Opdualag

Każdy ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 12 mg niwolumabu i 4 mg relatlimabu. Jedna fiolka 20 ml zawiera 240 mg niwolumabu i 80 mg relatlimabu.

Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego płyn, zasadniczo pozbawiony cząstek stałych. Roztwór ma pH około 5,8 i osmolalność około 310 mOsm/kg.

Opdualag jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1%.

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Opdualag muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag (patrz również ulotka dla pacjenta).

Badanie ekspresji PD-L1 Do leczenia produktem Opdualag należy kwalifikować pacjentów na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dawkowanie Zalecana dawka dla dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu co 4 tygodnie, podawane we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Dawkę tę ustalono dla młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkt 5.2).

Leczenie produktem leczniczym Opdualag należy kontynuować tak długo, jak długo występują korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie jest już tolerowane przez pacjenta. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w Tabeli 1. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4.

Tabela 1.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym Opdualag

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego	Ciężkość	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego	Zapalenie płuc stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu uadąologiczobjch iózakpoprawiy zmdanwaniar stipienia nyaw w, ończen a poi a kortykosteroidów
	Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie
Zrubeenieoelhoadzeniagapalgo p jc it immunologicznego	Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
	Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad 3 razy i do 5 razy górna granicy normy (GGN) lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN	kiedry ymaćkpodawranią do wkit(ośawek) do czasu,Wst zwyni i po wóc e dawar d ci początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
	Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN nieczątkoweod wartościpo zależnie j lub zwkęowzteniponęże3irabyiGGNycałi ksi ej e stad n a zil rubin lub jednocnościeAswiAkszubiAlATaktyw zesn z p ęT len e ponad 3 razy GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego	Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów
	Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego	Ciężkość	Modyfikacja leczenia
Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego	Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3. Niewydolność nadnerczy stopnia 2. Cukrzyca stopnia 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu kotąykeosta roijaówóweżzaikbyłco eoikopoeczwanzausrtpi ni eobd w (j i el oń ztn a nida ne i powodu objawów ostrego stanu zapalnego). Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępczą a do czasu, kiedy nie występują objawy
	Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4. Noewyad3.nubć4nadnerczysti pni ol loś . Cukrzyca stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry	Wysypka stopnia 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów
	Podejrzewane zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) lung.otoxiczepidermalzaecrolkórk,a(ab t ksy c na nekroli n nas ysis TEN)	Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
	Wysypka stopnia 4. Potwierdzone SJS/TEN	Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4)
seapalwnigomięśniaZ rco ee e pochodzenia immunologicznego	Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidówb
	Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie
Inecpoddzaaninianine ożzide a epo h ą łna immunologicznego	Stopień 3. (pierwsze wystąpienie)	Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
	Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., które utrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku	Trwale odstawić leczenie
Zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miasteniic	Zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidówb
	Zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie

Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5). a Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. b U pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Opdualag jest nieznane. c Występuje jako nakładanie się dwóch lub wszystkich trzech schorzeń. W celu oceny zalecanej modyfikacji leczenia produktem leczniczym Opdualag należy wziąć pod uwagę najcięższy stopień według CTCAE z poszczególnych zdarzeń.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Opdualag u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Opdualag jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 minut.

Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy Opdualag można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).

Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ocena statusu ekspresji PD-L1 W przypadku oceny statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metodologii.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem mogą wystąpić działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, które wymagają odpowiedniego postępowania, w tym rozpoczęcia podawania kortykosteroidów i modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.2).

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie.

Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 miesięcy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu.

W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 miesiąc zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy.

Z danych pochodzących z badań obserwacyjnych wynika, że u pacjentów ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease, AID) zwiększa się ryzyko występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po zastosowaniu terapii inhibitorami punktów kontrolnych w porównaniu do pacjentów bez współistniejącej AID. Ponadto, często występowały zaostrzenia podstawowej AID, jednak większość z nich miała nasilenie łagodne i poddawała się leczeniu. Jednakże, niewiele jest danych w tym zakresie dotyczących skojarzenia niwolumabu i relatlimabu.

Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Opdualag, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne można stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym.

Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego.

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadek śmiertelny (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej.

W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony.

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha oraz obecność śluzu i (lub) krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki, z tego powodu należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz badania dodatkowe. W przypadku potwierdzenia rozpoznania opornego na leczenie kortykosteroidami zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego należy rozważyć dodanie innego leku immunosupresyjnego do leczenia kortykosteroidami lub zastąpienie leczenia kortykosteroidami inną terapią.

W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić.

Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. W przypadku utrzymującej się biegunki lub zapalenia jelita grubego, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony.

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej.

W przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN, niezależnie od wartości wyjściowej, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lub jednoczesnego zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN, należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

W przypadku zwiększenia aktywności AspAT/AlAT ponad 3 i do 5 razy GGN lub zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag. W przypadku utrzymujących się podwyższonych wartości tych wyników laboratoryjnych, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony.

Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć zaburzenia wynikające z choroby podstawowej.

W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony.

Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki) i cukrzycę. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem (patrz punkt 4.8).

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować zmęczenie, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie krwi lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne schorzenia, takie jak przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna.

Zaburzenia czynności tarczycy W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku zagrażającej życiu (stopień 4.) nadczynności lub niedoczynności tarczycy.

Niewydolność nadnerczy Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności nadnerczy. W przypadku objawowej niewydolności nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej.

Zapalenie przysadki Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku zagrażającego życiu (stopień 4.) zapalenia przysadki. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej.

Cukrzyca W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale go odstawić. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

Podczas stosowania produktu leczniczego Opdualag zgłaszano przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzenia wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych SJS lub TEN, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Opdualag u pacjenta potwierdzono SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące skóry w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny, należy zachować ostrożność w przypadku planowania stosowania produktu leczniczego Opdualag.

Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego Podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu. Pacjentów z objawami kardiologicznymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę lub metyloprednizolon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po rozpoznaniu zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag lub trwale go odstawić, jak opisano poniżej.

W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu (patrz punkt 4.2).

W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 2. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można rozważyć ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony (patrz punkt 4.2).

Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zgłaszano następujące istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie mięśni/rabdomioliza, miastenia, zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii, zapalenie mózgu, niedokrwistość hemolityczna, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH).

W przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii lub niwolumabu w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi produktami zgłaszano następujące dodatkowe, istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: demielinizacja, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, sarkoidoza, zapalenie dwunastnicy, niedoczynność przytarczyc i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.

W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Na podstawie stopnia nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować kortykosteroidy. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego.

Podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem zgłaszano przypadki zespołu nakładania zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii (objawiającego się nakładaniem się dwóch lub wszystkich trzech schorzeń), niektóre zakończone zgonem. Wczesne rozpoznanie i intensywne postępowanie terapeutyczne są konieczne, aby ograniczyć związane z tym zachorowalności i ryzyko zgonu.

W przypadku zespołu nakładania zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag (patrz punkt 4.2). Należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W przypadku zespołu nakładania zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii stopnia 2. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć leczenie kortykosteroidami zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Po wystąpieniu poprawy można rozważyć ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy dostosować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić.

Inne ważne ostrzeżenia i środki ostrożności, w tym efekty klasy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu.

Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii, niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oraz niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH), przy czym w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem odnotowano zdarzenie śmiertelne. Należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. W razie potwierdzenia HLH należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem i rozpocząć leczenie HLH.

U pacjentów leczonych niwolumabem przed lub po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) zgłaszano przypadki gwałtownie pojawiającej się i ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD), w niektórych przypadkach z przebiegiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT, a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i zgonu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i możliwe ryzyko.

Reakcje na wlew W badaniach klinicznych niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać produkt leczniczy Opdualag pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew.

Pacjenci wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego zaawansowanego czerniaka Pacjenci z aktywną chorobą pochodzenia autoimmunologicznego, schorzeniami wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi w umiarkowanych lub dużych dawkach, czerniakiem błony naczyniowej oka, aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, a także pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny >2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, zostali wykluczeni z głównego badania klinicznego niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.

Karta pacjenta Lekarz musi omówić z pacjentem ryzyko stosowania produktu leczniczego Opdualag. Pacjent otrzyma kartę pacjenta i zostanie pouczony o konieczności noszenia jej przy sobie przez cały czas.

Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi i w związku z tym nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące substancje czynne, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę relatlimabu lub niwolumabu.

Nie oczekuje się, aby niwolumab i relatlimab wpływały na farmakokinetykę innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez enzymy CYP, z uwagi na brak istotnej modulacji cytokin przez niwolumab i relatlimab, a tym samym brak wpływu na ekspresję enzymów cytochromu P450.

Immunosupresja systemowa Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem ze względu na możliwy wpływ tych substancji na aktywność farmakodynamiczną. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem można stosować układowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Opdualag u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Opdualag.

Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań na zwierzętach, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem może działać szkodliwie na płód w przypadku podawania go kobietom w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących niwolumab wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab i relatlimab są przeciwciałami z klasy IgG4, dlatego niwolumab i relatlimab mogą przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Opdualag w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy niwolumab i (lub) relatlimab przenikają do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG przenikają do mleka matki w ciągu kilku pierwszych dni po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do niskiego; dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Następnie, produkt leczniczy Opdualag może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny.

Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu i (lub) relatlimabu na płodność. Dlatego wpływ niwolumabu i (lub) relatlimabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Opdualag wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie i zawroty głowy (patrz punkt 4.8), należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że produkt leczniczy Opdualag nie wpływa negatywnie na ich organizm.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Stosowanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem związane jest z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4.

Najczęściej występujące działania niepożądane to: zmęczenie (44%), ból mięśniowo-szkieletowy (34%), wysypka (30%), biegunka (30%), ból stawów (29%), świąd (28%), ból głowy (21%), nudności (21%), kaszel (18%), niedoczynność tarczycy (18%), zmniejszenie apetytu (16%), ból brzucha (16%), bielactwo (14%), zakażenie dróg moczowych (14%), gorączka (13%), zaparcia (13%), zakażenie górnych dróg oddechowych (12%), duszność (12%), wymioty (12%), zawroty głowy (10%) i obrzęk (10%).

Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to: niewydolność nadnerczy (1,4%), niedokrwistość (1,4%), biegunka (1,4%), zapalenie jelita grubego (1,1%), zapalenie mięśnia sercowego (1,1%) i zakażenie dróg moczowych (1,1%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. u pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem wynosiła 47% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i 38% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oceniano u 355 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem (badanie CA224047). W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 19,94 miesiąca. Częstości podane powyżej i w Tabeli 2. określono na podstawie częstości działań niepożądanych wynikających z wszystkich przyczyn. Działania te sklasyfikowano według układów narządów oraz według częstości występowania. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2.: Działania niepożądane w badaniach klinicznych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	niedokrwistośća, limfocytopeniaa, leukopeniaa, neutropeniaa
Często	małopłytkowośća, eozynofilia
Niezbyt często	niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	niedoczynność tarczycy
Często	niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Niezbyt często	niedoczynność przysadki, niedoczynność gonad
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszenie łaknienia
Często	cukrzyca, hipoglikemiaa, zmniejszenie masy ciała, hiperurykemia, hipoalbuminemia,
	odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	zawroty głowy, ból głowy
Często	neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku
Niezbyt często	zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie nerwu wzrokowego, miastenia, zespół
	nakładania zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miasteniic
Zaburzenia oka
Często	zapalenie błony naczyniowej oka, niedowidzenie, suchość oka, zwiększone łzawienie
Niezbyt często	zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, przekrwienie oka
Zaburzenia serca
Często	zapalenie mięśnia sercowego
Niezbyt często	wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe
Często	zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel
Często	zapalenie płucb, wysięk opłucnowy, niedrożność nosa
Niezbyt często	astma
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie
Często	zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, utrudnione połykanie,
	zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach
Niezbyt często	zapalenie przełyku
Rzadko	zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki
Częstość	celiaklia
nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zapalenie wątroby
Niezbyt często	zapalenie dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka, bielactwo, świąd
Często	łysienie, rogowacenie liszajowate, łuszczyca, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na
	światło, suchość skóry
Niezbyt często	toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów
Często	zapalenie stawów, skurcze mięśni, słabość mięśniowa
Niezbyt często	zapalenie mięśni, zespół Sjogrena, reumatyczny ból wielomięśniowy, reumatoidalne
	zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	niewydolność nerek, białkomocz
Niezbyt często	zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	obrzęk, uczucie zmęczenia, gorączka
Często	zespół grypopodobny, dreszcze
Rzadko	zapalenie błony surowiczej
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zwiększenie aktywności AspATa, zwiększenie aktywności AlATa, hiponatremiaa,
	zwiększenie stężenia kreatyninya, zwiększenie aktywności fosfatazy alkaliczneja,
	hipokalcemiaa, hipomagnezemiaa, hiperkaliemiaa, hiperkalcemiaa, hipokaliemiaa,
	hipernatremiaa, zwiększenie stężenia bilirubinya
Często	hipermagnezemiaa, zwiększenie stężenia troponiny, zwiększenie aktywności
	gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we
	krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie
	stężenia białka c-reaktywnego
Niezbyt często	zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	reakcja związana z wlewem dożylnym

a Częstości w obrębie wyników laboratoryjnych odzwierciedlają liczbę pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego. b W badaniu klinicznym zgłoszono przypadek śmiertelny. c Podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem zgłaszano przypadki zespołu nakładania zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii (objawiającego się nakładaniem się dwóch lub wszystkich trzech schorzeń), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc i nacieki w płucach, wystąpiły 5,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,8%. Zdarzenia śmiertelne wystąpiły u 0,28% pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 28 tygodni (zakres: 3,6–94,4). Zaburzenia ustąpiły u 88,9% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,0 tygodnia (zakres: 2,1– 133,0+). Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,7% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 55,6% pacjentów z zapaleniem płuc pochodzenia immunologicznego.

