obserwowano niezależnie od ekspresji PD-L1. Jednak rola tego biomarkera (ekspresja PD-L1 na komórkach guza) nie została w pełni wyjaśniona.
U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% ORR wynosił 33,5% dla niwolumabu (n = 179; 95% CI: 26,7; 40,9) i 13,5% dla chemioterapii (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1%, ORR zgodnie z IRRC wynosił odpowiednio 13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) i 12,0% (n = 25; 95% CI: 2,5; 31,2).
Współczynniki ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% i 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%.
Współczynniki ryzyka HR dla OS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% i 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%.
Analizę podgrup należy interpretować z ostrożnością ze względu na mały rozmiar podgrup i brak istotności statystycznej dla OS we wszystkich randomizowanych populacjach.
Postać dożylna
Prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy 1. mające na celu określenie dawki (MDX1106-03) Bezpieczeństwo i tolerancję niwolumabu oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 1. z zastosowaniem różnych dawek, w różnych typach nowotworów, w tym w czerniaku. Spośród 306 pacjentów zakwalifikowanych do tego badania 107 miało czerniaka i otrzymywało niwolumab w dawce 0,1 mg/kg mc., 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc., 3 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. maksymalnie przez 2 lata. W tej populacji pacjentów obiektywną odpowiedź zaobserwowano u 33 pacjentów (31%), a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 22,9 miesiąca (95% CI: 17,0; nieosiągnięte). Mediana PFS wynosiła 3,7 miesiąca (95% CI: 1,9; 9,3). Mediana OS wynosiła 17,3 miesiąca (95% CI: 12,5; 37,8), a oszacowane wskaźniki OS wynosiły 42% (95% CI: 32; 51) po 3 latach, 35% (95% CI: 26; 44) po 4 latach i 34% (95% CI: 25; 43) po 5 latach (z najkrótszym okresem obserwacji wynoszącym 45 miesięcy).
Postać dożylna
Badanie fazy 2. prowadzone w pojedynczej grupie (CA209172) Badanie CA209172 było, prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem dotyczącym stosowania niwolumabu w monoterapii u pacjentów z czerniakiem z przerzutami w III (nieoperacyjnym) lub IV stadium zaawansowania, po wcześniejszym leczeniu obejmującym przeciwciało monoklonalne anty-CTLA-4. Bezpieczeństwo stosowania było pierwszorzędowym punktem końcowym a skuteczność drugorzędowym punktem końcowym. Spośród 1008 leczonych pacjentów, 103 (10%) miało czerniaka gałki ocznej/błony naczyniowej, 66 (7%) osiągnęło wynik 2 w skali sprawności ECOG, 165 (16%) miało bezobjawowe, leczone lub nieleczone przerzuty do OUN, 13 (1,3%) miało leczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, 25 (2%) miało chorobę autoimmunologiczną a u 84 (8%) wystąpiły działania niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3.–4. związane z wcześniejszym leczeniem anty-CTLA-4. U wszystkich leczonych pacjentów nie stwierdzono nowych działań niepożądanych, a ogólny profil bezpieczeństwa niwolumabu był podobny w podgrupach. W tabeli 19. poniżej przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności na podstawie odsetka odpowiedzi ocenianego przez badacza w 12. tygodniu.
Tabela 19.: Odsetek odpowiedzi w 12. tygodniu - odpowiedź u wszystkich pacjentów poddawanych ocenie i w zależności od podgrupy (CA209172)
| Całkowity | Czerniak gałki ocznej/ błony naczyniowej | Stopień sprawności ECOG 2 | Przerzuty do OUN | Choroba autoimmuno -logiczna | Działanie niepożądane pochodzenia immunologi cznego stopnia 3.–4. związane z leczeniem anty-CTLA-4 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| N (%)a | 161/588 (27,4) | 4/61 (6,6) | 4/20 (20,0) | 20/73 (27,4) | 3/16 (18,8) | 13/46 (28,3) |
a Odpowiedzi oceniano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 dla 588/1008 (58,3%) pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 12. tygodnia i u których wykonano kolejne prześwietlenie w 12. tygodniu.
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabu w monoterapii w porównaniu z ipilimumabem w monoterapii (CA209067) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. lub niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. wobec ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209067). Różnice między obu grupami otrzymującymi niwolumab zostały ocenione opisowo. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z potwierdzonym, nieoperacyjnym czerniakiem w III lub IV stadium zaawansowania. Pacjenci musieli mieć ogólny stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Do badania włączono pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu nieoperacyjnego lub z przerzutami czerniaka. Wcześniejsze leczenie adiuwantowe lub neoadiuwantowe było dozwolone, jeżeli zakończyło się co najmniej 6 tygodni przed randomizacją. Z badania byli wyłączeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej lub z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
Zrandomizowano łącznie 945 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 314), niwolumabem w monoterapii (n = 316) lub ipilimumabem w monoterapii (n = 315). Pacjentom z grupy otrzymującej leczenie skojarzone podawano niwolumab w dawce 1 mg/kg mc. przez 60 minut oraz ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. przez 90 minut we wlewie dożylnym co 3 tygodnie dla 4 pierwszych dawek, po czym podawano niwolumab w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pacjenci z grupy leczonej niwolumabem w monoterapii otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. oraz placebo dopasowane do niwolumabu we wlewie dożylnym co 3 tygodnie dla 4 pierwszych dawek, a następnie placebo co 2 tygodnie. Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 (≥ 5% vs < 5% ekspresji na błonie komórkowej guza), statusu mutacji BRAF oraz stadium M według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Ocenę guza wykonywano 12 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji i OS. Oceniano również ORR oraz czas trwania odpowiedzi.
Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona we wszystkich trzech grupach leczonych. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 18–90 lat), 65% pacjentów stanowili mężczyźni, a 97% pacjentów było rasy białej. Stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (73%) lub 1 (27%). U większości pacjentów choroba była w stadium stopnia IV (93%) wg AJCC; u 58% pacjentów choroba była w stadium M1c w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. Dwadzieścia dwa procent pacjentów otrzymało wcześniej leczenie adiuwantowe. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało czerniaka z mutacją BRAF; 26,5% pacjentów miało ekspresję PD-L1 na błonie komórkowej guza ≥ 5%. Cztery procent pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie, a u 36% pacjentów wyjściowa aktywność LDH była wyższa niż górna granica normy w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 na komórkach guza, rozkład pacjentów we wszystkich trzech badanych grupach był zrównoważony. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
W analizie pierwotnej (z minimalnym okresem obserwacji do 9 miesięcy) mediana PFS wynosiła 6,9 miesiąca w grupie niwolumabu w porównaniu do 2,9 miesiąca w grupie ipilimumabu (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Mediana PFS wynosiła 11,5 miesiąca w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do 2,9 miesiąca w grupie ipilimumabu (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).
Wyniki z analizy opisowej dotyczące PFS (z minimalnym okresem obserwacji 90 miesięcy) przedstawione są na rycinie 5. (wszystkie populacje randomizowane), rycinie 6. (punkt odcięcia 5% ekspresji PD-L1 na komórkach guza) i rycinie 7. (punkt odcięcia 1% ekspresji PD-L1 na komórkach guza).
Rycina 5.: Przeżycie bez progresji (CA209067) ijs e r g o r p z e b a i c y ż e z r p o w ts ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie bez progresji w ocenie badacza (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Niwolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -
| - - -∨- - - | Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 189/314), mediana i 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04). wartość PFS w 12. miesiącu i 95% CI: 49% (44; 55), wartość PFS w 60. miesiącu i 95% CI: 36% (32; 42), wartość PFS w 90. miesiącu i 95% CI: 33% (27; 39) |
|---|---|
| ----ρ---- | Niwolumab (zdarzenia: 208/316), mediana i 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18). wartość PFS w 12. miesiącu i 95% CI: 42% (36; 47), wartość PFS w 60. miesiącu i 95% CI: 29% (24; 35), wartość PFS w 90. miesiącu i 95% CI: 27% (22; 33) |
| - - -ƒ- - - | Ipilimumab (zdarzenia: 261/315), mediana i 95% CI: 2,86 (2,79; 3,09). wartość PFS w 12. miesiącu i 95% CI: 18% (14; 23), wartość PFS w 60. miesiącu i 95% CI: 8% (5; 12), wartość PFS w 90. miesiącu i 95% CI: 7% (4; 11) |
| Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51) | |
| Niwolumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64) | |
| Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97) |
Rycina 6.: Przeżycie bez progresji w zależności od ekspresji PD-L1: 5% punkt odcięcia (CA209067)
ekspresja PD-L1 < 5%
| ijsergorpzebaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Niwolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -
| - - -∨- - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 127/210); mediana i 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51) |
|---|
| ----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 139/208), mediana i 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13) |
| - - -ƒ- - - Ipilimumab (zdarzenia: 171/202), mediana i 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02) |
| Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) |
| Niwolumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68) |
| Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,77 (0,61; 0,98) |
ekspresja PD-L1 ≥ 5% z e b a i c y ż e z r p u s a z c ijs e o r g w o ts r p ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Niwolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 - - - -∨- - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 36/68); mediana i 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07) ----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 48/80), mediana i 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13) - - -ƒ- - - Ipilimumab (zdarzenia: 60/75), mediana i 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)
Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,38 (0,25; 0,58) Niwolumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,43 (0,29; 0,64) Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,89 (0,58; 1,35)
Rycina 7.: Przeżycie bez progresji w zależności od ekspresji PD-L1: 1% punkt odcięcia (CA209067) ekspresja PD-L1 < 1% ijs e r g o r p z e b a i c y ż e z r p o w ts ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Niwolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 - - - -∨- - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 76/123); mediana i 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18) ----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 85/117), mediana i 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62) - - -ƒ- - - Ipilimumab (zdarzenia: 94/113), mediana i 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83)
Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,39 (0,28; 0,53) Niwolumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,59 (0,44; 0,79) Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,66 (0,48; 0,90)
ekspresja PD-L1 ≥ 1%
| ijsergorpzebaicyżezrpusazcowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia
| Niwolumab + ipilimumab |
|---|
| 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - |
| Niwolumab |
| 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - |
| Ipilimumab |
| 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 - |
-
- -∨- - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 90/155); mediana i 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08) ----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 102/171), mediana i 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60) - - -ƒ- - - Ipilimumab (zdarzenia: 137/164), mediana i 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)
Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55) Niwolumab vs ipilimumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,45 (0,35; 0,59) Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22)
Końcową (główną) analizę OS przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci osiągnęli co najmniej 28 miesięczny okres obserwacji. W 28. miesiącu nie osiągnięto mediany OS w grupie niwolumabu w porównaniu do grupy ipilimumabu, gdzie mediana OS wynosiła 19,98 miesiąca (HR = 0,63; 98% CI: 0,48; 0,81; wartość p: < 0,0001). Nie osiągnięto mediany OS w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do grupy ipilimumabu (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; wartość p: < 0,0001).
Wyniki OS z dodatkowej analizy opisowej wykonanej po minimum 90 miesięcznym okresie obserwacji pokazują wyniki zgodne z pierwotną analizą. Wyniki OS z tej analizy przedstawiono na rycinie 8. (wszyscy randomizowani pacjenci), rycinach 9. i 10. (punkt odcięcia 5% i 1% ekspresji PD-L1 na komórkach guza).
Analiza OS nie została dostosowana do wzięcia pod uwagę kolejnych terapii. Kolejne leczenie ogólnoustrojowe było zastosowane odpowiednio u 36,0%, 49,1% i 66,3% pacjentów z ramienia leczenia skojarzonego, monoterapii niwolumabem i ipilimumabu. Kolejną immunoterapię (w tym terapię anty-PD1, przeciwciałem anty-CTLA-4 lub inną immunoterapię) zastosowano odpowiednio u 19,1%, 34,2% i 48,3% pacjentów z ramienia leczenia skojarzonego, monoterapii niwolumabem i ipilimumabu.
Rycina 8.: Przeżycie całkowite (CA209067) - Minimalny okres obserwacji 90 miesięcy
| ogetiwokłacaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab+ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Niwolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -
| - - -∨- - - | Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 162/314), mediana i 95% CI: 72,08 (38,18; N.A.) wartość OS i 95% CI w 12. miesiącu: 73% (68; 78), 24. miesiącu: 64% (59; 69), 36. miesiącu: 58% (52; 63), 60. miesiącu: 52% (46; 57) i 90. miesiącu: 48% (42; 53) |
|---|---|
| ----ρ---- | Niwolumab (zdarzenia: 182/316), mediana i 95% CI: 36,93 miesiąca (28,25; 58,71) wartość OS i 95% CI w 12. miesiącu: 74% (69; 79), 24. miesiącu: 59% (53; 64), 36. miesiącu: 52% (46; 57), 60. miesiącu: 44% (39; 50) i 90. miesiącu: 42% (36; 47) |
| - - -ƒ- - - | Ipilimumab (zdarzenia: 235/315), mediana i 95% CI: 19,94 miesiąca (16,85; 24,61) wartość OS i 95% CI w 12. miesiącu: 67% (61; 72), 24. miesiącu: 45% (39; 50), 36. miesiącu: 34% (29; 39), 60. miesiącu: 26% (22; 31) i 90. miesiącu: 22% (18; 27) |
| Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65) | |
| Niwolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,77) | |
| Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04) |
Rycina 9.: Przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1: 5% punkt odcięcia (CA209067) - Minimalny okres obserwacji 90 miesięcy
ekspresja PD-L1 < 5%
| ogetiwokłacaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab+ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Niwolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 - - - -∨- - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 109/210), mediana i 95% CI: 65,94 (32,72; N.A.) ----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 121/208), mediana i 95% CI: 35,94 miesiąca (23,06; 60,91) - - -ƒ- - - Ipilimumab (zdarzenia: 157/202), mediana i 95% CI: 18,40 miesiąca (13,70; 22,51)
Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66); Niwolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79); Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07); ekspresja PD-L1 ≥ 5% o g e ti w o k ł a c a i c y ż e z r p o w ts ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Niwolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 - - - -∨- - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 33/68), mediana i 95% CI: N.A. (39,06; N.A.) ----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 41/80), mediana i 95% CI: 64,28 miesiąca (33,64; N.A.) - - -ƒ- - - Ipilimumab (zdarzenia: 51/75), mediana i 95% CI: 28,88 miesiąca (18,10; 44,16)
Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94); Niwolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,41; 0,93); Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - HR (95% CI): 0,99 (0,63; 1,57);
Rycina 10.: Przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1: 1% punkt odcięcia (CA209067) - Minimalny okres obserwacji 90 miesięcy ekspresja PD-L1 < 1% o g e ti w o k ł a c a i c y ż e z r p o w ts ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab+ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Niwolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 - - - -∨- - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 66/123), mediana i 95% CI: 61,44 (26,45; N.A.) ----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 76/117), mediana i 95% CI: 23,46 miesiąca (13,01; 36,53) - - -ƒ- - - Ipilimumab (zdarzenia: 87/113), mediana i 95% CI: 18,56 miesiąca (13,67; 23,20)
Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,55 (0,40; 0,76); Niwolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,77 (0,57; 1,05); Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - HR (95% CI): 0,71 (0,51; 0,99);
ekspresja PD-L1 ≥ 1%
| ogetiwokłacaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Niwolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 - - - -∨- - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 76/155), mediana i 95% CI: 82,30 (39,06; N.A.) ----ρ--- Niwolumab (zdarzenia: 86/171); mediana i 95% CI: 85,09 miesiąca (39,00; N.A.) - - -ƒ- - - Ipilimumab (zdarzenia: 121/164), mediana i 95% CI: 21,49 miesiąca (16,85; 29,08)
Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,70); Niwolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,69); Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab - HR (95% CI): 1,01 (0,74; 1,37);
Minimalny okres obserwacji do oceny ORR wynosił 90 miesięcy. Odpowiedzi zebrano w tabeli 20.
Tabela 20.: Odpowiedź obiektywna (CA209067)
| niwolumab + ipilimu mab (n = 314) | niwolumab (n = 316) | ipilimumab (n = 315) | |
|---|---|---|---|
| Odpowiedź obiektywna | 183 (58%) | 142 (45%) | 60 (19%) |
| (95% CI) | (52,6; 63,8) | (39,4; 50,6) | (14,9; 23,8) |
| Iloraz szans (vs ipilimumab) | 6,35 | 3,5 | |
| (95% CI) | (4,38; 9,22) | (2,49; 5,16) | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 71 (23%) | 59 (19%) | 19 (6%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 112 (36%) | 83 (26%) | 41 (13%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 38 (12%) | 29 (9%) | 69 (22%) |
| Czas trwania odpowiedzi | |||
| N.A. (69,1–N.A.) | 90,8 (45,7–N.A.) | 19,3 (8,8–47,4) | |
| Odsetek ≥12 miesięcy trwania | 68% | 73% | 44% |
| Odsetek ≥24 miesięcy trwania | 58% | 63% | 30% |
| ORR (95% CI) w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza | |||
| 56% (48,7; 62,5) n = 210 | 43% (36, 49,8) n = 208 | 18% (12,8; 23,8) n = 202 | |
| 72% (59,9; 82,3) n = 68 | 59% (47,2; 69,6) n = 80 | 21% (12,7; 32,3) n = 75 | |
| 54% (44,4; 62,7) n = 123 | 36% (27,2; 45,3) n = 117 | 18% (11,2; 26,0) n = 113 | |
| 65% (56,4; 72) n = 155 | 55% (47,2; 62,6) n = 171 | 20% (13,7; 26,4) n = 164 |
Mediana (zakres), miesiące
< 5%
≥ 5%
< 1%
≥ 1%
W obu grupach, w których podawano niwolumab, wykazano istotną korzyść dotycząca PFS i OS oraz większy ORR w porównaniu z samym ipilimumabem. Obserwowane po 18 miesiącach wyniki dotyczące PFS i po 28 miesiącach wyniki dotyczące ORR i OS były spójne w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie wyjściowego stanu sprawności w skali ECOG, statusu mutacji BRAF, stadium M, wieku, przerzutów do mózgu w wywiadzie oraz wyjściowej aktywności LDH. Obserwacja była zgodna z wynikami dotyczącymi OS z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 90 miesięcy.
Wśród 131 pacjentów, którzy przerwali leczenie skojarzone z powodu działań niepożądanych wartość ORR wynosiła 71% (93/131), przy czym u 20% (26/131) wystąpiła odpowiedź całkowita a mediana OS nie została osiągnięta, po 28 miesiącach obserwacji.
W obu grupach, w których podawano niwolumab, wykazano większą odpowiedź obiektywną niż dla ipilimumabu bez względu na stopień ekspresji PD-L1. Po 90 miesiącach obserwacji wartości ORR były większe dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z niwolumabem w monoterapii dla wszystkich poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza (tabela 19.) z najlepszą odpowiedzią ogółu odpowiedzi całkowitej korelującą z poprawą współczynnika przeżycia.
Po 90 miesiącach obserwacji mediana czasu trwania odpowiedzi u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥5 % wynosiła 78,19 miesiąca (zakres: 18,07–N.A.) w ramieniu leczenia skojarzonego; wynosiła 77,21 miesiąca (zakres: 26,25–N.A.) w ramieniu niwolumabu w monoterapii i wynosiła 31,28 miesiąca (zakres: 6,08–N.A.) w ramieniu ipilimumabu. Dla poziomu ekspresji PD-L1 na komórkach guza <5%, mediana czasu odpowiedzi nie została osiągnięta (zakres: 61,93-N.A.) w ramieniu leczenia skojarzonego; wynosiła 90,84 miesiąca (zakres: 50,43-N.A.) w ramieniu niwolumabu w monoterapii i wynosiła 19,25 miesiąca (zakres: 5,32-47,44) w ramieniu ipilimumabu.
Nie można w wiarygodny sposób ustalić wyraźnych wartości progowych ekspresji PD-L1 biorąc pod uwagę ważne punkty końcowe dotyczące odpowiedzi guza, PFS i OS. Wyniki wielowymiarowej analizy eksploracyjnej zidentyfikowały elementy charakterystyki pacjentów i guza (sprawność w skali ECOG, stadium M, wyjściowa aktywność LDH, status mutacji BRAF, status PD-L1 oraz płeć), które mogą wpływać na wyniki przeżycia.
Skuteczność w zależności od statusu mutacji BRAF: Po 90 miesiącach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem mediana PFS wynosiła odpowiednio 16,76 miesiąca (95% CI: 8,28; 32,0) i 11,7 miesiąca (95% CI: 7,0; 19,32), podczas gdy u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii mediana PFS wynosiła odpowiednio 5,62 miesiąca (95% CI: 2,79; 9,46) i 8,18 miesiąca (95% CI: 5,13; 19,55). U pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia ipilimumabem w monoterapii mediana PFS wynosiła odpowiednio 3,09 miesiąca (95% CI: 2,79; 5,19) i 2,83 miesiąca (95% CI: 2,76; 3,06).
Po 90 miesiącach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem ORR wynosił odpowiednio 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) i 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), podczas gdy u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii ORR wynosił odpowiednio 37,87% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) i 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). U pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia ipilimumabem w monoterapii odsetek ORR wyniósł odpowiednio 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) i 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).
