Opzelura

Jeden gram kremu zawiera 15 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Glikol propylenowy (E1520), 150 mg/g kremu Alkohol cetylowy, 30 mg/g kremu Alkohol stearylowy, 17,5 mg/g kremu Metylu parahydroksybenzoesan (E218), 1 mg/g kremu Propylu parahydroksybenzoesan, 0,5 mg/g kremu Butylohydroksytoluen (jako przeciwutleniacz w parafinie, biały miękki) (E321) Polisorbat 20 (E432)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krem

Biały lub białawy krem.

Opzelura jest wskazany do stosowania w leczeniu niesegmentowego bielactwa z zajęciem twarzy u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.

Leczenie produktem leczniczym Opzelura powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu niesegmentowego bielactwa.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka to cienka warstwa kremu nakładana dwa razy na dobę na odbarwione obszary skóry maksymalnie do 10% powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA), przy zachowaniu minimum 8-godzinnego odstępu pomiędzy dwoma zastosowaniami ruksolitynibu w kremie. 10% BSA reprezentuje obszar tak duży jak 10-krotność dłoni łącznie z 5 palcami. Ruksolitynib w kremie należy stosować na najmniejszym niezbędnym obszarze skóry.

Nie należy stosować więcej niż dwóch tub o wadze 100 gramów na miesiąc.

Osiągnięcie zadowalającej repigmentacji może wymagać leczenia dłuższego niż przez 24 tygodnie. Jeżeli w 52 tygodniu występuje mniej niż 25% repigmentacji w obszarach leczonych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Po uzyskaniu zadowalającej repigmentacji leczenie na tych obszarach można przerwać. Jeśli odbarwienie wystąpi ponownie po przerwaniu leczenia, leczenie można wznowić na obszarach zajętych przez chorobę.

Nie ma potrzeby zmniejszenia dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z użyciem ruksolitynibu w kremie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na ograniczoną ekspozycję ogólnoustrojową nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań z użyciem ruksolitynibu w kremie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak ze względu na ograniczoną ekspozycję ogólnoustrojową nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W ramach środków ostrożności ruksolitynib w kremie nie powinien być stosowany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Do badań klinicznych produktu leczniczego Opzelura w leczeniu bielactwa włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku od 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni inaczej na leczenie niż młodsi uczestnicy (patrz punkt 5.1). Nie ma potrzeby zmiany dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Dzieci i młodzież

W przypadku młodzieży (12–17 lat) dawkowanie jest takie samo jak w przypadku dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ruksolitynibu w kremie u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Krem jest przeznaczony wyłącznie do podania na skórę.

Unikać mycia leczonej skóry przez co najmniej 2 godziny po zastosowaniu ruksolitynibu w kremie.

Nie należy nakładać kremu na usta, aby uniknąć jego spożycia.

Pacjentów należy poinstruować, aby po nałożeniu kremu umyli ręce, chyba że leczona jest skóra rąk. Jeśli osoba inna niż pacjent nakłada krem na skórę pacjenta, osoba ta powinna umyć ręce po nałożeniu kremu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

Krem nie jest przeznaczony do podania do oczu, do podania doustnego ani dopochwowego (patrz punkt 4.2). W razie przypadkowego narażenia oczu lub błon śluzowych na działanie substancji krem należy dokładnie zetrzeć i (lub) przepłukać wodą.

Nieczerniakowy rak skóry

U pacjentów leczonych miejscowo ruksolitynibem zgłaszano przypadki nieczerniakowgo raka skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC), głównie raka podstawnokomórkowego. U większości z tych pacjentów występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniejsza fototerapia lub wcześniejszy przypadek NMSC. Nie ustalono związku przyczynowego z miejscowym stosowaniem ruksolitynibu. Okresowe badanie skóry jest zalecane u wszystkich pacjentów, w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry.

Półpasiec

U pacjentów leczonych miejscowo ruksolitynibem zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca. Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia ruksolitynibem w kremie do czasu ustąpienia epizodu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Propylenowy glikol Ten produkt leczniczy zawiera 150 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie kremu, który może powodować podrażnienie skóry.

Alkohol cetylowy i alkohol stearylowy Ten produkt leczniczy zawiera alkohol cetylowy i alkohol stearylowy, które mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).

Parahydroksybenzoesany Ten produkt leczniczy zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) oraz propylu parahydroksybenzoesan, które mogą powodować reakcje uczuleniowe (możliwe reakcje typu późnego).