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem biegunka, zapalenie jelita grubego lub częste wypróżnienia wystąpiły u 18,3% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 2,3%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 16 tygodni (zakres: 0,1–195,4). Zaburzenia ustąpiły u 89,1% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 7,3 tygodnia (zakres: 0,1–289,1+). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,5% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 35,4% pacjentów z zapaleniem jelita grubego pochodzenia immunologicznego.

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wystąpiły u 14,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 4,2%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 tygodni (zakres: 2,0-191,9). Zaburzenia ustąpiły u 86,0% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,0 tygodnia (zakres: 1,0–240,1+). Do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem doszło u 2,3% pacjentów i wymagało to zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach u 40,0%% pacjentów.

Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie nerek lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 5,6% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 24 tygodnie (zakres: 1,9– 210,4). Zaburzenia ustąpiły u 85,0% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,4 tygodnia (zakres: 0,9–235,0+). Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 20,0% pacjentów z zapaleniem nerek i zaburzeniami czynności nerek pochodzenia immunologicznego.

Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem endokrynopatie wystąpiły u 29,0% pacjentów.

Choroby tarczycy, w tym niedoczynność lub nadczynność tarczycy, wystąpiły u 22,8% pacjentów. Nie stwierdzono chorób tarczycy stopnia 3./4. Niewydolność nadnerczy (w tym ostra niewydolność kory nadnerczy) wystąpiła u 5,1% pacjentów. Niewydolność nadnerczy stopnia 3./4. wystąpiła 1,4% pacjentów. Niedoczynność przysadki wystąpiła u 0,8% pacjentów. Nie stwierdzono niedoczynności przysadki stopnia 3./4. Zapalenie przysadki wystąpiło u 1,1% pacjentów. Częstość występowania zapalenia przysadki stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Cukrzyca (w tym cukrzyca typu 1.) wystąpiła u 0,3% pacjentów. Częstość występowania cukrzycy stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 15 tygodni (zakres: 1,0-230,4). Zaburzenia ustąpiły u 28,2% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 328,0+ tygodnia. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 6,8% pacjentów z endokrynopatiami pochodzenia immunologicznego.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem wysypka, w tym świąd i bielactwo wystąpiły u 46,8% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8 tygodni (zakres: 0,1-142,1). Zaburzenia ustąpiły u 47,0% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,1 do 318,0+ tygodnia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 0,3% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 4,2% pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego dotyczącymi skóry.

Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło 1,4% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,6%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,1 tygodnia (zakres: 2,1–6,3). Zaburzenia ustąpiły u 100% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3 tygodnie (1,9–14,0). Zapalenie mięśnia sercowego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,4% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 100% pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego.

Reakcje związane z wlewem U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nadwrażliwość/reakcje na wlew wystąpiły u 7,3% pacjentów. Przypadki stopnia 3./4. wystąpiły u 0,3% pacjentów.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 3,8% niedokrwistości; 5,3% limfocytopenii; 0,6% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,9% zwiększenie aktywności AspAT; 3,5% zwiększenie aktywności AlAT; 0,6% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 1,5% zwiększenie stężenia kreatyniny; 1,5% hiponatremii; 2,0% hiperkaliemii; 0,6% hipokaliemii; 0,9% hiperkalcemii; 0,9% hipokalcemii; 1,8% hipermagnezemii i 1,2% hipomagnezemii.

Immunogenność W badaniu CA224047, spośród pacjentów, u których można było ocenić obecność przeciwciał przeciwko produktowi, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko relatlimabowi i przeciwciał neutralizujących relatlimab w grupie otrzymującej produkt leczniczy Opdualag wynosiła odpowiednio 5,6% (17/301) i 0,3% (1/301). Częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał neutralizujących niwolumab w grupie otrzymującej produkt leczniczy Opdualag wynosiła odpowiednio 4,0% (12/299) i 0,3% (1/299), czyli była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej niwolumab, odpowiednio 6,7% (19/283) i 0,4% (1/283). Brak dowodów na zmianę PK, skuteczności lub profilu bezpieczeństwa po pojawieniu się przeciwciał przeciwko niwolumabowi lub przeciwko relatlimabowi.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FY02.

Mechanizm działania Opdualag jest produktem złożonym (ang. fixed-dose combination, FDC), składającym się z niwolumabu, inhibitora programowanej śmierci-1 (anty-PD-1) i relatlimabu, inhibitora genu aktywacji limfocytów-3 (anty-LAG-3).