Po 90 miesiącach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) mediana OS nie została osiągnięta w grupie leczenia skojarzonego i wyniosła 45,5 miesiąca w grupie niwolumabu w monoterapii. U pacjentów z mutacją BRAF (V600) mediana OS w grupie ipilimumabu w monoterapii wyniosła 24,6 miesiąca. U pacjentów bez mutacji BRAF (V600) mediana OS wyniosła 39,06 miesiąca w grupie leczenie skojarzonego, 34,37 miesiąca w grupie niwolumabu w monoterapii i 18,5 miesiąca w grupie ipilimumabu w monoterapii. Współczynniki ryzyka dla OS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem vs. niwolumab w monoterapii wynosiły 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) dla pacjentów z mutacją BRAF (V600) i 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) dla pacjentów bez mutacji BRAF.
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 2. dotyczące leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem oraz ipilimumabem (CA209069) Badanie CA209069 było randomizowanym badaniem fazy 2., prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównującym niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem z samym ipilimumabem u 142 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub z przerzutami) czerniakiem z podobnymi kryteriami włączenia jak w badaniu CA209067 i analizą pierwotną u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF (77% pacjentów). Oceniany przez badacza ORR wynosił 61% (95% CI: 48,9; 72,4) w ramieniu leczenia skojarzonego (n = 72) wobec 11% (95% CI: 3,0; 25,4) w ramieniu ipilimumabu (n = 37). Oceniony 2 i 3 letni współczynnik OS wynosił odpowiednio 68% (95% CI: 56, 78) i 61% (95% CI: 49, 71) dla leczenia skojarzonego (n = 73) i odpowiednio 53% (95% CI: 36, 68) i 44% (95% CI: 28, 60) dla ipilimumabu (n = 37).
Niedrobnokomórkowy rak płuca
Leczenie neoadiuwantowe NDRP
Postać dożylna
Randomizowane, prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy 3. porównujące niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny z chemioterapią opartą na pochodnych platyny (CA209816) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawanych przez 3 cykle oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209816). Do badania włączono pacjentów w stanie sprawności 0 lub 1 w skali ECOG, z mierzalną chorobą (według kryteriów RECIST w wersji 1.1), z potwierdzonym histologicznie, operacyjnym NDRP w stadium IB (≥ 4 cm), II lub IIIA [zgodnie z wydaniem 7. kryteriów oceny stopnia zaawansowania AJCC/UICC (ang. Union for International Cancer Control)].
Następujące kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów z chorobą w stadium II–IIIA zgodnie z wydaniem 7. kryteriów oceny stopnia zaawansowania AJCC/UICC: każdy pacjent z guzem o wielkości ≥ 5 cm; każdy pacjent z chorobą typu N1 lub N2 (niezależnie od wielkości guza pierwotnego); pacjenci z wieloma guzkami nowotworowymi w tym samym płacie lub w różnych płatach po tej samej stronie; pacjenci z nowotworami naciekającymi struktury klatki piersiowej (bezpośrednio naciekającymi opłucną trzewną, opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie pnie naczyniowe, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę); lub guzy obejmujące oskrzele główne; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc, które sięgają obszaru wnęki lub obejmują całe płuco.
Badanie nie obejmowało pacjentów z chorobą typu N2 z guzami naciekającymi również śródpiersie, serce, wielkie pnie naczyniowe, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę lub z osobnymi guzkami nowotworowymi w innym płacie po tej samej stronie.
Z badania wykluczono pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym NDRP, ze stwierdzonymi mutacjami w genie EGFR lub translokacjami w genie ALK (badanie w kierunku mutacji w genie EGFR lub translokacji w genie ALK nie było obowiązkowe w momencie włączenia do badania), neuropatią obwodową stopnia 2. lub wyższego, czynną chorobą autoimmunologiczną lub schorzeniami wymagającymi immunosupresji układowej. Randomizacja była stratyfikowana według poziomu ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub niemierzalny), stopnia zaawansowania choroby (IB/II vs IIIA) oraz płci (mężczyzna vs kobieta). Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Zrandomizowano łącznie 358 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n = 179) lub chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n = 179). Pacjenci z grupy niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią otrzymywali niwolumab w dawce 360 mg podawanej dożylnie przez 30 minut w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie aż do 3 cykli. Pacjenci z grupy chemioterapii otrzymywali chemioterapię opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie aż do 3 cykli. Zależnie od decyzji badacza, chemioterapia oparta na pochodnych platyny obejmowała paklitaksel 175 mg/m2 pc. lub 200 mg/m2 pc. i karboplatynę AUC 5 lub AUC 6 (dowolna histologia); pemetreksed 500 mg/m2 pc. i cisplatynę 75 mg/m2 pc. (typ histologiczny niepłaskonabłonkowy); albo gemcytabinę 1000 mg/m2 pc. lub 1250 mg/m2 pc. i cisplatynę 75 mg/m2 pc. (typ histologiczny płaskonabłonkowy). W grupie otrzymującej chemioterapię dwie dodatkowe opcje schematu leczenia obejmowały winorelbinę 25 mg/m2 pc. lub 30 mg/m2 pc. i cisplatynę 75 mg/m2 pc.; albo docetaksel 60 mg/m2 pc. lub 75 mg/m2 pc. i cisplatynę 75 mg/m2 pc. (dowolna histologia).
Oceny guza dokonano na początku badania, w ciągu 14 dni od zabiegu chirurgicznego, co 12 tygodni po zabiegu chirurgicznym przez 2 lata, następnie co 6 miesięcy przez 3 lata i co roku przez 5 lat, aż do nawrotu lub progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) na podstawie oceny BICR oraz odsetek całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej (ang. pathological complete response rate, pCR) na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded-independent pathology review, BIPR). OS był kluczowym drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności, a eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wykonalność zabiegu chirurgicznego.
Charakterystyka wyjściowa w populacji ITT była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 34-84 lata); 51% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 7% miało ≥ 75 lat; 50% pacjentów było Azjatami, a 47% przedstawicielami rasy białej, 71% stanowili mężczyźni. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (67%) lub 1 (33%); 50% pacjentów miało ekspresję PD-L1 ≥ 1%, a 43% PD-L1 < 1%, 5% pacjentów miało stadium zaawansowania choroby IB, 17% miało stadium zaawansowania IIA, 13% miało stadium zaawansowania IIB, a 64% stadium zaawansowania IIIA; u 51% występował typ histologiczny płaskonabłonkowy, a u 49% typ histologiczny niepłaskonabłonkowy; 89% paliło tytoń obecnie lub w przeszłości. Ostateczny zabieg chirurgiczny przeprowadzono u 83% pacjentów z grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią i u 75% pacjentów z grupy otrzymującej chemioterapię. Układowe leczenie uzupełniające zastosowano u 14,8% pacjentów z grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią i u 25% pacjentów z grupy otrzymującej chemioterapię.
W końcowej analizie pCR i uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej EFS (minimalny okres obserwacji 21 miesięcy) wykazano statystycznie istotną poprawę pCR i EFS u wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią. Odsetek całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej (ang. pathological complete response rate, pCR) wyniósł 24% u pacjentów z grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią i 2,2% u pacjentów z grupy otrzymującej samą chemioterapię (różnica pCR 21,6; 99% CI: 13,0; 30,3; iloraz szans pCR 13,9; 99% CI: 3,49; 55,75; stratyfikowana wartość p< 0,0001). Mediana EFS wyniosła 31,6 miesiąca u pacjentów z grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią i 20,8 miesiąca u pacjentów z grupy otrzymujących samą chemioterapię (HR = 0,63; 97,38% CI: 0,43; 0,91; wartość p na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang 0,0052). W uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej HR dla OS (minimalny okres obserwacji 21 miesięcy) wynosił 0,57 (99,67% CI: 0,30; 1,07) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią.
W analizie końcowej OS z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 59,9 miesiąca HR dla OS wynosił 0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00) ze statystycznie istotną wartością p wynoszącą 0,0479 (stratyfikowany test logarytmicznych rang) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią.
Analiza eksploracyjna podgrup według ekspresji PD-L1 i stopnia zaawansowania choroby Kluczowe wyniki skuteczności w podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% i stopniem zaawansowania choroby II-IIIA na podstawie analizy eksploracyjnej z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 32,9 miesiąca przedstawiono w tabeli 21.
Tabela 21.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II–IIIA* (CA209816)
| niwolumab + chemioterapia (n = 81) | chemioterapia (n = 86) | |
|---|---|---|
| Czas przeżycia wolny od zdarzeń wg BICR | ||
| Zdarzenia | 22 (27,2%) | 39 (45,3%) |
| Współczynnik ryzykaa (95% CI) | 0,49 (0,29; 0,83) | |
| Mediana (miesiące)b (95% CI) | NR (44,42; NR) | 26,71 (13,40; NR) |
| Całkowita odpowiedź patomorfologiczna wg BIPR | ||
| Odpowiedzi | 26 (32,1%) | 2 (2,3%) |
| (95% CI)c | (22,2; 43,4) | (0,3; 8,1) |
| Różnica w pCR (95% CI)d | 29,8% (19,0; 40,7) |
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wartość szacunkowa Kaplana-Meiera. c Na podstawie metody Cloppera-Pearsona. d Dwustronny przedział ufności 95% dla nieważonej różnicy obliczono, stosując metodę Newcomba.
- Wydanie 7. kryteriów oceny stopnia zaawansowania AJCC/UICC.
Minimalny okres obserwacji EFS wynosił 32,9 miesiąca, dane dostępne na dzień: 6 września 2022 r. Dane pCR dostępne na dzień: 28 lipca 2020 r.
Krzywe Kaplana-Meiera dla EFS w podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II-IIIA, z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 32,9 miesiąca, przedstawiono na rycinie 11.
Rycina 11.: Krzywe Kaplana-Meiera dla EFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II-IIIA (CA209816)
R C I B g w ń e z r a d z d o o g e n l o w a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Czas przeżycia wolny od zdarzeń wg BICR (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia 81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0 Chemioterapia 86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0
ƒ Niwolumab + chemioterapia (zdarzenia: 22/81), mediana i 95% CI: NR (44,42; NR) - - -ρ- - - Chemioterapia (zdarzenia: 39/86), mediana i 95% CI: 26,71 (13,40; NR) Na podstawie danych dostępnych na dzień: 6 września 2022 r., z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 32,9 miesiąca W czasie aktualizacji analizy EFS przeprowadzono uprzednio zdefiniowaną analizę okresową OS (minimalny okres obserwacji 32,9 miesiąca). W eksploracyjnej analizie opisowej HR dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II-IIIA wynosił 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią.
W analizie końcowej (minimalny okres obserwacji 59,9 miesiąca) HR dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II, IIIA wynosił 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią. Odpowiednie krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 12.
Rycina 12.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i stadium zaawansowania choroby II-IIIA (CA209816) o g e ti w o k ł a c a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia 81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0 Chemioterapia 86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0
ƒ Niwolumab + chemioterapia (zdarzenia: 24/81), mediana i 95% CI: NR (71,59; NR) - - -ρ- - - Chemioterapia (zdarzenia: 38/86), mediana i 95% CI: 73,72 (47,34; NR) Na podstawie danych dostępnych na dzień: 23 stycznia 2025 r., z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 59,9 miesiąca
Leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe NDRP
Postać dożylna
Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy 3. porównujące leczenie neoadiuwantowe z zastosowaniem niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny wobec chemioterapii opartej na pochodnych platyny z następczym leczeniem adiuwantowym z zastosowaniem niwolumabu w monoterapii z placebo (CA20977T) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawanych przez 4 cykle, a następnie niwolumabu w monoterapii, oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA20977T). Do badania włączono pacjentów w stanie sprawności 0 lub 1 w skali ECOG, z podejrzewanym lub potwierdzonym histologicznie, operacyjnym NDRP w stadium IIA (> 4 cm) do IIIB (T3-T4 N2) (zgodnie z wydaniem 8. kryteriów oceny stopnia zaawansowania wg klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
Następujące kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów z chorobą w stadium IIA–IIIB zgodnie z wydaniem 8. kryteriów oceny stopnia zaawansowania AJCC/UICC: każdy pacjent z guzem o wielkości > 4 cm; każdy pacjent z chorobą typu N1 lub N2 (niezależnie od wielkości guza pierwotnego); pacjenci z wieloma guzkami nowotworowymi w tym samym płacie lub w różnych płatach po tej samej stronie; pacjenci z nowotworami naciekającymi struktury klatki piersiowej (bezpośrednio naciekającymi opłucną trzewną, opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie pnie naczyniowe, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę); lub guzy obejmujące oskrzele główne; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc, które sięgają obszaru wnęki lub obejmują całe płuco.
Z badania wykluczono pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym NDRP, mutacjami w genie EGFR lub stwierdzonymi translokacjami w genie ALK (badanie w kierunku translokacji w genie ALK nie było obowiązkowe w momencie włączenia do badania), przerzutami do mózgu, neuropatią obwodową stopnia 2. lub wyższego, śródmiąższową chorobą płuc lub czynnym, niezakaźnym zapaleniem płuc (objawowym i (lub) wymagającym leczenia), czynną chorobą autoimmunologiczną lub schorzeniami wymagającymi immunosupresji układowej.
Zrandomizowano łącznie 461 pacjentów do leczenia albo niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, a następnie niwolumabem w monoterapii (n = 229) albo chemioterapią opartą na pochodnych platyny, a następnie placebo (n = 232). W fazie leczenia neoadiuwantowego, pacjenci otrzymywali albo niwolumab w dawce 360 mg podawany dożylnie przez 30 minut i chemioterapię dwulekową opartą na pochodnych platyny, podawane co 3 tygodnie, albo placebo i chemioterapię dwulekową opartą na pochodnych platyny, podawane co 3 tygodnie, do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, aż do 4 cykli. U pacjentów w obu grupach leczenia można było zastosować radioterapię pooperacyjną (ang. post-operative radiation therapy, PORT) w ramach standardowej opieki. W fazie leczenia adiuwantowego, w ciągu 90 dni po zabiegu chirurgicznym, pacjenci otrzymywali albo niwolumab w dawce 480 mg podawany dożylnie przez 30 minut co 4 tygodnie albo placebo podawane co 4 tygodnie, do czasu progresji choroby, jej nawrotu lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, aż do 13 cykli. Chemioterapia oparta na pochodnych platyny obejmowała paklitaksel 175 mg/m2 pc. lub 200 mg/m2 pc. i karboplatynę AUC 5 lub AUC 6 (dowolna histologia); pemetreksed 500 mg/m2 pc. i cisplatynę 75 mg/m2 pc. lub karboplatynę AUC 5 lub AUC 6 (typ histologiczny niepłaskonabłonkowy); albo cisplatynę 75 mg/m2 pc. i docetaksel 75 mg/m2 pc. (typ histologiczny płaskonabłonkowy).
Czynnikami stratyfikacji randomizacji były: poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% vs nieokreślony/niemożliwy do oceny), stopień zaawansowania choroby (II stopień vs III stopień) i histologia guza (płaskonabłonkowy vs niepłaskonabłonkowego). Poziomy ekspresji PD-L1 na komórkach guza oceniano z użyciem testu IHC 28-8 pharmDx. Ocen guza dokonywano na początku badania, w ciągu 14 dni od podania ostatniej dawki leczenia neoadiuwantowego i przed zabiegiem chirurgicznym, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia adiuwantowego po zabiegu chirurgicznym, co 12 tygodni od podania pierwszej dawki leczenia adiuwantowego przez 2 lata, a następnie co 24 tygodnie aż do 5 lat, do czasu nawrotu lub progresji choroby potwierdzonej przez BICR.
Spośród 442 pacjentów w badaniu CA20977T, 256 (58%) miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% na podstawie testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: 35 do 86 lat); 55% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 7% miało ≥ 75 lat; 69% pacjentów było rasy białej, 28% stanowili Azjaci, 2% pacjentów było rasy czarnej a 75% stanowili mężczyźni. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (59%) lub 1 (41%); 36% pacjentów miało chorobę w stadium zaawansowania II a 63% w stadium zaawansowania III; 24% pacjentów miało chorobę typu N1 a 39% chorobę typu N2; w przypadku 25% pacjentów występowało zajęcie jednej stacji, a w przypadku 14% wielu stacji; 61% pacjentów miało guzy o typie histologicznym nabłonkowym a 39% guzy o typie histologicznym niepłaskonabłonkowym; 91% pali lub paliło tytoń w przeszłości.
U siedemdziesięciu ośmiu procent pacjentów z grupy otrzymującej leczenie neoadiuwantowe niwolumabem w skojarzeniu z chemioterapią dwulekową opartą na pochodnych platyny, a następnie leczenie adiuwantowe niwolumabem, przeprowadzono doszczętny zabieg chirurgiczny w porównaniu do 77% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie neoadiuwantowe placebo w skojarzeniu z chemioterapią dwulekową opartą na pochodnych platyny, a następnie placebo. U około 5% pacjentów z każdej grupy leczenia zastosowano pooperacyjną radioterapię.
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFS) na podstawie oceny BICR. Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały czas przeżycia całkowitego (OS), całkowitą odpowiedź patomorfologiczną (pCR) i znaczną odpowiedź patologiczną zgodnie z oceną przeprowadzoną w warunkach zaślepienia (BIPR).
W uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej u wszystkich zrandomizowanych pacjentów, u których mediana okresu obserwacji wyniosła 25,4 miesiąca (zakres: 15,7–44,2 miesiąca), badanie wykazało statystycznie istotną poprawę EFS. W grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią/niwolumab mediana EFS nie została osiągnięta (95% CI: 28,94; NE), a u pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią/placebo wyniosła 18,43 miesiąca (95% CI: 13,63; 28,06) (HR = 0,58; 97,36% CI: 0,42; 0,81; wartość p na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang 0,00025). W uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej u wszystkich zrandomizowanych pacjentów, u których mediana okresu obserwacji wyniosła 41 miesięcy (zakres: 31,3–59,8 miesiąca), mediana OS nie została osiągnięta ani w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią/niwolumab, ani w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią/placebo (HR = 0,85, 97,63% CI: 0,58; 1,25).
Analiza eksploracyjna podgrup według ekspresji PD-L1 na komórkach guza EFS dla podgrupy pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza i medianą okresu obserwacji wynoszącą 41 miesięcy (zakres: 31,3–59,8 miesiąca) przedstawiono w tabeli 22. i na rycinie 13.
Tabela 22.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (CA20977T)
| niwolumab z chemioterapią/ niwolumab (n = 128) | placebo z chemioterapią/ placebo (n = 128) | |
|---|---|---|
| Czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFS) wg BICR | ||
| Zdarzenia (%) | 47 (37%) | 70 (55%) |
| Mediana (miesiące)a (95% CI) | 46,55 (35,81; NE) | 15,08 (9,33; 31,41) |
| Współczynnik ryzykab (95% CI) | 0,53 (0,36; 0,76) |
NE = nieoznaczalne Minimalny okres obserwacji EFS wynosił 31,3 miesiąca, dane dostępne na dzień: 11 listopada 2024 r. a Wartość szacunkowa Kaplana-Meiera. b Na podstawie niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.
Rycina 13.: Krzywe Kaplana-Meiera dla EFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza (CA20977T)
| ńezradzdoogenlowaicyżezrpowtsńeibodopodwarP | RCIBgw |
|---|
Czas przeżycia wolny od zdarzeń wg BICR (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia/Niwolumab 128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0 Placebo + chemioterapia/Placebo 128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0
| ρ | Niwolumab + chemioterapia/Niwolumab (zdarzenia: 47/128), mediana i 95% CI: 46,55 (35,81; NE) |
|---|---|
| - - -ƒ- - - | Placebo + chemioterapia/Placebo (zdarzenia: 70/128), mediana i 95% CI: 15,08 (9,33; 31,41) |
Na podstawie danych dostępnych na dzień: 11 listopada 2024 r., minimalny okres obserwacji 31,3 miesiąca
W czasie aktualizacji analizy EFS przeprowadzono analizę okresową OS (minimalny okres obserwacji 31,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie opisowej HR dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza wynosił 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97) dla grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią/niwolumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią/placebo. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza przedstawiono na rycinie 14.
Rycina 14.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza (CA20977T) o g e ti w o k ł a c a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia/Niwolumab 128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55 42 26 15 4 2 1 0 Placebo + chemioterapia/Placebo 128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36 25 17 10 5 4 0 0
ρ Niwolumab + chemioterapia/Niwolumab (zdarzenia: 31/128), mediana i 95% CI: NR - - -ƒ- - - Placebo + chemioterapia/Placebo (zdarzenia: 46/128), mediana i 95% CI: NR (38,08; NE) Na podstawie danych dostępnych na dzień: 11 listopada 2024 r., minimalny okres obserwacji 31,3 miesiąca
Leczenie NDRP po wcześniejszej chemioterapii
Płaskonabłonkowy NDRP
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab z docetakselem (CA209017) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w monoterapii zaawansowanego lub przerzutowego płaskonabłonkowego NDRP oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu 3. fazy (CA209017). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych), u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu dwulekowego schematu chemioterapii na bazie platyny i z wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG 0 lub 1. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Z badania byli wykluczeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, z objawową chorobą śródmiąższową płuc lub z aktywnymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli uzyskano u nich neurologiczny powrót do stanu wyjściowego co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i zakończono u nich leczenie kortykosteroidami, albo stosowano stałą lub zmniejszaną dawkę równoważną < 10 mg prednizonu na dobę.