Butylohydroksytoluen Ten produkt leczniczy zawiera butylohydroksytoluen (E321), który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

Polisorbat 20 Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 20 (E432), który może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań interakcji z podawanym miejscowo ruksolitynibem.

Możliwość interakcji z ruksolitynibem jest uważana za małą ze względu na ograniczone narażenie ogólnoustrojowe po podaniu miejscowym.

Na podstawie danych in vitro stwierdzono, że ruksolitynib jest głównie metabolizowany za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Możliwość interakcji oceniono w przypadku ruksolitynibu podawanego doustnie w dedykowanych farmakologicznych badaniach klinicznych, które obejmowały jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów aktywności cytochromu CYP3A4 lub silnego leku indukującego aktywność cytochromu CYP3A4. Wartość AUC w osoczu mniej więcej podwoiła się przy jednoczesnym zastosowaniu silnego inhibitora aktywności cytochromu CYP3A4, podczas gdy przy zastosowaniu umiarkowanego inhibitora aktywności cytochromu CYP3A4 obserwowano jedynie niewielki wzrost tej wartości.

Nie oceniano stosowania ruksolitynibu w kremie w połączeniu z innymi stosowanymi miejscowo produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu bielactwa i nie zaleca się jednoczesnego stosowania go na tych samych obszarach skóry. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ruksolitynibu w kremie w połączeniu z fototerapią z wąskim pasmem ultrafioletowym B (NB-UVB); nie można podać żadnych zaleceń.

Inne produkty lecznicze w leczeniu innych chorób stosowane miejscowo na tych samych obszarach skóry powinny być stosowane po upłynięciu minimum 2 godzin po zastosowaniu ruksolitynibu w kremie. Dotyczy to również stosowania filtrów przeciwsłonecznych lub emolientów.

Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu okresu leczenia.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ruksolitynibu u kobiet w ciąży. Brak danych dotyczących ogólnoustrojowego wchłaniania po podaniu ruksolitynibu miejscowo w ciąży. Mogą też występować indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skóry, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się do zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego. Badania na zwierzętach wykazały, że po podaniu doustnym ruksolitynib wywiera działanie toksyczne na zarodki i płody. Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów ani królików (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Opzelura jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności ruksolitynibu w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka po podaniu miejscowym produktu leczniczego Opzelura. W następstwie doustnego podania ruksolitynibu szczurom w okresie laktacji w mleku był obecny ruksolitynib i (lub) jego metabolity w stężeniu 13-krotnie większym niż stężenie w osoczu matki. W badaniach młodocianych szczurów podawanie doustne ruksolitynibu powodowało wpływ na wzrost i pomiary kości (patrz punkt 5.3). Produkt Opzelura jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3), a leczenie należy przerwać około 4 tygodnie przed rozpoczęciem karmienia piersią.

Płodność

Brak danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu ruksolitynibu na płodność. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu podawanego doustnie ruksolitynibu na płodność.

Ruksolitynib w kremie nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest trądzik w miejscu stosowania (5,8%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podano zgodnie z częstością występowania; na początku podano najczęściej występujące, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Trądzik w miejscu podania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Półpasiec

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

po podawaniu skórnym jest mało prawdopodobne. Jeśli nałożono zbyt dużo kremu, nadmiar można zetrzeć.

W przypadku przypadkowego narażenia na kontakt z oczami, błoną śluzową jamy ustnej lub podaniu dopochwowo krem należy dokładnie zetrzeć i (lub) spłukać wodą (patrz punkt 4.2 i 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty dermatologiczne, leki stosowane w leczeniu zapalenia skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH09

Mechanizm działania

Ruksolitynib jest inhibitorem kinazy Janusowej (JAK) z wybiórczością względem izoform JAK1 i

JAK2. Sygnalizacja wewnątrzkomórkowa JAK polega na rekrutacji STAT (przetworników sygnałów i
aktywatorów transkrypcji) do receptorów cytokin, a następnie na modulacji ekspresji genu. Uważa się,