Wiązanie ligandów PD-1, PD-L1 i PD-L2, z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T, hamuje proliferację limfocytów T i produkcję cytokin. W niektórych nowotworach dochodzi do zwiększenia stężenia ligandów PD-1, a sygnalizacja za pośrednictwem tego szlaku może przyczynić się do zahamowania aktywnego nadzoru immunologicznego limfocytów T nad nowotworami. Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1, blokuje interakcje z jego ligandami PD-L1 i PD-L2 oraz zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej, za pośrednictwem szlaku PD-1. W mysich syngenicznych modelach nowotworów zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza.

Relatlimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem LAG-3, blokuje jego interakcję z ligandami, w tym z MHC II, i zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem szlaku LAG-3. Antagonizm tego szlaku sprzyja proliferacji limfocytów T i wydzielaniu cytokin.

Skojarzenie niwolumabu (anty-PD-1) i relatlimabu (anty-LAG-3) powoduje zwiększoną aktywację limfocytów T w porównaniu z aktywnością każdego z tych przeciwciał osobno. W mysich syngenicznych modelach nowotworów blokada LAG-3 potęguje przeciwnowotworowe działanie blokady PD-1, hamując wzrost guza i sprzyjając jego regresji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Randomizowane badanie fazy 2./3., porównujące niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem z niwolumabem u pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem (CA224047) Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem stosowanych w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, badaniu fazy 2./3. (CA224047). Do badania włączono pacjentów w stanie sprawności w skali ECOG 0 lub 1 oraz z potwierdzonym histologicznie czerniakiem w stadium III (nieoperacyjnym) lub IV według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wersji 8. Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej adiuwantowej lub neoadiuwantowej terapii czerniaka (terapia anty-PD-1, anty-CTLA-4 lub BRAF-MEK była dozwolona pod warunkiem, że od ostatniej podanej dawki do daty nawrotu upłynęło co najmniej 6 miesięcy; terapia interferonem była dozwolona pod warunkiem, że ostatnia dawka była podana co najmniej 6 tygodni przed randomizacją). Z badania wykluczono pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną, zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny > 2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, stanami chorobowymi wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami w umiarkowanych lub dużych dawkach lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czerniakiem błony naczyniowej oka oraz aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych (patrz punkt 4.4).

Zrandomizowano łącznie 714 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem (n = 355) lub niwolumabem (n = 359). Pacjenci w grupie leczenia skojarzonego otrzymywali 480 mg niwolumabu / 160 mg relatlimabu przez 60 minut co 4 tygodnie. Pacjenci w grupie leczonej niwolumabem otrzymywali niwolumab w dawce 480 mg co 4 tygodnie. Randomizację stratyfikowano na podstawie ekspresji PD-L1 (≥ 1% w porównaniu do < 1) za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx oraz ekspresji LAG-3 (≥ 1% w porównaniu do < 1) określonej za pomocą zwalidowanego analitycznie testu LAG-3 IHC, statusu mutacji BRAF V600 i stadium M według systemu klasyfikacji AJCC w wersji 8 (M0/M1any[0] w porównaniu do M1any[1]). Pacjenci byli leczeni do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Oceny guza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 wykonywano 12 tygodni po randomizacji, następnie co 8 tygodni do tygodnia 52., a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce później. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie wolne od progresji choroby, określane na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. Blinded Independent Central Review, BICR). Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS) i odsetek odpowiedzi ogółem (ang. overall response rate, ORR) według BICR. Hierarchiczną kolejnością w testach statystycznych było PFS, następnie OS, a potem ORR. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostały ocenione w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention to treat, ITT). Nie przeprowadzono formalnego badania ORR, ponieważ formalne porównanie OS nie było istotne statystycznie.

Charakterystyka wyjściowa populacji ITT była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 20–94 lat), przy czym 47% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 19% pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (97%) i płci męskiej (58%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (67%) lub 1 (33%). U większość pacjentów (92%) występowała choroba w stadium IV według AJCC; u 38,9% pacjentów choroba M1c, u 2,4% pacjentów choroba M1d, 8,7% pacjentów było wcześniej leczonych układowo, u 36% pacjentów wyjściowe stężenie LDH było większe niż GGN w momencie rozpoczęcia badania. U trzydziestu dwóch procent pacjentów występował czerniak z mutacją BRAF; u 75% pacjentów występowała ekspresja LAG-3 ≥ 1%, a u 41% pacjentów ekspresja PD-L1 na błonie komórkowej guza ≥ 1%. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 w komórkach guza rozkład pacjentów w dwóch badanych grupach był zrównoważony. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 < 1% były zasadniczo podobne w grupach leczenia.