Zrandomizowano łącznie 272 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab (n = 135) w 60 minutowym wlewie dożylnym w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej docetaksel (n = 137) w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie. Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były oceniane przez badacza PFS i ORR. Dodatkowo poprawę objawów i ogólny stan zdrowia oceniano odpowiednio według wskaźnika przeciętnego obciążenia objawami skali oceny punktowej objawów raka płuc (LCSS) oraz oceny wskaźnika EQ-5D z użyciem wizualnej skali analogowej (EQ-VAS).
Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 39–85 lat), przy czym 44% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 11% – w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (93%) i płci męskiej (76%). U trzydziestu jeden procent najlepszą odpowiedzią na ostatni schemat terapeutyczny była progresja choroby, a 45% otrzymało niwolumab w okresie 3 miesięcy po zakończeniu ostatniego schematu leczenia. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (24%) lub 1 (76%).
Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia przedstawiono na rycinie 15.
Rycina 15.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209017) a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 3 mg/kg mc. 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaksel 137 103 68 45 30 14 7 2 0
----ρ--- Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 86/135), mediana i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27) - - -ƒ- - - Docetaksel (zdarzenia: 113/137), mediana i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33) Zaobserwowane korzyści dotyczące całkowitego przeżycia wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów. Korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano niezależnie od tego, czy u pacjentów występował nowotwór o statusie PD-L1-ujemnym, czy PD-L1-dodatnim (wartość odcięcia dla ekspresji na błonach komórek nowotworowych 1%, 5% lub 10%). Jednak rola tego biomarkera (ekspresja PD-L1 na komórkach guza) nie została w pełni wyjaśniona. W trwającym co najmniej 62,6 miesiące okresie obserwacji zostały wykazane, w sposób spójny w podgrupach pacjentów, korzyści dotyczące OS.
W badaniu CA209017 brała udział ograniczona liczba pacjentów w wieku ≥ 75 lat (11 w grupie niwolumabu i 18 w grupie docetakselu). Niwolumab wykazał mniejszy wpływ na OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4.51), PFS (HR = 1,76; 95%-CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% vs 16,7%). Ze względu na małą liczebność próby nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków z tych danych.
Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 23.
Tabela 23.: Wyniki skuteczności (CA209017)
| niwolumab (n = 135) | docetaksel (n = 137) | |
|---|---|---|
| Analiza pierwotna Najkrótszy okres obserwacji: 10,6 miesiąca | ||
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 86 (63,7%) | 113 (82,5%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,59 | |
| 96,85% CI | (0,43; 0,81) | |
| wartość p | 0,0002 | |
| Mediana (95% CI) miesiące | 9,23 (7,33; 13,27) | 6,01 (5,13; 7,33) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 42,1 (33,7; 50,3) | 23,7 (16,9; 31,1) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna | 27 (20,0%) | 12 (8,8%) |
| (95% CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
| Iloraz szans (95% CI) | 2,64 (1,27; 5,49) | |
| wartość p | 0,0083 | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 1 (0,7%) | 0 |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 26 (19,3%) | 12 (8,8%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 39 (28,9%) | 47 (34,3%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | Nieosiągnięta (2,9-20,5+) | 8,4 (1,4+-15,2+) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 2,2 (1,6–11,8) | 2,1 (1,8–9,5) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Zdarzenia | 105 (77,8%) | 122 (89,1%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,62 | |
| 95% CI | (0,47; 0,81) | |
| wartość p | < 0,0004 | |
| Mediana (95% CI) (miesiące) | 3,48 (2,14; 4,86) | 2,83 (2,10; 3,52) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 20,8 (14,0; 28,4) | 6,4 (2,9; 11,8) |
| niwolumab (n = 135) | docetaksel (n = 137) | |
| Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiąca | ||
| Przeżycie całkowitea | ||
| Zdarzenia | 110 (81,4%) | 128 (93,4%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,62 | |
| 95% CI | (0,47; 0,80) | |
| Wartość (95% CI) w 24. miesiącu | 22,9 (16,2; 30,3) | 8 (4,3; 13,3) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna | 20,0% | 8,8% |
| (95% CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 25,2 (2,9–30,4) | 8,4 (1,4+–18,0+) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Wartość (95% CI) w 24. miesiącu | 15,6 (9,7, 22,7) | Wszyscy pacjenci mieli albo progresję, byli cenzorowani lub zostali utraceni z obserwacji. |
| Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 62,6 miesiąca | ||
| Przeżycie całkowitea | ||
| Zdarzenia | 118 (87,4%) | 133 (97,1%) |
| 0,62 (0,48; 0,79) | ||
| Wartość (95% CI) w 60. miesiącu | 12,3 (7,4; 18,5) | 3,6 (1,4; 7,8) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna | 20,0% | 8,8% |
| (95% CI) | (13,6; 27,7) | (4,6; 14,8) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 25,2 (2,9–70,6+) | 7,5 (0,0+–18,0+) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Wartość (95% CI) w 60. miesiącu | 9,4 (4,8, 15,8) | Wszyscy pacjenci mieli albo progresję, byli cenzorowani lub zostali utraceni z obserwacji. |
Współczynnik ryzyka 95% CI a Sześciu pacjentów (4%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem. “+” Oznacza obserwację cenzorowaną.
Wskaźniki poprawy objawów związanych z chorobą mierzonej wg skali LCSS były podobne w grupie niwolumabu (18,5%) i w grupie docetakselu (21,2%). Średni wskaźnik EQ-VAS zwiększył się z czasem w obu grupach terapeutycznych, co wskazywało na poprawę ogólnego stanu zdrowia u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie.
Postać dożylna
Badanie fazy 2. prowadzone w pojedynczej grupie (CA209063) Badanie CA209063 było, prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem u 117 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami płaskonabłonkowym NDRP, u których zastosowano wcześniej dwa lub więcej schematy leczenia przeciwnowotworowego; poza tym kryteria włączenia były podobne jak w badaniu CA209017. Niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. wykazał ORR 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), z medianą OS 8,21 miesiąca (95% CI: 6,05-10,9 miesięcy), i z medianą PFS 1,87 miesiąca (95% CI 1,77-3,15 miesięcy). PFS oceniano według kryteriów RECIST w wersji 1.1. Oszacowany współczynnik jednoroczego przeżycia wynosił 41%.
Postać dożylna
Badanie fazy 2. prowadzone w pojedynczej grupie (CA209171) Badanie CA209171 było, prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem dotyczącym stosowania niwolumabu w monoterapii u pacjentów z wcześniej leczonym, zaawansowanym lub z przerzutami płaskonabłonkowym NDRP. Bezpieczeństwo stosowania było pierwszorzędowym punktem końcowym a skuteczność drugorzędowym punktem końcowym. Spośród 811 leczonych pacjentów, 103 (13%) osiągnęło wynik 2 w skali sprawności ECOG, 686 (85%) miało < 75 lat a 125 (15%) miało ≥ 75 lat. U wszystkich leczonych pacjentów nie stwierdzono nowych działań niepożądanych a ogólny profil bezpieczeństwa niwolumabu był podobny w podgrupach. W tabeli 24. poniżej przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności na podstawie ORR ocenianego przez badacza.
Tabela 24.: ORR na podstawie odpowiedzi pacjentów poddawanych ocenie – całkowity i w zależności od podgrupy (CA209171)
| Wyniki | Całkowity | Stopień sprawności ECOG 2 | < 75 lat | ≥ 75 lat |
|---|---|---|---|---|
| Odpowiadający N/ Poddawani ocenie Na (%) 95% CIb |
66/671 1/64 55/568 11/103 (9,8) (6,1) (9,7) (10,7)
(7,7; 12,3) (0,0; 8,4) (7,4; 12,4) (5,5; 18,3) a obejmuje potwierdzoną i niepotwierdzoną odpowiedź, prześwietlenia były obowiązkowe jedynie w tygodniu 8./9. oraz tygodniu 52. b CR+PR, przedział ufności na podstawie metody Clopper’a i Pearson’a
Niepłaskonabłonkowy NDRP
Postać dożylna
Randomizowane badanie 3. fazy porównujące niwolumab z docetakselem (CA209057) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu zaawansowanego lub z przerzutami niepłaskonabłonkowego NDRP oceniono w randomizowanym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby (CA209057). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby w ciągu lub po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii dwulekowej opartej na pochodnych platyny, który mógł obejmować leczenie podtrzymujące, oraz którzy osiągnęli wynik 0 lub 1 w skali sprawności ECOG. Dodatkowy schemat leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) był dopuszczony u pacjentów ze stwierdzoną mutacją EGFR lub translokacją ALK. Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, objawową chorobą śródmiąższową płuc lub aktywnymi przerzutami do mózgu byli wyłączeni z badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostali włączeni do badania, jeśli ich stan neurologiczny wrócił do wartości wyjściowych co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i albo nie zażywali kortykosterydów, albo otrzymywali stałą lub zmniejszającą się dawkę < 10 mg odpowiedników prednizonu na dobę.
582 pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie (n = 292) lub docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie (n = 290). Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza wykonywano stosując kryteria RECIST w wersji 1.1. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był OS. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR oraz PFS. Dodatkowe zaplanowane analizy podgrup przeprowadzono w celu oceny skuteczności ekspresji PD-L1 na wcześniej określonym poziomie 1%, 5% i 10%. Ocena na podstawie poszczególnych przedziałów ekspresji PD-L1 nie była ujęta w planowanej wcześniej analizie ze wzgledu na małą wielkość próbek w przedziałach.
Pobrane przed badaniem wycinki guza zbierano systematycznie przed randomizacją w celu przeprowadzenia zaplanowanych analiz skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy użyciu metody PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 21–85 lat); 34% pacjentów miało ≥65 lat, a 7% miało ≥75 lat. Większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (92%) oraz mężczyźni (55%). Wyjściowy wynik w skali sprawności ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%). Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów stanowili byli lub obecni palacze.
Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego przedstawiono na rycinie 16.
Rycina 16.: Krzywe Kaplana Meiera dla OS (CA209057) a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 3 mg/kg mc. 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Docetaksel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0
----ρ--- Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 190/292), mediana i 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98) - - -ƒ- - - Docetaksel (zdarzenia: 223/290), mediana i 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68) Braanddaonmieizwoywkaanzyacłoh sdtoatgyrsutypcyznniiwe oisltuomtnaąbpuowprpaowręówprnzaenżiyucziadcoacłektoawksiteelgemo uwpzaacpjelnantóowwanej analizie etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 413 zdarzeń (93% zdarzeń przewidzianych do ostatecznej analizy). Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 25.
Tabela 25.: Wyniki skuteczności (CA209057)
| niwolumab (n = 292) | docetaksel (n = 290) | |
|---|---|---|
| Zaplanowana analiza pośrednia Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca | ||
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 190 (65,1%) | 223 (76,9%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,73 | |
| (95,92% CI) | (0,59; 0,89) | |
| wartość pb | 0,0015 | |
| Mediana (95% CI) miesiące | 12,19 (9,66; 14,98) | 9,36 (8,05; 10,68) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 50,5 (44,6; 56,1) | 39,0 (33,3; 44,6) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna | 56 (19,2%) | 36 (12,4%) |
| (95% CI) | (14,8; 24,2) | (8,8; 16,8) |
| Iloraz szans (95% CI) | 1,68 (1,07; 2,64) | |
| wartość p | 0,0246 | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 4 (1,4%) | 1 (0,3%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 52 (17,8%) | 35 (12,1%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 74 (25,3%) | 122 (42,1%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 17,15 (1,8–22,6+) | 5,55 (1,2+–15,2+) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 2,10 (1,2–8,6) | 2,61 (1,4–6,3) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Zdarzenia | 234 (80,1%) | 245 (84,5%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,92 | |
| 95% CI | (0,77; 1,11) | |
| wartość p | 0,3932 | |
| Mediana (95% CI) (miesiące) | 2,33 (2,17; 3,32) | 4,21 (3,45; 4,86) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 18,5 (14,1; 23,4) | 8,1 (5,1; 12,0) |
| Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiąca | ||
| Przeżycie całkowitec | ||
| Zdarzenia | 228 (78,1%) | 247 (85,1%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,75 | |
| (95% CI) | (0,63; 0,91) | |
| Wartość (95% CI) w 24. miesiącu | 28,7 (23,6; 34,0) | 15,8 (11,9; 20,3) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna | 19,2% | 12,4% |
| (95% CI) | (14,8; 24,2) | (8,8; 16,8) |
| niwolumab (n = 292) | docetaksel (n = 290) | |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 17,2 (1,8-33,7+) | 5,6 (1,2+-16,8) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Wartość (95% CI) w 24. miesiącu | 11,9 (8,3; 16,2) | 1,0 (0,2; 3,3) |
| Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 62,7 miesiąca | ||
| Przeżycie całkowited | ||
| Zdarzenia | 250 (85,6%) | 279 (96,2%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,70 | |
| (95% CI) | (0,58; 0,83) | |
| Wartość (95% CI) w 60. miesiącu | 14,0 (10,2; 18,3) | 2,1 (0,9; 4,4) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna | 19,5% | 12,4% |
| (95% CI) | (15,1; 24,5) | (8,8; 16,8) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 17,2 (1,8–70,4+) | 5,6 (0,0+–33,4) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Wartość (95% CI) w 60. miesiącu | 7,5 (4,5; 11,4) | Wszyscy pacjenci mieli albo progresję, byli cenzorowani lub zostali utraceni z obserwacji. |
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang stratyfikowanego według poprzedniego leczenia podtrzymującego oraz linii leczenia; odpowiadający jej poziom wartości granicznej O’Brien-Fleming wynosi 0,0408. c Szesnastu pacjentów (6%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem. d Siedemnastu pacjentów (6%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem. “+” Oznacza obserwację cenzorowaną.
Wymierną ekspresję PD-L1 na komórkach guza zmierzono u 79% pacjentów z grupy niwolumabu oraz 77% pacjentów z grupy leczonej docetakselem. Ekspresja PD-L1 na komórkach guza była podobna w obu grupach (niwolumab vs docetaksel) na każdym ze zdefiniowanych poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza: ≥ 1% (53% vs 55%), ≥ 5% (41% vs 38%) lub ≥ 10% (37% vs 35%).
Pacjenci z ekspresją PD-L1 na komórkach guza według wszystkich ustalonych poziomów ekspresji w grupie niwolumabu cechowali się wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia poprawy przeżycia niż grupa leczona docetakselem, podczas gdy przeżycie było podobne w obu grupach u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub jej brakiem. Rosnąca ekspresja PD-L1 wiązała się z wyższym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi na leczenie. W porównaniu z całością populacji mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie była większa w przypadku niwolumabu niż docetakselu u pacjentów z brakiem ekspresji PD-L1 (18,3 miesiąca vs 5,6 miesiąca) oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 (16,0 miesięcy vs 5,6 miesiąca).
Tabela 26. zawiera podsumowanie wyników odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz przeżycia całkowitego w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
Tabela 26.: Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza (CA209057)
| Ekspresja PD-L1 | niwolumab | docetaksel | |
|---|---|---|---|
| Odsetek odpowiedzi obiektywnych w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca | |||
| Iloraz szans (95% CI) | |||
| < 1% | 10/108 (9,3%) 95% CI: 4,5; 16,4 | 15/101 (14,9%) 95% CI: 8,6; 23,3 | 0,59 (0,22; 1,48) |
| ≥ 1% | 38/123 (30,9%) 95% CI: 22,9; 39,9 | 15/123 (12,2%) 95% CI: 7,0; 19,3 | 3,22 (1,60; 6,71) |
| ≥ 1% do < 10%a | 6/37 (16,2%) 95% CI: 6,2; 32,0 | 5/44 (11,4%) 95% CI: 3,8; 24,6 | 1,51 (0,35; 6,85) |
| ≥ 10% do < 50%a | 5/20 (25,0%) 95% CI: 8,7; 49,1 | 7/33 (21,2%) 95% CI: 9,0; 38,9 | 1,24 (0,26; 5,48) |
| ≥ 50%a | 27/66 (40,9%) 95% CI: 29,0; 53,7 | 3/46 (6,5%) 95% CI: 1,4; 17,9 | 9,92 (2,68; 54,09) |
| Przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza | |||
| Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca | |||
| Liczba zdarzeń (liczba pacjentów) | Niestratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) | ||
| < 1% | 77 (108) | 75 (101) | 0,90 (0,66; 1,24) |
| ≥ 1% | 68 (123) | 93 (123) | 0,59 (0,43; 0,82) |
| ≥ 1% do < 10%a | 27 (37) | 30 (44) | 1,33 (0,79; 2,24) |
| ≥ 10% do < 50%a | 11 (20) | 26 (33) | 0,61 (0,30; 1,23) |
| ≥ 50%a | 30 (66) | 37 (46) | 0,32 (0,20; 0,53) |
| Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiąca | |||
| < 1% | 91 (108) | 86 (101) | 0,91 (0,67; 1,22) |
| ≥ 1% | 87 (123) | 103 (123) | 0,62 (0,47; 0,83) |
| Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 62,7 miesiąca | |||
| < 1% | 100 (109) | 96 (101) | 0,87 (0,66; 1,16) |
| ≥ 1% | 96 (122) | 119 (123) | 0,55 (0,42; 0,73) |
a Analizy post-hoc; Wyniki należy interpretować ostrożnie, ponieważ rozmiary próbek w podgrupach są niewielkie, a w czasie analizy metoda PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nie była analitycznie zwalidowana dla poziomów ekspresji 10% i 50%. Zanotowano wyższy odsetek zgonów w ciągu pierwszych 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem (59/292, 20,2%) w porównaniu z grupą leczoną docetakselem (44/290, 15,2%). Wyniki tej wieloczynnikowej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej post hoc wykazały, że pacjenci leczeni niwolumabem z gorszą prognozą i (lub) agresywną postacią choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (np. < 50%) lub brakiem ekspresji mogą być bardziej narażeni na ryzyko zgonu w ciągu pierwszych 3 miesięcy.
W analizie podgrup nie wykazano korzyści dla przeżycia u pacjentów, którzy nigdy nie byli palaczami lub których guzy zawierały mutację aktywującą w genie EGFR w porównaniu z grupą leczoną docetakselem, jednak z powodu małej liczby pacjentów dane te nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków.
Rak nerkowokomórkowy (RCC)
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem z sunitynibem (CA209214) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w leczeniu zaawansowanego lub z przerzutami RCC oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209214). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) wcześniej nieleczonych, z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem nerkowokomórkowym z komponentem jasnokomórkowym. Do populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności należeli pacjenci z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem z co najmniej 1 z 6 rokowniczych czynników ryzyka według kryteriów IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) (okres od wstępnego rozpoznania raka nerkowokomórkowego do randomizacji trwający mniej niż rok, stan sprawności w skali Karnofsky’ego < 80%, stężenie hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy, skorygowany poziom wapnia powyżej 10 mg/dl, liczba płytek krwi powyżej górnej granicy normy oraz bezwzględna liczba neutrofili powyżej górnej granicy normy). Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci ze stanem sprawności wg skali Karnofsky’ego <70% oraz pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni z badania. Pacjentów stratyfikowano według kryteriów rokowniczych IMDC oraz regionu.
W badaniu poddano randomizacji łącznie 1096 pacjentów, z czego 847 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem, którzy otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. (n = 425) dożylnie przez 60 minut w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. dożylnie przez 30 minut co 3 tygodnie (4 dawki), a następnie niwolumab w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub sunitynib doustnie (n = 422) w dawce 50 mg na dobę przez 4 tygodnie, po czym następowała 2-tygodniowa przerwa (w każdym cyklu leczenia). Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza przeprowadzono 12 tygodni po randomizacji pacjentów i kontynuowano co 6 tygodni w pierwszym roku, a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia w zależności od tego, które z nich miało miejsce później. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano w sytuacji, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt zgodnie z oceną badacza był tolerowany. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały OS, ORR i PFS na podstawie BICR u pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 21–85 lat); 38% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 8% miało ≥ 75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (73%) i przedstawiciele rasy białej (87%); 31% i 69% pacjentów miało wyjściowy wynik w skali Karnofsky’ego odpowiednio 70 do 80% oraz 90 do 100%. Mediana długości okresu od wstępnego rozpoznania do randomizacji pacjentów wynosiła 0,4 roku zarówno w grupie niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc., jak i w grupie sunitynibu. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 7,9 miesiąca (zakres: 1 dzień– 21,4+ miesiąca) u pacjentów leczonych niwolumabem z ipilimumabem oraz 7,8 miesiąca (zakres: 1 dzień–20,2+ miesiąca) u pacjentów leczonych sunitynibem. U 29% pacjentów kontynuowano podawanie niwolumabu z ipilimumabem po wystąpieniu progresji.
Wyniki skuteczności u pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem przedstawiono w tabeli 27. (analiza pierwotna przy minimalnym okresie obserwacji 17,5 miesiąca i przy minimalnym okresie obserwacji 60 miesięcy) i na rycinie 17. (minimalny okres obserwacji 60 miesięcy).
Wyniki OS z dodatkowej analizy opisowej wykonanej po minimum 60 miesięcznym okresie obserwacji pokazują wyniki zgodne z analizą pierwotną.