że cytotoksyczne limfocyty T produkujące autoimmunologiczne IFNγ są bezpośrednio odpowiedzialne za niszczenie melanocytów w ludzkim bielactwie. Rekrutacja cytotoksycznych limfocytów do uszkodzonej skóry przebiega za pośrednictwem chemokin zależnych od IFNγ, takich jak CXCL10. Dalsza sygnalizacja IFNγ jest zależna od JAK1/2, natomiast leczenie ruksolitynibem zmniejsza stężenia CXCL10 u pacjentów z bielactwem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą nośnik kremu, o jednakowym schemacie (TRuE-V1 i TRuE-V2) uczestniczyło łącznie 674 pacjentów z bielactwem twarzy i całego ciała (twarz i inne powierzchnie ciała) nieprzekraczającym 10% BSA, przy początkowym zakresie choroby obejmującym od 3,2% do 10,1% BSA, w wieku 12 lat i starszych (10,7% pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, a 6,7% w wieku 65 lat lub starszym). Kobiety stanowiły 53,1% pacjentów, 81,9% pacjentów było rasy białej, 4,7% rasy czarnej, a 4,2% rasy azjatyckiej. Większość pacjentów miała typ skóry III, IV, V lub VI (67,5%) według skali Fitzpatricka.

W obu badaniach pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy leczonej ruksolitynibem w kremie lub do grupy otrzymującej nośnik kremu dwa razy na dobę przez 24 tygodnie przy powierzchni BSA skóry zajętej przez chorobę nieprzekraczającej 10%, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali dodatkowe leczenie przez 28 tygodni ruksolitynibem w kremie dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, którzy w 24. tygodniu uzyskali 75% repigmentację w indeksie oceny obszaru bielactwa twarzy (ang. facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI75). Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów, którzy uzyskali 90% repigmentację w ocenie F-VASI (F-VASI90), 50% poprawę wskaźnika oceny obszaru bielactwa całego ciała (ang. total body Vitiligo Area Scoring Index, T-VASI50) oraz ocenę 4 lub 5 w skali zauważalności bielactwa (ang. Vitiligo Noticeability Scale, VNS) (odpowiednio ocena bielactwa jako „znacznie mniej zauważalne” lub „już niezauważalne”).

W obu badaniach zaobserwowano repigmentację leczonych zmian bielactwa oraz wyższości ruksolitynibu w kremie nad nośnikiem kremu, czego dowodem są istotne różnice we wskaźnikach odpowiedzi F-VASI75/90, T-VASI50 i wynik 4 lub 5 w skali VNS w 24. tygodniu (Tabela 2).

Różnica w zakresie wpływu leczenia w stosunku do nośnika kremu pojawia się w wartościach liczbowych już w 12. tygodniu. W 52. tygodniu zaobserwowano dalszą repigmentację ocenianą za pomocą VASI i VNS u pacjentów, którzy nieprzerwanie stosowali ruksolitynib w kremie dwa razy na dobę, począwszy od rozpoczęcia badania. Na rysunku 1 przedstawiono odsetek pacjentów, którzy w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia osiągnęli F-VASI75 w zbiorczych danych z badań TRuE-V1 i TRuE-V2.

Podobne odpowiedzi na leczenie w 52. tygodniu były obserwowane u pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy otrzymującej nośnik kremu do grupy otrzymującej ruksolitynib (rys. 1).

Tabela 2: Odsetek pacjentów z bielactwem, którzy osiągną pierwszorzędowe i główne drugorzędowe punkty końcowe w 24. tygodniu (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)a

	TRuE-V1		TRuE-V2
	Opzelura	Nośnik	Opzelura	Nośnik
	(N = 221)	(N = 109)	(N = 222)	(N = 109)
F-VASI75 (%)	29,8	7,4	30,9	11,4
Różnica szybkości uzyskania odpowiedzi (95% CI)	22,3b (14,214, 30,471)	-	19,5c (10,537, 28,420)	-
F-VASI90 (%)	15,3	2,2	16,3	1,3
Różnica szybkości uzyskania odpowiedzi (95% CI)	13,2d (7,497, 18,839)	-	15,0e (9,250, 20,702)	-
T-VASI50 (%)	20,6	5,1	23,9	6,8
Różnica szybkości uzyskania odpowiedzi (95% CI)	15,5d (8,339, 22,592)	-	17,1c (9,538; 24,721)	-
4 lub 5 w skali VNS (%)	24,5	3,3	20,5	4,9
Różnica szybkości uzyskania odpowiedzi (95% CI)	21,2c (14,271, 28,143)	-	15,5d (8,515, 22,561)	-

a Wyniki pierwszorzędowe i główne drugorzędowe zostały skorygowane za pomocą metody wielokrotnej imputacji. b Wartość p < 0,0001 c Wartość p < 0,001 d Wartość p < 0,005 e Wartość p < 0,01

Rysunek 1: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik F-VASI75 w 52-tygodniowym okresie leczenia (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) – dane zbiorcze z badań TRuE-V1 i TRuE-V2

W 52. tygodniu obserwowany wskaźnik odpowiedzi dla F-VASI90, T-VASI50 i VNS wynosił odpowiednio 30,3%, 51,1% i 36,3% dla zbiorczej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem.