W analizie pierwotnej populacji ITT z medianą okresu obserwacji wynoszącą 13,21 miesiąca (zakres: 0–33,1 miesiąca) zaobserwowano istotną statystycznie poprawę PFS, z medianą PFS wynoszącą 10,12 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem w porównaniu z 4,63 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab (HR = 0,75; 95% CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). W czasie wstępnie określonej końcowej analizy OS w populacji ITT, z medianą okresu obserwacji 19,3 miesiąca, wartość OS nie była istotna statystycznie (HR = 0,80; 95% CI: 0,64; 1,01).

Kluczowe wyniki skuteczności dla podgrupy pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% podsumowano w Tabeli 3.

Tabla 3.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)

	niwolumab + relatlimab (n = 209)	niwolumab (n = 212)
Przeżycie bez progresjia
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,68 (0,53; 0,86)
Mediana w miesiącach (95% CI)	6,7 (4,7; 12,0)	3,0 (2,8; 4,5)
Przeżycie całkowiteb
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,76 (0,60; 0,98)
Mediana w miesiącach (95% CI)	38,3 (24,3; 64,5)	25,4 (18,7; 42,4)
Odsetek odpowiedzi ogółem (%)a	36,4	24,1
(95% CI)	(29,8; 43,3)	(18,5; 30,4)

a Mediana czasu obserwacji 17,78 miesiąca b Mediana czasu obserwacji 29,5 miesiąca

Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS z medianą czasu obserwacji wynoszącą 17,78 miesiąca i OS z medianą czasu obserwacji wynoszącą 29,5 miesiąca, z ekspresją PD-L1 < 1% przedstawiono odpowiednio na Rycinach 1. i 2.

Rycina 1.: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047) - mediana czasu obserwacji 17,78 miesiąca ij s e r g o r p z e b R a C i I c y B ż ą e n z r p e c o o z w t s ń e i e i n d o b g o z d o p o d w a r P

Przeżycie bez progresji zgodnie z oceną BICR (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Niwolumab/relatlimab 209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0 Niwolumab 212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0

----ƒ--- Niwolumab/relatlimab (zdarzenia: 124/209) - - -∨- - - Niwolumab (zdarzenia: 155/212)

Rycina 2.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047) - mediana czasu obserwacji 29,5 miesiąca

ogetiwokłacaicyżezrpowtsńeibodopodwarP

Przeżycie całkowite (miesiące)

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

Niwolumab/relatlimab 209 177 152 135 118 112 105 100 99 94 83 67 60 59 13 0 Niwolumab 212 169 139 119 109 97 92 90 82 76 62 51 44 43 9 0

----ƒ--- Niwolumab/relatlimab (zdarzenia: 119/209) - - -∨- - Niwolumab (zdarzenia: 142/212)

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę (PK) relatlimabu po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem scharakteryzowano u pacjentów z różnymi nowotworami, którzy otrzymywali relatlimab w dawkach wynoszących 20 mg do 800 mg co 2 tygodnie i 160 mg do 1440 mg co 4 tygodnie w monoterapii lub w skojarzeniu z niwolumabem w dawkach wynoszących 80 mg lub 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie.

Stężenie relatlimabu w stanie stacjonarnym osiągnięto po 16 tygodniach przy stosowaniu schematu co 4 tygodnie, z 1,9-krotną akumulacją układową. Średnie stężenie (Cavg) relatlimabu po podaniu pierwszej dawki zwiększało się proporcjonalnie do dawki w przypadku dawek ≥ 160 mg podawanych co 4 tygodnie.

Tabela 4.: Średnia geometryczna (CV%) ekspozycji na niwolumab i relatlimab w stanie stacjonarnym w przypadku podawania 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu w postaci produktu złożonego o stałej dawce co 4 tygodnie Cmax (μg/ml) Cmin (μg/ml) Cavg (μg/ml) Relatlimab 62,2 (30,1) 15,3 (64,3) 28,8 (44,8) Niwolumab 187 (32,9) 59,7 (58,6) 94,4 (43,3) Na podstawie analiz populacyjnych PK przewidywano, że czas trwania infuzji produktu złożonego o stałej dawce niwolumabu i relatlimabu wynoszący 30 min i 60 min spowoduje podobną (< 1% różnicy) ekspozycję na niwolumab i relatlimab.

W badaniu CA224047 średnia geometryczna Cmin niwolumabu w stanie stacjonarnym w grupie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem była podobna do średniej w grupie niwolumabu, a stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,931 (95% CI: 0,855–1,013).

Dystrybucja Średnia geometryczna wartość (CV%) dla objętości dystrybucji niwolumabu w stanie stacjonarnym wynosi 6,65 l (19,2%), a relatlimabu 6,65 l (19,8%).

Metabolizm Niwolumab i relatlimab to terapeutyczne mAb IgG4, które powinny być katabolizowane do małych peptydów, aminokwasów i małych węglowodanów w lizosomie lub w procesie endocytozy receptorowej.