Tabela 27.: Wyniki skuteczności u pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem (CA209214)
| niwolumab + ipilimumab (n = 425) | sunitynib (n = 422) | |
|---|---|---|
| Analiza pierwotna minimalny okres obserwacji: 17,5 miesiąca | ||
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 140 (33%) | 188 (45%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,63 | |
| 99,8% CI | (0,44; 0,89) | |
| wartość pb, c | < 0,0001 | |
| Mediana (95% CI) | NE (28,2; NE) | 25,9 (22,1; NE) |
| Wartość (95% CI) | ||
| w 6. miesiącu | 89,5 (86,1; 92,1) | 86,2 (82,4; 89,1) |
| w 12. miesiącu | 80,1 (75,9; 83,6) | 72,1 (67,4; 76,2) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Zdarzenia | 228 (53,6%) | 228 (54,0%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,82 | |
| 99,1% CI | (0,64; 1,05) | |
| wartość pb,h | 0,0331 | |
| Mediana (95% CI) | 11,6 (8,71; 15,51) | 8,4 (7,03; 10,81) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna (BICR) | 177 (41,6%) | 112 (26,5%) |
| (95% CI) | (36,9; 46,5) | (22,4; 31,0) |
| Różnica w ORR (95% CI)d | 16,0 (9,8; 22,2) | |
| wartość pe,f | < 0,0001 | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 40 (9,4%) | 5 (1,2%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 137 (32,2%) | 107 (25,4%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 133 (31,3%) | 188 (44,5%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzig | ||
| Miesiące (zakres) | NE (1,4+–25,5+) | 18,17 (1,3+–23,6+) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 2,8 (0,9–11,3) | 3,0 (0,6–15,0) |
| Analiza zaktualizowana* minimalny okres obserwacji: 60 miesięcy | ||
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 242 (57%) | 282 (67%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,68 | |
| 95% CI | (0,58; 0,81) | |
| Mediana (95% CI) | 46,95 (35,35; 57,43) | 26,64 (22,08; 33,54) |
| Wartość (95% CI) | ||
| w 24. miesiącu | 66,3 (61,5; 70,6) | 52,4 (47,4; 57;1) |
| w 36. miesiącu | 54,6 (49,7; 59,3) | 43,7 (38,7; 48,5) |
| w 48. miesiącu | 49,9 (44,9; 54,6) | 35,8 (31,1; 40,5) |
| w 60. miesiącu | 43,0 (38,1; 47,7) | 31,3 (26,8; 35,9) |
| niwolumab + ipilimumab (n = 425) | sunitynib (n = 422) | |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Zdarzenia | 245 (57,6%) | 253 (60,0%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,73 | |
| 95% CI | (0,61; 0,87) | |
| Mediana (95% CI) | 11,6 (8,44; 16,63) | 8,3 (7,03; 10,41) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna (BICR) | 179 (42,1%) | 113 (26,8%) |
| (95% CI) | (37,4; 47,0) | (22,6; 31,3) |
| Różnica w ORR (95% CI)d,e | 16,2 (10,0; 22,5) | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 48 (11,3%) | 9 (2,1%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 131 (30,8%) | 104 (24,6%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 131 (30,8%) | 187 (44,3%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzig | ||
| Miesiące (zakres) | NE (50,89–NE) | 19,38 (15,38–25,10) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 2,8 (0,9–35,0) | 3,1 (0,6–23,6) |
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznego rang. c Wartość p porównano z poziomem alfa 0,002 w celu określenia istotności statystycznej. d Różnica skorygowana na warstwę. e Na podstawie stratyfikowanego testu DerSimonian i Laird. f Wartość p porównano z poziomem alfa 0,001 w celu określenia istotności statystycznej. g Oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. h Wartość p porównano z poziomem alfa 0,009 w celu określenia istotności statystycznej. “+” oznacza obserwację cenzorowaną. NE = nieoznaczalne
- Analiza opisowa na podstawie danych dostępnych na dzień: 26 lutego 2021 r.
Rycina 17.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem (CA209214) - Minimalny okres obserwacji 60 miesięcy
| aicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitynib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0
----ρ--- Niwolumab + ipilimumab (zdarzenia: 242/425), mediana i 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43) - - -ƒ- - - Sunitynib (zdarzenia: 282/422), mediana i 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54)
Uaktualnioną analizę opisową OS wykonano, gdy wszyscy pacjenci osiągnęli co najmniej 24-miesięczny okres obserwacji. W momencie analizy współczynnik ryzyka wynosił 0,66 (99,8% CI 0,48–0,91) ze 166/425 zdarzeniami w grupie leczenia skojarzonego i 209/422 zdarzeniami w grupie sunitynibu. U pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem korzyść dotycząca OS była obserwowana w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do sunitynibu, niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Mediana OS dla ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% nie została osiągnięta dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem a w grupie sunitynibu wynosiła 19,61 miesiąca (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,78). W przypadku ekspresji PD-L1 na komórkach guza < 1% mediana OS wynosiła 34,7 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i 32,2 miesiąca w grupie sunitynibu (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92).
W badaniu CA209214 zrandomizowano także 249 pacjentów z korzystnym rokowaniem zgodnie z kryteriami IMDC do grupy niwolumabu z ipilimumabem (n = 125) lub do grupy sunitynibu (n = 124). Pacjentów tych nie ujęto w ocenie skuteczności w podstawowej populacji. W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 24 miesiące współczynnik ryzyka dla OS u pacjentów z korzystnym rokowaniem otrzymujących niwolumab z ipilimumabem w porównaniu do otrzymujących sunitynib wynosił 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). W minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 60 miesięcy HR dla OS wynosił 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37).
Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów bez komponentu jasnokomórkowego w badaniu histopatologicznym w pierwszej linii leczenia RCC.
W badaniu CA209214 pacjenci ≥ 75. roku życia stanowili 8% wszystkich pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem i w minimalnym okresie obserwacji 17,5 miesiąca skojarzone podawanie niwolumabu z ipilimumabem wykazało wartościowo mniejszy wpływ na OS (HR 0,97; 95% CI: 0,48; 1,95) w tej podgrupie w porównaniu do całkowitej populacji. Ze względu na mały rozmiar tej podgrupy nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków z tych danych.
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem z sunitynibem (CA2099ER) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 240 mg w skojarzeniu z kabozantynibem w dawce 40 mg w pierwszej linii leczenia zaawansowanego lub z przerzutami RCC oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA2099ER). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z zaawansowanym lub z przerzutami RCC z komponentem jasnokomórkowym, stanem sprawności w skali Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70% i mierzalnym nowotworem według kryteriów RECIST w wersji 1.1, niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza oraz grupy rokowniczej według IMDC. Z udziału w badaniu wykluczeni byli pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi lub innymi schorzeniami wymagającymi immunosupresji układowej, leczeni wcześniej przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4, z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym pomimo stosowania leków hipotensyjnych, z aktywnymi przerzutami do mózgu i niekontrolowaną niedoczynnością nadnerczy. Pacjentów stratyfikowano według wyniku w skali rokowniczej IMDC, stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza oraz regionu.
Zrandomizowano łącznie 651 pacjentów do leczenia niwolumabem w dawce 240 mg (n = 323) podawanym dożylnie co 2 tygodnie, w skojarzeniu z kabozantynibem w dawce 40 mg raz na dobę, podawanym doustnie lub sunitynibem (n = 328) w dawce 50 mg na dobę, podawanym doustnie przez 4 tygodnie, po czym następowała 2-tygodniowa przerwa. Leczenie prowadzono do progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, lub do 24 miesięcy podawania niwolumabu. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza według kryteriów RECIST w wersji 1.1 mogło być kontynuowane, jeśli zdaniem badacza pacjent odnosił korzyści kliniczne i tolerował badany lek. Pierwszą ocenę guza po badaniach wyjściowych wykonywano po 12 tygodniach (± 7 dni) od randomizacji. Kolejne oceny guza wykonywano co 6 tygodni (± 7 dni) do tygodnia 60., a następnie co 12 tygodni (± 14 dni) do czasu wystąpienia progresji radiograficznej potwierdzonej przez BICR. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS oceniany przez BICR. Dodatkowymi, drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i ORR.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w obu grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 28-90); 38,4% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 9,5% miało ≥ 75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (73,9%) i przedstawiciele rasy białej (81,9%). Osiem procent pacjentów stanowili Azjaci, 23,2% pacjentów miało wyjściowy wynik KPS 70-80%, a 76,5% wynik 90-100%. Rozkład pacjentów w poszczególnych kategoriach rokowniczych według IMDC wynosił: 22,6% z rokowaniem korzystnym, 57,6% z pośrednim i 19,7% z niekorzystnym. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza < 1% lub nieokreśloną miało 72,5% pacjentów, a u 24,9% pacjentów ekspresja PD-L1 na komórkach guza była ≥ 1%. U 11,5% pacjentów nowotwór miał cechy mięsakowate. Mediana czasu leczenia wyniosła 14,26 miesiąca (zakres: 0,2–27,3 miesiąca) w grupie leczonej niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem i 9,23 miesiąca (zakres: 0,8–27,6 miesiąca) w grupie przyjmującej sunitynib.
W badaniu wykazano istotną statystycznie korzyść dla PFS, OS i ORR u pacjentów zrandomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem w porównaniu do grupy sunitynibu. Wyniki skuteczności z analizy pierwotnej (minimalny czas obserwacji 10,6 miesiąca; mediana czasu obserwacji 18,1 miesiąca) przedstawiono w tabeli 28.
Tabela 28.: Wyniki skuteczności (CA2099ER)
| niwolumab + kabozantynib (n = 323) | sunitynib (n = 328) | |
|---|---|---|
| Przeżycie bez progresji | ||
| Zdarzenia | 144 (44,6%) | 191 (58,2%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,51 | |
| 95% CI | (0,41; 0,64) | |
| wartość pb, c | < 0,0001 | |
| Mediana (95% CI)d | 16,59 (12,45; 24,94) | 8,31 (6,97; 9,69) |
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 67 (20,7%) | 99 (30,2%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,60 | |
| 98,89% CI | (0,40; 0,89) | |
| wartość pb,c,e | 0,0010 | |
| Mediana (95% CI) | NE | NE (22,6; NE) |
| Wartość (95% CI) | ||
| w 6. miesiącu | 93,1 (89,7; 95,4) | 86,2 (81,9; 89,5) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna (BICR) | 180 (55,7%) | 89 (27,1%) |
| (95% CI)f | (50,1; 61,2) | (22,4; 32,3) |
| Różnica w ORR (95% CI)g | 28,6 (21,7; 35,6) | |
| wartość ph | < 0,0001 | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 26 (8,0%) | 15 (4,6%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 154 (47,7%) | 74 (22,6%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 104 (32,2%) | 138 (42,1%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzid | ||
| Miesiące (zakres) | 20,17 (17,31; NE) | 11,47 (8,31; 18,43) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 2,83 (1,0–19,4) | 4,17 (1,7–12,3) |
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. Współczynnik ryzyka to odsetek dla niwolumabu i kabozantynibu dzielony przez sunitynib. b Test logarytmicznych rang stratyfikowany względem wyniku w skali rokowniczej IMDC (0, 1–2, 3–6), stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% wobec < 1% lub nieokreślony) i regionu (Stany Zjednoczone/Kanada/Europa Zach./Europa Płn., reszta świata) według informacji w IRT. c Dwustronne wartości p na podstawie stratyfikowanego regularnego testu logarytmicznych rang. d Na podstawie ocen Kaplana-Meiera. e Próg istotności statystycznej wartości p < 0,0111. f CI metodą Cloppera-Pearsona. g Różnica w odsetkach odpowiedzi obiektywnych z poprawką na warstwy stratyfikacji (niwolumab + kabozantynib - sunitynib) metodą DerSimoniana i Lairda. h Dwustronna wartość p na podstawie testu CMH. NE = nieoznaczalne
Analiza pierwotna PFS uwzględniała odcięcie danych w momencie rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej (tabela 28.). Wyniki uzyskane dla PFS z odcięciem w momencie rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej i bez były zgodne.
Przewagę PFS w grupie niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem w porównaniu z grupą sunitynibu obserwowano niezależnie od kategorii rokowniczej IMDC. Mediana PFS w grupie z korzystnym rokowaniem nie została osiągnięta dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła 12,81 miesiąca (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Mediana PFS w grupie z pośrednim rokowaniem wyniosła 17,71 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła 8,38 miesiąca (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Mediana PFS w grupie z niekorzystnym rokowaniem wyniosła 12,29 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła 4,21 miesiąca (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).
Przewagę PFS w grupie niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem w porównaniu z grupą sunitynibu obserwowano niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Mediana PFS w grupie z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% wyniosła 13,08 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła 4,67 miesiąca (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Mediana PFS w grupie z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% wyniosła 19,84 miesiąca dla niwolumabu w skojarzeniu kabozantynibem a dla sunitynibu wyniosła 9,26 miesiąca (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).
Kolejną analizę PFS i OS wykonano po osiągnięciu przez wszystkich pacjentów minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 16,0 miesięcy i mediany czasu obserwacji wynoszącej 23,5 miesiąca (patrz ryciny 18. i 19.). Współczynnik ryzyka dla PFS wyniósł 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Współczynnik ryzyka dla OS wyniósł 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Zaktualizowane dane dotyczące skuteczności (PFS i OS) w podgrupach wyróżnionych według kategorii rokowniczych IMDC i stopnia ekspresji PD-L1 na komórkach guza potwierdziły wcześniejsze wyniki. W zaktualizowanej analizie mediana PFS została osiągnięta w grupie z korzystnym rokowaniem.
Rycina 18.: Krzywe Kaplana Meiera dla PFS (CA2099ER) ij s e r g o r p z e b a i c y ż e z r p u s a z c o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie bez progresji zgodnie z oceną BICR (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + kabozantynib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitynib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0
----ρ--- Niwolumab + kabozantynib (zdarzenia: 175/323), mediana i 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38) - - -ƒ- - - Sunitynib (zdarzenia: 206/328), mediana i 95,0% CI:8,31 (6,93; 9,69)
Rycina 19.: Krzywe Kaplana Meiera dla OS (CA2099ER) a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + kabozantynib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitynib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0
----ρ--- Niwolumab + kabozantynib (zdarzenia: 86/323), mediana i 95% CI: NE - - -ƒ- - - Sunitynib (zdarzenia: 116/328), mediana i 95% CI: 29,47 (28,35; NE)
Postać podskórna
Randomizowane, prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy 3. porównujące niwolumab podawany podskórnie z niwolumabem podawanym dożylnie (CA20967T) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w postaci podskórnej oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym jasnokomórkowym RCC (CA20967T). Pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym lub przerzutowym RCC z komponentem jasnokomórkowym, w tym z cechami mięsakowatymi, którzy otrzymali wcześniej maksymalnie 2 schematy leczenia układowego, zrandomizowano do otrzymywania niwolumabu w dawce 1200 mg co 4 tygodnie podskórnie lub niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie dożylnie. Pacjenci z nieleczonymi, objawowymi przerzutami do OUN; przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych; współistniejącymi nowotworami złośliwymi wymagającymi leczenia lub nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 2 lat w wywiadzie; czynną, stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną; lub którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem punktu kontrolnego, zostali wykluczeni z badania. Pacjenci z bezobjawowymi, stabilnymi przerzutami do OUN, którzy nie wymagali natychmiastowego leczenia, kwalifikowali się, o ile nie wystąpiły u nich objawy progresji w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
Czynnikami stratyfikacji randomizacji były masa ciała (< 80 kg vs ≥ 80 kg) oraz klasyfikacja ryzyka według IMDC (ang. International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) (rokowanie korzystne vs pośrednie vs niekorzystne).
Głównym celem badania było wykazanie równoważności stężenia niwolumabu C avgd28 i Cminss w surowicy w przypadku podskórnego podawania niwolumabu względem dożylnego podawania niwolumabu (patrz punkt 5.2). Kluczowym drugorzędowym celem badania było wykazanie porównywalności ORR w przypadku podskórnego podawania niwolumabu z dożylnym podawaniem niwolumabu na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (BICR) Dodatkowe cele drugorzędowe obejmowały ocenę czasu trwania odpowiedzi (DOR), przeżycia wolnego od progresji (PFS) i przeżycia całkowitego (OS).
Zrandomizowano łącznie 495 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab podskórnie (n = 248) lub niwolumab dożylnie (n = 247). Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 20 do 93 lat), 51% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 14% miało ≥ 75 lat, 85% pacjentów było rasy białej, 0,8% stanowili Azjaci, 0,4% pacjentów było rasy czarnej, 68% stanowili mężczyźni. Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów miało masę ciała < 80 kg, a 43% ≥ 80 kg. Wyjściowy stan sprawności w skali Karnofsky'ego wynosił 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) lub 100 (39%). Rozkład pacjentów w poszczególnych kategoriach rokowniczych według IMDC wynosił: 21% z rokowaniem korzystnym, 62% z pośrednim i 17% z niekorzystnym.
W badaniu wykazano równoważność niwolumabu w dawce 1200 mg podawanego podskórnie z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie (patrz punkt 5.2). W analizie pierwotnej (minimalny okres obserwacji 8 miesięcy) ORR wynosił 24,2% (95% CI: 19,0; 30,0) dla niwolumabu podawanego podskórnie i 18,2% (95% CI: 13,6; 23,6) dla niwolumabu podawanego dożylnie. Szacowany obiektywny współczynnik ryzyka odpowiedzi wynosił 1,33 (95% CI: 0,94; 1,88). Aby stwierdzić równoważność, dolna granica dwustronnego przedziału 95% CI obiektywnego współczynnika ryzyka odpowiedzi musiała wynosić ≥ 0,60. Zaktualizowane wyniki skuteczności z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 14,9 miesiąca (dane dostępne na dzień: 21 lutego 2024 r.) przedstawiono w tabeli 29.
Tabela 29.: Wyniki skuteczności – CA20967T
| Niwolumab podawany podskórnie | Niwolumab podawany dożylnie | |
|---|---|---|
| ORRa wg BICR % (n/N) | 26,6% (66/248) | 20,6% (51/247) |
| 95% CIb | (21,2; 32,6) | (15,8; 26,2) |
| Szacowany obiektywny współczynnik ryzyka odpowiedzi (95% CI)c, d | 1,28 (0,93, 1,77) | |
| DORa wg BICR Mediana, miesiące (95% CI)e | 13,57 (8,57; NE) | NR (15,7; NE) |
NR = nieosiągnięta, NE = nieocenialne a Analiza opisowa b Przedział ufności według metody Cloppera i Pearsona. c Stratyfikowany według masy ciała (< 80 kg vs ≥ 80 kg) i grupy ryzyka IMDC (rokowanie korzystne vs pośrednie vs niekorzystne). d Współczynnik ryzyka z poprawką na warstwy stratyfikacji (niwolumab podawany podskórnie dzielony przez niwolumab podawany dożylnie) według metody Mantela-Haenszela. e Mediana obliczona według metody Kaplana-Meiera.
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab w monoterapii z ewerolimusem (CA209025) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii zaawansowanego RCC z komponentem jasnokomórkowym oceniono w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą otwartej próby (CA209025). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby w trakcie lub po 1 lub 2 schematach leczenia przeciwangiogennego i którzy przeszli do tej pory maksymalnie 3 schematy leczenia układowego. Pacjenci musieli zostać ocenieni w skali sprawności Karnofsky’ego na co najmniej ≥ 70%. Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Z badania wyłączeni zostali pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, leczeni uprzednio inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin), z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej.
Osiemset dwudziestu jeden pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n = 410) podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie lub ewerolimusem (n = 411) w dawce 10 mg/dobę, podawanym doustnie. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza przeprowadzono 8 tygodni po randomizacji pacjentów i kontynuowano co 8 tygodni w pierwszym roku, a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia w zależności od tego, które z nich miało miejsce później. Ocenę guza kontynuowano po przerwaniu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż progresja choroby. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR oraz PFS.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 18-88 lat); 40% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 9% miało ≥ 75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (75%) i przedstawiciele rasy białej (88%), reprezentowane były wszystkie grupy ryzyka Memorial Sloan Kettering Cancer Center; 34% i 66% pacjentów miało wyjściowy wynik w skali Karnofsky’ego rzędu odpowiednio 70–80% oraz 90–100%. Większość pacjentów (72%) leczono uprzednio przy użyciu jednej terapii przeciwangiogenetycznej. Mediana długości okresu od wstępnego rozpoznania do randomizacji pacjentów wynosiła 2,6 roku w grupie z niwolumabu i ewerolimusu. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: 0– 29,6+ miesiąca) u pacjentów leczonych niwolumabem oraz 3,7 miesiąca (zakres: 6 dni– 25,7+ miesiąca) u pacjentów leczonym ewerolimusem.
Podawanie niwolumabu kontynuowano po wystąpieniu progresji u 44% pacjentów.
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 20.
Rycina 20.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209025) a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Ewerolimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0
----ρ--- Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 183/410), mediana i 95% CI: 25,00 (21,75; N.A.) - - -ƒ- - - Ewerolimus 10 mg (zdarzenia: 215/411), mediana i 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)
Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia całkowitego u pacjentów randomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z grupą leczoną ewerolimusem w zaplanowanej analizie etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 398 zdarzeń (70% zdarzeń przewidzianych do ostatecznej analizy) (tabela 30. i rycina 20.). Poprawę przeżycia całkowitego obserwowano bez względu na poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 30.