Czas trwania odpowiedzi

Do randomizowanego badania III fazy, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą nośnik, obejmującego odstawienie i dodatkowe leczenia ruksolitynibem w kremie dwa razy na dobę, włączono 458 pacjentów z bielactwem kwalifikujących się do udziału, którzy ukończyli jedno z głównych badań z zastosowaniem ruksolitynibu (TRuE-V1 i TRuE-V2; 52. tydzień). Pacjenci zostali przydzieleni do kohorty A lub B z obserwacją trwającą do 104 tygodni.

Kohorta A obejmowała 116 pacjentów, którzy osiągnęli ≥ F-VASI90 w 52. tygodniu głównego badania. Pacjenci ci byli ponownie randomizowani do grupy ruksolitynibu lub nośnika (tj. odstawienie leczenia) w celu badania nawrotu (< F-VASI75). Nawrót nastąpił u 15% pacjentów w grupie ruksolitynibu i u 29% pacjentów w grupie nośnika. W tej ostatniej grupie większość nawrotów (9/16) wystąpiła w ciągu pierwszych 4 miesięcy po zaprzestaniu stosowania ruksolitynibu w kremie. Wśród 16 pacjentów w grupie nośnika, u których nastąpił nawrót i którzy byli ponownie leczeni, ponowne leczenie spowodowało ponowne osiągnięcie F-VASI75 u 12 (75%) pacjentów w medianie 12 tygodni, a osiągnięcie F-VASI90 nastąpiło u 11 (69%) pacjentów w medianie 15 tygodni. Kohorta B obejmowała 342 pacjentów, którzy osiągnęli < F-VASI90 w 52 tygodniu głównego badania. Pacjenci ci kontynuowali otwarte leczenie ruksolitynibem. W 104. tygodniu, wśród pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib w kremie dwa razy na dobę, 66% osiągnęło F-VASI75, a 34% osiągnęło F-VASI90.

Bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania w długoterminowym badaniu dodatkowym w okresie do 104 tygodni łącznie było zgodne z profilem odnotowanym w zasadniczych badaniach prowadzonych do 52 tygodni.

Dzieci i młodzież

Do badań kluczowych włączono łącznie 72 nastolatków (od 12 do < 18 lat; n = 55 otrzymujących ruksolitynib w kremie, n = 17 otrzymujących nośnik). W przypadku leczenia ruksolitynibem u nastolatków odnotowano równe wskaźniki odpowiedzi w zakresie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych po 24 tygodniach w porównaniu do dorosłych pacjentów w wieku od 18 do 65 lat. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Opzelura w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu bielactwa (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Farmakokinetykę ruksolitynibu w kremie badano u 429 uczestników z bielactwem w wieku 12 lat i starszych (12,6% w wieku od 12 do 17 lat), przy średnim zajęciu powierzchni ciała ± STD BSA wynoszącym 7,31 ± 2,02% (zakres od 3,2% do 10,0%). Uczestnicy badania stosowali około 1,58 mg/cm2 ruksolitynibu w kremie (zakres jednorazowo stosowanej dawki wynosił od około 0,18 gramów do 8,4 gramów ruksolitynibu w kremie) na tych samych obszarach skóry dwa razy na dobę przez 24 tygodnie.

Średnie najniższe stężenia w osoczu ± STD w stanie stacjonarnym wynosiły 56,9 ± 62,6 nM przy przewidywanej wartości AUC0-12h przy 683 ± 751 hnM co stanowi około 25% obserwowanej średniej wartości AUC 0-12h w stanie stacjonarnym (2716 hnM po podaniu doustnie dawki 15 mg dwa razy na dobę u zdrowych uczestników. Średnia (średnia geometryczna) biodostępności po podaniu miejscowym w przypadku ruksolitynibu w kremie uczestników z bielactwem w zbiorczych danych z dwóch badań III fazy wynosiła 9,72% (5,78%).