Eliminacja Klirens niwolumabu jest o 21,1% mniejszy [średnia geometryczna (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [9,59 ml/h (40,3%)], a końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 26,5 dnia (36,4%).

Klirens relatlimabu jest o 9,7% mniejszy [średnia geometryczna (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [6,06 ml/h (38,9%)]. Po podaniu relatlimabu w dawce 160 mg i niwolumabu w dawce 480 mg, podawanych co 4 tygodnie, średnia geometryczna (CV%) efektywnego okresu półtrwania (t1/2) relatlimabu wynosi 26,2 dnia (37%).

Szczególne populacje Analiza PK populacji wykazała, że następujące czynniki nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens niwolumabu i relatlimabu: wiek (zakres: 17 do 92 lat), płeć [mężczyźni (1056) i kobiety (657)] lub rasa [rasa kaukaska (1655), afroamerykańska (167) i azjatycka (41)]. Masa ciała (zakres: 37 do 170 kg) była istotną zmienną wpływającą na PK niwolumabu i relatlimabu, jednak na podstawie analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu.

Dzieci i młodzież Ograniczone dane sugerują, że klirens i objętość dystrybucji niwolumabu u młodzieży z guzami litymi były odpowiednio o 36% i 16% mniejsze niż u dorosłych pacjentów stanowiących odniesienie. Nie wiadomo, czy to samo dotyczy pacjentów z czerniakiem i czy klirens i objętość dystrybucji relatlimabu będą mniejsze u młodzieży niż u dorosłych. W oparciu o populacyjne symulacje farmakokinetyczne oczekuje się jednak, że ekspozycja na niwolumab i relatlimab u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg będzie związana z podobnym bezpieczeństwem i skutecznością jak u dorosłych o tej samej masie ciała, z zastosowaniem tej samej zalecanej dawki.

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na klirens niwolumabu i relatlimabu oceniano za pomocą analizy populacyjnej PK u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie niwolumabu lub relatlimabu między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek i pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens niwolumabu i relatlimabu oceniano za pomocą analizy populacyjnej PK u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej [TB] mniejsze lub równe górnej granicy normy [GGN] i aktywność AspAT większa niż GGN lub TB większe od 1 do 1,5 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (TB większe od 1,5 do 3 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie niwolumabu lub relatlimabu między pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

Immunogenność Zaobserwowana niska częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał przeciwko relatlimabowi nie miała wpływu na PK niwolumabu i relatlimabu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem w celu oceny potencjalnej rakotwórczości, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.

W 1-miesięcznym badaniu u małp, którym podawano niwolumab i relatlimab, obserwowano zapalenie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (splot naczyniówkowy, naczynia krwionośne, opony mózgowe, rdzeń kręgowy) oraz układu rozrodczego (najądrza, pęcherzyki nasienne i jądra). Chociaż nie ustalono marginesów bezpieczeństwa dla tych działań w przypadku stosowania skojarzonego, wystąpiły one przy podawaniu dawek, które zakładają poziomy ekspozycji znacznie wyższe (13 krotnie dla niwolumabu i 97-krotnie dla relatlimabu) niż te uzyskane u pacjentów.

Relatlimab Brak dostępnych danych dotyczących wpływu relatlimabu na ciążę i reprodukcję u zwierząt. W badaniu toksyczności wobec zarodka i płodu u myszy z zastosowaniem mysich przeciwciał anty-LAG3 nie zaobserwowano żadnych skutków dla matki ani rozwoju płodu. Nie oceniano wpływu relatlimabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy, jednak w oparciu o mechanizm działania blokada LAG-3 przez relatlimab może mieć podobny negatywny wpływ na ciążę jak niwolumab. Nie przeprowadzono badań relatlimabu dotyczących płodności.

Niwolumab W modelach mysich ciąży wykazano, że zablokowanie ścieżki PD-1/PD-L1 jest związane z zanikiem tolerancji wobec płodu oraz ze wzrostem ryzyka utraty płodu. Wpływ niwolumabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy oceniano u małp, które otrzymywały niwolumab dwa razy w tygodniu, od czasu rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze ciąży do chwili porodu, po ekspozycji 8 lub 35 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej 3 mg/kg mc. niwolumabu (na podstawie AUC). Zaobserwowano zależny od dawki wzrost odsetka utraconych płodów oraz zwiększoną śmiertelność noworodków, rozpoczynając od trzeciego trymestru.