Tabela 30.: Wyniki skuteczności (CA209025)
| niwolumab (n = 410) | ewerolimus (n = 411) | |
|---|---|---|
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 183 (45%) | 215 (52%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,73 | |
| 98,52% CI | (0,57; 0,93) | |
| wartość p | 0,0018 | |
| Mediana (95% CI) | 25,0 (21,7; NE) | 19,6 (17,6; 23,1) |
| Wartość (95% CI) | ||
| w 6. miesiącu | 89,2 (85,7; 91,8) | 81,2 (77,0; 84,7) |
| w 12. miesiącu | 76,0 (71,5; 79,9) | 66,7 (61,8; 71,0) |
| niwolumab (n = 410) | ewerolimus (n = 411) | |
| Odpowiedź obiektywna | 103 (25,1%) | 22 (5,4%) |
| (95% CI) | (21,0; 29,6) | (3,4; 8,0) |
| Iloraz szans (95% CI) | 5,98 (3,68; 9,72) | |
| wartość p | < 0,0001 | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 4 (1,0%) | 2 (0,5%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 99 (24,1%) | 20 (4,9%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 141 (34,4%) | 227 (55,2%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 11,99 (0,0–27,6+) | 11,99 (0,0+–22,2+) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 3,5 (1,4–24,8) | 3,7 (1,5–11,2) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Zdarzenia | 318 (77,6%) | 322 (78,3%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,88 | |
| 95% CI | (0,75; 1,03) | |
| wartość p | 0,1135 | |
| Mediana (95% CI) | 4,6 (3,71; 5,39) | 4,4 (3,71; 5,52) |
“+” oznacza obserwację cenzorowaną. NE = nieoznaczalne
Mediana czasu do wystąpienia obiektywnej odpowiedzi na leczenie wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 1,4-24,8 miesiąca) po rozpoczęciu leczenia niwolumabem. U czterdziestu dziewięciu (47,6%) pacjentów odpowiadających na leczenie zaobserwowano odpowiedzi utrzymujące się przez 0,0– 27,6+ miesiąca.
Przeżyciu całkowitemu może towarzyszyć następująca z biegiem czasu poprawa dotycząca objawów zależnych od choroby oraz QoL niezwiązanej z chorobą, ocenianych przy użyciu odpowiednich i wiarygodnych skal FKSI-DRS (czynnościowa ocena leczenia raka, objawy nerkowe, objawy zależne od choroby) oraz EuroQoL EQ-5D. Znacząca poprawa dotycząca objawów (minimalna istotna różnica MID = 2-punktowa zmiana w skali FKSI-DRS; p < 0,001) oraz czas do wystąpienia poprawy (współczynnik ryzyka = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) były istotnie większe u pacjentów leczonych niwolumabem. Chociaż obie grupy poddano czynnemu leczeniu, dane na temat oceny jakości życia należy interpretować w kontekście badania prowadzonego metodą otwartej próby i dlatego przyjmować z ostrożnością.
Postać dożylna
Badanie fazy 3b/4. dotyczące bezpieczeństwa (CA209374) Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa i opisowe dane dotyczące skuteczności pochodzą z badania CA209374; otwartego badania fazy 3b/4. dotyczącego bezpieczeństwa stosowania niwolumabu w monoterapii u pacjentów z zaawansowanym lub z przerzutami RCC (n = 142) leczonych dawką 240 mg co 2 tygodnie, obejmującego 44 pacjentów o histologii niejasnokomórkowej.
U pacjentów o histologii niejasnokomórkowej, z co najmniej 16,7 miesięcznym okresem obserwacji, ORR i mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiły odpowiednio 13,6% i 10,2 miesiąca. Skuteczność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi
Postać dożylna
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii przerzutowego lub nawrotowego SCCHN oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209141). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), z histologicznie potwierdzonym nawrotowym lub z przerzutami SCCHN (jama ustna, gardło, krtań), stopnia III/IV i nienadających się do miejscowej terapii z zamiarem wyleczenia (zabieg chirurgiczny lub radioterapia z chemioterapią lub bez chemioterapii), i u których zaobserwowano progresję choroby podczas lub w okresie 6 miesięcy od zakończenia stosowania schematu terapii opartej na pochodnych platyny, i którzy osiągnęli wynik 0 lub 1 w skali sprawności ECOG. Wcześniejszą terapię opartą na pochodnych platyny stosowano w ramach leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego, w chorobie pierwotnej, nawrotowej lub przerzutowej. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 i statusu zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus, HPV). Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, stanami medycznymi wymagającymi immunosupresji, nawrotowym lub przerzutowym rakiem nosogardzieli, rakiem płaskonabłonkowym o nieznanym podstawowym, wywodzącym się ze ślinianek lub o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy (np. czerniak błon śluzowych) lub aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych byli wyłączeni z badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostali włączeni do badania, jeśli ich stan neurologiczny powrócił do wartości wyjściowych co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i albo nie zażywali kortykosteroidów, albo otrzymywali stałą lub zmniejszjącą się dawkę równoważną <10 mg prednizonu na dobę.
Trzystu sześćdziesięciu jeden pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie (n = 240) lub do grupy otrzymującej jeden z następujących schematów leczenia wybranych przez badacza: cetuksymab w dawce nasycającej 400 mg/m2 pc., a następnie 250 mg/m2 pc. (n = 15) co tydzień lub metotreksat w dawce od 40 do 60 mg/m2 pc. co tydzień (n = 52), lub docetaksel w dawce od 30 do 40 mg/m2 pc. co tydzień (n = 54). Randomizacja była stratyfikowana według wcześniejszego leczenia cetuksymabem. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza według kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, a następnie co 6 tygodni. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano u pacjentów otrzymujących niwolumab, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był OS. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza PFS i ORR. Przeprowadzono też dodatkowe zaplanowane analizy podgrup w celu oceny skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza na określonym wcześniej poziomie 1%, 5% i 10%.
Pobrane przed badaniem wycinki guza zbierano systematycznie przed randomizacją w celu wykonania zaplanowanych analiz skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano stosując metodę PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 28–83 lata); 31% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat, mężczyźni stanowili 83% a osoby rasy białej 83%. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (20%) lub 1 (78%), 77% stanowiły osoby palące tytoń aktualnie lub w przeszłości, u 90% występowała choroba w stadium zaawansowania IV, u 66% występowały dwie lub więcej zmian, 45%, 34% i 20% otrzymało wcześniej odpowiednio 1, 2 lub 3 bądź więcej linii leczenia, a 25% miało dodatni wynik HPV-16.
W trwającym co najmniej 11,4 miesiąca okresie obserwacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 21. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 31.
Rycina 21.: Krzywe Kaplana Meiera dla OS (CA209141)
| aicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 Wybór badacza 121 88 51 32 22 9 4 3 0
′ Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 184/240), mediana i 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77) - - -π- - - Wybór badacza (zdarzenia: 105/121), mediana i 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24) Tabela 31.: Wyniki skuteczności (CA209141)
| niwolumab (n = 240) | wybór badacza (n = 121) | |
|---|---|---|
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 184 (76,7%) | 105 (86,8%) |
| Współczynnik ryzykaa | 0,71 | |
| (95% CI) | (0,55; 0,90) | |
| wartość pb | 0,0048 | |
| Mediana (95% CI) (miesiące) | 7,72 (5,68; 8,77) | 5,06 (4,04; 6,24) |
| Wartość (95% CI) w 6. miesiącu | 56,5 (49,9; 62,5) | 43,0 (34,0; 51,7) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 34,0 (28,0; 40,1) | 19,7 (13,0; 27,3) |
| Wartość (95% CI) w 18. miesiącu | 21,5 (16,2; 27,4) | 8,3 (3,6; 15,7) |
| Przeżycie bez progresji | ||
| Zdarzenia | 204 (85,0%) | 104 (86,0%) |
| Współczynnik ryzyka | 0,87 | |
| 95% CI | (0,69; 1,11) | |
| wartość p | 0,2597 | |
| niwolumab (n = 240) | wybór badacza (n = 121) | |
| Mediana (95% CI) (miesiące) | 2,04 (1,91; 2,14) | 2,33 (1,97; 3,12) |
| Wartość (95% CI) w 6. miesiącu | 21,0 (15,9; 26,6) | 11,1 (5,9; 18,3) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 9,5 (6,0; 13,9) | 2,5 (0,5; 7,8) |
| Potwierdzona odpowiedź obiektywnac | 32 (13,3%) | 7 (5,8%) |
| (95% CI) | (9,3; 18,3) | (2,4; 11,6) |
| Iloraz szans (95% CI) | 2,49 (1,07; 5,82) | |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 6 (2,5%) | 1 (0,8%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 26 (10,8%) | 6 (5,0%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 55 (22,9%) | 43 (35,5%) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 2,1 (1,8–7,4) | 2,0 (1,9–4,6) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi | ||
| Miesiące (zakres) | 9,7 (2,8–20,3+) | 4,0 (1,5+–8,5+) |
a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang stratyfikowanego według poprzedniego leczenia cetuksymabem; odpowiadający jej poziom wartości granicznej O’Brien-Fleming dla skuteczności wynosi 0,0227. c W grupie niwolumabu CR wystąpiła u dwóch pacjentów, a PR u siedmiu pacjentów z ekspresją PD-L1 < 1% na komórkach guza.
Wymierną ekspresję PD-L1 na komórkach guza zmierzono u 67% pacjentów z grupy niwolumabu oraz u 82% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie wybrane przez badacza. Ekspresja PD-L1 na komórkach guza była podobna w obu grupach (niwolumab vs wybór badacza) na każdym ze zdefiniowanych poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza: ≥ 1% (55% vs 62%), ≥ 5% (34% vs 43%) oraz ≥ 10% (27% vs 34%).
Pacjenci z ekspresją PD-L1 na komórkach guza według wszystkich ustalonych poziomów ekspresji w grupie niwolumabu cechowali się wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia poprawy przeżycia niż grupa otrzymująca leczenie wybrane przez badacza. Skala korzyści dotyczących OS była spójna dla poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, ≥ 5% i ≥ 10% (patrz tabela 32.).
Tabela 32.: Przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza (CA209141)
| Ekspresja PD-L1 | niwolumab wybór badacza | |
|---|---|---|
| Przeżycie całkowite w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza | ||
| Liczba zdarzeń (liczba pacjentów) | Niestratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) | |
| < 1% | 56 (73) 32 (38) | 0,83 (0,54; 1,29) |
| ≥ 1% | 66 (88) 55 (61) | 0,53 (0,37; 0,77) |
| ≥ 5% | 39 (54) 40 (43) | 0,51 (0,32; 0,80) |
| ≥ 10% | 30 (43) 31 (34) | 0,57 (0,34; 0,95) |
W eksploracyjnej analizie post hoc z użyciem niezwalidowanego testu przeanalizowano zarówno poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza, jak i poziom ekspresji PD-L1 na komórkach immunologicznych związanych z guzem (ang. tumor-associated immune cell, TAIC) w odniesieniu do skali efektu leczenia niwolumabem w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza. Analiza ta wykazała, że nie tylko poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza, ale również poziom ekspresji PD-L1 w TAIC wydaje się być związany z korzyściami z leczenia niwolumabem w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza (patrz tabela 33.). Ze względu na niewielką liczbę pacjentów w podgrupach oraz eksploracyjną charakterystykę tej analizy nie można wyciągać ostatecznych wniosków z tych danych.
Tabela 33.: Skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza i TAIC (CA209141)
| Mediana OSa (miesiące) | Mediana PFSa (miesiące) | ORR (%) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| HRb (95% CI) | HRb (95% CI) | (95% CI)c | ||||
| Niwolumab | wybór badacza | niwolumab | wybór badacza | niwolumab | wybór badacza | |
| PD-L1 ≥ 1%, PD-L1+ TAIC występujące licznied (61 niwolumab, 47 wybór badacza) | 9,10 | 4,60 | 3,19 | 1,97 | 19,7 | 0 |
| 0,43 (0,28; 0,67) | 0,48 (0,31; 0,75) | (10,6; 31,8) | (0; 7,5) | |||
| PD-L1 ≥ 1%, PD-L1+ TAIC mała liczbad (27wywórumab,14 nibol badacza) | 6,67 | 4,93 | 1,99 | 2,04 | 11,1 | 7,1 |
| 0,89 (0,44; 1,80) | 0,93 (0,46; 1,88) | (2,4; 29,2) | (0,2; 33,9) | |||
| PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAIC wcznęe ująceli ystip d (43wywórumab,25 nibol badacza) | 11,73 | 6,51 | 2,10 | 2,73 | 18,6 | 12,0 |
| 0,67 (0,38; 1,18) | 0,96 (0,55; 1,67) | (8,4; 33,4) | (2,5; 31,2) | |||
| PD-L1 < 1%, PD-L1+ TAIC mała liczbad (27wywórumab,10 nibol badacza) | 3,71 | 4,85 | 1,84 | 2,12 | 3,7 | 10,0 |
| 1,09 (0,50; 2,36) | 1,91 (0,84; 4,36) | (< 0,1; 19,0) | (0,3; 44,5) |
a OS i PFS oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. b Współczynnik ryzyka w poszczególnych podgrupach określono na podstawie modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z leczeniem jako jedyną współzmienną. c Przedział ufności dla ORR obliczany metodą Cloppera-Pearsona. d Liczbę TAIC PD-L1+ w mikrośrodowisku guza określano jakościowo na podstawie badań histopatologicznych, stosując następujące kategorie: „duża liczba”, „pośrednia liczba”, „mała liczba”. Grupy „duża liczba” i „pośrednia liczba” połączono, tworząc kategorię „występujące licznie”.
U pacjentów, u których badacz uznał, że pierwotne ognisko raka jest zlokalizowane w obrębie nosogardzieli, wykonywano badania w kierunku zakażenia HPV (metodą immunohistochemiczną [IHC] p16). Korzyści dotyczące OS obserwowano niezależnie od statusu zakażenia HPV (dodatni wynik HPV: HR = 0,63; 95% CI: 0,38, 1,04; ujemny wynik HPV: HR = 0,64; 95% CI: 0,40, 1,03; nieznany status HPV: HR = 0,78; 95% CI: 0,55, 1,10).
Parametry określane przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) określano przy użyciu kwestionariuszy EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 oraz EQ-5D na 3 poziomach. W okresie 15 tygodni obserwacji u pacjentów leczonych niwolumabem obserwowano stabilne wartości PRO, podczas gdy w grupie leczenia wybranego przez badacza odnotowano istotne pogorszenie funkcjonowania (np. fizycznego, związanego z rolą, społecznego) i stanu zdrowia, jak też nasilenie objawów (np. uczucie zmęczenia, duszność, utrata łaknienia, dolegliwości bólowe, problemy czuciowe, problemy w kontaktach społecznych). Dane dotyczące PRO należy interpretować w kontekście otwartej konstrukcji badania i w związku z tym należy traktować z ostrożnością.
Rak urotelialny
Leczenie uzupełniające raka urotelialnego
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia uzupełniającego niwolumabem w porównaniu do placebo (CA209274) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w monoterapii w leczeniu uzupełniającym raka urotelialnego oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209274). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat i starszych), poddanych radykalnej resekcji raka urotelialnego naciekającego błonę mięśniową (MIUC) pęcherza moczowego lub górnych dróg moczowych (miedniczki nerkowej lub moczowodu) i z wysokim ryzykiem nawrotu. Stopień zaawansowania MIUC, który określa pacjentów o wysokim ryzyku, był następujący ypT2-ypT4a lub ypN+ u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię neoadiuwantową cisplatyną oraz pT3-pT4a lub pN+ u dorosłych pacjentów, którzy nie otrzymali chemioterapii neoadiuwantowej cisplatyną i nie kwalifikowali się lub odmówili przyjęcia chemioterapii adiuwantowej cisplatyną. Do badania włączono pacjentów niezależnie od statusu PD-L1, z wynikiem 0 lub 1 w skali sprawności ECOG (ECOG PS 2 był dozwolony u pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii neoadiuwantowej cisplatyną). Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacjenci z czynną, znaną chorobą autoimmunologiczną albo z podejrzewaniem choroby autoimmunologicznej, pacjenci leczeni jakimkolwiek schematem chemioterapii, radioterapii, lekami biologicznymi z powodu raka, terapią dopęcherzową lub terapią eksperymentalną w okresie 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badanego byli wyłączeni z badania.
Zrandomizowano łącznie 709 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab w dawce 240 mg (n = 353) co 2 tygodnie lub placebo (n = 356) co 2 tygodnie do nawrotu choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, przez maksymalnie 1 rok leczenia. Spośród nich, 282 pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%; 140 pacjentów w ramieniu niwolumabu i 142 pacjentów w ramieniu placebo. Randomizacja była stratyfikowana według stanu węzłów chłonnych ze zmianami nowotworowymi (N+ vs N0/x z < 10 wyciętych węzłów vs N0 z ≥ 10 wyciętych węzłów), ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub nie do oszacowania) oraz stosowania chemioterapii neoadiuwantowej cisplatyną. Badania obrazowe guza miały być wykonywane co 12 tygodni począwszy od daty podania pierwszej dawki aż do 96. tygodnia, następnie co 16 tygodni od 96. tygodnia aż do 160. tygodnia, potem co 24 tygodnie do nawrotu raka o innej charakterystyce niż urotelialna lub odstawienia leczenia (cokolwiek wystąpiło później) przez maksymalnie 5 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS) u wszystkich zrandomizowanych pacjentów i DFS u wszystkich zrandomizowanych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%. DFS zdefiniowane jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego udokumentowanego nawrotu ocenianego przez badacza (miejscowy nawrót raka urotelialnego, miejscowy nawrót raka o charakterystyce innej niż urotelialna lub nawrót odległy) albo zgon (z dowolnej przyczyny), cokolwiek wystąpiło wcześniej. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS).
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w grupach leczonych. W grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: 34–92 lata), 76% pacjentów stanowili mężczyźni i 76% pacjentów stanowili przedstawiciele rasy białej. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów miało raka pęcherza moczowego naciekającego błonę mięśniową (MIBC), 18% miało raka górnych dróg moczowych (ang. upper tract urothelial carcinoma, UTUC) (miedniczki nerkowej lub moczowodu), 42% pacjentów otrzymało wcześniej cisplatynę w leczeniu neoadiuwantowym, 45% pacjentów z cechą N+ w radykalnej resekcji, pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG 0 (61%), 1 (37%) lub 2 (2%) oraz 7% pacjentów ze stężeniem hemoglobiny < 10 g/dl.
W pierwotnej, uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (minimalny okres obserwacji 6,3 miesiąca i mediana czasu obserwacji 22,1 miesiąca w ramieniu niwolumabu), badanie wykazało statystycznie istotną poprawę DFS u pacjentów zrandomizowanych do niwolumabu w porównaniu z placebo. Mediana DFS zgodnie z oceną badacza nie została osiągnięta (95% CI: 21,19; NR) dla niwolumabu w porównaniu z 8,41 miesiąca (95% CI: 5,59; 21,19) dla placebo, HR wynosił 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), wartość p = 0,0005. Analiza pierwotna DFS obejmowała cenzorowanie dla nowego leczenia przeciwnowotworowego. Wyniki dotyczące DFS z cenzorowaniem dla nowego leczenia przeciwnowotworowego lub bez były spójne.
W uaktualnionej analizie opisowej DFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (minimalny okres obserwacji 11,4 miesiąca i mediana okresu obserwacji 25,5 miesiąca w ramieniu niwolumabu) potwierdzono poprawę DFS.
Wyniki skuteczności z tej uaktualnionej analizy opisowej przedstawiono w tabeli 34. oraz na rycinie 22.
Tabela 34.: Wyniki skuteczności u pacjentów z PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (CA209274)
| niwolumab (n = 140) | placebo (n = 142) | |
|---|---|---|
| Przeżycie bez choroby | Minimalny okres obserwacji 11,4 miesiąca | |
| Zdarzenia (%) | 56 (40,0) | 85 (59,9) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)a | 0,53 (0,38; 0,75) | |
| Mediana (95% CI) (miesiące)b | NR (22,11; NE) | 8,41 (5,59; 20,04) |
| Wartość (95% CI) w 6 miesiącu | 74,5 (66,2; 81,1) | 55,7 (46,8; 63,6) |
| Wartość (95% CI) w 12 miesiącu | 67,6 (59,0; 74,9) | 46,3 (37,6; 54,5) |
| Wartość (95% CI) w 24 miesiącu | 58,6 (49,3; 66,9) | 37,4 (29,0; 45,8) |
NR: nieosiągnięta, NE: nieoznaczalne. a Stratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa. Współczynnik ryzyka to odsetek dla niwolumabu dzielony przez placebo. b Na podstawie ocen Kaplana-Meiera.
Rycina 22.: Krzywe Kaplana-Meiera dla DFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (CA209274)
| yborohczebaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie bez choroby (Miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Placebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0 Niwolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0
-
- -ρ- - - Placebo (zdarzenia: 85/142), mediana i 95% CI: 8,41 (5,59; 20,04) λ Niwolumab (zdarzenia: 56/140), mediana i 95% CI: NA (22,11; NA) Minimalny okres obserwacji 11,4 miesiąca
W analizie okresowej OS dane dotyczące OS były niedojrzałe, z HR = 0,63; (99,26% CI: od 0,38 do 1,02; wartość p = 0,0099). W grupie otrzymującej niwolumab nie osiągnięto mediany OS, natomiast w grupie kontrolnej mediana OS wynosiła 59,43 miesiąca (95% CI: 29,14; NA) (patrz rycina 23).