Dystrybucja

Na podstawie badania in vitro stwierdzono, że ruksolitynib wiąże się w 97% z białkami ludzkiego osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Ruksolitynib jest głównie metabolizowany przez cytochrom CYP3A4 i w mniejszym zakresie przez cytochrom CYP2C9.

Eliminacja

Średni okres półtrwania ruksolitynibu w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi około 3 godzin. Średni pozorny okres półtrwania ruksolitynibu po podaniu miejscowym produktu leczniczego Opzelura oceniano u 9 dorosłych i nastoletnich pacjentów z zajęciem powierzchni ciała przez chorobę ≥ 25% BSA w atopowym zapaleniu skóry i wynosił on około 116 godzin, odzwierciedlając raczej powolne wchłanianie produktu leczniczego niż szybkość jego eliminacji.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Szacowana wartość AUC, skorygowana o aktywność farmakologiczną ruksolitynibu i jego metabolitów, wzrasta w przybliżeniu dwukrotnie w przypadku schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). W ramach środków ostrożności produkt leczniczy Opzelura nie powinien być stosowany u pacjentów z ESRD z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

Zaburzenia czynności wątroby Chociaż wartość AUC była większa po doustnym podaniu ruksolitynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, to jednak nie stwierdzono wyraźnego związku między nasileniem zaburzenia czynności wątroby a wzrostem wartości AUC. Nie ma potrzeby udzielania dodatkowych porad dotyczących dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ruksolitynib został oceniony w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród oraz w badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. Dodatkowe badania zostały przeprowadzone po podaniu na skórę u prosiąt i myszy. Narządy docelowe związane z farmakologicznym działaniem ruksolitynibu w badaniach po wielokrotnym podaniu doustnym dawki obejmują szpik kostny, krew obwodową i tkanki chłonne. U psów odnotowano zakażenia ogólnie związane z immunosupresją. Marginesy narażenia (na podstawie wartości AUC frakcji niezwiązanej) w badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu w nieszkodliwych stężeniach wynosiły około 6-krotność i 200-krotność u samców i samic szczurów oraz 10-krotność u psów w stosunku do narażenia ogólnoustrojowego obserwowanego u pacjentów z bielactwem, u których stosowano 1,5% ruksolitynib w kremie dwa razy na dobę. Niekorzystne zmniejszenie ciśnienia krwi wraz ze wzrostem częstości akcji serca odnotowano w badaniu telemetrycznym u psów, a niekorzystne zmniejszenie objętości minutowej odnotowano w badaniu oddechowym u szczurów. Marginesy (na podstawie wartości Cmax frakcji niezwiązanej) w badaniach u psów i szczurów w stężeniach nieszkodliwych wynosiły odpowiednio około 300-krotne i 100-krotne zwiększenie niż w przypadku narażenia ogólnoustrojowego u pacjentów z bielactwem, u których stosowano 1,5% ruksolitynib w kremie dwa razy na dobę. W ocenie działania neurofarmakologicznego ruksolitynibu u szczurów nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych.

W 3-miesięcznym badaniu obejmującym wielokrotne podawanie dawki na skórę wykazano zmniejszenie liczby limfocytów u myszy. Marginesy narażenia (na podstawie wartości AUC frakcji niezwiązanej) po podaniu w nieszkodliwych stężeniach były większe około 10-krotnie u samców i 24-krotnie u samic myszy w porównaniu z narażeniem ogólnoustrojowym obserwowanym u pacjentów z bielactwem, u których stosowano 1,5% ruksolitynib w kremie dwa razy na dobę. W 9-miesięcznym badaniu toksyczności skórnej odnotowano również nieszkodliwe zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych u prosiąt. Marginesy (na podstawie wartości AUC frakcji niezwiązanej) po podaniu w nieszkodliwych stężeniach u prosiąt były w przybliżeniu 3-krotnie większe w porównaniu z narażeniem ogólnoustrojowym obserwowanym u pacjentów z bielactwem, u których stosowano 1,5% ruksolitynib w kremie dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano tego działania w 3-miesięcznym badaniu toksyczności skórnej u prosiąt. Nie zaobserwowano żadnych objawów toksyczności ogólnoustrojowej u prosiąt rasy Gottingen po miejscowym stosowaniu 1,5% ruksolitynibu w kremie dwa razy na dobę przez okres do 9 miesięcy.