Pozostałe potomstwo samic leczonych niwolumabem przeżywało do zaplanowanego terminu porodu, bez objawów klinicznych związanych z leczeniem, zaburzeń normalnego rozwoju, wpływu na masę narządów, a także bez jakichkolwiek makroskopowych i mikroskopowych zmian patologicznych. Wyniki oceny wskaźników wzrostu, jak również parametrów teratogennych, neurobehawioralnych, immunologicznych i dotyczących patologii klinicznej w okresie 6 miesięcy po urodzeniu były porównywalne z grupą kontrolną. Jednak na podstawie ich mechanizmu działania można przewidywać, że narażenie płodu na niwolumab i, podobnie, na relatlimab, może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń pochodzenia immunologicznego lub zmian normalnej odpowiedzi immunologicznej, a u myszy pozbawionych PD-1 i PD-1/LAG-3 zaobserwowano zaburzenia pochodzenia immunologicznego. Nie badano wpływu niwolumabu na płodność.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Chlorowodorek histydyny monohydrat Sacharoza Kwas pentetynowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu leczniczego Opdualag nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przy użyciu tej samej linii dożylnej.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Po przygotowaniu infuzji

Wykazano następującą chemiczną i fizyczną stabilność produktu od momentu przygotowania (wliczono czas podawania produktu):

Przygotowanie infuzji	Stabilność chemiczna i fizyczna produktu
	Przechowywanie w temperaturze od 2°C do 8°C bez dostępu światła	Przechowywanie w temperaturze pokojowej (≤ 25°C) i z dostępem światła w pomieszczeniu
Nierozcieńczona lub rozcieńczona roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%)	30 dni	24 godziny (z całkowitego 30-dniowego okresu przechowywania)
Rozcieńczona roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%)	7 dni	24 godziny (z całkowitego 7-dniowego okresu przechowywania)

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, niezależnie od rozcieńczalnika, należy zużyć jak najszybciej. Jeżeli nie zostanie użyty od razu, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest użytkownik. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.6).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w zewnętrznym opakowaniu kartonowym w celu ochrony przed światłem. Nieotwarte fiolki mogą być przechowywane w kontrolowanej temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 72 godzin. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu infuzji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie zawierające jedną fiolkę o pojemności 25 ml (szkło typu I) z korkiem (z powlekanej gumy butylowej) i żółtym aluminiowym zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off”. Każda fiolka jest wypełniona 21,3 ml roztworu, co obejmuje 1,3 ml nadmiaru.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Opdualag jest dostarczany w postaci fiolki jednodawkowej i nie zawiera żadnych środków konserwujących. Przygotowanie powinno być wykonywane przez przeszkolony personel zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptyczności.

Opdualag można podawać dożylnie w jeden z następujących sposobów: ♣ bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego przy użyciu odpowiedniej jałowej strzykawki; lub ♣ po rozcieńczeniu zgodnie z poniższą instrukcją: ♣ stężenie końcowe roztworu do infuzji powinno mieścić się w zakresie od 3 mg/ml niwolumabu i 1 mg/ml relatlimabu do 12 mg/ml niwolumabu i 4 mg/ml relatlimabu. ♣ całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 160 ml. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 4 ml na kilogram masy ciała pacjenta.

Koncentrat produktu leczniczego Opdualag można rozcieńczać przy użyciu jednego z następujących roztworów: ♣ roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); lub ♣ roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).

Przygotowanie wlewu ♣ Sprawdzić koncentrat produktu leczniczego Opdualag w celu wykrycia obecności cząstek lub zmiany zabarwienia. Nie wstrząsać fiolką. Opdualag jest przezroczystym do opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtego roztworem. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera obce cząstki stałe. ♣ Pobrać wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Opdualag za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki i przenieść koncentrat do sterylnego worka do podania dożylnego [z octanu etylowinylu (EVA), polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny]. ♣ W razie potrzeby rozcieńczyć roztwór produktu leczniczego Opdualag wymaganą objętością roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Aby ułatwić przygotowanie, koncentrat można także przenieść bezpośrednio do fabrycznie napełnionego worka zawierającego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). ♣ Delikatnie wymieszać roztwór do infuzji przez ręczne obracanie. Nie wstrząsać.

Podawanie Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Produkt leczniczy Opdualag należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Zaleca się używanie zestawu infuzyjnego z wbudowanym lub dodatkowym, jałowym, niepirogennym filtrem o niskim stopniu wiązania białka (o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm).

Do infuzji produktu leczniczego Opdualag można stosować worki z EVA, PVC i poliolefinowe, zestawy infuzyjne z PVC i wbudowane filtry z błonami polieterosulfonowymi (PES), nylonowymi i z polifluorku winylidenu (PVDF) o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Po podaniu dawki produktu leczniczego Opdualag linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).

Usuwanie Nie należy przechowywać niewykorzystanej części roztworu do infuzji w celu późniejszego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1679/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2022 r.