Na podstawie wcześniejszego leczenia neoadiuwantowego cisplatyną pacjentów przeprowadzono uprzednio zdefiniowaną, eksploracyjną analizę opisową podgrup.
W podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, którzy otrzymali wcześniej cisplatynę w leczeniu neoadiuwantowym (n = 118), HR dla DFS wynosił 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64) z medianą DFS nieosiągniętą i wynoszącą 8,41 miesiąca odpowiednio w ramionach niwolumabu i placebo. W podgrupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, którzy nie otrzymali wcześniej cisplatyny w leczeniu neoadiuwantowym (n = 164), HR dla DFS wynosił 0,69 (95% CI: 0,44; 1,08) z medianą DFS wynoszącą 29,67 i 11,37 miesiąca odpowiednio w ramionach niwolumabu i placebo.
Rycina 23.: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥ 1% (CA209274) o g e ti w o k ł a c a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Placebo
Niwolumab
-
- -ρ- - - Placebo λ Niwolumab Minimalny okres obserwacji 52,9 miesiąca
Leczenie zaawansowanego raka urotelialnego
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z chemioterapią (CA209901) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną, a następnie niwolumabu w monoterapii oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu CA209901 u kwalifikujących się do leczenia cisplatyną pacjentów z nieoperacyjnym lub z przerzutami rakiem urotelialnym. Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z histologicznymi lub cytologicznymi dowodami przerzutów lub nieoperacyjnego raka przejściowokomórkowego (ang. transitional cell carcinoma, TCC) nabłonka urotelialnego obejmującego miedniczkę nerkową, moczowód, pęcherz moczowy lub cewkę moczową, którzy kwalifikowali się do leczenia cisplatyną i gemcytabiną. Dopuszczalne były pomniejsze warianty histologiczne (< 50% całości) (dominującym typem histologicznym musiał być TCC). Wymagano, aby u wszystkich uczestników choroba była mierzalna w ocenie z użyciem tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Niedozwolona była wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa z powodu przerzutowego lub nieoperacyjnego raka urotelialnego. Wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa lub wcześniejsza chemioterapia adiuwantowa oparta na pochodnych platyny po cystektomii radykalnej były dozwolone, o ile nawrót choroby miał miejsce ≥ 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Wcześniejsza terapia dopęcherzowa była dozwolona, o ile została zakończona co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Radioterapia (z chemioterapią lub bez) z zamiarem wyleczenia była dozwolona, o ile leczenie zostało zakończone ≥ 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Radioterapia paliatywna była dozwolona pod warunkiem, że została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed terapią.
Zrandomizowano łącznie 608 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną (n = 304) lub cisplatyną i gemcytabiną (n = 304). Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 guza (≥ 1% vs < 1% lub status nieokreślony) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 32 do 86 lat); 51% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 12% miało ≥ 75 lat; 23% pacjentów było Azjatami, 72% było rasy białej, a 0,3% rasy czarnej; 77% stanowili mężczyźni, a 23% kobiety. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (53%) lub 1 (46%). Pacjenci w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną byli leczeni niwolumabem w dawce 360 mg co trzy tygodnie w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną aż do 6 cykli, po czym pacjenci otrzymywali niwolumab w monoterapii w dawce 480 mg co 4 tygodnie przez łączny okres aż do 24 miesięcy. Pacjenci otrzymywali gemcytabinę w dawce 1 000 mg/m2 pc. dożylnie przez 30 minut w 1. i 8. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia oraz cisplatynę w dawce 70 mg/m2 pc. dożylnie przez 30 do 120 minut w 1. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia. Łącznie u 92 pacjentów (49 w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną oraz 43 w grupie otrzymującej cisplatynę i gemcytabinę) zamieniono cisplatynę na karboplatynę po co najmniej jednym cyklu podawania cisplatyny.
W badaniu wykazano istotną statystycznie korzyść dla OS i PFS u pacjentów zrandomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną w porównaniu do grupy samej cisplatyny i gemcytabiny. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 35. oraz na rycinach 24. i 25.
Tabela 35.: Wyniki skuteczności (CA209901)
| niwolumab i chemioterapia cisplatyną i gemcytabiną (n = 304) | chemioterapia cisplatyną i gemcytabiną (n = 304) | |
|---|---|---|
| Przeżycie całkowitea | ||
| Zdarzenia | 172 (56,6) | 193 (63,5) |
| Mediana (miesiące) (95% CI) | 21,7 (18,6; 26,4) | 18,9 (14,7; 22,4) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,78 (0,63; 0,96) | |
| wartość pc | 0,0171 | |
| Przeżycie bez progresjia | ||
| Zdarzenia | 211 (69,4) | 191 (62,8) |
| Mediana (miesiące) (95% CI) | 7,92 (7,62; 9,49) | 7,56 (6,05; 7,75) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,72 (0,59; 0,88) | |
| wartość pc | 0,0012 | |
| Odsetek odpowiedzi obiektywnych | ||
| Odpowiadający | 175 (57,6) | 131 (43,1) |
| (95% CI) | (51,8; 63,2) | (37,5; 48,9) |
a Na podstawie ocen Kaplana-Meiera b Stratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa. c Dwustronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang.
Rycina 24.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209901)
| aicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia gemcytabiną i cisplatyną 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0 Chemioterapia gemcytabiną i cisplatyną 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0
| π | Niwolumab + chemioterapia gemcytabiną i cisplatyną (zdarzenia: 172/304), mediana i 95% CI: 21,72 (18,63; 26,38) |
|---|---|
| - - -ƒ- - - | Chemioterapia gemcytabiną i cisplatyną (zdarzenia: 193/304), mediana i 95% CI: 18,85 (14,72; 22,44) |
Na podstawie danych dostępnych na dzień: 9 maja 2023 r., z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 7,4 miesiąca
Rycina 25.: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS (CA209901) ij s e r g o r p z e b a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie bez progresji (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia gemcytabiną i cisplatyną 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0 Chemioterapia gemcytabiną i cisplatyną 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0
| π | Niwolumab + chemioterapia gemcytabiną i cisplatyną (zdarzenia: 211/304), mediana i 95% CI: 7,92 (7,62; 9,49) |
|---|---|
| - - -ƒ- - - | Chemioterapia gemcytabiną i cisplatyną (zdarzenia: 191/304), mediana i 95% CI: 7,56 (6,05; 7,75) |
Na podstawie danych dostępnych na dzień: 9 maja 2023 r., z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 7,4 miesiąca
Analiza pierwotna PFS uwzględniała odcięcie danych w momencie rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej przed progresją choroby (tabela 33.). Wyniki uzyskane dla PFS z odcięciem w momencie rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej i bez przed progresją choroby były zgodne.
Postać dożylna
Badanie fazy 2. prowadzone metodą otwartej próby (CA209275) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2., prowadzonym metodą otwartej próby w pojedynczej grupie (CA209275).
Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny stosowanej w leczeniu nowotworu zaawansowanego lub z przerzutami, lub pacjentów z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od neoadiuwantowej bądź adiuwantowej chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
Do badania włączono pacjentów z wynikiem 0 lub 1 w skali sprawności ECOG, niezależnie od statusu PD-L1. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania. Z badania wyłączeni byli pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 2 linie chemioterapii i mieli przerzuty do wątroby.
Do oceny skuteczności kwalifikowało się 270 pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. podawany dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie i poddani obserwacji co najmniej przez 8,3 miesiąca. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza wykonywano 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i następnie co 8 tygodni do tygodnia 48., a potem co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce później. Ocenę guza kontynuowano po przerwaniu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z innych powodów niż progresja choroby. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, nie występowała u niego szybka progresja choroby, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był ORR określany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR). Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi, PFS i OS (patrz tabela 36).
Mediana wieku wyniosła 66 lat (zakres: 38–90 lat); 55% pacjentów miało ≥65 lat, a 14% miało ≥75 lat. Większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86%) oraz mężczyźni (78%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (54%) lub 1 (46%).
Tabela 36.: Wyniki skuteczności (CA209275)a
| niwolumab (n = 270) | |
|---|---|
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna | 54 (20,0%) |
| (95% CI) | (15,4; 25,3) |
| Odpowiedź całkowita (CR) | 8 (3,0%) |
| Odpowiedź częściowa (PR) | 46 (17,0%) |
| Stabilizacja choroby (SD) | 60 (22,2%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzib | |
| Miesiące (zakres) | 10,4 (1,9+-12,0+) |
| Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi | |
| Miesiące (zakres) | 1,9 (1,6; 7,2) |
| Przeżycie bez progresji | |
| Zdarzenia (%) | 216 (80) |
| Mediana (95% CI) miesiące | 2,0 (1,9; 2,6) |
| Wartość (95% CI) w 6. miesiącu | 26,1 (20,9; 31,5) |
| Przeżycie całkowitec | |
| Zdarzenia (%) | 154 (57) |
| Mediana (95% CI) miesiące | 8,6 (6,05; 11,27) |
| Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 41,0 (34,8; 47,1) |
| niwolumab (n = 270) | |||
|---|---|---|---|
| Poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza | |||
| < 1% | ≥ 1% | ||
| Potwierdzona odpowiedź obiektywna (95% CI) | |||
| 16% (10.3, 22.7) n = 146 | 25% (17.7, 33.6) n = 124 | ||
| Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) | |||
| 10,4 (3,7; 12,0+) | Nieosiągnięta (1,9+; 12,0+) | ||
| Przeżycie bez progresji | |||
| Mediana (95% CI) miesiące | 1,9 (1,8; 2,0) | 3,6 (1,9; 3,7) | |
| Wartość (95% CI) w 6. miesiącu | 22,0 (15,6; 29,2) | 30,8 (22,7; 39,3) | |
| Przeżycie całkowite | |||
| Mediana (95% CI) miesiące | 5,9 (4,37; 8,08) | 11,6 (9,10; NE) | |
| Wartość (95% CI) w 12 miesiącu | 34,0 (26,1; 42,1) | 49,2 (39,6; 58,1) |
“+” oznacza obserwację cenzorowaną. a mediana czasu obserwacji: 11,5 miesiąca b Dane niestabilne ze względu na ograniczony czas trwania odpowiedzi. c w tym 4 zgony związane z lekiem: 1 zapalenie płuc, 1 ostra niewydolność oddechowa, 1 niewydolność oddechowa i 1 niewydolność układu krążenia. NE = nieoznaczalne
Wyniki analiz eksploracyjnych przeprowadzonych post hoc wskazują, że u pacjentów z małą (np. < 1%) lub bez ekspresji PD-L1 na komórkach guza inne cechy pacjentów (np. przerzuty do wątroby, przerzuty do narządów trzewnych, wyjściowe stężenie hemoglobiny < 10 g/dl oraz stan sprawności w skali ECOG = 1) mogą wpływać na wyniki kliniczne.
Postać dożylna
Badanie fazy 1. i 2. prowadzone metodą otwartej próby (CA209032) Badanie CA209032 było wielokohortowym badaniem fazy 1. i 2., prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym kohortę 78 pacjentów (w tym 18 pacjentów, którzy w ramach schematu krzyżowanego planowo otrzymali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc.) spełniających podobne kryteria włączenia jak uczestnicy badania CA209275, leczonych niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. z powodu raka urotelialnego. Po minimalnym okresie obserwacji trwającym 9 miesięcy oceniony przez badacza potwierdzony ORR wynosił 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (zakres: 4,4–16,6+ miesiąca). Mediana OS wyniosła 9,7 miesiąca (95% CI: 7,26; 16,16), a szacunkowe wartości OS wynosiły 69,2% (CI: 57,7; 78,2) w 6 miesiącu i 45,6% (CI: 34,2; 56,3) w 12 miesiącu.
Rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H
Postać dożylna
Prowadzone metodą otwartej próby badanie porównujące niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem z chemioterapią u nieleczonych pacjentów z CRC z dMMR lub z MSI-H z przerzutami Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 240 mg w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie, maksymalnie w 4 dawkach, a następnie monoterapii niwolumabem w dawce 480 mg co 4 tygodnie w pierwszej linii leczenia nieresekcyjnego lub z przerzutami CRC ze znanym statusem MSI-H lub dMMR oceniano w randomizowanym, wieloramiennym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA2098HW). Badane grupy leczenia obejmowały niwolumab w monoterapii, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem lub chemioterapię wybraną przez badacza. Status MSI-H lub dMMR w tkankach nowotworowych określono zgodnie z lokalnymi standardami praktyki za pomocą testów PCR, NGS lub IHC. Centralna ocena statusu MSI-H za pomocą testu PCR (Idylla MSI) i statusu dMMR za pomocą testu IHC (Omnis MMR) została przeprowadzona retrospektywnie na próbkach guzów pacjentów wykorzystanych do lokalnego określenia statusu MSI-H/dMMR. Pacjenci z potwierdzonym statusem MSI-H/dMMR za pomocą jednego z testów centralnej oceny stanowili pierwotną populację poddawaną analizie skuteczności. Pacjenci z przerzutami do mózgu, które były objawowe, mieli aktywną chorobę autoimmunologiczną, stosowali ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne, lub byli leczeni inhibitorami punktów kontrolnych, zostali wykluczeni z badania. Randomizacja była stratyfikowana według lokalizacji guza (prawostronna vs lewostronna). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię mogli otrzymywać niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem po wystąpieniu progresji według oceny BICR.
Do badania zrandomizowano łącznie 303 wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutami, w tym 202 pacjentów do niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i 101 pacjentów do chemioterapii. Spośród nich 255 pacjentów miało potwierdzony w ocenie centralnej status MSI-H/dMMR, 171 w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i 84 w grupie chemioterapii. Pacjenci w grupie niwolumabu z ipilimumabem otrzymywali niwolumab w dawce 240 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie, maksymalnie w 4 dawkach, a następnie niwolumab w monoterapii w dawce 480 mg co 4 tygodnie. Pacjenci w grupie chemioterapii otrzymywali: mFOLFOX6 (oksaliplatyna, leukoworyna i fluorouracyl) z bewacyzumabem albo cetuksymabem, lub bez: Oksaliplatyna 85 mg/m2pc., leukoworyna 400 mg/m2pc. i fluorouracyl 400 mg/m2pc. w bolusie, a następnie fluorouracyl 2400 mg/m2pc. w ciągu 46 godzin co 2 tygodnie. Bewacyzumab w dawce 5 mg/kg mc. lub cetuksymab w dawce 500 mg/m2pc. podawane przed mFOLFOX6 co 2 tygodnie; lub FOLFIRI (irynotekan, leukoworyna i fluorouracyl) z bewacyzumabem albo cetuksymabem, lub bez: Irynotekan 180 mg/m2pc., leukoworyna 400 mg/m2pc. i fluorouracyl 400 mg/m2pc. w bolusie i fluorouracyl 2400 mg/m2pc. w ciągu 46 godzin co 2 tygodnie. Bewacyzumab w dawce 5 mg/kg mc. lub cetuksymab w dawce 500 mg/m2pc. podawane przed FOLFIRI co 2 tygodnie. Leczenie prowadzono do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem do 24 miesięcy. Pacjenci, którzy przerwali leczenie skojarzone z powodu działań niepożądanych przypisanych ipilimumabowi, mogli kontynuować monoterapię niwolumabem. Oceny guza zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 24 tygodnie, następnie co 8 tygodni do 96. tygodnia, następnie co 16 tygodni do 146. tygodnia, a następnie co 24 tygodnie.
Charakterystyka wyjściowa wszystkich zrandomizowanych, nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą przerzutową była następująca: mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: od 21 do 87 lat), przy czym 46% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 18% pacjentów miało ≥ 75 lat; 46% stanowili mężczyźni, a 86% było rasy białej. Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (54%) i ≥ 1 (46%); umiejscowienie guza było prawostronne lub lewostronne odpowiednio u 68% i 32% pacjentów; a spośród 223 pacjentów o znanym statusie 39 pacjentów miało potwierdzony zespół Lyncha. Charakterystyka wyjściowa pacjentów nieleczonych wcześniej z powodu choroby przerzutowej, z potwierdzonym w ocenie centralnej statusem MSI-H/dMMR, była zgodna ze wszystkimi zrandomizowanymi pacjentami nieleczonymi wcześniej. Spośród 101 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania chemioterapii, 88 otrzymało chemioterapię zgodnie z protokołem, w tym schematy zawierające oksaliplatynę (58%) i schematy zawierające irynotekan (42%). Dodatkowo 66 pacjentów otrzymało lek celowany – bewacyzumab (64%) lub cetuksymab (11%).
W badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był PFS według oceny BICR zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały ORR według oceny BICR, OS i czas trwania odpowiedzi.
Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w planowanej analizie pośredniej, wykazując statystycznie istotną poprawę w zakresie PFS według oceny BICR u pacjentów z potwierdzonym w ocenie centralnej statusem MSI-H/dMMR w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z grupą chemioterapii. Wyniki dotyczące PFS według oceny BICR przedstawiono w tabeli 37. i na rycinie 26. W czasie przeprowadzania tej analizy pośredniej inne punkty końcowe, w tym dane z grupy otrzymującej niwolumab w monoterapii, nie były badane ze względu na hierarchię badań.
Tabela 37.: Wyniki skuteczności w pierwszej linii leczenia CRC z potwierdzonym w ocenie centralnej statusem MSI-H/dMMR (CA2098HW)a
| niwolumab + ipilimumab (n = 171) | chemioterapia (n = 84) | ||
|---|---|---|---|
| Przeżycie bez progresji | |||
| Zdarzenia | 48 (28%) | 52 (62%) | |
| Współczynnik ryzyka | 0,21 | ||
| 95% CI | (0,14; 0,32) | ||
| wartość pb | < 0,0001 | ||
| Mediana (95% CI) (miesiące) | NR (38,4; NR) | 5,9 (4,4; 7,8) | |
| abRyciijsergorpzebaicyżezrpowtsńeibodopodwarPLiczb |
Mediana okresu obserwacji wyniosła 31,5 miesiąca (zakres: od 6,1 do 48,4 miesiąca). Na podstawie stratyfikowanego 2-stronnego logarytmicznego testu rang na 26.: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów w pierwszej linii leczenia CRC z potwierdzonym w ocenie centralnej statusem MSI-H/dMMR (CA2098HW)
Przeżycie bez progresji (miesiące)
a pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Chemioterapia 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0
∅ Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 48/171), mediana i 95% CI: N.A. (38,44; N.A.) - - -ƒ- - - Chemioterapia (zdarzenia: 52/84), mediana i 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79)
Prowadzone metodą otwartej próby badanie dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów z CRC z dMMR lub z MSI-H, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię skojarzoną opartą na fluoropirymidynie Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2., prowadzonym metodą otwartej próby w pojedynczej grupie (CA209142).
Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z określonym lokalnie statusem dMMR lub z MSI-H, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie, po lub nietolerancja wcześniejszej terapii z zastosowaniem fluoropirymidyny oraz oksaliplatyny lub irynotekanu. U pacjentów, u których ostatnio zastosowano leczenie uzupełniające, powinna wystąpić progresja podczas lub w okresie 6 miesięcy od zakończenia stosowania chemioterapii uzupełniającej. Do badania włączono pacjentów z wynikiem 0 lub 1 w skali sprawności ECOG, niezależnie od statusu PD-L1. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania.
Łącznie 119 pacjentów leczono niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanej dożylnie w ciągu 60 minut w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanej dożylnie w ciągu 90 minut co 3 tygodnie dla 4 dawek, a następnie niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza według kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano co 6 tygodni przez pierwsze 24 tygodnie, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany przez badacza. Drugorzędowymi punktami końcowymi były ORR według oceny BICR i wskaźnik kontroli choroby. Analiza ORR obejmowała czas trwania odpowiedzi i czas do wystąpienia odpowiedzi. Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały PFS i OS.
Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: 21-88 lat), 32% pacjentów miało ≥ 65 lat a 9% miało ≥ 75 lat, 59% stanowili mężczyźni a 92% pacjentów było przedstawicielami rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (45%) lub 1 (55%), 25% pacjentów miało mutacje BRAF, 37% miało mutacje KRAS a 12% miało nieznany status mutacji. Spośród 119 leczonych pacjentów, 109 otrzymywało wcześniejszą chemioterapię opartą na fluoropirymidynie w leczeniu raka z przerzutami a 9 w leczeniu uzupełniającym. Przed włączeniem do badania, spośród 119 leczonych pacjentów, 118 (99%) otrzymywało fluorouracyl, 111 (93%) otrzymywało oksaliplatynę, 87 (73%) otrzymywało irynotekan jako część wcześniejszych terapii; 82 (69%) otrzymało wcześniejsze leczenie z zastosowaniem fluoropirymidyny, oksaliplatyny i irynotekanu. Dwadzieścia trzy procent, 36%, 24% i 16% otrzymało odpowiednio 1, 2, 3 lub 4 albo więcej wcześniejszych terapii, a 29% pacjentów otrzymało inhibitor EGFR.
W tabeli 38. przedstawiono wyniki skuteczności (minimalny okres obserwacji 46,9 miesiąca; mediana okresu obserwacji 51,1 miesiąca).