W badaniach prowadzonych na młodych szczurach stwierdzono, że podanie doustne ruksolitynibu miało wpływ na wzrost i pomiary kostne. Zmniejszenie wzrostu kości obserwowano w przypadku dawek ≥ 5 mg/kg m.c./dobę, gdy podawanie dawek rozpoczęto w 7. dniu po urodzeniu (porównywalny z noworodkiem u ludzi) oraz w dawkach ≥ 15 mg/kg m.c./dobę, gdy podawanie dawek rozpoczęto w 14. lub 21. dniu po urodzeniu (porównywalny z niemowlęciem u ludzi, w wieku 1–3 lat). W przypadku dawek ≥ 30 mg/kg m.c./dobę, których podawanie rozpoczęto w 7. dniu po urodzeniu, obserwowano złamania i przedwczesne zgony szczurów. Na podstawie wartości AUC frakcji niezwiązanej narażenie na działanie w stężeniu niepowodującym żadnych działań niepożądanych (ang. no observed-adverse-effect-level, NOAEL) u młodych szczurów, którym podawano dawki już po 7. dniu po urodzeniu, stanowiło około 20-krotność narażenia u dorosłych pacjentów z bielactwem, podczas gdy zmniejszenie wzrostu kości i złamania występowały w przypadku narażenia, które stanowiło odpowiednio 22-krotność i 150-krotność narażenia w przypadku dorosłych pacjentów z bielactwem. Działania były na ogół cięższe u samców oraz gdy podawanie dawki rozpoczynano wcześniej w okresie po urodzeniu. Oprócz rozwoju kości inne działania ruksolitynibu u młodych szczurów były podobne do działań obserwowanych u dorosłych szczurów. Młode szczury są bardziej wrażliwe niż dorosłe szczury na toksyczne działanie ruksolitynibu.

W badaniach rozwoju zarodka i płodu podawanie doustne ruksolitynibu szczurom i królikom w okresie ciąży w dawkach, którym towarzyszyło działanie toksyczne u matki, powodowało zmniejszenie masy płodu i zwiększenie strat po implantacji. Nie stwierdzono dowodów na działanie teratogenne u szczurów i królików. Marginesy (na podstawie wartości AUC frakcji niezwiązanej) po podaniu w nieszkodliwych stężeniach w przypadku badań toksyczności w okresie rozwojowym u szczurów były w przybliżeniu 25-krotnie większe w porównaniu z narażeniem ogólnoustrojowym obserwowanym u pacjentów z bielactwem, u których stosowano 1,5% ruksolitynib w kremie dwa razy na dobę. Nie stwierdzono wpływu podawanego doustnie ruksolitynibu na płodność u samców lub samic szczurów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano nieco wydłużony okres ciąży, mniejszą liczbę miejsc implantacji oraz mniejszą liczbę urodzonych szczurów. U urodzonych szczurów obserwowano zmniejszenie średniej początkowej masy ciała i krótki okres zmniejszenia średniego przyrostu masy ciała. U karmiących samic szczura ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikały do mleka w stężeniu 13-krotnie większym niż stężenie w osoczu matki. Nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego ruksolitynibu. Nie wykazano działania rakotwórczego po podaniu miejscowym ruksolitynibu u myszy ani po podaniu doustnym u szczurów rasy Sprague-Dawley i myszy Tg.rasH2.

6.1 Substancje pomocnicze

Butylohydroksytoluen (jako przeciwutleniacz w parafinie, biały miękki) (E321) Alkohol cetylowy Dimetykon (E900) Edetynian dwusodowy (E385) Glicerolu stearynian samoemulgujący Makrogol Trójglicerydy średniołańcuchowe Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Parafina (E905), ciekła lekka Parafina (E905), biała miękka Fenoksyetanol Kwas fosforowy (E338) Polisorbat 20 (E432) Glikol propylenowy (E1520) Propylu parahydroksybenzoesan Woda oczyszczona Alkohol stearylowy Guma ksantanowa (E415)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

21 miesięcy

Po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tuba laminowana z warstwą wewnętrzną z polietylenu o niskiej i dużej gęstości z polipropylenową zakrętką lub tuba aluminiowa z wewnętrzną powłoką lakierowaną z polipropylenową zakrętką do przekłucia (100 g tuba) lub polietylen o dużej gęstości (5 g tuba).

Tuby 5 g i 100 g. Jedna tuba w pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1726/001 EU/1/23/1726/002 EU/1/23/1726/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.