Tabela 38.: Wyniki skuteczności (CA209142)* niwolumab + ipilimumab (n = 119) Potwierdzona odpowiedź obiektywna, n (%) 77 (64,7) (95% CI) (55,4; 73,2) Odpowiedź całkowita (CR), n (%) 15 (12,6) Odpowiedź częściowa (PR), n (%) 62 (52,1) Stabilizacja choroby (SD), n (%) 25 (21,0) Czas trwania odpowiedzi Mediana (zakres) miesiące NR (1,4; 58,0+) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,8 (1,1; 37,1)
- zgodnie z oceną badacza “+” oznacza obserwację cenzorowaną. NR = nie osiągnięta
ORR według oceny BICR wynosił 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), w tym wskaźnik CR 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), wskaźnik PR 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) a stabilizację choroby odnotowano u 22,7%. Oceny BICR były na ogół zgodne z oceną badacza. Potwierdzone odpowiedzi obserwowano niezależnie od statusu mutacji BRAF lub KRAS oraz poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
Spośród 119 pacjentów 11 (9,2%) pacjentów miało ≥ 75 lat. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat ORR oceniany przez badacza wynosił 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).
Płaskonabłonkowy rak przełyku
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do chemioterapii oraz niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do chemioterapii w pierwszej linii leczenia (CA209648) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, otwartym badaniu (CA209648). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z wcześniej nieleczonym, nieoperacyjnym, zaawansowanym, nawrotowym lub z przerzutami OSCC. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1, a ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacjentów kwalifikowano, jeśli mieli płaskonabłonkowego lub głuczołowo-płaskonabłonkowego raka przełyku, nienadającego się do chemioradioterapii i (lub) leczenia chirurgicznego. Wcześniejsze stosowanie adiuwantowej, neoadiuwantowej lub definitywnej chemioterapii, radioterapii albo chemioradioterapii było dozwolone, jeśli odbywało się to w ramach schematu leczenia radykalnego przed włączeniem do badania. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, z objawowymi przerzutami do mózgu, czynną chorobą autoimmunologiczną, stosujący kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym lub leki immunosupresyjne, lub pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia albo przetoką z powodu widocznego nacieku guza na narządy sąsiadujące z guzem przełyku byli wyłączeni z badania. Randomizacja była stratyfikowana według statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub status nieokreślony), regionu (wschodnia Azja vs pozostała część Azji vs reszta świata), statusu sprawności w skali ECOG (0 vs 1) i liczby organów z przerzutami (≤1 vs ≥2).
Zrandomizowano łącznie 970 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 325), niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią (n = 321) lub chemioterapię (n = 324). Spośród nich, 473 pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, 158 pacjentów w ramieniu niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, 158 pacjentów w ramieniu niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią i 157 pacjentów w ramieniu chemioterapii. Pacjenci w ramieniu niwolumabu z ipilimumabem otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. co 6 tygodni, a pacjenci w ramieniu niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią otrzymywali niwolumab w dawce 240 mg co 2 tygodnie w 1. i 15. dniu, fluorouracyl 800 mg/m2 pc. na dobę dożylnie w 1. dniu i aż do 5. (przez 5 dni) i cisplatynę 80 mg/m2 pc. dożylnie w 1. dniu (z 4-tygodniowego cyklu). Pacjenci w ramieniu chemioterapii otrzymywali fluorouracyl 800 mg/m2 pc. na dobę dożylnie w 1. dniu aż do 5. (przez 5 dni) i cisplatynę 80 mg/m2 pc. dożylnie w 1. dniu (z 4-tygodniowego cyklu). Leczenie prowadzono do progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy. U pacjentów w ramieniu niwolumabu z ipilimumabem, u których przerwano stosowanie terapii skojarzonej z powodu działań niepożądanych przypisanych ipilimumabowi, dozwolone było podawanie niwolumabu w monoterapii. U pacjentów w ramieniu niwolumabu z chemioterapią, u których przerwano stosowanie fluorouracylu i (lub) cisplatyny, dozwolone było podawanie pozostałych składników schematu leczenia.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w leczonych grupach. U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 26-85 lat), 8,2% pacjentów miało ≥ 75 lat, 81,8% pacjentów stanowili mężczyźni, 73,1% pacjentów stanowili Azjaci a 23,3% pacjentów stanowili przedstawiciele rasy białej. Pacjenci mieli potwierdzony histologicznie płaskonabłonkowy rak przełyku (98,9%) lub gruczołowo-płaskonabłonkowy (1,1%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (45,2%) lub 1 (54,8%).
Niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do chemioterapii Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były PFS (według oceny BICR) oraz OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%. Zgodnie z uprzednio zdefiniowaną analizą hierarchiczną drugorzędowymi punktami końcowymi były OS, PFS (według oceny BICR) oraz ORR (według oceny BICR) u wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Oceny guza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano co 6 tygodni aż do 48. tygodnia włącznie a następnie co 12 tygodni.
W uprzednio zdefiniowanej analizie pierwotnej z minimalnym okresem obserwacji 12,9 miesiąca badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS i PFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 39.
Tabela 39.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1% (CA209648)
| niwolumab + chemioterapia (n = 158) | chemioterapiaa (n = 157) | |
|---|---|---|
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 98 (62,0%) | 121 (77,1%) |
| Współczynnik ryzyka (99,5% CI)b | 0,54 (0,37; 0,80) | |
| wartość pc | < 0,0001 | |
| Mediana (95% CI) (miesiące)d | 15,44 (11,93; 19,52) | 9,07 (7,69; 9,95) |
| Wartość (95% CI) w 12 miesiącud | 58,0 (49,8; 65,3) | 37,1 (29,2; 44,9) |
| Przeżycie bez progresjie | ||
| Zdarzenia | 117 (74,1%) | 100 (63,7%) |
| Współczynnik ryzyka (98,5% CI)b | 0,65 (0,46; 0,92) | |
| wartość pc | 0,0023 | |
| Mediana (95% CI) (miesiące)d | 6,93 (5,68; 8,34) | 4,44 (2,89; 5,82) |
| Wartość (95% CI) w 12 miesiącud | 25,4 (18,2; 33,2) | 10,5 (4,7; 18,8) |
| Ogólny odsetek odpowiedzi, n (%)e | ||
| (95% CI) | (45,1; 61,1) | (13,8; 26,8) |
| Odpowiedź całkowita | 26 (16,5) | 8 (5,1) |
| Odpowiedź częściowa | 58 (36,7) | 23 (14,6) |
| Czas trwania odpowiedzie | ||
| Mediana (95% CI) (miesiące)d | 8,38 (6,90; 12,35) | 5,68 (4,40; 8,67) |
| Zakres | 1,4+; 34,6 | 1,4+; 31,8+ |
84 (53,2) 31 (19,7) a Fluorouracyl i cisplatyna. b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. c Na podstawie stratyfikowanego 2-stronnego logarytmicznego testu rang. d Na podstawie ocen Kaplana-Meiera. e Według oceny BICR.
W uaktualnionej analizie opisowej z minimalnym okresem obserwacji 20 miesięcy wyniki w zakresie poprawy OS były spójne z analizą pierwotną. Mediana OS wynosiła 15,05 miesiąca (95% CI: 11,93; 18,63) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 9,07 miesiąca (95% CI: 7,69; 10,02) dla chemioterapii (HR = 0,59; 95% CI: 0,46; 0,76). Mediana PFS wynosiła 6,93 miesiąca (95% CI: 5,68; 8,35) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 4,44 miesiąca (95% CI: 2,89; 5,82) dla chemioterapii (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). Wartość ORR wynosiła 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) dla chemioterapii.
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS z minimalnym okresem obserwacji 20 miesięcy przedstawiono na rycinach 27. i 28.
Rycina 27.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza (CA209648)
| aicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0 Chemioterapia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0
-
- -ρ- - - Niwolumab + chemioterapia (zdarzenia: 118/158), mediana i 95% CI: 15,05 (11,93; 18,63) - - -∅- - - Chemioterapia (zdarzenia: 130/157), mediana i 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02) Na podstawie danych dostępnych na dzień: 23 sierpnia 2021 r., minimalny okres obserwacji 20 miesięcy
Rycina 28.: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% na komórkach guza (CA209648)
| ijsergorpzebaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie bez progresji (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0 Chemioterapia 157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0
-
- -ρ- - - Niwolumab + chemioterapia (zdarzenia: 123/158), mediana i 95% CI: 6,93 (5,65; 8,35) - - -∅- - - Chemioterapia (zdarzenia: 101/157), mediana i 95% CI: 4,44 (2,89; 5,82) Na podstawie danych dostępnych na dzień: 23 sierpnia 2021 r., minimalny okres obserwacji 20 miesięcy
Postać dożylna
Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące monoterapii niwolumabem u wcześniej leczonych pacjentów (ONO-4538-24/CA209473) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 240 mg w monoterapii zaawansowanego nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku (OSCC) oceniano w randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, otwartym badaniu fazy 3. (ONO-4538-24/CA209473). Badaniem objęto dorosłych pacjentów (w wieku 20 lat i starszych), którzy byli oporni lub nietolerowali przynajmniej jednego schematu leczenia skojarzonego opartego na fluoropirymidynie i pochodnych platyny. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1. Pacjenci, którzy byli oporni lub nietolerowali leczenia taksanami, mieli objawowe lub wymagające leczenia przerzuty do mózgu, mieli czynną chorobę autoimmunologiczną, choroby wymagające immunosupresji układowej, oraz pacjenci widocznym naciekaniem guza na narządy sąsiadujące z przełykiem (np. aortę lub drogi oddechowe), byli wyłączeni z badania.
Czterystu dziewiętnastu pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do leczenia niwolumabem w dawce 240 mg podawanym dożylnie przez 30 minut co 2 tygodnie (n = 210) lub do grupy otrzymującej jeden z następujących schematów chemioterapii opartej na taksanach, wybrany przez badacza: docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. podawany dożylnie co 3 tygodnie (n = 65), lub paklitaksel w dawce 100 mg/m2 pc. podawany dożylnie co tydzień przez 6 tygodni po których następowała jednotygodniowa przerwa (n = 144). Randomizacja była stratyfikowana według lokalizacji (Japonia vs reszta świata), liczby narządów z przerzutami (≤1 vs ≥2) i ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥1% vs <1% lub nieoznaczone). Leczenie kontynuowano do progresji choroby ocenianej przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni przez jeden rok, a następnie co 12 tygodni. Leczenie po wstępnym stwierdzeniu przez badacza progresji dopuszczano u pacjentów otrzymujących niwolumab, którzy nie mieli szybkiego postępu choroby, jeśli w ocenie badacza pacjent odnosił korzyści kliniczne, leczenie było tolerowane, pacjenci mieli stabilny stan sprawności i dla których leczenie wykraczające poza progresję nie opóźniłoby nieuchronnej interwencji w celu zapobieżenia poważnym powikłaniom związanym z postępem choroby (np. przerzutom do mózgu). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był OS. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR i PFS. Przeprowadzono też dodatkowe zaplanowane analizy podgrup w celu oceny skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza na określonym wcześniej poziomie 1%. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 33-87 lat); 53% pacjentów miało ≥65 lat, 10% miało ≥75 lat, 87% stanowili mężczyźni, 96% pacjentów było przedstawicielami rasy żółtej, a 4% rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (50%) lub 1 (50%).
W trwającym co najmniej 17,6 miesiąca okresie obserwacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z wybraną przez badacza chemioterapią opartą na taksanach. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 40. i na rycinie 29.
Zanotowano wyższy odsetek zgonów w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca w grupie leczonej niwolumabem (32/210; 15,2%) w porównaniu z grupą chemioterapii (15/209; 7,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego konkretnego czynnika(ów) związanego z przedwczesnymi zgonami.
Tabela 40.: Wyniki skuteczności (ONO-4538-24/CA209473)
| niwolumab (n = 210) | wybór badacza (n = 209) | |
|---|---|---|
| Przeżycie całkowitea | ||
| Zdarzenia | 160 (76%) | 173 (83%) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| wartość pc | 0,0189 | |
| Mediana (95% CI) (miesiące) | 10,9 (9,2; 13,3) | 8,4 (7,2; 9,9) |
| Odsetek odpowiedzi obiektywnychd, e | 33 (19,3%) | 34 (21,5%) |
| (95% CI) | (13,7; 26,0) | (15,4; 28,8) |
| Odpowiedź całkowita | 1 (0,6%) | 2 (1,3%) |
| Odpowiedź częściowa | 32 (18,7%) | 32 (20,3%) |
| Stabilizacja choroby | 31 (18,1%) | 65 (41,1%) |
| Mediana czasu trwania odpowiedzi (95% CI) (miesiące) | ||
| Przeżycie bez progresjia | ||
| Zdarzenia | 187 (89%) | 176 (84%) |
| Mediana (95% CI) (miesiące) | 1,7 (1,5; 2,7) | 3,4 (3,0; 4,2) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 1,1 (0,9; 1,3) |
6,9 (5,4; 11,1) 3,9 (2,8; 4,2) a Na podstawie analizy ITT. b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. c Na podstawie stratyfikowanego testu logarytmicznych rang. d Na podstawie analizy zbioru możliwych do oceny odpowiedzi (ang. Response Evaluable Set, RES), n = 171 w grupie niwolumabu i n = 158 w grupie wyboru badacza. e Nieistotne, wartość p 0,6323.
Rycina 29.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (ONO-4538-24/CA209473)
| )%(ogetiwokłacaicyżezrpowtsńeibodopodwarP |
|---|
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia
| Niwolumab |
|---|
| 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0 |
| Wybór badacza |
| 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0 |
Niwolumab - - - - - - Wybór badacza
Wśród 419 pacjentów 48% miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥1%. Pozostałe 52% pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza < 1%. W podgrupie z ekspresją PD-L1 na komórkach guza współczynnik ryzyka (HR) dla OS wynosił 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) z medianą przeżycia wynoszącą odpowiednio 10,9 i 8,1 miesiąca dla grupy niwolumabu i grupy otrzymującej chemioterapię opartą na taksanie wybranym przez badacza. W podgrupie OSCC bez ekspresji PD-L1 na komórkach guza HR dla OS wynosił 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14) z medianą przeżycia wynoszącą odpowiednio 10,9 i 9,3 miesiąca dla grupy niwolumabu i grupy otrzymującej chemioterapię.
Leczenie uzupełniające raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego
Postać dożylna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w monoterapii w leczeniu uzupełniającym raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209577). Do badania włączono dorosłych pacjentów, którzy otrzymali CRT, a następnie poddani byli całkowitej resekcji raka w ciągu 16 tygodni przed randomizacją, z chorobą resztkową potwierdzoną przez badacza, z co najmniej ypN1 lub ypT1. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, którzy nie otrzymali jednoczesnej CRT przed zabiegiem chirurgicznym, z chorobą w IV stopniu zaawansowania kwalifikującą się do resekcji, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza.
Zrandomizowano w stosunku 2:1 łącznie 794 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab w dawce 240 mg (n = 532) lub placebo (n = 262). Niwolumab podawano pacjentom dożylnie w ciągu 30 minut co 2 tygodnie przez 16 tygodni, a następnie 480 mg podawane w infuzji w ciągu 30 minut co 4 tygodnie, począwszy od 17. tygodnia. Placebo podawano pacjentom w ciągu 30 minut w tym samym schemacie dawkowania co niwolumab. Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub status nieokreślony albo nie do oszacowania), stanu węzłów chłonnych ze zmianami nowotworowymi (pozytywny ≥ypN1 vs ujemny ypN0) oraz histologii (płaskonabłonkowy vs gruczolakorak). Leczenie kontynuowano do nawrotu choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 1 roku całkowitego czasu trwania leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS) oceniane przez badacza, zdefiniowane jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego nawrotu (miejscowego, regionalnego lub oddalonego od pierwotnego miejsca resekcji) albo zgon z dowolnej przyczyny, cokolwiek wystąpiło wcześniej. U pacjentów poddawanych leczeniu wykonywano badania obrazowe w kierunku wznowy co 12 tygodni przez 2 lata i minimum jedno obrazowanie co 6 do 12 miesięcy przez okres 3 do 5 lat.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w dwóch grupach. Mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 26–86 lat), 36% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 5% miało ≥ 75 lat. Większość pacjentów stanowili przedstawiciele rasy białej (82%) i mężczyźni (85%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (58%) lub 1 (42%).
W pierwotnej, uprzednio zdefiniowanej analizie okresowej (minimalny okres obserwacji 6,2 miesiąca a mediana 24,4 miesiąca), badanie wykazało statystycznie istotną poprawę DFS u pacjentów zrandomizowanych do niwolumabu w porównaniu z placebo. Mediana DFS oceniana przez badacza wynosiła 22,41 miesiąca (95% CI: 16,62; 34,00) dla niwolumabu w porównaniu z 11,04 miesiąca (95% CI: 8,34; 14,32) dla placebo, HR wynosił 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86), wartość p < 0,0003. Analiza pierwotna DFS obejmowała cenzorowanie dla nowego leczenia przeciwnowotworowego. Wyniki dotyczące DFS z cenzorowaniem dla nowego leczenia przeciwnowotworowego lub bez były spójne. W uaktualnionej analizie opisowej DFS z minimalnym okresem obserwacji 14 miesięcy i medianą okresu obserwacji 32,2 miesiące potwierdzono poprawę DFS. Wyniki skuteczności z tej wtórnej analizy opisowej przedstawiono w tabeli 41. oraz na rycinie 30.
Tabela 41.: Wyniki skuteczności (CA209577)
| niwolumab (n = 532) | placebo (n = 262) | |
|---|---|---|
| Przeżycie bez chorobya z minimalnym okresem obserwacji 14 miesięcyc | ||
| Zdarzenia (%) | 268 (50) | 171 (65) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,67 (0,55; 0,81) | |
| Mediana (95% CI) (miesiące) | 22,4 (17,0; 33,6) | 10,4 (8,3; 13,9) |
| Wartość (95% CI) w 6 miesiącu | 72,6 (68,5; 76,3) | 61,5 (55,3; 67,1) |
| Wartość (95% CI) w 12 miesiącu | 61,8 (57,4; 65,8) | 45,5 (39,3; 51,4) |
| Wartość (95% CI) w 24 miesiącu | 48,3 (43,7; 52,8) | 36,0 (29,9; 42,0) |
a Na podstawie wszystkich zrandomizowanych pacjentów. b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. c Analiza opisowa na podstawie danych dostępnych na dzień: 18 lutego 2021 r.
Rycina 30.: Krzywe Kaplana Meiera dla DFS (CA209577) y b o r o h c z e b a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie bez choroby (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0 Placebo 262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0
λ Niwolumab (zdarzenia: 268/532), mediana i 95% CI: 22,41 (16,95; 33,64) - - -ƒ- - - Placebo (zdarzenia: 171/262), mediana i 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93) Na podstawie danych dostępnych na dzień: 18 lutego 2021 r., minimalny okres obserwacji 14 miesięcy
W końcowej analizie OS z minimalnym okresem obserwacji 60 miesięcy HR dla OS wyniósł 0,85 (95,87% CI: 0,70; 1,04), wartość p = 0,1064. Mediana OS wyniosła 51,71 miesiąca (95% CI: 41,03; 61,63) w grupie niwolumabu w porównaniu z 35,25 miesiąca (95% CI: 30,72; 48,76) w grupie placebo. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS z minimalnym okresem obserwacji 60 miesięcy przedstawiono na rycinie 31.
Rycina 31.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209577) o g e ti w o k ł a c a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Niwolumab 532 501 460 402 354 325 292 278 261 244 230 185 150 111 59 22 1 0 Placebo 262 239 217 195 168 146 127 117 112 105 101 80 64 46 26 8 1 0
λ Niwolumab (zdarzenia: 299/532), mediana i 95% CI: 51,71 (41,03; 61,63) - - -ƒ- - - Placebo (zdarzenia: 162/262), mediana i 95% CI: 35,25 (30,72; 48,76) Na podstawie danych dostępnych na dzień: 17 grudnia 2024 r., minimalny okres obserwacji 60 miesięcy
Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku
Postać dożylna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 240 mg co 2 tygodnie lub 360 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (dawka i schemat podawania niwolumabu wybrany w zależności od stosowanego schematu chemioterapii, patrz poniżej) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209649). Do badania włączono dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat lub starsi) z uprzednio nieleczonym, zaawansowanym lub z przerzutami gruczolakorakiem żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) lub przełyku, bez wcześniejszego leczenia układowego (w tym inhibitorami HER2), z wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG 0 lub 1. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Status PD-L1 na komórkach guza z CPS oceniano u pacjentów retrospektywnie przy pomocy próbek pochodzących z guza, wybarwionych pozytywnie dla PD-L1, używanych przy randomizacji. Pacjenci ze znaną, dodatnią ekspresją HER-2 na komórkach guza, wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub czynną, znaną albo spodziewaną chorobą autoimmunologiczną, lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania. Ogółem 643 pacjentów z nieokreślonym statusem HER2 (40,3% populacji badania) zostało włączonych do badania. Randomizacja była stratyfikowana według statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 1% vs < 1% lub status nieokreślony), regionu (Azja vs USA vs reszta świata), statusu sprawności w skali ECOG (0 vs 1) i
| schematu chemioterapii. Chemioterapia obejmowała FOLFOX (fluorouracyl, leukoworyna i |
|---|
| oksaliplatyna) lub CapeOX (kapecytabina i oksaliplatyna). |
Zrandomizowano łącznie 1581 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią lub chemioterapię. Spośród nich, 955 pacjentów miało PD-L1 z CPS ≥ 5; 473 w ramieniu niwolumabu z chemioterapią oraz 482 w ramieniu chemioterapii. Pacjenci w ramieniu niwolumabu z chemioterapią otrzymywali niwolumab w dawce 240 mg w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut w skojarzeniu z FOLFOX (oksaliplatyna 85 mg/m2 pc., leukoworyna 400 mg/m2 pc. i fluorouracyl 400 mg/m2 pc. dożylnie w 1. dniu oraz fluorouracyl 1200 mg/m2 pc. w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny na dobę lub zgodnie z lokalnymi wytycznymi w 1. i 2. dniu) co 2 tygodnie lub niwolumab w dawce 360 mg w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut w skojarzeniu z CapeOX (oksaliplatyna 130 mg/m2 pc. dożylnie w 1. dniu i kapecytabina 1000 mg/m2 pc. doustnie dwa razy na dobę w dniach 1.-14.) co 3 tygodnie. Leczenie prowadzono do progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy tylko dla niwolumabu. U pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab z chemioterapią i u których przerwano stosowania chemioterapii, dozwolone było podawanie niwolumabu w monoterapii w dawce 240 mg co 2 tygodnie, 360 mg co 3 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie aż do 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Ocen guza dokonywano co 6 tygodni do 48 tygodnia włącznie, a następnie co 12 tygodni.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w leczonych grupach. U pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 18-90 lat), 11% pacjentów miało ≥ 75 lat, 71% pacjentów stanowili mężczyźni, 25% pacjentów stanowili Azjaci a 69% pacjentów stanowili przedstawiciele rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (42%) lub 1 (58%). Lokalizacja nowotworu była następująca: żołądek (70%), GEJ (18%) i przełyk (12%).
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącym skuteczności były PFS (według oceny BICR) oraz OS oceniane u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 stwierdzonym za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Zgodnie z uprzednio zdefiniowaną analizą hierarchiczną drugorzędowymi punktami końcowymi były OS u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 1 oraz u wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Dalsze punkty końcowe obejmowały ORR (BICR) u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 oraz u wszystkich zrandomizowanych pacjentów. W uprzednio zdefiniowanej analizie głównej z minimalnym okresem obserwacji 12,1 miesiąca badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS i PFS u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5. Mediana OS wynosiła 14,4 miesiąca (95% CI: 13,1; 16,2) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 11,1 miesiąca (95% CI: 10,0; 12,1) dla chemioterapii (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; wartość p < 0,0001). Mediana PFS wynosiła 7,69 miesiąca (95% CI: 7,03; 9,17) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 6,05 miesiąca (95% CI: 5,55; 6,90) dla chemioterapii (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; wartość p < 0,0001). Odsetek ORR wynosił 60% (95% CI: 55; 65) dla niwolumabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do 45% (95% CI: 40; 50) dla chemioterapii.
| W uaktualnionej analizie opisowej z minimalnym okresem obserwacji 19,4 miesiąca wyniki w |
|---|
| zakresie poprawy OS były spójne z analizą pierwotną. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono |
| w tabeli 42. oraz na rycinach 32. i 33. |
Tabela 42.: Wyniki skuteczności PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)
| niwolumab + chemioterapia (n = 473) | chemioterapia (n = 482) | |
|---|---|---|
| Minimalny okres obserwacji 19,4 miesiącaa | ||
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 344 (73%) | 397 (82%) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,69 (0,60; 0,81) | |
| Mediana (95% CI) (miesiące)c Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 14,4 (13,1; 16,3) 57,3 (52,6; 61,6) | 11,1 (10,0; 12,1) 46,4 (41,8; 50,8) |
| niwolumab + chemioterapia (n = 473) | chemioterapia (n = 482) | |
| Przeżycie bez progresjid | ||
| Zdarzenia | 342 (72,3%) | 366 (75,9%) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,68 (0,59; 0,79) | |
| Mediana (95% CI) (miesiące)c Wartość (95% CI) w 12. miesiącu | 8,31 (7,03; 9,26) 36,3 (31,7; 41,0) | 6,05 (5,55; 6,90) 21,9 (17,8; 26,1) |
| Odsetek odpowiedzi obiektywnych, nd,e | 227/378 (60%) | 176/390 (45%) |
| (95% CI) | (54,9; 65,0) | (40,1; 50,2) |
| Odpowiedź całkowita | 12,2% | 6,7% |
| Odpowiedź częściowa | 47,9% | 38,5% |
| Czas trwania odpowiedzid,e | ||
| Mediana (95% CI) (miesiące)c | 9,69 (8,25; 12,22) | 6,97 (5,62; 7,85) |
a Analiza opisowa na podstawie danych dostępnych na dzień: 4 stycznia 2021 r. b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. c Wartość szacunkowa Kaplana-Meiera. d Potwierdzone przez BICR. e Na podstawie pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania.
Rycina 32.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649) a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia
| 37 23 13 4 0 |
|---|
473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 Chemioterapia
| 16 8 2 0 0 |
|---|
482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28
ρ Niwolumab + chemioterapia (zdarzenia: 344/473), mediana i 95% CI: 14,42 (13,14; 16,26) - - -ƒ- - - Chemioterapia (zdarzenia: 397/482), mediana i 95% CI: 11,10 (10,02; 12,09) Minimalny okres obserwacji 19,4 miesiąca
Rycina 33.: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów z PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649) ij s e r g o r p z e b a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie bez progresji (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + chemioterapia 473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0 Chemioterapia 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0
ρ Niwolumab + chemioterapia (zdarzenia: 342/473), mediana i 95% CI: 8,31 (7,03; 9,26) - - -ƒ- - - Chemioterapia (zdarzenia: 397/482), mediana i 95% CI: 6,05 (5,55; 6,90) Minimalny okres obserwacji 19,4 miesiąca
Rak wątrobowokomórkowy
Postać dożylna
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie, maksymalnie do 4 dawek, a następnie monoterapii niwolumabem w dawce 480 mg co 4 tygodnie w pierwszej linii leczenia nieoperacyjnego lub zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego (HCC) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu fazy 3. (CA2099DW). Do badania włączono dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych) z histologicznie potwierdzonym HCC w stadium A według klasyfikacji Childa-Pugha, w stanie sprawności ECOG wynoszącym 0 lub 1 i bez wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego z powodu zaawansowanej choroby. Nie wymagano esofagogastroduodenoskopii przed włączeniem do badania. Do badania włączono dorosłych, u których choroba nie nadawała się do leczenia chirurgicznego i (lub) lokoregionalnego, lub postępowała po ich zastosowaniu. Dozwolone było wcześniejsze neoadiuwantowe lub adiuwantowe leczenie ogólnoustrojowe. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, wcześniejszym przeszczepieniem wątroby, encefalopatią wątrobową w wywiadzie (w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją), klinicznie istotnym wodobrzuszem, schorzeniami wymagającymi ogólnoustrojowej immunosupresji, zakażeniem wirusem HIV lub aktywnym współzakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), lub HBV i wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV), zostali wykluczeni z badania. Randomizację stratyfikowano według etiologii (HBV vs. HCV vs. zakażenie inne niż wirusowe), naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu pozawątrobowego (obecny lub nieobecny) oraz stężenia alfa-fetoproteiny (≥ 400 lub < 400 ng/ml).
Zrandomizowano łącznie 668 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 335) lub wybranego przez badacza (n = 333) leczenia lenwatynibem lub sorafenibem. W grupie leczenia wybranego przez badacza 85% i 15% leczonych pacjentów otrzymywało odpowiednio lenwatynib lub sorafenib. Pacjenci w grupie niwolumabu z ipilimumabem otrzymywali niwolumab w dawce 1 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 3 tygodnie, maksymalnie do 4 dawek, a następnie niwolumab w monoterapii w dawce 480 mg co 4 tygodnie. Pacjenci w grupie leczenia wybranego przez badacza otrzymywali lenwatynib albo w dawce 8 mg na dobę doustnie (w przypadku masy ciała < 60 kg) albo w dawce 12 mg na dobę doustnie (w przypadku masy ciała ≥ 60 kg), lub sorafenib w dawce 400 mg dwa razy na dobę doustnie. Leczenie prowadzono do progresji choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 miesięcy. Pacjenci, którzy przerwali leczenie skojarzone z powodu działań niepożądanych przypisanych ipilimumabowi, mogli kontynuować monoterapię niwolumabem. Oceny guza dokonywano na początku badania, po randomizacji w 9. i 16. tygodniu, następnie co 8 tygodni do 48. tygodnia, a następnie co 12 tygodni aż do progresji choroby, przerwania leczenia lub rozpoczęcia kolejnej terapii.
Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo podobna w grupach leczonych. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: od 20 do 89 lat); 53% pacjentów miało ≥ 65 lat, a 16% miało ≥ 75 lat; 53% pacjentów było rasy białej, 44% stanowili Azjaci, 2,2% pacjentów było rasy czarnej, 82% stanowili mężczyźni. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (71%) lub 1 (29%). Trzydzieści cztery procent (34%) pacjentów miało zakażenie HBV, 28% miało zakażenie HCV, a u 36% pacjentów nie było dowodów na zakażenie HBV ani HCV. Dziewiętnaście procent (19%) pacjentów miało alkoholową chorobę wątroby, a 11% na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby. Większość pacjentów miała chorobę w stadium C według klasyfikacji BCLC (73%) na początku badania, 19% w stadium B, a 6% w stadium A. Pacjenci z punktacją w skali Childa-Pugha wynoszącą 5, 6 i ≥ 7 stanowili odpowiednio 77%, 20% i 3%. Łącznie u 54% pacjentów wystąpił rozsiew pozawątrobowy, u 25% naciekanie dużych naczyń, a u 33% stężenie AFP ≥ 400 µg/l.
W badaniu wykazano istotną statystycznie korzyść dla OS i ORR u pacjentów zrandomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do wybranego przez badacza leczenia lenwatynibem lub sorafenibem. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 43. i na rycinie 34.
Tabela 43.: Wyniki skuteczności w pierwszej linii leczenia HCC (CA2099DW)a
| niwolumab + ipilimumab (n = 335) | lenwatynib lub sorafenib (n = 333) | |
|---|---|---|
| Przeżycie całkowite | ||
| Zdarzenia | 194 (58%) | 228 (68%) |
| Mediana (miesiące) (95% CI) | 23,7 (18,8; 29,4) | 20,6 (17,5; 22,5) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,79 (0,65; 0,96) | |
| Wartość pc | 0,0180 | |
| Ogólny odsetek odpowiedzi, n (%)d | 121 (36,1) 44 (13,2) | |
| (95% CI) | (31,0; 41,5) | (9,8; 17,3) |
| Wartość pe | < 0,0001 | |
| Odpowiedź całkowita (%) | 23 (6,9) | 6 (1,8) |
| Odpowiedź częściowa (%) | 98 (29,3) | 38 (11,4) |
| niwolumab + ipilimumab (n = 335) | lenwatynib lub sorafenib (n = 333) | |
| Czas trwania odpowiedzi (miesiące)d | ||
| Mediana (95% CI) | 30,4 (21,2; NA) | 12,9 (10,2; 31,2) |
a Minimalny okres obserwacji 26,8 miesiąca. Mediana czasu obserwacji 35,2 miesiąca. b Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. c Na podstawie stratyfikowanego 2-stronnego testu logarytmicznych rang. Próg istotności statystycznej: wartość p ≤ 0,0257. d Według oceny BICR z użyciem kryteriów RECIST w wersji 1.1. e Na podstawie stratyfikowanego 2-stronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela. Próg istotności statystycznej: wartość p ≤ 0,025.
Rycina 34.: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów w pierwszej linii leczenia HCC (CA2099DW) o g e ti w o k ł a c a i c y ż e z r p o w t s ń e i b o d o p o d w a r P
Przeżycie całkowite (miesiące)
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + ipilimumab
| 42 24 11 8 0 |
|---|
335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 0 Wybór badacza
| 34 20 4 3 1 |
|---|
333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 0
––+–––– Niwolumab + ipilimumab (zdarzenia: 194/335), mediana i 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44) - - -+- - - Lenwatynib lub sorafenib (zdarzenia: 228/333), mediana i 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54)
Dzieci i młodzież
Postać podskórna Nie przeprowadzono badań dotyczących produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań z udziałem dzieci i młodzieży.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań do stosowania podskórnego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, nowotworów układu krwiotwórczego i tkanki limfatycznej innych niż chłoniak Hodgkina) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku
Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (< 65 lat). Dane uzyskane od pacjentów z SCCHN, otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka i leczenie uzupełniające OC lub GEJC w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji.
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetykę (PK) niwolumabu w roztworze do wstrzykiwań oceniano stosując farmakokinetykę populacyjną. PK badano dla dawki 1200 mg podawanej w wielokrotnych dawkach co 4 tygodnie.
Uśrednione w czasie stężenie niwolumabu w surowicy w ciągu 28 dni (Cavgd28) wykazało rónoważność niwolumabu podawanego podskórnie (77,4 μg/ml) względem niwolumabu podawanego dożylnie (36,9 μg/ml), przy stosunku średniej geometrycznej wynoszącym 2,098 (90% CI: 2,001; 2,200). Minimalne stężenie niwolumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (C minss) wykazało równoważność niwolumabu podawanego podskórnie (122,2 μg/ml) względem niwolumabu podawanego dożylnie (68,9 μg/ml), przy stosunku średniej geometrycznej wynoszącym 1,774 (90% CI: 1,633; 1,927).
Wchłanianie
Średnia stała szybkości wchłaniania (Ka) i biodostępność (F) roztworu niwolumabu w roztworze do wstrzykiwań wynoszą odpowiednio 0,0123 h-1 (lub 0,295 dzień-1) i 78,8%. Maksymalnie stężenia występowały po około 6 dniach.
Dystrybucja
Średnia geometryczna (CV%) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 6,32 l (21,3%).
Eliminacja
Klirens (CL) niwolumabu w roztworze do wstrzykiwań u ludzi maleje z upływem czasu, ze średnim maksymalnym zmniejszeniem w stosunku do wartości wyjściowych (CV%) wynoszącym 24,6% (15,8%), co skutkuje średnią geometryczną (CV%) klirensu w stanie stacjonarnym (CLss) wynoszącą 7,18 ml/h (52,3%) u pacjentów z RCC; obniżenie CLss nie jest uważane za istotne klinicznie.
Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi 26,5 dnia (32,1%).
Szczególne populacje
Następujące czynniki nie miały klinicznie istotnego wpływu na biodostępność niwolumabu w roztworze do wstrzykiwań: płeć i stan sprawności. Następujące czynniki nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens niwolumabu w roztworze do wstrzykiwań: masa ciała (35 do 153 kg), płeć, eGFR (24 do 124 ml/min/1,73 m2) oraz stan sprawności.
Zaburzenia czynności nerek W analizach populacyjnych PK dotyczących niwolumabu podawanego dożylnie wpływ zaburzeń czynności nerek na CL niwolumabu oceniano u pacjentów z łagodnymi (GFR < 90 i ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), umiarkowanymi (GFR < 60 i ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) lub ciężkimi (GFR < 30 i ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w CL niwolumabu między pacjentami z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dane uzyskane od pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby W analizach populacyjnych PK dotyczących niwolumabu podawanego dożylnie wpływ zaburzeń czynności wątroby na CL niwolumabu oceniano u pacjentów z różnymi typami nowotworów (NDRP, DRP, czerniak, RCC, SCCHN, UC, GC i cHL) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej 1,0 × do 1,5 × GGN lub aktywność AspAT > GGN, zgodnie z definicją zaburzeń czynności wątroby określoną przez Narodowy Instytut Onkologiczny; n = 351) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 × do 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT; n = 10) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT ≤ GGN; n = 3096). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w CL niwolumabu między pacjentami z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów z HCC (łagodne zaburzenia czynności wątroby: n = 152; umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: n = 13). Nie badano niwolumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenia bilirubiny całkowitej > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W modelach mysich ciąży wykazano, że zablokowanie sygnalizacji PD-L1 jest związane z przerwaniem tolerancji wobec płodu oraz ze wzrostem ryzyka utraty płodu. Wpływ niwolumabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy oceniano u małp, które otrzymywały niwolumab dwa razy w tygodniu, od czasu rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze ciąży do chwili porodu, po ekspozycji 8 lub 35 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej 3 mg/kg mc. niwolumabu (na podstawie AUC). Zaobserwowano zależny od dawki wzrost odsetka utraconych płodów oraz zwiększoną śmiertelność noworodków, rozpoczynając od trzeciego trymestru.
Pozostałe potomstwo samic leczonych niwolumabem przeżywało do zaplanowanego terminu porodu, bez objawów klinicznych związanych z leczeniem, zaburzeń normalnego rozwoju, wpływu na masę narządów, a także bez jakichkolwiek makroskopowych i mikroskopowych zmian patologicznych. Wyniki oceny wskaźników wzrostu, jak również parametrów teratogennych, neurobehawioralnych, immunologicznych i dotyczących patologii klinicznej w okresie 6 miesięcy po urodzeniu były porównywalne z grupą kontrolną. Jednak na podstawie mechanizmu działania można przewidywać, że narażenie płodu na niwolumab może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń pochodzenia immunologicznego lub zmian normalnej odpowiedzi immunologicznej, a u myszy pozbawionych PD-1 zaobserwowano zaburzenia pochodzenia immunologicznego.
Nie badano wpływu niwolumabu na płodność.
Postać podskórna
Hialuronidaza występuje w większości tkanek ludzkiego organizmu. Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy nie wykazują żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, z uwzględnieniem punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego. Badania toksyczności reprodukcyjnej rHuPH20 wykazały toksyczność dla zarodka i płodu u myszy przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, ale nie wykazały potencjału teratogennego.
6.1 Substancje pomocnicze
Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza Kwas pentetowy Polisorbat 80 (E433) Metionina Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności farmaceutycznej, omawianego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
6.3 Okres ważności
Nieotwarta fiolka: 3 lata
Przechowywanie w strzykawce
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po przeniesieniu z fiolki do strzykawki, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast, ponieważ nie zawiera on żadnych przeciwdrobnoustrojowych środków konserwujących ani bakteriostatycznych. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań przeniesiony do strzykawki można przechowywać w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C, chroniąc przed światłem przez okres do 7 dni i (lub) w temperaturze pokojowej 20°C do 25°C i oświetleniu pokojowym przez okres do 8 godzin. Wyrzucić, jeśli czas przechowywania przekroczy podane limity. W czasie przygotowywania strzykawki do wstrzykiwań należy zapewnić warunki aseptyczne.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu strzykawki, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
OPDIVO 300 mg roztwór do wstrzykiwań: Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem, z plastikowym fioletowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 2,5 ml roztworu do wstrzykiwań.
OPDIVO 600 mg roztwór do wstrzykiwań: Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem, z plastikowym pomarańczowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 5 ml roztworu do wstrzykiwań.
Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Produkt leczniczy powinien być przygotowywany przez przeszkolony personel, zgodnie z zasadami dobrej praktyki, a w szczególności z zachowaniem zasad aseptyki.
Przygotowanie strzykawki
Produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia i jest gotowy do użycia.
Produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań NIE należy rozcieńczać ani mieszać z innymi produktami leczniczymi.
Produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań jest zgodny z polipropylenem, poliwęglanem, polietylenem, poliuretanem, polichlorkiem winylu, fluorowanym kopolimerem etylenu i propylenu oraz stalą nierdzewną.
Produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań powinien być przezroczystym do opalizującego, bezbarwnym do żółtego roztworem. Przed użyciem należy sprawdzić wzrokowo i wyrzucić produkt, jeśli zmienił kolor lub zawiera obce cząstki inne niż kilka cząstek przezroczystych do białych.
Nie wstrząsać fiolką.
Obliczyć odpowiednią liczbę potrzebnych fiolek produktu leczniczego OPDIVO roztwór do wstrzykiwań na podstawie przepisanej dawki.
Przed pobraniem dawki należy odczekać do osiągnięcia przez fiolkę(fiolki) temperatury pokojowej.
Do pobrania produktu leczniczego z fiolki potrzebne są strzykawka i igła do przenoszenia. Produkt leczniczy OPDIVO roztwór do wstrzykiwań można podawać podskórnie za pomocą igły do wstrzyknięć podskórnych o rozmiarze 23–25G lub zestawu do podawania podskórnego (np. typu motylkowego).
Pobrać wymaganą objętość 5 ml (600 mg), 7,5 ml (900 mg) lub 10 ml (1200 mg), zgodnie z zalecaną dawką.
Igłę do wstrzyknięć podskórnych należy przymocować do strzykawki bezpośrednio przed podaniem, aby uniknąć jej zatkania.
Zalecane jest natychmiastowe podanie przygotowanej dawki.
Jeśli wymagane jest przechowywanie (patrz punkt 6.3), należy wcześniej założyć osłonkę na końcówkę strzykawki.
Jeżeli roztwór jest przechowywany w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż osiągnie temperaturę pokojową.
Usuwanie Należy usunąć niewykorzystany roztwór pozostały w fiolce.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/15/1014/005 EU/1/15/1014/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 czerwca 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2020